ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Рами САНДОЗ® композитум (RamiSANDOZ®compositum)

Состав:

действующие вещества: рамиприл, гидрохлоротиазид;

1 таблетка содержит рамиприла 5 мг и гидрохлоротиазида 25 мг;

вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат, гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, натрия стеарилфумарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: белые, продолговатые, плоские, с фаской, с риской с обеих сторон. Тиснение с одной стороны «R 30».

Риска на таблетке предназначена для разделения таблетки на две части с целью облегчения проглатывания, но не для разделения таблетки на две равные дозы.

Фармакотерапевтическая группа.

Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Ингибиторы АПФ мононокомпонентные. Рамиприл. Код АТХ C09BA05.

Фармакологические свойства.

Механизм действия.

Рамиприл. Рамиприлат, активный метаболит пролекарства рамиприла, является ингибитором фермента дипептидилкарбоксипептидазы I (также известного как АПФ или кининаза II). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II — активное сосудосуживающее вещество — и расщепление брадикинина, являющегося активным вазодилататором. Снижение образования ангиотензина II и подавление расщепления брадикинина приводят к расширению сосудов.

Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат вызывает снижение секреции альдостерона. У пациентов негроидной расы (афро-карибского происхождения) с артериальной гипертензией (популяция, для которой обычно характерен низкий уровень активности ренина) реакция на монотерапию ингибиторами АПФ в среднем была менее выраженной, чем у пациентов других рас.

Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид — это тиазидный диуретик. Механизм его антигипертензивного действия, как и других тиазидных диуретиков, до конца не выяснен. Он подавляет реабсорбцию ионов натрия и хлора в дистальных канальцах. Усиленная почечная экскреция этих ионов сопровождается увеличением диуреза (вследствие осмотического связывания воды). Экскреция калия и магния также увеличивается, тогда как выведение мочевой кислоты уменьшается. Возможные механизмы гипотензивного действия гидрохлоротиазида включают изменение баланса натрия, снижение объема внеклеточной жидкости и плазмы крови, изменение сопротивления почечных сосудов или снижение реакции на норадреналин и ангиотензин II.

Фармакодинамика.

Рамиприл. Применение рамиприла приводит к значительному снижению периферического артериального сопротивления. Обычно значительных изменений почечного плазмотока или скорости клубочковой фильтрации не происходит. У пациентов с артериальной гипертензией рамиприл вызывает снижение артериального давления как в горизонтальном, так и в вертикальном положении, что не сопровождается компенсаторным увеличением частоты сердечных сокращений.

У большинства пациентов антигипертензивный эффект наступает примерно через 1–2 часа после однократного перорального приема препарата. Максимальный эффект после однократного перорального приема обычно достигается через 3–6 часов. Антигипертензивный эффект после однократного приема обычно сохраняется в течение 24 часов.

При длительном лечении рамиприлом максимальный антигипертензивный эффект развивается через 3–4 недели. Доказано, что при длительной терапии антигипертензивный эффект сохраняется в течение 2 лет.

Внезапное прекращение приема рамиприла не вызывает быстрого и чрезмерного повышения артериального давления (феномен рикошета).

Гидрохлоротиазид. Начало диуретического эффекта гидрохлоротиазида наступает примерно через 2 часа и продолжается в течение 6–12 часов, а максимальный эффект достигается через 4 часа.

Антигипертензивный эффект наступает через 3–4 дня лечения и может сохраняться в течение 1 недели после окончания терапии.

Антигипертензивный эффект сопровождается незначительным увеличением скорости клубочковой фильтрации, сосудистого сопротивления почечного русла и активности ренина в плазме крови.

Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида. В ходе клинических исследований установлено, что применение этой комбинации приводит к более значительному снижению артериального давления, чем применение каждой из действующих веществ отдельно. Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида уменьшает потерю калия, сопровождающую диуретический эффект, вероятно, за счет подавления активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Комбинирование ингибитора АПФ с тиазидным диуретиком проявляет синергический эффект, а также уменьшает риск развития гипокалиемии, вызванной применением диуретика в монотерапии.

Фармакокинетика.

