INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Rami SANDOZÒ compuesto (RamiSANDOZÒcompositum)

Composición:

Principios activos: ramiprilo, hidroclorotiazida;

Cada tableta contiene ramiprilo 5 mg e hidroclorotiazida 25 mg;

Sustancias auxiliares: bicarbonato sódico, hipromelosa, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, estearilfumarato sódico.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Características físico-químicas principales: blancas, alargadas, planas, con ranura, con marca en ambos lados. Impresión en un lado «R 30».

La marca en la tableta está destinada para dividir la tableta en dos partes, facilitando así la deglución, pero no para dividir la tableta en dos dosis iguales.

Grupo farmacoterapéutico.

Preparados combinados de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA). Inhibidores de la ECA de componente único. Ramiprilo. Código ATC C09B A05.

Propiedades farmacológicas.

Mecanismo de acción.

Ramipril. Ramiprilato, el metabolito activo del profármaco ramipril, es un inhibidor de la enzima dipeptidil carboxipeptidasa I (también conocida como ECA o cininasa II). En el plasma sanguíneo y en los tejidos, esta enzima cataliza la conversión de la angiotensina I en angiotensina II, una sustancia vasoconstrictora activa, y la degradación de la bradiquinina, que es un potente vasodilatador. La reducción en la formación de angiotensina II y la inhibición de la degradación de la bradiquinina provocan la vasodilatación.

Dado que la angiotensina II también estimula la liberación de aldosterona, el ramiprilato provoca una disminución en la secreción de aldosterona. En pacientes de raza no blanca (de origen afrocaribeño) con hipertensión arterial (una población que generalmente presenta niveles bajos de actividad de renina), la respuesta a la monoterapia con inhibidores de la ECA ha sido, en promedio, menos pronunciada que en pacientes de otras razas.

Hidroclorotiazida. La hidroclorotiazida es un diurético tiazídico. El mecanismo de acción antihipertensiva de los diuréticos tiazídicos aún no se ha aclarado completamente. Estos inhiben la reabsorción de iones sodio y cloro en los túbulos distales. La excreción renal aumentada de estos iones se acompaña de un incremento en la diuresis (debido al arrastre osmótico de agua). También aumenta la excreción de potasio y magnesio, mientras que disminuye la excreción de ácido úrico. Los posibles mecanismos de acción antihipertensiva de la hidroclorotiazida incluyen cambios en el balance de sodio, reducción del volumen de líquido extracelular y del plasma sanguíneo, modificación de la resistencia vascular renal o disminución de la respuesta a la noradrenalina y a la angiotensina II.

Farmacodinámica.

Ramipril. La administración de ramipril provoca una reducción significativa de la resistencia arterial periférica. Habitualmente no se producen cambios importantes en el flujo plasmático renal ni en la velocidad de filtración glomerular. En pacientes con hipertensión arterial, el ramipril reduce la presión arterial tanto en posición supina como en posición erecta, sin que se acompañe de un aumento compensador de la frecuencia cardíaca.

En la mayoría de los pacientes, el efecto antihipertensivo comienza aproximadamente entre 1 y 2 horas después de la administración oral de una dosis única. El efecto máximo tras una dosis oral única se alcanza generalmente entre las 3 y 6 horas. El efecto antihipertensivo tras una dosis única suele mantenerse durante 24 horas.

Durante el tratamiento prolongado con ramipril, el efecto antihipertensivo máximo se desarrolla tras 3-4 semanas. Se ha demostrado que, con tratamiento prolongado, el efecto antihipertensivo se mantiene durante 2 años.

La interrupción brusca del tratamiento con ramipril no provoca un aumento rápido y excesivo de la presión arterial (fenómeno de rebote).

Hidroclorotiazida. El inicio del efecto diurético de la hidroclorotiazida se produce aproximadamente a las 2 horas y dura entre 6 y 12 horas, alcanzándose el efecto máximo a las 4 horas.

El efecto antihipertensivo comienza tras 3-4 días de tratamiento y puede persistir durante 1 semana tras la finalización del tratamiento.

El efecto antihipertensivo se acompaña de un ligero aumento de la velocidad de filtración glomerular, de la resistencia vascular renal y de la actividad de renina en plasma.

Uso concomitante de ramipril e hidroclorotiazida. En estudios clínicos se ha demostrado que el uso de esta combinación provoca una reducción más marcada de la presión arterial que el uso de cada uno de los principios activos por separado. La administración conjunta de ramipril e hidroclorotiazida reduce la pérdida de potasio asociada al efecto diurético, probablemente debido a la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). La combinación de un inhibidor de la ECA con un diurético tiazídico produce un efecto sinérgico y también reduce el riesgo de hipokalemia provocada por el diurético solo.

Farmacocinética.

Ramipril

Absorción. Tras la administración oral, el ramipril se absorbe rápidamente desde el tracto gastrointestinal. La concentración máxima de ramipril en plasma se alcanza dentro de la primera hora. Según la cantidad de sustancia detectada en la orina, la absorción es de al menos un 56 % y no se ve significativamente afectada por la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad del metabolito activo ramiprilato tras la administración oral de 2,5 mg y 5 mg de ramipril es del 45 %.

Las concentraciones máximas de ramiprilato, el único metabolito activo del ramipril, se alcanzan entre 2 y 4 horas tras la administración de ramipril. Tras la administración de dosis habituales de ramipril una vez al día, la concentración plasmática en estado de equilibrio de ramiprilato se alcanza aproximadamente a los 4 días de tratamiento.

Distribución. La unión a proteínas plasmáticas del ramipril es de aproximadamente el 73 % y la del ramiprilato del 56 %.

Metabolismo. El ramipril se metaboliza casi completamente a ramiprilato, así como a éster de diketopiperazina, ácido diketopiperazina y glucurónidos del ramipril y del ramiprilato.

Eliminación. La eliminación de los metabolitos se produce principalmente por excreción renal. La disminución de la concentración de ramiprilato en plasma es multifásica. Debido a la fuerte unión saturable a la ECA y a la lenta disociación del complejo enzima-fármaco, el ramiprilato presenta una fase terminal prolongada de eliminación a concentraciones plasmáticas muy bajas. El período de semivida efectivo del ramipril tras la administración de dosis repetidas de 5-10 mg de ramipril una vez al día es de 13-17 horas, y es más prolongado con dosis más bajas (1,25-2,5 mg). Esta diferencia se debe a que la capacidad de unión del enzima al ramiprilato es saturable. Tras la administración oral de una dosis única de ramipril, ni el ramipril ni sus metabolitos se detectaron en la leche materna. Sin embargo, no se conoce el efecto del uso repetido.

