Ramipril Sandoz® Kompositum

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Ramipril Sandoz® Kompositum (RamiSANDOZ® compositum)

Skład:

substancje czynne: ramipril, hydrochlorotiazyd;

1 tabletka zawiera ramiprilu 5 mg i hydrochlorotiazydu 25 mg;

substancje pomocnicze: sodu hydrogenu węglan, hipromeloza, celuloza mikrokryształowa, skrobia prażelatynizowana, sodu stearylofumaran.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: białe, owalne, płaskie, z fasetą, z kreseczką po obu stronach. Druk po jednej stronie „R 30”.

Kreska na tabletce przeznaczona jest do podziału tabletu na dwie części w celu ułatwienia połknięcia, ale nie do dzielenia tabletu na dwie równe dawki.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki kombinowane zawierające inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ECA). Inhibitory ECA o składzie jednoskładnikowym. Ramipril. Kod ATC C09B A05.

Właściwości farmakologiczne.

Mechanizm działania.

Ramipryl. Ramiprylat, aktywny metabolit prolek ramiprylu, jest inhibitorem enzymu dipeptydylokarboksypeptydazy I (znanej również jako APF lub kininaza II). W osoczu krwi i tkankach enzym ten katalizuje przekształcanie angiotensyny I w angiotensynę II, aktywną substancję zwężającą naczynia, oraz rozkład bradykininy, która jest silnym rozszerzaczem naczyń. Zmniejszenie powstawania angiotensyny II i hamowanie rozkładu bradykininy prowadzą do rozszerzenia naczyń.

Ponieważ angiotensyna II stymuluje również uwalnianie aldosteronu, ramiprylat powoduje zmniejszenie sekrecji aldosteronu. U pacjentów rasy negroidalnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym (populacja, u której zazwyczaj występuje niski poziom aktywności reniny) odpowiedź na monoterapię inhibitorami APF była średnio mniej wyraźna niż u pacjentów z innych ras.

Hydrochlorothiazid. Hydrochlorothiazid to diuretyk tiazydowy. Mechanizm działania tiazydowych diuretyków nie został jeszcze w pełni wyjaśniony. Inhibują one resorpcję jonów sodu i chlorku w kanalikach dystalnych. Wzmożona wydajność nerek tych jonów wiąże się ze zwiększeniem wydzielania moczu (w wyniku osmotycznego wiązania wody). Wydalenie potasu i magnezu również wzrasta, natomiast wydalenie kwasu moczowego maleje. Możliwe mechanizmy działania hipotensyjnego hydrochlorothiazidu obejmują zmiany w bilansie sodu, zmniejszenie objętości płynu pozakomórkowego i osocza krwi, zmiany w oporze naczyń nerkowych lub obniżenie reakcji na noradrenaliny i angiotensynę II.

Farmakodynamika.

Ramipryl. Stosowanie ramiprylu prowadzi do istotnego obniżenia obwodowego oporu tętniczego. Zazwyczaj nie występują znaczące zmiany przepływu osoczowego w nerkach ani szybkości filtracji kłębuszkowej. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym ramipryl powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez towarzyszącego kompensacyjnego wzrostu częstości akcji serca.

U większości pacjentów efekt hipotensyjny pojawia się około 1–2 godziny po doustnym przyjęciu pojedynczej dawki leku. Maksymalny efekt po doustnym przyjęciu pojedynczej dawki występuje zazwyczaj po 3–6 godzinach. Działanie hipotensyjne po przyjęciu pojedynczej dawki utrzymuje się zazwyczaj przez 24 godziny.

Przy długotrwałym leczeniu z zastosowaniem ramiprylu maksymalny efekt hipotensyjny rozwija się po 3–4 tygodniach. Udowodniono, że przy długotrwałej terapii efekt hipotensyjny utrzymuje się przez 2 lata.

Nagłe przerwanie przyjmowania ramiprylu nie powoduje szybkiego i nadmiernego wzrostu ciśnienia tętniczego (efekt odbicia).

Hydrochlorothiazid. Rozpoczęcie działania moczopędnego hydrochlorothiazidu następuje około 2 godziny po przyjęciu i trwa 6–12 godzin, a maksymalny efekt osiągany jest po 4 godzinach.

Efekt hipotensyjny pojawia się po 3–4 dniach leczenia i może utrzymywać się przez 1 tydzień po zakończeniu terapii.

Działanie hipotensyjne towarzyszy niewielkiemu zwiększeniu szybkości filtracji kłębuszkowej, oporu naczyń nerkowych oraz aktywności reniny w osoczu krwi.

Jednoczesne stosowanie ramiprylu i hydrochlorothiazidu. W trakcie badań klinicznych stwierdzono, że stosowanie tej kombinacji prowadzi do większego obniżenia ciśnienia tętniczego niż stosowanie każdej z substancji czynnych oddzielnie. Jednoczesne stosowanie ramiprylu i hydrochlorothiazidu zmniejsza utratę potasu, która towarzyszy działaniu moczopędnemu, najprawdopodobniej w wyniku hamowania aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS). Połączenie inhibitora APF z diuretykiem tiazydowym wykazuje działanie synergistyczne, a także zmniejsza ryzyko wystąpienia hipokaliemii spowodowanej samym diuretykiem.

Farmakokinetyka.

Ramipryl

Wchłanianie. Po doustnym przyjęciu ramipryl jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie ramiprylu w osoczu krwi osiąga się w ciągu 1 godziny. Ze względu na ilość substancji wykrytej w moczu, wchłanianie wynosi co najmniej 56% i nie jest istotnie wpływowane przez obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym. Bioavailability aktywnego metabolitu ramiprylatu po doustnym przyjęciu leku w dawce 2,5 mg i 5 mg wynosi 45%.

Maksymalne stężenia ramiprylatu, jedynego aktywnego metabolitu ramiprylu, w osoczu krwi osiąga się 2–4 godziny po przyjęciu ramiprylu. Po stosowaniu zwykłych dawek ramiprylu raz na dobę stężenie równowagowe ramiprylatu w osoczu krwi osiąga się po około 4 dniach leczenia.

Rozkład. Wiązanie z białkami osocza krwi ramiprylu wynosi około 73%, ramiprylatu – 56%.

Metabolizm. Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany do ramiprylatu oraz do estru diketopiperazynowego, kwasu diketopiperazynowego i glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu.