Рамиприл

Всасывание. После перорального приема рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация рамиприла в плазме крови достигается в течение 1 часа. По количеству вещества, обнаруженного в моче, всасывание составляет не менее 56 %, и на него существенно не влияет наличие пищи в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после перорального приема препарата в дозе 2,5 мг и 5 мг составляет 45 %.

Максимальные концентрации в плазме крови рамиприлата — единственного активного метаболита рамиприла — достигаются через 2–4 часа после приема рамиприла. После применения обычных доз рамиприла 1 раз в сутки равновесная концентрация рамиприлата в плазме крови достигается примерно через 4 дня лечения.

Распределение. Связывание с белками плазмы крови рамиприла составляет приблизительно 73 %, рамиприлата — 56 %.

Метаболизм. Рамиприл почти полностью метаболизируется до рамиприлата, а также до дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновой кислоты и глюкуронидов рамиприла и рамиприлата.

Выведение. Выведение метаболитов происходит преимущественно путем почечной экскреции. Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови имеет многофазный характер. Благодаря мощному насыщаемому связыванию с АПФ и медленной диссоциации с ферментом рамиприлат имеет пролонгированную терминальную фазу выведения при очень низких концентрациях в плазме крови. Эффективный период полувыведения рамиприла после приема повторных доз 5–10 мг рамиприла 1 раз в сутки составляет 13–17 часов и увеличивается при применении более низких доз (1,25–2,5 мг). Различие обусловлено тем, что способность фермента к связыванию с рамиприлатом является насыщаемой. После однократного перорального приема дозы рамиприла ни рамиприл, ни его метаболиты в грудном молоке не обнаруживались. Однако неизвестно, каков эффект при приеме повторных доз.

Пациенты с нарушениями функции почек. У пациентов с нарушением функции почек почечная экскреция рамиприлата снижена, а почечный клиренс рамиприлата пропорционален клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации рамиприлата в плазме крови, которая снижается медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушениями функции печени. У пациентов с нарушением функции печени превращение рамиприла в рамиприлат происходит медленнее из-за снижения активности печеночных эстераз. У таких пациентов наблюдается увеличение уровня рамиприла в плазме крови. Однако максимальная концентрация рамиприлата в плазме крови у этих пациентов не отличалась от таковой у лиц с нормальной функцией печени.

Гидрохлоротиазид

Всасывание. После перорального приема из желудочно-кишечного тракта всасывается 70 % гидрохлоротиазида. Максимальная концентрация гидрохлоротиазида в плазме крови достигается в течение 1,5–5 часов.

Распределение. Связывание с белками плазмы крови гидрохлоротиазида составляет приблизительно 40 %.

Метаболизм. Гидрохлоротиазид метаболизируется в печени в незначительных количествах.

Выведение. Гидрохлоротиазид выводится почками почти полностью (>95 %) в неизмененном виде; 50–70 % однократной дозы выводится в течение 24 часов. Период полувыведения составляет 5–6 часов.

Пациенты с нарушениями функции почек. У пациентов с нарушением функции почек почечная экскреция гидрохлоротиазида снижена, а почечный клиренс гидрохлоротиазида пропорционален клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации гидрохлоротиазида в плазме крови, которая снижается медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушениями функции печени. У пациентов с циррозом печени фармакокинетика гидрохлоротиазида существенных изменений не претерпевает.

Исследования фармакокинетики гидрохлоротиазида у пациентов с сердечной недостаточностью не проводились.

Рамиприл и гидрохлоротиазид. Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида не влияло на их биодоступность. Комбинированный препарат может считаться биоэквивалентным препаратам, содержащим отдельные действующие вещества.

Немеланомный рак кожи (НРК)