Pacientes con alteración de la función renal. En pacientes con alteración de la función renal, la excreción renal del ramiprilato está reducida y el aclaramiento renal del ramiprilato es proporcional al aclaramiento de creatinina. Esto provoca un aumento en la concentración plasmática de ramiprilato, que disminuye más lentamente que en individuos con función renal normal.

Pacientes con alteración de la función hepática. En pacientes con alteración de la función hepática, la conversión del ramipril en ramiprilato es más lenta debido a la disminución de la actividad de las esterasas hepáticas. En estos pacientes se observa un aumento del nivel plasmático de ramipril. Sin embargo, la concentración máxima de ramiprilato en plasma no difiere de la observada en individuos con función hepática normal.

Hidroclorotiazida

Absorción. Tras la administración oral, aproximadamente el 70 % de la hidroclorotiazida se absorbe desde el tracto gastrointestinal. La concentración máxima de hidroclorotiazida en plasma se alcanza entre 1,5 y 5 horas.

Distribución. La unión a proteínas plasmáticas de la hidroclorotiazida es de aproximadamente el 40 %.

Metabolismo. La hidroclorotiazida se metaboliza en hígado en cantidades insignificantes.

Eliminación. La hidroclorotiazida se elimina casi completamente (>95 %) por vía renal en forma inalterada; entre el 50 y el 70 % de una dosis única se excreta en las primeras 24 horas. El período de semivida es de 5-6 horas.

Pacientes con alteración de la función renal. En pacientes con alteración de la función renal, la excreción renal de hidroclorotiazida está reducida y el aclaramiento renal de hidroclorotiazida es proporcional al aclaramiento de creatinina. Esto provoca un aumento de la concentración plasmática de hidroclorotiazida, que disminuye más lentamente que en individuos con riñones sanos.

Pacientes con alteración de la función hepática. En pacientes con cirrosis hepática, la farmacocinética de la hidroclorotiazida no sufre cambios significativos.

No se han realizado estudios sobre la farmacocinética de la hidroclorotiazida en pacientes con insuficiencia cardíaca.

Ramipril e hidroclorotiazida. La administración concomitante de ramipril e hidroclorotiazida no afectó su biodisponibilidad. El medicamento combinado puede considerarse bioequivalente a los medicamentos que contienen los principios activos por separado.

Cáncer de piel no melanoma (CPNM)

Los datos disponibles de estudios epidemiológicos indican una relación acumulativa y dependiente de la dosis entre la exposición a hidroclorotiazida y el desarrollo de CPNM. Un estudio incluyó 71533 casos de carcinoma basocelular y 8629 casos de carcinoma de células escamosas, correspondiendo a 1430833 y 172462 individuos en los grupos control, respectivamente. Una dosis alta de hidroclorotiazida (≥50000 mg acumulados) se asoció con una razón de odds ajustada (OR) de 1,29 (IC 95 %: 1,23-1,35) para el carcinoma basocelular y de 3,98 (IC 95 %: 3,68-4,31) para el carcinoma de células escamosas. Se observó una relación acumulativa dosis-respuesta tanto para el carcinoma basocelular como para el carcinoma de células escamosas. Otro estudio mostró una posible asociación entre el cáncer de labio y el uso de hidroclorotiazida: 633 casos de cáncer de labio se compararon con 63067 controles de la población utilizando una estrategia de selección de riesgo. Se demostró una relación acumulativa dosis-respuesta con una OR ajustada de 2,1 (IC 95 %: 1,7-2,6), aumentando hasta una OR de 3,9 (3,0-4,9) para dosis alta (~25000 mg) y una OR de 7,7 (5,7-10,5) para la dosis más alta (~100000 mg). Por ejemplo, una dosis acumulada de 100000 mg equivale a la administración diaria de una dosis definida de 25 mg durante un período superior a 10 años.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipertensión arterial. El uso de esta combinación fija está indicado en pacientes cuya presión arterial no está adecuadamente controlada con monoterapia con ramipril o hidroclorotiazida.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al ramipril o a otros inhibidores de la ECA, hidroclorotiazida, otros diuréticos tiazídicos, sulfonamidas o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Antecedentes de angioedema (hereditario, idiopático o previamente ocurrido durante el tratamiento con inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de angiotensina II). Pacientes con hipotensión arterial o estados hemodinámicamente inestables.

Aplicación de métodos de terapia extracorpórea que impliquen contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Estenosis bilateral significativa de las arterias renales o estenosis unilateral de la arteria renal en presencia de un único riñón funcional.

Alteraciones graves de la función renal (clearance de creatinina <30 ml/min) en pacientes no sometidos a hemodiálisis. Anuria.

Alteraciones electrolíticas clínicamente significativas cuyo curso puede empeorar durante el tratamiento con este medicamento (véase la sección «Precauciones de uso»). Hipocalemia resistente al tratamiento o hipercalcemia. Hiponatremia refractaria.

Hiperuricemia sintomática (gota).

Alteración grave de la función hepática, encefalopatía hepática.

Embarazo o mujeres que planean quedar embarazadas (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Uso concomitante con medicamentos que contienen aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o en pacientes con alteraciones moderadas o graves de la función renal (clearance de creatinina <60 ml/min).

Uso concomitante con antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.

Uso concomitante con sacubitrilo/valsartán (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Combinaciones contraindicadas

Métodos de terapia extracorpórea que implican contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas, tales como diálisis o hemofiltración con membranas de alto flujo (por ejemplo, membranas de poliacrilonitrilo) y aféresis de lipoproteínas de baja densidad con dextrano sulfato, debido al riesgo aumentado de reacciones anafilactoides graves (véase la sección «Contraindicaciones»). Si este tratamiento es necesario, debe considerarse el uso de otro tipo de membrana de diálisis o la administración de otro grupo de antihipertensivos.

El uso concomitante con medicamentos que contienen aliskiren está contraindicado en pacientes con diabetes o con alteraciones moderadas o graves de la función renal (clearance de creatinina <60 ml/min) y no se recomienda en otros pacientes.