Wydalanie. Wydalanie metabolitów odbywa się głównie przez wydalanie nerkowe. Spadek stężenia ramiprylatu w osoczu krwi ma charakter wielofazowy. Ze względu na silne nasycenie wiązania z APF i powolną dysocjację z enzymem, ramiprylat wykazuje przedłużoną fazę terminalnego wydalania przy bardzo niskich stężeniach w osoczu krwi. Efektywny okres półtrwania ramiprylu po przyjmowaniu powtarzanych dawek 5–10 mg ramiprylu raz na dobę wynosi 13–17 godzin i jest dłuższy przy stosowaniu niższych dawek (1,25–2,5 mg). Różnica ta wynika z faktu, że zdolność enzymu do wiązania się z ramiprylatem jest nasycalna. Po doustnym przyjęciu pojedynczej dawki ramiprylu ani ramipryl, ani jego metabolit nie były wykrywane w mleku matki. Nie wiadomo jednak, jaki efekt ma przyjmowanie powtarzanych dawek.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek wydalanie nerkowe ramiprylatu jest zmniejszone, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Powoduje to wzrost stężenia ramiprylatu w osoczu krwi, które obniża się wolniej niż u osób z prawidłową funkcją nerek.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby przekształcanie ramiprylu w ramiprylat zachodzi wolniej z powodu obniżonej aktywności esteraz wątrobowych. U tych pacjentów obserwuje się wzrost stężenia ramiprylu w osoczu krwi. Jednak maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu krwi tych pacjentów nie różni się od stężenia u osób z prawidłową funkcją wątroby.

Hydrochlorothiazid

Wchłanianie. Po doustnym przyjęciu z przewodu pokarmowego wchłania się 70% hydrochlorothiazidu. Maksymalne stężenie hydrochlorothiazidu w osoczu krwi osiąga się w ciągu 1,5–5 godzin.

Rozkład. Wiązanie z białkami osocza krwi hydrochlorothiazidu wynosi około 40%.

Metabolizm. Hydrochlorothiazid jest w niewielkim stopniu metabolizowany w wątrobie.

Wydalanie. Hydrochlorothiazid jest wydalany przez nerki niemal całkowicie (>95%) w postaci niezmienionej; 50–70% pojedynczej dawki wydala się w ciągu 24 godzin. Okres półtrwania wynosi 5–6 godzin.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek wydalanie nerkowe hydrochlorothiazidu jest zmniejszone, a klirens nerkowy hydrochlorothiazidu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Powoduje to wzrost stężenia hydrochlorothiazidu w osoczu krwi, które obniża się wolniej niż u osób z prawidłową funkcją nerek.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby. U pacjentów z marskością wątroby farmakokinetyka hydrochlorothiazidu nie ulega istotnym zmianom.

Nie przeprowadzono żadnych badań farmakokinetyki hydrochlorothiazidu u pacjentów z niewydolnością serca.

Ramipryl i hydrochlorothiazid. Jednoczesne stosowanie ramiprylu i hydrochlorothiazidu nie wpływało na ich biodostępność. Lek kombinowany może być uznawany za bioekwiwalentny do leków zawierających pojedyncze substancje czynne.

Nieczarnakomórkowy rak skóry (NCRS)

Dostępne dane badań epidemiologicznych wskazują na kumulatywną zależność dawka-odpowiedź między ekspozycją na hydrochlorothiazid a rozwojem NCRS. Jedno badanie obejmowało 71533 przypadki raka podstawnokomórkowego i 8629 przypadków raka płytkokomórkowego, odpowiadających 1430833 i 172462 osobom z grupy kontrolnej. Wysokie dawkowanie hydrochlorothiazidu (≥50000 mg kumulacyjnie) było związane ze skorygowanym stosunkiem ryzyka (OR) 1,29 (95% CI: 1,23–1,35) dla raka podstawnokomórkowego i 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) dla raka płytkokomórkowego. Zależność kumulatywna „dawka-odpowiedź” obserwowano zarówno dla raka podstawnokomórkowego, jak i płytkokomórkowego. Inne badanie wykazało możliwy związek między rakiem warg a stosowaniem hydrochlorothiazidu: 633 przypadki raka warg porównano z 63067 grupami kontrolnymi populacyjnymi, stosując strategię wyboru ryzyka. Zależność kumulatywna „dawka-odpowiedź” została wykazana ze skorygowanym OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), rosnącym do OR 3,9 (3,0–4,9) przy wysokiej dawce (~25000 mg) i OR 7,7 (5,7–10,5) przy najwyższej dawce (~100000 mg). Na przykład, dawka kumulatywna 100000 mg odpowiada codziennemu stosowaniu dawki ustalonej 25 mg przez okres dłuższy niż 10 lat.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie nadciśnienia tętniczego. Stosowanie tej stałej kombinacji jest wskazane u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane w monoterapii ramiprilem lub hydrochlorotiazydem.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na ramipril lub inne inhibitory ACE, hydrochlorotiazyd, inne diuretyki tiazydowe, sulfonamidy lub którykolwiek z substancji pomocniczych wchodzących w skład leku.

W wywiadzie występowanie obrzęku naczynioruchowego (dziedzicznego, idiopatycznego lub wcześniej występującego pod wpływem stosowania inhibitorów ACE lub antagonistów receptorów angiotensyny II). Pacjenci z hipotensją tętniczą lub hemodynamicznie niestabilnym stanem.

Stosowanie metod terapii ekstrakorpowej, w wyniku których krew wchodzi w kontakt z ujemnie naładowanymi powierzchniami (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Znaczne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub jednostronne zwężenie tętnicy nerkowej u pacjentów z jedyną funkcjonującą nerką.

Ciężkie zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) u pacjentów, u których nie przeprowadza się hemodializy. Bezmocz.

Klinicznie istotne zaburzenia równowagi elektrolitowej, które mogą się nasilać podczas leczenia lekiem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Utrwalona hipokaliemia lub hiperkalcemia. Hiponatremia oporna na leczenie.

Przewlekła hiperurikemia (dżuma).

Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby, encefalopatia wątrobowo-powrotowa.

Ciężarność lub kobiety planujące zajść w ciążę (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min).

Jednoczesne stosowanie z antagonistami receptorów angiotensyny II u pacjentów z nerką cukrzycową.

Jednoczesne stosowanie z sakubitrylem/valsartanem (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Kombinacje przeciwwskazane

Metody terapii ekstrakorpowej, w wyniku których krew wchodzi w kontakt z ujemnie naładowanymi powierzchniami, takie jak dializa lub hemofiltracja z użyciem określonych membran o wysokiej intensywności przepływu (np. membrany z poliakrylonitrylu) oraz afereza lipoprotein o niskiej gęstości z użyciem dekstranu siarczanu – ze względu na zwiększony ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jeśli takie leczenie jest konieczne, należy rozważyć użycie innego typu membrany dializacyjnej lub zastosowanie leków przeciw nadciśnieniowych z innej grupy.

Jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) oraz nie jest zalecane u pozostałych pacjentów.

Jednoczesne stosowanie z antagonistami receptorów angiotensyny II jest przeciwwskazane u pacjentów z nerką cukrzycową oraz nie jest zalecane u pozostałych pacjentów.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrylem/valsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększony ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Leczenie ramiprilem należy rozpoczynać dopiero po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu/valsartanu. Leczenie sakubitrylem/valsartanem należy rozpoczynać dopiero po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki ramiprilu.