Имеющиеся данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о кумулятивной дозозависимой связи между экспозицией гидрохлоротиазида и развитием НРК. Одно исследование включало 71533 случая базальноклеточного рака и 8629 случаев плоскоклеточного рака, что соответствовало 1 430 833 и 172 462 лицам из контрольной группы. Высокая доза гидрохлоротиазида (≥50000 мг кумулятивно) была связана со скорректированным отношением шансов (OR) 1,29 (95 % ДИ: 1,23–1,35) для базальноклеточного рака и 3,98 (95 % ДИ: 3,68–4,31) для плоскоклеточного рака. Кумулятивная зависимость «доза–ответ» наблюдалась как для базальноклеточного, так и для плоскоклеточного рака. Другое исследование показало возможную связь между раком губ и применением гидрохлоротиазида: 633 случая рака губ были сопоставлены с 63067 контрольными группами населения с использованием стратегии отбора риска. Кумулятивная зависимость «доза–ответ» была продемонстрирована со скорректированным OR 2,1 (95 % ДИ: 1,7–2,6), увеличиваясь до OR 3,9 (3,0–4,9) при высокой дозе (~25000 мг) и OR 7,7 (5,7–10,5) при самой высокой дозе (~100000 мг). Например, кумулятивная доза 100000 мг соответствует ежедневному применению определенной суточной дозы 25 мг в течение периода более 10 лет.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение артериальной гипертензии. Применение данной фиксированной комбинации показано пациентам, у которых артериальное давление недостаточно контролируется при монотерапии рамиприлом или гидрохлоротиазидом.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к рамиприлу или другим ингибиторам АПФ, гидрохлоротиазиду, другим тиазидным диуретикам, сульфонамидам или любой из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.

Наличие в анамнезе ангионевротического отека (наследственного, идиопатического или ранее перенесённого на фоне применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II). Пациенты с артериальной гипотензией или гемодинамически нестабильными состояниями.

Применение методов экстракорпоральной терапии, при которых происходит контакт крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или односторонний стеноз почечной артерии при наличии единственной функционирующей почки.

Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) у пациентов, которым не проводится гемодиализ. Анурия.

Клинически значимые нарушения электролитного баланса, течение которых может ухудшаться во время лечения препаратом (см. раздел «Особенности применения»). Устойчивая к лечению гипокалиемия или гиперкальциемия. Рефрактерная гипонатриемия.

Симптоматическая гиперурикемия (подагра).

Тяжелые нарушения функции печени, печеночная энцефалопатия.

Беременные или женщины, планирующие беременность (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин).

Одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II у пациентов с диабетической нефропатией.

Одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противопоказанные комбинации

Методы экстракорпоральной терапии, при которых происходит контакт крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определённых мембран с высокой проницаемостью (например, мембран из полиакрилонитрила) и аферез липопротеинов низкой плотности с применением декстрана сульфата — из-за повышенного риска развития тяжёлых анафилактоидных реакций (см. раздел «Противопоказания»). Если такое лечение необходимо, следует рассмотреть вопрос об использовании другого типа диализной мембраны или применения другого класса антигипертензивных средств.

Одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано для применения пациентам с диабетом или пациентам с умеренными или тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин) и не рекомендовано для применения всем остальным пациентам.

Одновременное применение с препаратами антагонистов рецепторов ангиотензина II противопоказано для применения пациентам с диабетической нефропатией и не рекомендовано для применения всем остальным пациентам.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Лечение рамиприлом следует начинать только через 36 часов после приёма последней дозы сакубитрила/валсартана. Лечение сакубитрилом/валсартаном следует начинать только через 36 часов после приёма последней дозы рамиприла.

Комбинации, требующие особой осторожности

Соли калия, гепарин, калийсберегающие диуретики и другие лекарственные средства, повышающие уровень калия в плазме крови (включая антагонисты ангиотензина II, триметоприм, такролимус, циклоспорин). Может развиться гиперкалиемия, поэтому необходимо тщательно контролировать уровень калия в плазме крови.

Антигипертензивные лекарственные средства (например, диуретики), другие лекарственные средства, которые могут снижать артериальное давление (например, нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин), и алкоголь. Возможное увеличение риска развития артериальной гипотензии.

Вазопрессорные симпатомиметики и другие лекарственные средства (например, эпинефрин), которые могут уменьшить антигипертензивный эффект рамиприла. Рекомендуется регулярно контролировать артериальное давление.

Аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие лекарственные средства, которые могут вызвать изменения картины крови. Повышенная вероятность развития гематологических реакций (см. раздел «Особенности применения»).

Соли лития. Поскольку ингибиторы АПФ способны уменьшить экскрецию лития, это может привести к увеличению токсичности лития. Необходимо регулярно контролировать уровень лития в плазме крови. При одновременном применении тиазидных диуретиков может повышаться риск развития токсичности лития. Поэтому не рекомендуется одновременно применять комбинацию рамиприл/гидрохлоротиазид и литий.