El uso concomitante con antagonistas de los receptores de angiotensina II está contraindicado en pacientes con nefropatía diabética y no se recomienda en otros pacientes.

El uso concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicado debido al riesgo aumentado de angioedema (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). El tratamiento con ramipril debe iniciarse únicamente 36 horas después de la última dosis de sacubitrilo/valsartán. El tratamiento con sacubitrilo/valsartán debe iniciarse únicamente 36 horas después de la última dosis de ramipril.

Combinaciones que requieren especial precaución

Sales de potasio, heparina, diuréticos ahorradores de potasio y otros medicamentos que aumentan la concentración de potasio en plasma (incluyendo antagonistas de la angiotensina II, trimetoprim, tacrolimus, ciclosporina). Puede producirse hiperkalemia; por lo tanto, es necesario controlar cuidadosamente los niveles séricos de potasio.

Medicamentos antihipertensivos (por ejemplo, diuréticos), otros medicamentos que pueden reducir la presión arterial (por ejemplo, nitratos, antidepresivos tricíclicos, anestésicos, baclofeno, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina) y alcohol. Puede aumentar el riesgo de hipotensión arterial.

Simpatomiméticos vasoactivos y otros medicamentos (por ejemplo, epinefrina) que pueden reducir el efecto antihipertensivo del ramipril. Se recomienda controlar regularmente la presión arterial.

Allopurinol, inmunosupresores, corticosteroides, procainamida, citostáticos y otros medicamentos que pueden provocar alteraciones en el perfil sanguíneo. Aumenta la probabilidad de reacciones hematológicas (véase la sección «Precauciones de uso»).

Sales de litio. Dado que los inhibidores de la ECA pueden reducir la excreción de litio, esto puede provocar un aumento de la toxicidad del litio. Es necesario controlar periódicamente los niveles séricos de litio. El uso concomitante con diuréticos tiazídicos puede aumentar el riesgo de toxicidad por litio. Por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de la combinación ramipril/hidroclorotiazida con litio.

Medicamentos antidiabéticos, incluyendo insulina. Pueden ocurrir reacciones hipoglucémicas. La hidroclorotiazida puede debilitar el efecto de los medicamentos antidiabéticos. Por lo tanto, al iniciar el uso concomitante de estos medicamentos, es necesario controlar especialmente de cerca los niveles de glucosa en sangre. La metformina debe usarse con precaución debido al riesgo de acidosis láctica provocada por una posible insuficiencia renal funcional inducida por la hidroclorotiazida.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y ácido acetilsalicílico. Se espera una reducción del efecto antihipertensivo del medicamento. Además, el uso concomitante de inhibidores de la ECA y AINE puede asociarse con un mayor riesgo de alteración de la función renal y aumento de los niveles séricos de potasio.

Anticoagulantes orales. El efecto anticoagulante puede reducirse con el uso concomitante de hidroclorotiazida.

Corticosteroides, hormonas adrenocorticotrópicas (ACTH), anfotericina B, carbenoxolona, consumo excesivo de regaliz, laxantes (con uso prolongado) y otros medicamentos o sustancias que disminuyen la cantidad de potasio en plasma. Aumenta el riesgo de hipokalemia.

Digitalicos, sustancias que pueden prolongar el intervalo QT, antiarrítmicos. En presencia de alteraciones electrolíticas (por ejemplo, hipokalemia, hipomagnesemia), los efectos proarrítmicos pueden intensificarse y los efectos antiarrítmicos pueden debilitarse.

Medicamentos cuyo efecto se ve afectado por cambios en los niveles séricos de potasio.

Se recomienda realizar un control periódico de los niveles séricos de potasio y un electrocardiograma si se administra hidroclorotiazida concomitantemente con medicamentos cuyo efecto se ve afectado por cambios en los niveles séricos de potasio (por ejemplo, glucósidos digitálicos y medicamentos antiarrítmicos), y con los siguientes medicamentos que pueden provocar taquicardia ventricular polimorfa tipo torsade de pointes (por ejemplo, algunos antiarrítmicos), ya que la hipokalemia es un factor predisponente para el desarrollo de taquicardia torsade de pointes:

antiarrítmicos de clase Ia (por ejemplo, quinidina, hidroquinidina, disopiramida);
antiarrítmicos de clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida);
algunos neurolépticos (por ejemplo, tiotixeno, clorpromacina, levomepromacina, trifluoperacina, ciamemacina, sulpirida, sulpirida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol);
otros medicamentos (por ejemplo, bepridilo, cisaprida, difemanilo, eritromicina por vía intravenosa, halofantrina, mizolastina, pentamidina, terfenadina, vincaína por vía intravenosa).

Metildopa. Se han notificado casos aislados de anemia hemolítica con el uso concomitante de hidroclorotiazida y metildopa.

Colestiramina u otras resinas de intercambio iónico administradas por vía oral. Puede alterarse la absorción de hidroclorotiazida. Los diuréticos sulfonamídicos deben tomarse al menos 1 hora antes o 4-6 horas después de la administración de estos medicamentos.

Relajantes musculares tipo curare. Puede producirse un aumento de la intensidad y duración del efecto de los relajantes musculares.

Sales de calcio y medicamentos que aumentan la concentración de calcio en plasma. Al usarlos concomitantemente con hidroclorotiazida, se puede esperar un aumento de la concentración de calcio en plasma; por lo tanto, es necesario controlar cuidadosamente los niveles séricos de calcio.

Carbamazepina. Existe riesgo de hiponatremia debido al potenciado efecto de la hidroclorotiazida.

Sustancias de contraste yodadas. En caso de deshidratación provocada por el uso de diuréticos, incluyendo hidroclorotiazida, existe un riesgo aumentado de insuficiencia renal aguda, especialmente cuando se administran dosis elevadas de sustancias de contraste yodadas.

Penicilina. La excreción de hidroclorotiazida ocurre en los túbulos distales del nefrón, lo que puede reducir la excreción de penicilina.

Quinina. La hidroclorotiazida disminuye la excreción de quinina.

Vildagliptina. Se ha observado un aumento en la frecuencia de angioedema en pacientes que toman simultáneamente inhibidores de la ECA y vildagliptina.