Kombinacje wymagające szczególnej ostrożności

Sole potasu, heparyna, oszczędzające potas diuretyki oraz inne leki zwiększające stężenie potasu w osoczu (w tym antagoniści angiotensyny II, trimetoprym, tachrolimus, cyklosporyna). Może dojść do hiperkaliemii, dlatego należy dokładnie monitorować stężenie potasu w osoczu.

Leki przeciw nadciśnieniowe (np. diuretyki), inne leki mogące obniżać ciśnienie tętnicze (np. nitraty, trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe, środki znieczyszające, baklofen, alfuzozyna, doksyazozyna, prazozyna, tamsulozyna, terazozyna) oraz alkohol. Możliwe zwiększenie ryzyka wystąpienia hipotensji tętniczej.

Wazopresyjne sympatykomimetyki oraz inne leki (np. adrenalina), które mogą zmniejszać działanie przeciw nadciśnieniowe ramiprilu. Zaleca się regularne monitorowanie ciśnienia tętniczego.

Allopurinol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytotoksyczne oraz inne leki mogące wpływać na obraz krwi. Zwiększony ryzyko wystąpienia reakcji hematologicznych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Sole litu. Ponieważ inhibitory ACE mogą zmniejszać wydalanie litu, może to prowadzić do zwiększenia jego toksyczności. Należy regularnie monitorować stężenie litu w osoczu. Jednoczesne stosowanie tiazydowych diuretyków może zwiększać ryzyko toksyczności litu. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania kombinacji ramipril/hydrochlorotiazyd z litem.

Leki przeciwdiabetyczne, w tym insulina. Możliwe wystąpienie reakcji hipoglikemicznych. Hydrochlorotiazyd może osłabiać działanie leków przeciwdiabetycznych. Dlatego na początku jednoczesnego stosowania tych leków należy szczególnie dokładnie monitorować poziom glukozy we krwi. Metforminę należy stosować ostrożnie ze względu na ryzyko kwasicy mlekowej spowodowanej możliwą, wywołaną przez hydrochlorotiazyd, niewydolnością nerek.

Nie steroidowe leki przeciwzapalne (NSAID) oraz kwas acetylosalicylowy. Oczekiwane jest osłabienie działania przeciw nadciśnieniowego leku. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NSAID może również wiązać się z zwiększonym ryzykiem zaburzeń funkcji nerek oraz wzrostem stężenia potasu we krwi.

Doustne leki przeciwzakrzepowe. Jednoczesne stosowanie z hydrochlorotiazydem może osłabiać działanie przeciwzakrzepowe.

Kortykosteroidy, hormony adrenokortykotropowe (ACTH), amfoterycyna B, karbenoksolon, spożycie dużej ilości korzenia lukrecji, leki przeczyszczające (przy długotrwałym stosowaniu) oraz inne leki lub substancje działające moczopędnie na potas lub zmniejszające stężenie potasu w osoczu. Zwiększony ryzyko wystąpienia hipokaliemii.

Preparaty naparstnicy, substancje czynne zwiększające czas trwania interwału QT, leki przeciwarytmiczne. Przy zaburzeniach równowagi elektrolitowej (np. hipokaliemia, hipomagnezemia) efekty proarytmiczne mogą się nasilać, a działanie przeciwarytmiczne – osłabiać.

Leki, których działanie zależy od zmian stężenia potasu w surowicy krwi.

Zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi oraz badanie EKG, jeśli hydrochlorotiazyd stosowany jest jednoczesnie z lekami, których działanie zależy od zmian stężenia potasu w surowicy krwi (np. glikozydy naparstnicy i leki przeciwarytmiczne), oraz z następującymi lekami wywołującymi tachykardię typu torsade de pointes (komorową tachykardię), (w tym niektóre leki przeciwarytmiczne), ponieważ hipokaliemia jest czynnikiem sprzyjającym rozwojowi tachykardii typu torsade de pointes:

• leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dysopyramid);
• leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutilid);
• niektóre neuroleptyki (np. tiorydazyna, chloropromazyna, lewomepromazyna, trifluoperazyna, cyamemazyna, sulpiryda, sulprypid, amisulprypid, tiapryd, pimozyd, haloperydol, droperydol);
• inne leki (np. beprydydyl, cyzapyryda, difemanil, erytromycyna do wstrzykiwań dożylnych, halofantryna, mizolastyna, pentamidyna, terfenadyna, winkamina do wstrzykiwań dożylnych).

Metildopa. Opisywano pojedyncze przypadki wystąpienia anemii hemolitycznej przy jednoczesnym stosowaniu hydrochlorotiazydu i metyldopy.

Cholestyramina lub inne żywice jonowymienne stosowane doustnie. Zakłócenie wchłaniania hydrochlorotiazydu. Diuretyki tiazydowe należy przyjmować co najmniej 1 godzinę przed lub 4-6 godzin po zastosowaniu tych leków.

Kurareopodobne leki rozkurczające mięśnie. Możliwe wzmocnienie i wydłużenie działania leków rozkurczających mięśnie.

Sole wapnia oraz leki zwiększające stężenie wapnia w osoczu krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu z hydrochlorotiazydem można oczekiwać wzrostu stężenia wapnia w osoczu krwi, dlatego należy dokładnie monitorować stężenie wapnia w osoczu krwi.

Karbamazepina. Istnieje ryzyko wystąpienia hiponatremii w wyniku nasilenia działania hydrochlorotiazydu.

Substancje kontrastowe zawierające jod. W przypadku odwodnienia spowodowanego stosowaniem diuretyków, w tym hydrochlorotiazydu, istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek, szczególnie w przypadku podania dużych dawek substancji kontrastowej zawierającej jod.

Penicylina. Wydalanie hydrochlorotiazydu zachodzi w kanalikach dystalnych nefronu, co prowadzi do zmniejszenia wydalania penicyliny.

Chinina. Hydrochlorotiazyd zmniejsza wydalanie chininy.

Vildagliptyna. Obserwowano zwiększenie częstości występowania obrzęku naczynioruchowego u pacjentów jednoczesnie przyjmujących inhibitory ACE i vildagliptynę.

Inhibitory mTOR (np. temsirolimus). Obserwowano zwiększenie częstości występowania obrzęku naczynioruchowego u pacjentów jednoczesnie przyjmujących inhibitory ACE i inhibitory mTOR (cel rapamycyny u ssaków).

Heparyna. Możliwe zwiększenie stężenia potasu w surowicy.

Salicylany. Przy stosowaniu wysokich dawek salicylanów hydrochlorotiazyd może nasilać ich toksyczne działanie na ośrodkowy układ nerwowy.