Противодиабетические лекарственные средства, включая инсулин. Могут возникнуть гипогликемические реакции. Гидрохлоротиазид способен ослаблять действие противодиабетических лекарственных средств. Поэтому на начальном этапе одновременного применения этих препаратов необходимо особенно тщательно контролировать уровень глюкозы в крови. Метформин следует применять с осторожностью из-за риска лактатного ацидоза вследствие возможной, обусловленной гидрохлоротиазидом, функциональной почечной недостаточности.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и ацетилсалициловая кислота. Ожидается снижение антигипертензивного эффекта препарата. Также одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП может сопровождаться повышенным риском нарушения функции почек и увеличением уровня калия в крови.

Пероральные антикоагулянты. При одновременном применении с гидрохлоротиазидом антикоагулянтный эффект может ослабляться.

Кортикостероиды, адренокортикотропные гормоны (АКТГ), амфотерицин В, карбеноксолон, употребление большого количества солодки, слабительные средства (при длительном применении) и другие калийуретические препараты или действующие вещества, уменьшающие количество калия в плазме крови. Повышенный риск развития гипокалиемии.

Препараты наперстянки, действующие вещества, способные увеличивать продолжительность интервала QT, антиаритмические средства. При наличии нарушений электролитного баланса (например, гипокалиемии, гипомагниемии) проаритмические эффекты могут усиливаться, а антиаритмические эффекты — ослабляться.

Лекарственные средства, на эффект которых влияют изменения уровня калия в сыворотке крови.

Рекомендуется периодический мониторинг уровня калия в сыворотке крови и ЭКГ-обследование, если гидрохлоротиазид принимать одновременно с препаратами, на эффект которых влияют изменения уровня калия в сыворотке крови (например, гликозиды наперстянки и антиаритмические лекарственные средства), и следующих препаратов, которые вызывают полиморфную тахикардию типа «пируэт» (желудочковую тахикардию), (в том числе некоторые антиаритмические средства), поскольку гипокалиемия является фактором, способствующим развитию пируэтной тахикардии:

антиаритмические средства класса Ia (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
антиаритмические средства класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
некоторые нейролептики (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифторперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);
другие лекарственные средства (например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для внутривенного введения, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин для внутривенного введения).

Метилдопа. Сообщалось об отдельных случаях развития гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы.

Холестирамин или другие ионообменные смолы, которые применяют внутрь. Нарушение абсорбции гидрохлоротиазида. Сульфонамидные диуретики следует принимать не менее чем за 1 час до или через 4–6 часов после применения этих препаратов.

Курареподобные мышечные релаксанты. Возможное усиление и увеличение продолжительности действия мышечных релаксантов.

Соли кальция и препараты, повышающие уровень кальция в плазме крови. При одновременном применении с гидрохлоротиазидом можно ожидать увеличения концентрации кальция в плазме крови, поэтому необходимо тщательно контролировать уровень кальция в плазме крови.

Карбамазепин. Существует риск развития гипонатриемии вследствие усиления эффекта гидрохлоротиазида.

Контрастные вещества, содержащие йод. В случае дегидратации, вызванной применением диуретиков, включая гидрохлоротиазид, существует повышенный риск развития острой почечной недостаточности, особенно при введении значительных доз контрастного вещества, содержащего йод.

Пенициллин. Экскреция гидрохлоротиазида происходит в дистальных канальцах нефрона, вследствие чего экскреция пенициллина снижается.

Хинин. Гидрохлоротиазид уменьшает экскрецию хинина.

Вилдаглиптин. Наблюдалось повышение частоты развития ангионевротического отека у пациентов, одновременно принимающих ингибиторы АПФ и вилдаглиптин.

Ингибиторы mTOR (например, темсиролимус). Наблюдалось повышение частоты развития ангионевротического отека у пациентов, одновременно принимающих ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих).

Гепарин. Возможное повышение сывороточных концентраций калия.

Салицилаты. При применении высоких доз салицилатов гидрохлоротиазид может усиливать их токсическое воздействие на центральную нервную систему.

Циклоспорин. При одновременном применении циклоспорина может усиливаться гиперурикемия и возрастать риск осложнений, таких как подагра.