Inhibidores de mTOR (por ejemplo, temsirolimus). Se ha observado un aumento en la frecuencia de angioedema en pacientes que toman simultáneamente inhibidores de la ECA e inhibidores de mTOR (mTOR, diana de la rapamicina en mamíferos).

Heparina. Puede aumentar las concentraciones séricas de potasio.

Salicilatos. Con el uso de altas dosis de salicilatos, la hidroclorotiazida puede potenciar su efecto tóxico sobre el sistema nervioso central.

Ciclosporina. Con el uso concomitante de ciclosporina puede intensificarse la hiperuricemia y aumentar el riesgo de complicaciones como la gota.

Alcohol. El ramipril puede provocar una vasodilatación aumentada y, por lo tanto, potenciar el efecto del alcohol.

Alcohol, barbitúricos, narcóticos y antidepresivos. Pueden potenciar la hipotensión arterial ortostática.

Sal. Puede producirse una disminución del efecto antihipertensivo del medicamento con un aumento en la ingesta dietética de sal.

Bloqueadores beta y diazóxido. El uso concomitante de diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, con bloqueadores beta puede aumentar el riesgo de hiperglucemia. Los diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, pueden potenciar el efecto hiperglucemiante del diazóxido.

Amantadina. Los tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, pueden aumentar el riesgo de efectos adversos provocados por la amantadina.

Aminas presoras (por ejemplo, adrenalina). Puede producirse un debilitamiento del efecto de las aminas presoras, aunque no hasta el punto de requerir su suspensión.

Medicamentos antigotosos (probencidida, sulfinpirazona y allopurinol). Puede ser necesaria una corrección de la dosis de los agentes uricosúricos, ya que la hidroclorotiazida puede aumentar los niveles séricos de ácido úrico. Es probable que sea necesario aumentar la dosis de probencidida o sulfinpirazona. Con el uso concomitante de tiazídicos, puede aumentar la frecuencia de reacciones de hipersensibilidad al allopurinol.

Medicamentos anticolinérgicos (por ejemplo, atropina, biperideno). Debido al debilitamiento de la motilidad gastrointestinal y a la disminución de la velocidad de evacuación gástrica, la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos aumenta.

Agentes citotóxicos (por ejemplo, ciclofosfamida, metotrexato). Los tiazídicos pueden reducir la excreción renal de agentes citotóxicos y potenciar su efecto mielosupresor.

Influencia de medicamentos sobre los resultados de análisis de laboratorio. Debido al efecto sobre el metabolismo del calcio, los tiazídicos pueden influir en los resultados de la evaluación de la función de las glándulas paratiroides (véase la sección «Precauciones de uso»).

Desensibilización específica. Debido a la inhibición de la ECA, aumenta la probabilidad y gravedad de reacciones anafilácticas y anafilactoides por picaduras de insectos. Se considera que este efecto también puede ocurrir con otros alérgenos.

Inhibidores de la neprilisina. Se ha notificado un aumento del riesgo de angioedema con el uso concomitante de inhibidores de la ECA y un inhibidor de la neprilisina, como por ejemplo el racemadol.

Características de uso.

Pacientes con alto riesgo de hipotensión arterial

Pacientes con actividad elevada del SRAA. En pacientes con actividad elevada del SRAA existe riesgo de una brusca disminución de la presión arterial y alteración de la función renal debido a la inhibición de la ECA. Esto es especialmente relevante cuando un inhibidor de la ECA o un diurético concomitante se administra por primera vez o cuando se aumenta por primera vez la dosis. Un aumento significativo de la actividad del SRAA que requiere supervisión médica, incluyendo el control continuo de la presión arterial, puede esperarse, por ejemplo, en pacientes:

con hipertensión arterial grave;
con insuficiencia cardíaca congestiva descompensada;
con obstrucción hemodinámicamente significativa en las vías de entrada o salida de sangre del ventrículo izquierdo (por ejemplo, estenosis de la válvula aórtica o mitral);
con estenosis unilateral de la arteria renal y un segundo riñón funcional;
con déficit marcado o latente de líquidos o electrolitos (incluyendo pacientes que reciben diuréticos);
con cirrosis hepática y/o ascitis;
que van a someterse a cirugía extensa o que reciben anestesia con fármacos que pueden provocar hipotensión arterial.

Antes de iniciar el tratamiento se recomienda corregir la deshidratación, hipovolemia o déficit de electrolitos (sin embargo, en pacientes con insuficiencia cardíaca, estas medidas correctoras deben evaluarse cuidadosamente en cuanto al riesgo de sobrecarga de volumen).

En pacientes con alteraciones de la función hepática, la respuesta al tratamiento con el medicamento puede estar aumentada o disminuida. Además, en pacientes con cirrosis hepática grave acompañada de edemas y/o ascitis, la actividad del sistema renina-angiotensina puede estar significativamente elevada, por lo que debe tenerse especial precaución durante el tratamiento de estos pacientes.

Cirugía. Siempre que sea posible, el tratamiento con inhibidores de la ECA, como el ramipril, debe suspenderse un día antes de la cirugía.

Pacientes con riesgo de isquemia cardíaca o cerebral en caso de hipotensión arterial aguda. Al inicio del tratamiento, el paciente requiere supervisión médica cuidadosa.

Hiperaldosteronismo primario. La combinación ramipril + hidroclorotiazida no es el fármaco de elección para el tratamiento del hiperaldosteronismo primario. Sin embargo, si se administra a un paciente con hiperaldosteronismo primario, debe controlarse cuidadosamente el nivel de potasio en plasma.

Pacientes de edad avanzada. Véase la sección «Posología y forma de administración».

Pacientes con enfermedades hepáticas. En pacientes con enfermedades hepáticas, las alteraciones del equilibrio electrolítico provocadas por el tratamiento con diuréticos, como la hidroclorotiazida, pueden provocar encefalopatía hepática.

En pacientes con trastornos hepáticos y en aquellos que padecen enfermedades hepáticas progresivas, los tiazidas deben usarse con precaución, ya que estos medicamentos pueden provocar colestasis intrahepática, e incluso cambios mínimos en el equilibrio hidroelectrolítico pueden desencadenar el desarrollo de coma hepático. La hidroclorotiazida está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática grave (véase la sección «Contraindicaciones»).