Cyklosporyna. Przy jednoczesnym stosowaniu cyklosporyny może nasilać się hiperurikemia i zwiększać ryzyko powikłań typu dżuma.

Alkohol. Ramipril może prowadzić do nasilenia wazodylatacji i w ten sposób potencjować działanie alkoholu.

Alkohol, barbiturany, narkotyki i leki przeciwdrgawkowe. Mogą nasilać ortostatyczną hipotensję tętniczą.

Sól. Możliwe osłabienie działania przeciw nadciśnieniowego leku przy zwiększeniu spożycia soli w diecie.

Blokery beta i diaksozid. Jednoczesne stosowanie diuretyków tiazydowych, w tym hydrochlorotiazydu, z blokerami beta może zwiększać ryzyko hiperglikemii. Diuretyki tiazydowe, w tym hydrochlorotiazyd, mogą nasilać hiperglikemiczne działanie diaksozidu.

Amantadyna. Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zwiększać ryzyko działań niepożądanych wywołanych amantadyną.

Aminy presorowe (np. adrenalina). Możliwe osłabienie działania amin presorowych, ale nie na tyle, by konieczne było odstawienie ich stosowania.

Leki przeciw dżumie (probencyd, sulfinpirazon i allopurinol). Może wystąpić potrzeba dostosowania dawki leków moczopędnych kwasu moczowego, ponieważ hydrochlorotiazyd może zwiększać stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi. Prawdopodobne jest konieczność zwiększenia dawki probencydu lub sulfinpirazonu. Przy jednoczesnym stosowaniu tiazydów możliwe jest zwiększenie częstości reakcji nadwrażliwości na allopurinol.

Leki antycholinergiczne (np. atropina, biperidyna). Z powodu osłabienia motoryki przewodu pokarmowego i zmniejszenia szybkości opróżniania żołądka biodostępność diuretyków tiazydowych wzrasta.

Cytotoksyczne leki (np. cyklofosfamid, metotreksat). Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie leków cytotoksycznych przez nerki i potencjować ich działanie mielosupresyjne.

Wpływ leków na wyniki badań laboratoryjnych. Z powodu wpływu na metabolizm wapnia tiazydy mogą wpływać na wyniki oceny funkcji gruczołów przytarczyc (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Specyficzna hiposensybilizacja. Z powodu hamowania ACE zwiększa się prawdopodobieństwo i nasilenie reakcji anafilaktycznych i anafilakto-idowych na jad owadów. Uważa się, że taki efekt może również występować w odniesieniu do innych alergenów.

Inhibitory neprylizyny. Opisywano zwiększenie ryzyka wystąpienia obrzęku naczynioruchowego przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE i inhibitora neprylizyny, np. raczekadotrilu.

Szczególne środki ostrożności.

Pacjenci z wysokim ryzykiem wystąpienia hipotensji tętniczej

Pacjenci z podwyższoną aktywnością RAAS. U pacjentów z podwyższoną aktywnością układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) istnieje ryzyko nagłego, znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego oraz zaburzenia funkcji nerek w wyniku hamowania ACE. Dotyczy to szczególnie przypadków, gdy inhibitor ACE lub towarzyszący mu środek moczopędny jest stosowany po raz pierwszy lub gdy po raz pierwszy zwiększono dawkę. Znaczące podwyższenie aktywności RAAS, wymagające nadzoru medycznego, w tym stałego monitorowania ciśnienia tętniczego, może wystąpić np. u pacjentów:

• z ciężką nadciśnieniem tętniczym;
• z dekompenzowaną niewydolnością serca;
• z hemodynamicznie istotnym zwężeniem dróg dopływu lub odpływu krwi z lewej komory serca (np. ze zwężeniem zastawki aortalnej lub mitralnej);
• z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej przy obecności drugiej funkcjonującej nerki;
• z wyraźnym lub utajonym niedoborem płynów lub elektrolitów (w tym pacjentów przyjmujących środki moczopędne);
• z marskością wątroby i/lub wodobrzuszem;
• u których przeprowadza się rozległe zabiegi chirurgiczne lub podczas znieczulenia z zastosowaniem leków, które mogą wywołać hipotensję tętniczą.

Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się korektę odwodnienia, hipowolemii lub niedoboru elektrolitów (jednak u pacjentów z niewydolnością serca takie działania korygujące należy starannie rozważyć pod kątem ryzyka przeciążenia objętościowego).

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby odpowiedź na leczenie może być nasilona lub osłabiona. Ponadto u pacjentów z ciężką marskością wątroby towarzyszącą obrzękom i/lub wodobrzuszem aktywność układu renina-angiotensyna może być istotnie podwyższona, dlatego leczenie tych chorych wymaga szczególnej ostrożności.

Zabieg chirurgiczny. Jeśli to możliwe, leczenie inhibitorami ACE, takimi jak ramipril, należy przerwać na 1 dzień przed przeprowadzeniem zabiegu chirurgicznego.

Pacjenci z ryzykiem wystąpienia niedokrwienia serca lub mózgu w przypadku ostrej hipotensji tętniczej. Na początku leczenia pacjent wymaga starannego nadzoru medycznego.

Pierwotny hiperaldosteronizm. Kombinacja ramipril + hydrochlorothiazid nie jest lekiem z wyboru w leczeniu pierwotnego hiperaldosteronizmu. Jednak jeśli stosuje się ją u pacjenta z pierwotnym hiperaldosteronizmem, należy starannie monitorować stężenie potasu w osoczu.

Pacjenci w podeszłym wieku. Zobacz sekcję „Sposób stosowania i dawki”.

Pacjenci z chorobami wątroby. U pacjentów z chorobami wątroby zaburzenia równowagi elektrolitowej, które powstają w wyniku leczenia środkami moczopędnymi, takimi jak hydrochlorothiazid, mogą prowadzić do rozwoju encefalopatii wątrobowej.

U pacjentów z zaburzeniami wątroby oraz u pacjentów z postępującymi chorobami wątroby tiazydy należy stosować z ostrożnością, ponieważ mogą one wywołać wewnątrzwątrobowy cholestazę, a nawet minimalne zmiany równowagi wodno-elektrolitowej mogą sprowokować rozwój śpiączki wątrobowej. Hypothiazid jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (zobacz sekcję „Przeciwwskazania”).

Kontrola funkcji nerek. Funkcję nerek należy kontrolować przed i podczas leczenia oraz odpowiednio dostosować dawkę, szczególnie w pierwszych tygodniach terapii. Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek (zobacz sekcję „Sposób stosowania i dawki”) wymagają szczególnie starannej kontroli. Istnieje ryzyko zaburzenia funkcji nerek, szczególnie u pacjentów z niewydolnością serca lub po przeszczepie nerki.

Zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów z chorobami nerek tiazydy mogą spowodować nagłe pojawienie się uremy. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek mogą występować efekty kumulacyjne substancji czynnych. Jeśli postępująca niewydolność nerek staje się oczywista, co wskazuje wzrost stężenia azotu resztkowego, należy starannie rozważyć decyzję o kontynuacji leczenia. Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia środkiem moczopędnym (zobacz sekcję „Przeciwwskazania”).

Zaburzenia równowagi elektrolitowej. Podczas leczenia środkami moczopędnymi należy regularnie, w odpowiednich odstępach czasu, mierzyć stężenie elektrolitów w osoczu. Tiazydy, w tym hydrochlorothiazid, mogą powodować zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej (hipowolemię, hipokaliemię, hipomagnezemię, hiponatremię, alkalozę hipochlorymijną).

Ważne jest wcześniejsze wykrycie objawów klinicznych zaburzenia równowagi wodno-solnej, które mogą się rozwijać w przypadku jednoczesnej biegunki lub wymiotów. U takich pacjentów należy okresowo kontrolować stężenie elektrolitów w surowicy.

Chociaż przy stosowaniu tiazydowych środków moczopędnych może rozwijać się hipokaliemia, jednoczesne stosowanie ramiprilu może zmniejszyć wywołaną przez środek moczopędny hipokaliemię. Ryzyko wystąpienia hipokaliemii jest najwyższe u pacjentów z marskością wątroby, pacjentów z nasilonym moczowaniem, u pacjentów przyjmujących niewystarczającą ilość elektrolitów, a także u pacjentów jednoczesnie leczonych kortykosteroidami i ACTH (zobacz sekcję „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). W ciągu pierwszego tygodnia leczenia należy określić początkowe stężenie potasu w osoczu. W przypadku stwierdzenia obniżonego stężenia potasu należy przeprowadzić korektę.

W upalną pogodę u pacjentów z obrzękami może wystąpić hiponatremia spowodowana rozcieńczeniem krwi (hiponatremia rozcieńczeniowa). Niski poziom sodu może być początkowo bezobjawowy, dlatego bardzo ważne jest regularne oznaczanie jego stężenia. U pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z marskością wątroby te badania należy przeprowadzać znacznie częściej.

U niektórych pacjentów, którzy przyjmowali ramipril, obserwowano zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego z późniejszym rozwojem hiponatremii, dlatego zaleca się regularne monitorowanie stężenia sodu w surowicy u osób w podeszłym wieku oraz u innych pacjentów z ryzykiem rozwoju hiponatremii.

Tiazydy zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemii.

Hiperkaliemia. U niektórych pacjentów przyjmujących inhibitory ACE obserwowano wystąpienie hiperkaliemii. Do grupy ryzyka należą pacjenci z niewydolnością nerek, osoby w wieku powyżej 70 lat, pacjenci z nieleczonym lub niedostatecznie kontrolowanym cukrzycą, pacjenci przyjmujący sole potasu, środki moczopędne zatrzymujące potas oraz inne substancje czynne, które zwiększają stężenie potasu w osoczu, a także pacjenci z takimi stanami jak odwodnienie, ostra dekompenzacja serca lub kwasica metaboliczna. W przypadku jednoczesnego stosowania wymienionych wyżej leków zaleca się regularne monitorowanie stężenia potasu w osoczu.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrilem/valsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (zobacz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne środki ostrożności”). Leczenie ramiprilem należy rozpoczynać dopiero po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrilu/valsartanu. Leczenie sakubitrilem/valsartanem należy rozpoczynać dopiero po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki ramiprilu.

Ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego może wzrastać u pacjentów jednoczesnie przyjmujących takie leki, jak inhibitory celu rapamycyny u ssaków (mTOR) (np. temsirolimus, everolimus, sirolimus), wildagliptynę lub racecadotryl (objawami mogą być np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z lub bez zaburzeń oddychania – zobacz sekcję „Efekty niepożądane”). Dlatego należy zachować ostrożność przy stosowaniu inhibitorów celu rapamycyny (mTOR) (np. temsirolimusu, everolimusu, sirolimusu), wildagliptyny lub racecadotrylu u pacjentów, którzy już przyjmują inhibitory ACE.

Encefalopatia wątrobowa. U pacjentów z chorobami wątroby zaburzenia równowagi elektrolitowej, które powstają w wyniku leczenia środkami moczopędnymi, w tym hydrochlorothiazidem, mogą prowadzić do rozwoju encefalopatii wątrobowej. W przypadku wystąpienia encefalopatii wątrobowej leczenie należy natychmiast przerwać.

Pacjentom z zaburzeniami wątroby oraz pacjentom z postępującymi chorobami wątroby tiazydy należy stosować z ostrożnością, ponieważ mogą one wywołać wewnątrzwątrobowy cholestazę, a nawet minimalne zmiany równowagi wodno-solnej mogą sprowokować rozwój śpiączki wątrobowej. Hypothiazid jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Hipercalcemia. Hydrochlorothiazid stymuluje resorpcję wapnia w nerkach, co może prowadzić do rozwoju hipercalcemii. Może to zafałszować wyniki badań przeprowadzanych w celu oceny funkcji gruczołów przytarczycznych.

Obrzęk naczynioruchowy. U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, takie jak ramipril, obserwowano obrzęk naczynioruchowy. W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego leczenie lekiem należy natychmiast przerwać i rozpocząć leczenie nagłego wypadku. Pacjent powinien pozostawać pod nadzorem medycznym przez co najmniej 12–24 godziny i może być wypisany dopiero po całkowitym ustąpięciu objawów.

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym ramipril, obserwowano przypadki obrzęku naczynioruchowego jelita (zobacz sekcję „Efekty niepożądane”). Pacjenci ci skarżyli się na ból brzucha (z nudnościami/wymiotami lub bez nich).

Reakcje anafilaktyczne podczas desensytyzacji. Przy stosowaniu inhibitorów ACE zwiększa się prawdopodobieństwo wystąpienia i nasilenie reakcji anafilaktycznych i anafilakto-idowych na jad owadów i inne alergeny. Przed przeprowadzeniem desensytyzacji należy tymczasowo przerwać przyjmowanie leku.

Neutropenia/agranulocytoza. Przypadki neutropenii/agranulocytozy obserwowano rzadko. Zgłaszano również zahamowanie funkcji szpiku kostnego. W celu wykrycia możliwej leukopenii zaleca się kontrolę liczby leukocytów we krwi. Częstsza kontrola jest pożądana na początku leczenia, u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, współistniejącym kolagenozą (np. toczeniem rumieniem układowym lub twardziną układową) oraz u tych, którzy jednocześnie przyjmują inne leki mogące powodować zmiany obrazu krwi.