Алкоголь. Рамиприл может приводить к повышенной вазодилатации и, таким образом, потенцировать эффект алкоголя.

Алкоголь, барбитураты, наркотики и антидепрессанты. Могут усиливать ортостатическую артериальную гипотензию.

Соль. Возможное ослабление антигипертензивного эффекта препарата при увеличении потребления соли в диете.

Бета-блокаторы и диаксозид. Одновременное применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, с бета-блокаторами может повышать риск гипергликемии. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут усиливать гипергликемический эффект диаксозида.

Амантадин. Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут увеличивать риск побочных эффектов, вызванных амантадином.

Прессорные амины (например, адреналин). Возможное ослабление эффекта прессорных аминов, но не настолько, чтобы возникла необходимость отказа от их применения.

Антиподагрические средства (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол). Может возникнуть необходимость в коррекции дозы урикозурических средств, поскольку гидрохлоротиазид может увеличивать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Вероятна появление необходимости в увеличении дозы пробенецида или сульфинпиразона. При одновременном применении тиазидов возможно повышение частоты реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Антихолинергические средства (например, атропин, бипериден). Из-за ослабления моторики желудочно-кишечного тракта и уменьшения скорости эвакуации из желудка биодоступность диуретиков тиазидного типа возрастает.

Цитотоксические средства (например, циклофосфамид, метотрексат). Тиазиды могут уменьшать выведение цитотоксических препаратов почками и потенцировать их миелосупрессорный эффект.

Влияние лекарственных средств на результаты лабораторных анализов. Из-за влияния на обмен кальция тиазиды могут влиять на результаты оценки функции паращитовидных желез (см. раздел «Особенности применения»).

Специфическая гипосенсибилизация. Вследствие ингибирования АПФ возрастает вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на укус насекомых. Считается, что такой эффект может наблюдаться и в отношении других аллергенов.

Ингибиторы неприлизина. Сообщалось о повышении риска развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и ингибитора неприлизина, например ракекадотрила.

Особенности применения.

Пациенты, у которых существует высокий риск возникновения артериальной гипотензии

Пациенты с повышенной активностью РААС. У пациентов с повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) существует риск внезапного значительного снижения артериального давления и нарушения функции почек в результате подавления АПФ. Это особенно актуально при первом назначении ингибитора АПФ или диуретика, а также при первом увеличении их дозы. Значительное повышение активности РААС, требующее медицинского наблюдения, включая постоянный контроль артериального давления, может ожидаться, например, у пациентов:

с тяжелой артериальной гипертензией;
с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью;
с гемодинамически значимой обструкцией путей притока или оттока крови из левого желудочка (например, при стенозе аортального или митрального клапана);
с односторонним стенозом почечной артерии при наличии второй функционирующей почки;
с выраженным или латентным дефицитом жидкости или электролитов (включая пациентов, получающих диуретики);
с циррозом печени и/или асцитом;
которым проводятся обширные хирургические вмешательства или анестезия с применением препаратов, способных вызвать артериальную гипотензию.

Перед началом лечения рекомендуется коррекция дегидратации, гиповолемии или дефицита электролитов (однако у пациентов с сердечной недостаточностью такие корректирующие меры следует тщательно взвесить с точки зрения риска перегрузки объемом).

У пациентов с нарушениями функции печени ответ на лечение препаратом может быть усиленным или ослабленным. Кроме того, у пациентов с тяжелым циррозом печени, сопровождающимся отеками и/или асцитом, активность ренин-ангиотензиновой системы может быть существенно повышена, поэтому при лечении этих больных необходимо проявлять особую осторожность.

Хирургическое вмешательство. Если это возможно, лечение ингибиторами АПФ, такими как рамиприл, следует прекратить за 1 день до проведения хирургического вмешательства.

Пациенты, у которых существует риск развития сердечной или церебральной ишемии при острой артериальной гипотензии. В начале лечения пациенту требуется тщательное медицинское наблюдение.

Первичный гиперальдостеронизм. Комбинация рамиприл + гидрохлоротиазид не является препаратом выбора при лечении первичного гиперальдостеронизма. Однако, если она применяется пациенту с первичным гиперальдостеронизмом, необходимо тщательно контролировать уровень калия в плазме крови.