Control de la función renal. La función renal debe controlarse antes y durante el tratamiento, y la dosis debe ajustarse adecuadamente, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento. Los pacientes con alteraciones de la función renal (véase la sección «Posología y forma de administración») requieren un control especialmente cuidadoso. Existe riesgo de alteración de la función renal, especialmente en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva o tras trasplante renal.

Alteraciones de la función renal. En pacientes con enfermedades renales, las tiazidas pueden provocar una aparición repentina de uremia. En pacientes con alteraciones de la función renal pueden producirse efectos acumulativos de las sustancias activas. Si se hace evidente un empeoramiento de la disfunción renal, indicado por un aumento de la urea residual, debe evaluarse cuidadosamente la decisión de continuar el tratamiento. Debe considerarse la posibilidad de suspender el tratamiento con el diurético (véase la sección «Contraindicaciones»).

Alteraciones del equilibrio electrolítico. Durante el tratamiento con diuréticos, debe medirse regularmente, a intervalos adecuados, el nivel de electrolitos en plasma. Las tiazidas, incluyendo la hidroclorotiazida, pueden provocar alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico (hipovolemia, hipopotasemia, hipomagnesemia, hiponatremia, alcalosis hipoclorémica).

Es importante detectar a tiempo las manifestaciones clínicas de alteraciones del equilibrio hidrosalino, que pueden desarrollarse en caso de diarrea o vómitos concomitantes. En tales pacientes, debe controlarse periódicamente el nivel de electrolitos en suero.

Aunque durante el tratamiento con diuréticos tiazídicos puede desarrollarse hipopotasemia, la administración concomitante de ramipril puede reducir la hipopotasemia inducida por el diurético. El riesgo de hipopotasemia es mayor en pacientes con cirrosis hepática, en aquellos con diuresis aumentada, en pacientes que reciben cantidades insuficientes de electrolitos y en aquellos que reciben simultáneamente corticosteroides o ACTH (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Durante la primera semana de tratamiento, debe determinarse el nivel inicial de potasio en plasma. Si se detecta un nivel bajo de potasio, debe corregirse.

En climas cálidos, los pacientes con edemas pueden desarrollar hiponatremia por dilución sanguínea (hiponatremia dilucional). Un nivel bajo de sodio puede ser inicialmente asintomático, por lo que es muy importante realizar determinaciones regulares. En pacientes de edad avanzada y en pacientes con cirrosis hepática, estos análisis deben realizarse con mayor frecuencia.

En algunos pacientes que han recibido ramipril se ha observado el síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética con posterior desarrollo de hiponatremia; por ello, se recomienda controlar regularmente los niveles séricos de sodio en personas de edad avanzada y en otros pacientes con riesgo de hiponatremia.

Las tiazidas aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia.

Hiperpotasemia. En algunos pacientes que han recibido inhibidores de la ECA se ha observado hiperpotasemia. Los pacientes en riesgo incluyen aquellos con insuficiencia renal, personas de edad avanzada (de 70 años o más), pacientes con diabetes mellitus no tratada o mal controlada, o aquellos que toman sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, u otras sustancias activas que aumentan el contenido de potasio en plasma, así como pacientes con estados como deshidratación, descompensación cardíaca aguda o acidosis metabólica. Si se indica la administración concomitante de los medicamentos mencionados anteriormente, se recomienda controlar regularmente el nivel de potasio en plasma.

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al mayor riesgo de angioedema (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»). El tratamiento con ramipril debe iniciarse únicamente 36 horas después de la última dosis de sacubitrilo/valsartán. El tratamiento con sacubitrilo/valsartán debe iniciarse únicamente 36 horas después de la última dosis de ramipril.

El riesgo de angioedema puede aumentar en pacientes que reciben simultáneamente medicamentos como inhibidores de la diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR) (por ejemplo, temsirolimus, everolimus, sirolimus), vildagliptina o racecadotril (los signos pueden incluir, por ejemplo, hinchazón de las vías respiratorias o de la lengua con o sin dificultad respiratoria – véase la sección «Reacciones adversas»). Por lo tanto, debe tenerse precaución al administrar inhibidores de mTOR (por ejemplo, temsirolimus, everolimus, sirolimus), vildagliptina o racecadotril a pacientes que ya reciben inhibidores de la ECA.

Encefalopatía hepática. En pacientes con enfermedades hepáticas, las alteraciones del equilibrio electrolítico provocadas por el tratamiento con diuréticos, incluyendo la hidroclorotiazida, pueden provocar encefalopatía hepática. En caso de aparición de encefalopatía hepática, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente.

Las tiazidas deben usarse con precaución en pacientes con trastornos hepáticos y en aquellos con enfermedades hepáticas progresivas, ya que estos medicamentos pueden provocar colestasis intrahepática, y hasta cambios mínimos en el equilibrio hidroelectrolítico pueden desencadenar el desarrollo de coma hepático. La hidroclorotiazida está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Hipercalcemia. La hidroclorotiazida estimula la reabsorción de calcio en los riñones, lo que puede provocar hipercalcemia. Esto puede alterar los resultados de las pruebas destinadas a evaluar la función de las glándulas paratiroides.

Angioedema. En pacientes que han recibido inhibidores de la ECA, como el ramipril, se ha observado angioedema. En caso de presentarse angioedema, el tratamiento con el medicamento debe suspenderse inmediatamente y debe iniciarse un tratamiento de urgencia. El paciente debe permanecer bajo supervisión médica durante al menos 12-24 horas y solo podrá ser dado de alta tras la desaparición completa de los síntomas.

En pacientes que han recibido inhibidores de la ECA, incluyendo ramipril, se han observado casos de angioedema intestinal (véase la sección «Reacciones adversas»). Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas/vómitos).

Reacciones anafilácticas durante la desensibilización. Al usar inhibidores de la ECA, aumenta la probabilidad y la gravedad de reacciones anafilácticas y anafilactoides a picaduras de insectos y otros alérgenos. Antes de realizar una desensibilización, debe suspenderse temporalmente el medicamento.

Neutropenia/agranulocitosis. Se han observado casos raros de neutropenia/agranulocitosis. También se han notificado casos de supresión de la médula ósea. Con el fin de detectar posibles leucopenias, se recomienda controlar el número de leucocitos en sangre. Es recomendable realizar controles más frecuentes al inicio del tratamiento, y vigilar especialmente a pacientes con alteraciones de la función renal, colagenosis concomitante (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico o esclerodermia) y a aquellos que toman simultáneamente otros medicamentos que puedan provocar cambios en el perfil sanguíneo.