Różnice etniczne. Inhibitory ACE znacznie częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnoskórej niż u przedstawicieli innych ras. Działanie hipotensyjne ramiprilu może być mniej wyrażone u pacjentów rasy czarnoskórej w porównaniu z przedstawicielami innych ras. Może to wynikać z faktu, że u pacjentów czarnoskórych z nadciśnieniem tętniczym częściej występuje nadciśnienie tętnicze z niską aktywnością reniny.

Sportowcy. Hydrochlorothiazid może dać pozytywny wynik przy przeprowadzaniu testu na doping.

Wpływ metaboliczny i endokrynologiczny. Leczenie tiazidami może powodować zaburzenia tolerancji glukozy. W niektórych przypadkach pacjentom z cukrzycą może być konieczna korekta dawki insuliny i doustnych środków hipoglikemizujących. Przy leczeniu tiazidami utajona forma cukrzycy może przejść w postać jawną.

Terapia tiazydowymi środkami moczopędnymi może wiązać się ze wzrostem stężenia cholesterolu i trójglicerydów. U niektórych chorych stosowanie tiazydowych środków moczopędnych może sprowokować rozwój hiperurikemii lub ostrego napadu dny moczanowej.

Kaszel. Przy stosowaniu inhibitorów ACE zgłaszano wystąpienie kaszlu. Zazwyczaj kaszel ten jest nieproduktywny, trwały i ustępuje po przerwaniu leczenia. W diagnostyce różnicowej kaszlu należy pamiętać o możliwości wystąpienia kaszlu spowodowanego inhibitorami ACE.

Wypływ choroidei, ostre krótkowzroczność i wtórna zamkniętostanowa jaskra.

Leki zawierające sulfonamid lub pochodne sulfonamidu mogą wywołać reakcję idiosynkratyczną prowadzącą do wypływu choroidei z defektem pola widzenia, przejściową krótkowzroczność i ostrą zamkniętostanową jaskrę. Objawy obejmują nagłe wystąpienie obniżenia ostrości widzenia lub ból oka i zazwyczaj pojawiają się w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia stosowania leku. Nieleczona ostra zamkniętostanowa jaskra może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Podstawowym leczeniem jest jak najszybsze przerwanie stosowania leków. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, może być konieczne zastosowanie leczenia operacyjnego, medykamentoznego lub chirurgicznego. Czynnikami ryzyka rozwoju ostrej zamkniętostanowej jaskry może być uczulenie na sulfonamid lub penicylinę w wywiadzie.

Podwójna blokada RAAS. Podwójna blokada RAAS przez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskiren nie jest zalecana, ponieważ wiąże się z zwiększonego ryzykiem wystąpienia hipotensji tętniczej, hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Pacjentom z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) jednoczesne stosowanie leku i aliskiren jest przeciwwskazane. Pacjentom z nerką cukrzycową przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II (zobacz sekcję „Przeciwwskazania”).

Inne. U pacjentów, niezależnie od obecności w wywiadzie alergii lub astmy oskrzelowej, mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości. Zgłaszano możliwość nasilenia lub aktywacji toczenia rumieniem układowym.

Lek może wpływać na wyniki następujących badań laboratoryjnych:

• lek może obniżać stężenie jodu związanego z białkami w osoczu;
• przed przeprowadzeniem badań laboratoryjnych mających na celu ocenę funkcji gruczołów przytarczycznych należy przerwać leczenie lekiem;
• lek może zwiększać stężenie wolnego bilirubiny w surowicy.

Ten lek zawiera sod. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu u pacjentów stosujących dietę kontrolowaną pod względem zawartości sodu.

Nieczerniakowy rak skóry

Zwiększony ryzyko (NCRK) (rak podstawnokomórkowy i rak płaskokomórkowy) ze zwiększaniem się dawki kumulacyjnej hydrochlorothiazidu obserwowano w dwóch badaniach epidemiologicznych opartych na duńskim krajowym rejestrze nowotworów. Działanie fotosensybilizujące hydrochlorothiazidu może stanowić potencjalny mechanizm w rozwoju NCRK.

Pacjenci przyjmujący hydrochlorothiazid powinni być poinformowani o ryzyku NCRK. Zaleca się regularne sprawdzanie skóry pod kątem nowych zmian i natychmiastowe zgłaszanie wszelkich podejrzanych zmian skóry. Możliwe są środki zapobiegawcze mające na celu zminimalizowanie ryzyka rozwoju raka skóry, takie jak ograniczenie oddziaływania promieni słonecznych i ultrafioletowych; przy oddziaływaniu światła słonecznego zaleca się stosowanie odpowiedniej ochrony. Podejrzane zmiany skóry należy natychmiast zbadać potencjalnie, w tym badania histologiczne biopsji. Należy również przejrzeć możliwość stosowania hydrochlorothiazidu u pacjentów, którzy przebyli NCRK.

Ostra toksyczność oddechowa

Bardzo rzadkie, ciężkie przypadki ostrej toksyczności oddechowej, w tym ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Po przyjęciu hydrochlorothiazidu zgłaszano bardzo rzadkie, ciężkie przypadki ostrej toksyczności oddechowej, w tym ARDS. Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut lub godzin po przyjęciu hydrochlorothiazidu. Na początku choroby objawy obejmują duszność, gorączkę, pogorszenie stanu płuc i hipotensję. W przypadku podejrzenia ARDS należy przerwać stosowanie hydrochlorothiazidu i przeprowadzić odpowiednie leczenie. Hydrochlorothiazid nie powinien być przepisywany pacjentom, którzy wcześniej przebyli ARDS po przyjęciu hydrochlorothiazidu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Lek jest przeciwwskazany w ciąży lub kobietom planującym zajście w ciążę. Jeśli ciąża zostanie stwierdzona podczas terapii, leczenie lekiem należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć leczenie innym lekiem.

Wiadomo, że leczenie inhibitorami ACE/antagonistami receptorów angiotensyny II w II i III trymestrze ciąży wywiera działanie fetotoksyczne (obniżenie funkcji nerek, oligohydramnios, opóźnienie kostnienia kości czaszki) i może wywoływać objawy toksyczności noworodkowej (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia).

Przy długotrwałym stosowaniu hydrochlorothiazidu w III trymestrze ciąży może wystąpić niedokrwienie łożyska, a także istnieje ryzyko opóźnienia wzrostu. Ponadto u noworodków, które były narażone na działanie leku tuż przed porodem, obserwowano pojedyncze przypadki hipoglikemii i trombocytopenii. Hydrochlorothiazid może zmniejszać objętość osocza i krążenie maciczno-łożyskowe.

Karmienie piersią. Lek jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Należy preferować inne leki, których stosowanie w okresie laktacji jest bezpieczniejsze, szczególnie przy karmieniu piersią noworodków lub wcześniaków.

Wpływ na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn.