Пациенты пожилого возраста. См. раздел «Способ применения и дозы».

Пациенты с заболеваниями печени. У пациентов с заболеваниями печени нарушения электролитного баланса, возникающие в результате лечения диуретиками, такими как гидрохлоротиазид, могут привести к развитию печеночной энцефалопатии.

Тиазиды следует применять с осторожностью у пациентов с печеночными расстройствами и у пациентов с прогрессирующими заболеваниями печени, поскольку эти препараты могут вызвать внутрипеченочный холестаз, а даже минимальные изменения водно-солевого баланса могут спровоцировать развитие печеночной комы. Гипотиазид противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Контроль функции почек. Функцию почек необходимо контролировать до и во время лечения, а дозу — соответствующим образом корректировать, особенно в первые недели терапии. Пациенты с нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы») требуют особенно тщательного контроля. Существует риск нарушения функции почек, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после трансплантации почки.

Нарушения функции почек. У пациентов с заболеваниями почек тиазиды могут спровоцировать внезапное появление уремии. У пациентов с нарушениями функции почек могут возникать кумулятивные эффекты действующих веществ. Если прогрессирование почечной дисфункции становится очевидным (например, по увеличению содержания остаточного азота), необходимо тщательно взвесить решение о продолжении лечения. Следует рассмотреть возможность отмены диуретика (см. раздел «Противопоказания»).

Нарушения электролитного баланса. При лечении диуретиками необходимо регулярно, через соответствующие промежутки времени, измерять уровень электролитов в плазме крови. Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут вызывать нарушения водно-электролитного баланса (гиповолемию, гипокалиемию, гипомагниемию, гипонатриемию, гипохлоремический алкалоз).

Важно своевременно выявлять клинические признаки нарушения водно-солевого баланса, которые могут развиваться при одновременной диарее или рвоте. У таких пациентов необходимо периодически контролировать уровень электролитов в сыворотке крови.

Хотя при применении тиазидных диуретиков может развиваться гипокалиемия, одновременное применение рамиприла может уменьшить гипокалиемию, вызванную диуретиком. Риск развития гипокалиемии наиболее высок у пациентов с циррозом печени, пациентов с усиленным диурезом, у пациентов, получающих недостаточное количество электролитов, а также у пациентов, одновременно получающих лечение кортикостероидами и АКТГ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В течение первой недели лечения следует определить исходный уровень калия в плазме крови. При выявлении сниженного уровня калия необходимо провести коррекцию.

В жаркую погоду у пациентов с отеками может возникать гипонатриемия за счет разведения крови (дилуционная гипонатриемия). Низкий уровень натрия сначала может быть бессимптомным, поэтому крайне важно регулярное определение его концентрации. У пациентов пожилого возраста и пациентов с циррозом печени такие анализы следует проводить значительно чаще.

У некоторых пациентов, получавших рамиприл, наблюдался синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона с последующим развитием гипонатриемии, поэтому рекомендуется регулярно контролировать сывороточные уровни натрия у лиц пожилого возраста и у других пациентов, имеющих риск развития гипонатриемии.

Тиазиды увеличивают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.

Гиперкалиемия. У некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, наблюдалось развитие гиперкалиемии. В группу риска входят пациенты с почечной недостаточностью, лица пожилого возраста (старше 70 лет), пациенты с неконтролируемым или недостаточно контролируемым сахарным диабетом, пациенты, принимающие соли калия, калийсберегающие диуретики, а также другие активные вещества, повышающие содержание калия в плазме крови, или пациенты с такими состояниями, как дегидратация, острая сердечная декомпенсация или метаболический ацидоз. При показаниях к одновременному применению указанных выше препаратов рекомендуется регулярно контролировать уровень калия в плазме крови.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Лечение рамиприлом следует начинать только через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана. Лечение сакубитрилом/валсартаном следует начинать только через 36 часов после приема последней дозы рамиприла.

Риск развития ангионевротического отека может повышаться у пациентов, одновременно получающих такие лекарственные средства, как ингибиторы мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) (например, темсиролимус, эверолимус, сиролимус), вилдаглиптин или рацекадотрил (признаками могут быть, например, отек дыхательных путей или языка с или без нарушения дыхания — см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому следует соблюдать осторожность при применении ингибиторов mTOR (например, темсиролимуса, эверолимуса, сиролимуса), вилдаглиптина или рацекадотрила пациентам, которые уже получают ингибиторы АПФ.