Diferencias étnicas. Los inhibidores de la ECA provocan angioedema con mayor frecuencia en pacientes de raza negra que en representantes de otras razas. El efecto hipotensor del ramipril puede ser menos pronunciado en pacientes de raza negra en comparación con otras razas. Esto puede deberse a que en pacientes negros con hipertensión arterial se observa con mayor frecuencia una hipertensión arterial con baja actividad de renina.

Deportistas. La hidroclorotiazida puede dar un resultado positivo en las pruebas de dopaje.

Efectos metabólicos y endocrinos. El tratamiento con tiazidas puede provocar alteraciones en la tolerancia a la glucosa. En algunos casos, puede ser necesario ajustar la dosis de insulina y agentes hipoglucemiantes orales en pacientes con diabetes mellitus. El tratamiento con tiazidas puede hacer que una forma latente de diabetes mellitus se manifieste.

La terapia con diuréticos tiazídicos puede asociarse con un aumento en los niveles de colesterol y triglicéridos. En algunos pacientes, el uso de diuréticos tiazídicos puede provocar hiperuricemia o un ataque agudo de gota.

Tos. Se han notificado casos de tos con el uso de inhibidores de la ECA. Habitualmente, esta tos es no productiva, persistente y desaparece tras suspender el tratamiento. En el diagnóstico diferencial de la tos, debe considerarse la posibilidad de que la tos esté provocada por inhibidores de la ECA.

Derrame coroideo, miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado secundario.

Los medicamentos que contienen sulfonamidas o derivados de sulfonamidas pueden provocar una reacción idiosincrásica que causa derrame coroideo con defecto del campo visual, miopía transitoria y glaucoma de ángulo cerrado agudo. Los síntomas incluyen inicio agudo de disminución de la agudeza visual o dolor ocular y generalmente aparecen en cuestión de horas o semanas tras iniciar el medicamento. El glaucoma de ángulo cerrado agudo no tratado puede provocar pérdida permanente de la visión. El tratamiento principal consiste en suspender lo antes posible el medicamento. Si la presión intraocular no se controla, puede ser necesario recurrir a métodos terapéuticos médicos, quirúrgicos u operativos. Los factores de riesgo para el desarrollo de glaucoma de ángulo cerrado agudo pueden incluir antecedentes de alergia a sulfonamidas o penicilinas.

Bloqueo doble del SRAA. No se recomienda el bloqueo doble del SRAA mediante la combinación de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskirén, ya que aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperpotasemia y alteración de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Está contraindicada la administración combinada del medicamento y aliskirén en pacientes con diabetes mellitus o alteraciones de la función renal (depuración de creatinina <60 ml/min). Está contraindicada la administración concomitante de inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética (véase la sección «Contraindicaciones»).

Otros. Pueden presentarse reacciones de hipersensibilidad en pacientes independientemente de la presencia de antecedentes de alergia o asma bronquial. Se han notificado casos de posible exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico.

El medicamento puede afectar los resultados de los siguientes análisis de laboratorio:

el medicamento puede disminuir el nivel de yodo unido a proteínas en plasma;
debe suspenderse el tratamiento con el medicamento antes de realizar análisis de laboratorio para evaluar la función de las glándulas paratiroides;
el medicamento puede aumentar la concentración de bilirrubina libre en suero.

Este medicamento contiene sodio. Debe tenerse precaución al administrarlo a pacientes que siguen una dieta con restricción de sodio.

Cáncer de piel no melanoma

Un mayor riesgo (CPNM) (carcinoma basocelular y carcinoma de células escamosas) con aumento de la dosis acumulativa de hidroclorotiazida se ha observado en dos estudios epidemiológicos basados en el registro nacional danés del cáncer. La acción fotosensibilizante de la hidroclorotiazida puede actuar como un mecanismo potencial en el desarrollo de CPNM.

Los pacientes que toman hidroclorotiazida deben informarse sobre el riesgo de CPNM. Se recomienda examinar regularmente la piel en busca de nuevas lesiones y notificar inmediatamente cualquier cambio sospechoso. Se pueden adoptar medidas preventivas para minimizar el riesgo de cáncer de piel, como limitar la exposición a la luz solar y a la radiación ultravioleta; se recomienda el uso de protección adecuada cuando haya exposición a la luz solar. Las lesiones cutáneas sospechosas deben evaluarse inmediatamente, incluyendo estudios histológicos de biopsias. También debe reconsiderarse el uso de hidroclorotiazida en pacientes que han tenido CPNM previo.

Toxicidad respiratoria aguda

Casos muy raros y graves de toxicidad respiratoria aguda, incluyendo el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Tras la administración de hidroclorotiazida se han notificado casos muy raros y graves de toxicidad respiratoria aguda, incluyendo SDRA. El edema pulmonar generalmente se desarrolla en cuestión de minutos u horas tras la ingesta de hidroclorotiazida. Al inicio de la enfermedad, los síntomas incluyen disnea, fiebre, empeoramiento del estado pulmonar e hipotensión. Si se sospecha SDRA, debe suspenderse la hidroclorotiazida y administrarse tratamiento adecuado. No debe administrarse hidroclorotiazida a pacientes que previamente hayan tenido SDRA tras su ingesta.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No está indicado el uso de este medicamento en mujeres embarazadas o en aquellas que planean quedarse embarazadas. Si se diagnostica un embarazo durante el tratamiento, debe suspenderse inmediatamente el medicamento y, si es necesario, iniciarse un tratamiento con otro fármaco.

Se sabe que el tratamiento con inhibidores de la ECA/antagonistas de los receptores de angiotensina II durante el segundo y tercer trimestre del embarazo tiene efectos fetotóxicos (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación de los huesos craneales) y puede provocar manifestaciones de toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión arterial, hiperpotasemia).

Con el uso prolongado de hidroclorotiazida durante el tercer trimestre del embarazo puede producirse isquemia fetoplacentaria y existe riesgo de retraso en el crecimiento. Además, en recién nacidos expuestos al fármaco poco antes del parto se han observado casos aislados de hipoglucemia y trombocitopenia. La hidroclorotiazida puede reducir el volumen plasmático y el flujo sanguíneo uteroplacentario.