Niektóre działania niepożądane (np. zawroty głowy) mogą zaburzać zdolność pacjenta do koncentracji uwagi i szybkość reakcji, co stanowi ryzyko przy kierowaniu pojazdami lub pracy z maszynami. Dotyczy to szczególnie początku leczenia lub przejścia na stosowanie innych leków. Po przyjęciu pierwszej dawki lub dalszego zwiększenia dawki nie należy kierować pojazdem ani innymi mechanizmami przez kilka godzin.

Sposób stosowania i dawki.

Lek zaleca się przyjmować 1 raz na dobę o tej samej porze, najlepiej rano.

Lek można przyjmować przed, podczas lub po posiłku, ponieważ podanie pokarmu nie wpływa na biodostępność leku. Tabletki należy połykać całkowicie, popijając wodą. Nie wolno ich żuć ani miażdżyć. W celu ułatwienia połknięcia tabletkę można podzielić na dwie części. Tabletka nie dzieli się na dwie równe dawki.

Dorośli. Dawka powinna być dobierana indywidualnie, w zależności od cech pacjenta i poziomu ciśnienia tętniczego. Stosowanie stałej kombinacji ramiprilu i hydrochlorothiazidu zazwyczaj zaleca się dopiero po wcześniejszym wyważeniu dawek każdego z jej składników oddzielnie.

Leczenie należy rozpocząć od najniższej możliwej dawki. W razie potrzeby dawkę można stopniowo zwiększać aż do osiągnięcia docelowego poziomu ciśnienia tętniczego. Maksymalna dawka dobową wynosi 10 mg ramiprilu i 25 mg hydrochlorothiazidu na dobę (w celu osiągnięcia wymaganej dawkowania należy stosować kombinację leków w odpowiednich dawkach).

Grupy pacjentów szczególne.

Pacjenci przyjmujący diuretyki. Zaleca się zachować ostrożność, ponieważ u pacjentów przyjmujących diuretyki na początku leczenia lekiem może wystąpić hipotensja tętnicza. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem należy zmniejszyć dawkę diuretyku lub zaprzestać jego stosowania.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. Ze względu na zawartość hydrochlorothiazidu lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min). Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek mogą być wskazane niższe dawki leku. Pacjentów z klirensem kreatyniny 30–60 ml/min należy leczyć wyłącznie najniższą dawką stałej kombinacji ramiprilu/hydrochlorothiazidu po wcześniejszej monoterapii ramiprilem. Maksymalna dawka dobową wynosi 5 mg ramiprilu i 25 mg hydrochlorothiazidu.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby. U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby leczenie lekiem należy rozpoczynać wyłącznie pod ścisłym nadzorem medycznym. Maksymalna dawka dobową w tych przypadkach wynosi 2,5 mg ramiprilu i 12,5 mg hydrochlorothiazidu. Lek jest przeciwwskazany w przypadku ciężkiego zaburzenia funkcji wątroby.

Pacjenci w wieku podeszłym. Początkowa dawka powinna być niższa, szczególnie u bardzo starszych i osłabionych pacjentów, a dalsze wyważanie dawki należy prowadzić bardziej stopniowo, ze względu na większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Dzieci.

Nie stosować.

Przedawkowanie.

Objawy przedawkowania są przede wszystkim wynikiem znaczącej utraty płynów i elektrolitów. Objawami przedawkowania inhibitorów ACE są nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych (z nasiloną hipotensją tętniczą, wstrząsem), zaburzenia równowagi elektrolitowej (hipokaliemia, hipozemiatriemia, hipochloremia), zaburzenia rytmu serca (bradykardia, tachykardia), niewydolność nerek, osłabienie, zawroty głowy, skurcze mięśni, parestezje, wyczerpanie, nudności, wymioty, pragnienie, poliuria, oliguria, anuria, alkaloza, podwyższony poziom azotu mocznikowego we krwi (głównie niewydolność nerek), zaburzenia świadomości, w tym śpiączka, napady padaczkowe, paraplegia oraz paralityczne niedrożność jelit.

Przedawkowanie hydrochlorothiazidu może prowadzić do ostrej zatrzymy moczu u pacjentów predysponowanych (np. z przerostem prostaty).

Konieczna jest staranna obserwacja stanu pacjenta.

Leczenie objawowe i wspierające. Do środków terapeutycznych należą wstępną detoksykacja (przemywanie żołądka, podanie adsorbentów), a także działania skierowane na przywrócenie stabilnej hemodynamiki, w tym przywrócenie objętości utraconych płynów i soli, podanie agonistów alfa-1 adrenoreceptorów lub angiotensyny II (angiotensynamidu). Ramiprilat, aktywny metabolit ramiprilu, słabo usuwany jest w trakcie hemodializy.

W przypadku hipotensji tętniczej i wstrząsu zaleca się podawanie płynów i elektrolitów (potasu, sodu, magnezu). Do czasu normalizacji stanu pacjenta konieczna jest kontrola bilansu płynów i elektrolitów oraz funkcji nerek.

Efekty uboczne.

Profil bezpieczeństwa leku ramipril + hydrochlorothiazid obejmuje dane dotyczące działań niepożądanych wynikających z hipotensji tętniczej i/lub zmniejszenia objętości krwi krążącej (OBK) wskutek nasilenia diurezy. Substancja czynna ramipril może powodować uporczywy kaszel, natomiast substancja czynna hydrochlorothiazid może zaburzać metabolizm glukozy, tłuszczów i kwasu moczowego. Oba składniki mają nieodwracalny wpływ na poziom potasu w osoczu krwi. Do ciężkich działań niepożądanych należą obrzęk naczynioruchowy lub reakcje anafilaktyczne, zaburzenia funkcji wątroby lub nerek, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne oraz neutropenia/agranulocytoza.

Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia serca: nieczęsto – niedokrwienie mięśnia sercowego, w tym stany dławicowe; tachykardia, arytmia, uczucie przyspieszonego rytmu serca, obrzęki obwodowe; częstość nieznana – zawał mięśnia sercowego.

Zaburzenia naczyniowe: nieczęsto – hipotensja tętnicza, hipotensja ortostatyczna, omdlenia, zawroty głowy; częstość nieznana – zakrzepica w wyniku znacznego zmniejszenia OBK, zwężenie naczyń, hipoperfuzja, zespół Raynauda, zapalenie naczyń, zapalenie naczyń z martwicą.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego: nieczęsto – zmniejszenie liczby leukocytów i erytrocytów, obniżenie stężenia hemoglobiny, anemia hemolityczna, zmniejszenie liczby płytek krwi; bardzo rzadko – anemia aplastyczna; częstość nieznana – zahamowanie czynności szpiku kostnego, neutropenia, w tym agranulocytoza; pancytopenia, eozynofilia, zagęzcenie krwi w przypadku zatrzymania płynów.