Печеночная энцефалопатия. У пациентов с заболеваниями печени нарушения электролитного баланса, возникающие в результате лечения диуретиками, включая гидрохлоротиазид, могут привести к развитию печеночной энцефалопатии. При возникновении печеночной энцефалопатии лечение следует немедленно прекратить.

Гиперкальциемия. Гидрохлоротиазид стимулирует реабсорбцию кальция в почках, что может привести к развитию гиперкальциемии. Это может искажать результаты тестов, проводимых с целью исследования функции паращитовидных желез.

Ангионевротический отек. У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, такие как рамиприл, наблюдался ангионевротический отек. При возникновении ангионевротического отека лечение препаратом следует немедленно прекратить и начать неотложную терапию. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением в течение как минимум 12–24 часов и может быть выписан только после полного исчезновения симптомов.

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл, наблюдались случаи ангионевротического отека кишечника (см. раздел «Побочные реакции»). Эти пациенты жаловались на боль в животе (с тошнотой/рвотой или без них).

Анафилактические реакции во время десенсибилизации. При применении ингибиторов АПФ вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых и другие аллергены увеличивается. Перед проведением десенсибилизации следует временно прекратить прием препарата.

Нейтропения/агранулоцитоз. Случаи нейтропении/агранулоцитоза наблюдались редко. Также сообщалось о подавлении функции костного мозга. С целью выявления возможной лейкопении рекомендуется контролировать количество лейкоцитов в крови. Более частый контроль желательно проводить в начале лечения, наблюдать за пациентами с нарушениями функции почек, сопутствующим коллагенозом (например, системной красной волчанкой или склеродермией) и за теми, кто одновременно принимает другие лекарственные средства, способные вызвать изменения картины крови.

Этнические различия. Ингибиторы АПФ значительно чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. Гипотензивное действие рамиприла может быть менее выраженным у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Это может быть обусловлено тем, что у пациентов с темной кожей с артериальной гипертензией чаще наблюдается артериальная гипертензия с низкой активностью ренина.

Спортсмены. Гидрохлоротиазид может дать положительный результат при проведении допинг-теста.

Метаболические и эндокринные эффекты. Лечение тиазидами может вызвать нарушение толерантности к глюкозе. В некоторых случаях пациентам с сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы инсулина и пероральных гипогликемических средств. При лечении тиазидами латентная форма сахарного диабета может перейти в манифестную.

Терапия тиазидными диуретиками может сопровождаться повышением уровня холестерина и триглицеридов. У некоторых больных применение тиазидных диуретиков может спровоцировать развитие гиперурикемии или острого приступа подагры.

Кашель. При применении ингибиторов АПФ сообщалось о возникновении кашля. Обычно этот кашель является непродуктивным, длительным и исчезает после прекращения лечения. При дифференциальной диагностике кашля следует помнить о возможности возникновения кашля, вызванного ингибиторами АПФ.

Хориоидальный выпот, острая близорукость и вторичная закрытоугольная глаукома.

Препараты, содержащие сульфонамид или производные сульфонамида, могут вызывать идиосинкратическую реакцию, приводящую к хориоидальному выпоту с дефектом поля зрения, транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или боль в глазу и обычно возникают в течение нескольких часов или недель после начала применения препарата. Необработанная острая закрытоугольная глаукома может привести к постоянной потере зрения. Основное лечение — как можно скорее прекратить применение лекарственных средств. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, возможно, потребуется применение медикаментозных или хирургических методов лечения. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут быть аллергия на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Двойная блокада РААС. Двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирену не рекомендуется, поскольку при этом существует повышенный риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Пациентам с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин) комбинированное применение препарата и алискирену противопоказано. Пациентам с диабетической нефропатией противопоказано одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II (см. раздел «Противопоказания»).

Другие. У пациентов, независимо от наличия в анамнезе аллергии или бронхиальной астмы, могут возникать реакции повышенной чувствительности. Сообщалось о возможном обострении или активации системной красной волчанки.