Lactancia. No está indicado el uso de este medicamento durante la lactancia. Se recomienda preferir otros medicamentos cuyo uso durante la lactancia sea más seguro, especialmente durante la lactancia de recién nacidos o neonatos prematuros.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Algunos efectos adversos (por ejemplo, mareo) pueden alterar la capacidad del paciente para concentrarse y su velocidad de reacción, lo que representa un riesgo al conducir vehículos o trabajar con maquinaria. Esto es especialmente relevante al inicio del tratamiento o al cambiar a otros medicamentos. Tras la primera dosis o un aumento posterior de la dosis, no se recomienda conducir vehículos ni manejar maquinaria durante varias horas.

Vía de administración y dosis.

Se recomienda tomar el medicamento 1 vez al día, a la misma hora, preferiblemente por la mañana.

El medicamento puede tomarse antes, durante o después de las comidas, ya que la ingesta de alimentos no afecta la biodisponibilidad del mismo. Las tabletas deben tragarse enteras con agua. No deben masticarse ni triturarse. Para facilitar la deglución, la tableta puede dividirse en dos partes. La tableta no se divide en dos dosis iguales.

Adultos. La dosis debe ajustarse individualmente según las características del paciente y el nivel de presión arterial. El uso de una combinación fija de ramiprilo e hidroclorotiazida generalmente solo se recomienda tras haber titulado previamente la dosis de cada uno de sus componentes por separado.

El tratamiento debe iniciarse con la dosis más baja posible. Si es necesario, la dosis puede aumentarse progresivamente hasta alcanzar el objetivo deseado de presión arterial. La dosis máxima diaria es de 10 mg de ramiprilo y 25 mg de hidroclorotiazida al día (para alcanzar la dosificación necesaria, debe utilizarse una combinación de medicamentos con las dosis adecuadas).

Grupos de pacientes especiales.

Pacientes que reciben diuréticos. Se recomienda precaución, ya que en pacientes que reciben diuréticos puede presentarse hipotensión arterial al inicio del tratamiento con este medicamento. Antes de comenzar el tratamiento, se debe reducir la dosis del diurético o suspender su uso.

Pacientes con alteración de la función renal. Debido a la presencia de hidroclorotiazida, el medicamento está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina <30 ml/min). En pacientes con alteración de la función renal pueden ser necesarias dosis más bajas. Los pacientes con un clearance de creatinina entre 30 y 60 ml/min deben tratarse únicamente con la dosis más baja de la combinación fija de ramiprilo/hidroclorotiazida, tras haber sido tratados previamente con monoterapia de ramiprilo. La dosis máxima diaria es de 5 mg de ramiprilo y 25 mg de hidroclorotiazida.

Pacientes con alteración de la función hepática. En pacientes con alteración hepática leve o moderada, el tratamiento debe iniciarse únicamente bajo estricta supervisión médica. La dosis máxima diaria en estos casos es de 2,5 mg de ramiprilo y 12,5 mg de hidroclorotiazida. El medicamento está contraindicado en casos de alteración grave de la función hepática.

Pacientes de edad avanzada. La dosis inicial debe ser más baja, especialmente en pacientes muy ancianos o frágiles, y el ajuste posterior de la dosis debe realizarse de forma más progresiva, debido al mayor riesgo de reacciones adversas.

Niños.

No utilizar.

Sobredosis.

La aparición de síntomas de sobredosis se debe principalmente a una pérdida significativa de líquidos y electrolitos. Los síntomas de sobredosis con inhibidores de la ECA incluyen vasodilatación periférica excesiva (con hipotensión arterial marcada, shock), alteraciones del equilibrio electrolítico (hipokalemia, hiponatremia, hipocloremia), alteraciones del ritmo cardíaco (bradicardia, taquicardia), insuficiencia renal, debilidad, mareo, calambres musculares, parestesia, agotamiento, náuseas, vómitos, sed, poliuria, oliguria, anuria, alcalosis, aumento de la urea y nitrógeno en sangre (principalmente por insuficiencia renal), alteraciones del estado de conciencia, incluyendo coma, convulsiones epilépticas, parálisis y obstrucción intestinal paralítica.

La sobredosis de hidroclorotiazida puede provocar retención urinaria aguda en pacientes predispuestos (por ejemplo, con hiperplasia prostática).

Es necesario observar cuidadosamente al paciente.

El tratamiento es sintomático y de soporte. Entre las medidas terapéuticas se incluyen la desintoxicación inicial (lavado gástrico, administración de agentes adsorbentes), así como medidas dirigidas a restablecer una hemodinamia estable, incluyendo la reposición de líquidos y sales perdidos, la administración de agonistas de los receptores alfa-1 adrenérgicos o de angiotensina II (angiotensinamida). El ramiprilato, metabolito activo del ramiprilo, se elimina mal mediante hemodiálisis.

En caso de hipotensión arterial y shock, se recomienda la administración de líquidos y electrolitos (potasio, sodio, magnesio). Hasta que el estado del paciente se normalice, es necesario controlar el equilibrio hídrico y electrolítico, así como la función renal.

Reacciones adversas.

El perfil de seguridad del medicamento ramipril + hidroclorotiazida incluye datos sobre efectos adversos que pueden surgir como consecuencia de hipotensión arterial y/o disminución del volumen plasmático circulante (VPC) debido al aumento de la diuresis. El principio activo ramipril puede provocar tos persistente, mientras que el principio activo hidroclorotiazida puede alterar el metabolismo de la glucosa, lípidos y ácido úrico. Ambas sustancias tienen un efecto irreversible sobre el nivel de potasio en plasma. Entre las reacciones adversas graves se incluyen angioedema o reacciones anafilactoides, alteraciones de la función hepática o renal, pancreatitis, reacciones cutáneas graves y neutropenia/agranulocitosis.

La frecuencia de aparición de efectos adversos se clasifica de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raras (≥ 1/10000, < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Alteraciones cardiacas: poco frecuentes – isquemia miocárdica, incluyendo angina de pecho; taquicardia, arritmia, palpitaciones, edemas periféricos; frecuencia desconocida – infarto de miocardio.

Alteraciones vasculares: poco frecuentes – hipotensión arterial, hipotensión ortostática, síncope, sofocos; frecuencia desconocida – trombosis como consecuencia de una marcada disminución del VPC, estenosis vascular, hipoperfusión, síndrome de Raynaud, vasculitis, angitis necrotizante.