Zaburzenia układu nerwowego: często – ból głowy, zawroty głowy; nieczęsto – zawroty głowy, parestezje, drżenie, zaburzenia równowagi, uczucie pieczenia, dysgezja, agewzja; częstość nieznana – niedokrwienie mózgu, w tym udar niedokrwienny i przejściowy stan niedokrwienny; zaburzenia funkcji psychomotorycznych, parosmia, drgawki, dezorientacja.

Zaburzenia oka: nieczęsto – zaburzenia widzenia, w tym nieostre widzenie, zapalenie spojówek; częstość nieznana – ksenopsja, zmniejszenie wydzielania łez, pierwotnie zamkniętokątowy jaskrze spowodowany działaniem hydrochlorothiazidu; częstość nieznana – wypływ płynu do tunic choroidu.

Zaburzenia narządu słuchu i błędnika: nieczęsto – szumy w uszach; częstość nieznana – zaburzenia słuchu.

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia: często – niemucowy drażniący kaszel, zapalenie oskrzeli; nieczęsto – zapalenie zatok, duszność, zatkany nos; częstość nieznana – skurcz oskrzeli, w tym nasilenie astmy oskrzelowej; alergicznego zapalenia oskrzelopłuc; niewydolność oddechowa, w tym zapalenie płuc; obrzęk płuc niekardiogenny spowodowany działaniem hydrochlorothiazidu, bardzo rzadko: zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS).

Zaburzenia przewodu pokarmowego: nieczęsto – stan zapalny w przewodzie pokarmowym, zaburzenia trawienia, nieprzyjemne uczucia w brzuchu, niestrawność, zapalenie błony śluzowej żołądka, nudności, zaparcia, zapalenie dziąseł spowodowane działaniem hydrochlorothiazidu; bardzo rzadko – wymioty, aftowy zapalenie jamy ustnej, zapalenie języka, biegunka, ból w górnej części brzucha, suchość w ustach, uczucie pragnienia; częstość nieznana – zapalenie trzustki (w pojedynczych przypadkach donoszono o skutkach śmiertelnych podczas stosowania inhibitorów ACE), podwyższenie poziomu enzymów trzustkowych, obrzęk naczynioruchowy jelita cienkiego, zapalenie gruczołów ślinowych spowodowane działaniem hydrochlorothiazidu.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych: nieczęsto – zaburzenia funkcji nerek, w tym ostra niewydolność nerek; zwiększenie wydzielania moczu, podwyższenie poziomu mocznika i kreatyniny w osoczu krwi; częstość nieznana – nasilenie przebiegu istniejącej białkomoczności, zapalenie nerek międzywątkowe spowodowane działaniem hydrochlorothiazidu, hiperurykemia, która może wywoływać napady dny u pacjentów z bezobjawowym przebiegiem choroby.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych: nieczęsto – obrzęk naczynioruchowy (w bardzo rzadkich przypadkach – zaburzenia przepływu powietrza przez drogi oddechowe wskutek obrzęku naczynioruchowego, które może mieć śmiertelny skutek); łuszczycowy rumień, nadpotliwość, wysypka, w tym makulopapularna; swędzenie, łysienie; częstość nieznana – toksyczny zespół martwiczy nabłonka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, pęcherzyca, nasilenie przebiegu łuszczycy, rumień zdegojeniowy, nadwrażliwość na światło, onycholiza, rumień pęcherzykowy lub rumień plamisty, pokrzywka, toczeń rumieniowaty układowy spowodowany działaniem hydrochlorothiazidu.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: nieczęsto – mialgia; częstość nieznana – artralgia, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowa, drgawki tetaniczne spowodowane działaniem hydrochlorothiazidu.

Zaburzenia układu endokrynnego: częstość nieznana – zespół niedostatecznej sekrecji hormonu antydiuretycznego.

Zaburzenia metaboliczne i odżywcze: często – dekompensacja cukrzycy, zmniejszenie tolerancji glukozy, podwyższenie poziomu glukozy we krwi, podwyższenie poziomu kwasu moczowego, nasilenie dny, podwyższenie poziomu cholesterolu i/lub trójglicerydów spowodowane działaniem hydrochlorothiazidu; nieczęsto – anoreksja, zmniejszenie apetytu, obniżenie poziomu potasu w osoczu krwi spowodowane działaniem hydrochlorothiazidu; bardzo rzadko – podwyższenie poziomu potasu w osoczu krwi spowodowane działaniem ramiprilu; częstość nieznana – obniżenie poziomu sodu w osoczu krwi, glukozuria, alkaloza metaboliczna, hipochloremia, hipomagnezemia, hiperkalcemia, odwodnienie, hipochloremiczny alkaloza, która może wywołać encefalopatię wątrobą lub śpiączkę wątrobą spowodowaną działaniem hydrochlorothiazidu.

Zaburzenia ogólnego stanu: często – zwiększona zmęczalność, osłabienie; nieczęsto – ból w klatce piersiowej, gorączka; częstość nieznana – wyczerpanie.

Zaburzenia układu odpornościowego: częstość nieznana – reakcje anafilaktyczne lub anafilakto-idowe na ramipril lub reakcje anafilaktyczne na hydrochlorothiazid, podwyższenie poziomu antyciał antyjądrowych, szok anafilaktyczny, purpura.

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego: nieczęsto – zapalenie wątroby cholesteryczne lub cytolityczne (w bardzo rzadkich przypadkach – ze skutkiem śmiertelnym), podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych i/lub związków bilirubiny, kamica pęcherzyka żółciowego spowodowana działaniem hydrochlorothiazidu; częstość nieznana – ostra niewydolność wątroby, żółtaczka cholesteryczna, uszkodzenie komórek wątroby.

Zaburzenia układu rozrodczego: nieczęsto – przejściowa impotencja; częstość nieznana – zmniejszenie pożądania seksualnego, ginekomastia, zaburzenia seksualne.

Zaburzenia psychiczne: nieczęsto – depresja i zaburzenia nastroju, apatia, niepokój, lęk, pobudzenie, zaburzenia snu, w tym senność; częstość nieznana – dezorientacja, zaburzenia uwagi, niepokój.

Nowotwory łagodne, złośliwe i niejednoznaczne (w tym torbiele i polipy):

częstość nieznana: NMR (rak podstawno- i płaskokomórkowy).

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua/.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze; po 3 (10 × 3) blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Lek S. A., Polska.

Miejsce produkcji i adres siedziby działalności.

95-010 Strzyków, ul. Podlipie 16, Polska (produkcja produktu niefrakcjonowanego, pozwolenie na wprowadzenie serii do obrotu).

ul. Domaniewska 50 C, Warszawa, 02-672, Polska (pakowanie pierwotne i wtórne, pozwolenie na wprowadzenie serii do obrotu).

Lub

Producent.

SALUTAS Pharma GmbH, Niemcy (pełny cykl produkcji).

Miejsce produkcji i adres siedziby działalności.

Otto-von-Guericke-Allee 1, 39179 Barleben, Niemcy.