Alteraciones de la sangre y sistema linfático: poco frecuentes – disminución del número de leucocitos y eritrocitos, reducción del nivel de hemoglobina, anemia hemolítica, disminución del número de plaquetas; muy raras – anemia aplásica; frecuencia desconocida – supresión de la médula ósea, neutropenia, incluyendo agranulocitosis; pancitopenia, eosinofilia, hemoconcentración en caso de retención de líquidos.

Alteraciones del sistema nervioso: frecuentes – cefalea, mareo; poco frecuentes – vértigo, parestesia, temblor, alteración del equilibrio, sensación de ardor, disgeusia, ageusia; frecuencia desconocida – isquemia cerebral, incluyendo accidente cerebrovascular isquémico y accidente isquémico transitorio; alteraciones de la función psicomotora, parosmia, convulsiones, desorientación.

Alteraciones oculares: poco frecuentes – alteraciones visuales, incluyendo visión borrosa, conjuntivitis; frecuencia desconocida – xantopsia, disminución de la secreción lagrimal, glaucoma de ángulo cerrado debido al efecto de la hidroclorotiazida; frecuencia desconocida – derrame coroideo.

Alteraciones del oído y del laberinto: poco frecuentes – acúfenos; frecuencia desconocida – alteraciones auditivas.

Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas: frecuentes – tos no productiva e irritativa, bronquitis; poco frecuentes – sinusitis, disnea, congestión nasal; frecuencia desconocida – broncoespasmo, incluyendo empeoramiento del asma bronquial; alveolitis alérgica; distress respiratorio, incluyendo neumonitis; edema pulmonar no cardiogénico debido al efecto de la hidroclorotiazida; muy raras: síndrome de distress respiratorio agudo (SDRA).

Alteraciones gastrointestinales: poco frecuentes – inflamación gastrointestinal, trastornos digestivos, molestias abdominales, dispepsia, gastritis, náuseas, estreñimiento, gingivitis debido al efecto de la hidroclorotiazida; muy raras – vómitos, estomatitis aftosa, glossitis, diarrea, dolor en la parte superior del abdomen, sequedad bucal, sensación de sed; frecuencia desconocida – pancreatitis (en casos aislados se han notificado resultados fatales con el uso de inhibidores de la ECA), aumento de los niveles de enzimas pancreáticas, angioedema intestinal, sialoadenitis debido al efecto de la hidroclorotiazida.

Alteraciones renales y urinarias: poco frecuentes – alteraciones de la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda; aumento de la diuresis, elevación de los niveles de urea y creatinina en plasma; frecuencia desconocida – empeoramiento de la proteinuria basal, nefritis intersticial debido al efecto de la hidroclorotiazida, hiperuricemia que puede provocar ataques gotosos en pacientes con enfermedad asintomática.

Alteraciones de la piel y tejidos subcutáneos: poco frecuentes – angioedema (en casos muy excepcionales, obstrucción de las vías respiratorias por angioedema que puede tener consecuencias fatales); dermatitis psoriásica, hiperhidrosis, erupciones cutáneas, especialmente maculopapulares; prurito, alopecia; frecuencia desconocida – necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, pénfigo, empeoramiento de la psoriasis, dermatitis exfoliativa, fotosensibilidad, onicolisis, exantema o enantema pemfigoide o liquenoide, urticaria, lupus eritematoso sistémico debido al efecto de la hidroclorotiazida.

Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: poco frecuentes – mialgia; frecuencia desconocida – artralgia, espasmos musculares, debilidad muscular, rigidez musculoesquelética, calambres tetánicos debido al efecto de la hidroclorotiazida.

Alteraciones del sistema endocrino: frecuencia desconocida – síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética.

Alteraciones metabólicas y nutricionales: frecuentes – descompensación de la diabetes mellitus, disminución de la tolerancia a la glucosa, aumento de la glucemia, aumento del ácido úrico, empeoramiento de la gota, aumento del colesterol y/o triglicéridos debido al efecto de la hidroclorotiazida; poco frecuentes – anorexia, disminución del apetito, disminución del potasio en plasma debido al efecto de la hidroclorotiazida; muy raras – aumento del potasio en plasma debido al efecto del ramipril; frecuencia desconocida – disminución del sodio en plasma, glucosuria, alcalosis metabólica, hipocloremia, hipomagnesemia, hipercalcemia, deshidratación, alcalosis hipoclorémica que puede inducir encefalopatía hepática o coma hepático debido al efecto de la hidroclorotiazida.

Alteraciones generales: frecuentes – fatiga, astenia; poco frecuentes – dolor torácico, pirexia; frecuencia desconocida – agotamiento.

Alteraciones del sistema inmunitario: frecuencia desconocida – reacciones anafilácticas o anafilactoides al ramipril o reacciones anafilácticas a la hidroclorotiazida, aumento de anticuerpos antinucleares, shock anafiláctico, púrpura.

Alteraciones del sistema hepatobiliar: poco frecuentes – hepatitis colestásica o citolítica (en casos muy excepcionales con resultado fatal), aumento de enzimas hepáticas y/o bilirrubina conjugada, colecistitis calcificante debido al efecto de la hidroclorotiazida; frecuencia desconocida – insuficiencia hepática aguda, ictericia colestásica, daño celular hepático.

Alteraciones del sistema reproductivo: poco frecuentes – impotencia eréctil transitoria; frecuencia desconocida – disminución del libido, ginecomastia, trastornos sexuales.

Alteraciones psiquiátricas: poco frecuentes – depresión y cambios de humor, apatía, ansiedad, inquietud, alteraciones del sueño, incluyendo somnolencia; frecuencia desconocida – confusión mental, alteraciones de la atención, inquietud.

Tumores benignos, malignos e indeterminados (incluyendo quistes y pólipos):

frecuencia desconocida: NMR (carcinoma basocelular y carcinoma de células escamosas).

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia a través del Sistema Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua/.

Duración del medicamento. 3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 30 ºC.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster; 3 blísteres (10 × 3) por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

LEK S.A., Polonia.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Calle Podlipie 16, 95-010 Strzyżew, Polonia (producción del producto sin envasar, autorización para la liberación del lote).

Calle Domaniewska 50 C, Varsovia, 02-672, Polonia (envasado primario y secundario, autorización para la liberación del lote).

O bien