Препарат может влиять на результаты таких лабораторных анализов:

препарат может снижать уровень связанного с белками йода в плазме крови;
лечение препаратом следует прекратить перед проведением лабораторного обследования с целью оценки функции паращитовидных желез;
препарат способен повышать концентрацию свободного билирубина в сыворотке крови.

Этот лекарственный препарат содержит натрий. Следует соблюдать осторожность при применении пациентам, соблюдающим диету с контролем натрия.

Немеланомный рак кожи

Повышенный риск (НМРК) (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома) с увеличением кумулятивной дозы гидрохлоротиазида наблюдался в двух эпидемиологических исследованиях, основанных на датском национальном регистре рака. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может выступать в качестве потенциального механизма в развитии НМРК.

Пациенты, принимающие гидрохлоротиазид, должны быть проинформированы о риске НМРК. Рекомендуется регулярно проверять кожу на наличие новых поражений и немедленно сообщать о любых подозрительных изменениях кожи. Возможны профилактические меры с целью минимизации риска развития рака кожи, такие как ограничение воздействия солнечных и ультрафиолетовых лучей; при воздействии солнечного света рекомендуется использование адекватной защиты. Подозрительные поражения кожи следует немедленно изучить, включая гистологические исследования биопсий. Применение гидрохлоротиазида также следует пересмотреть у пациентов, перенесших НМРК.

Острая респираторная токсичность

Очень редкие тяжелые случаи острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). После приема гидрохлоротиазида сообщалось о очень редких тяжелых случаях острой респираторной токсичности, включая ОРДС. Отек легких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приема гидрохлоротиазида. На начальной стадии заболевания симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение состояния легких и гипотензию. При подозрении на ОРДС гидрохлоротиазид следует прекратить и провести соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам, ранее перенесшим ОРДС после приема гидрохлоротиазида.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Препарат противопоказано применять беременным или женщинам, планирующим беременность. Если беременность установлена во время терапии, лечение препаратом следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать лечение другим препаратом.

Известно, что лечение ингибиторами АПФ/антагонистами рецепторов ангиотензина II во II и III триместрах беременности оказывает фетотоксическое действие (снижение функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации костей черепа) и может провоцировать проявления неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

При длительном применении гидрохлоротиазида в III триместре беременности может возникнуть фетоплацентарная ишемия, а также существует риск задержки роста. Кроме того, у новорожденных, подвергшихся воздействию препарата незадолго до рождения, наблюдались отдельные случаи гипогликемии и тромбоцитопении. Гидрохлоротиазид может уменьшать плазменный объем и маточно-плацентарный кровоток.

Кормление грудью. Препарат противопоказано применять в период кормления грудью. Желательно отдавать предпочтение другим лекарственным средствам, применение которых в период лактации является более безопасным, особенно при грудном вскармливании новорожденных или недоношенных младенцев.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Некоторые побочные эффекты (например, головокружение) могут нарушать способность пациента к концентрации внимания и скорость его реакции, что является рискованным при управлении транспортными средствами или работе с механизмами. Это особенно касается начала лечения или перехода на применение других препаратов. После приема первой дозы или дальнейшего увеличения дозы нежелательно управлять транспортным средством или другими механизмами в течение нескольких часов.

Способ применения и дозы.

Препарат рекомендуется принимать 1 раз в сутки в одно и то же время, желательно утром.

Препарат можно принимать до, во время или после еды, поскольку приём пищи не влияет на биодоступность препарата. Таблетки следует глотать целиком, запивая водой. Их нельзя жевать или измельчать. Для облегчения проглатывания таблетку можно разделить на две части. Таблетка не делится на две равные дозы.

Взрослые. Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от особенностей пациента и уровня артериального давления. Применение фиксированной комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида, как правило, рекомендуется только после титрования доз каждого из отдельных компонентов.

Лечение следует начинать с минимальной возможной дозы. При необходимости дозу можно постепенно увеличивать до достижения целевого уровня артериального давления. Максимальная суточная доза составляет 10 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида в сутки (для достижения необходимой дозировки следует применять комбинацию препаратов в соответствующем дозировании).

Особые группы пациентов.

Пациенты, получающие диуретики. Рекомендуется соблюдать осторожность, поскольку у пациентов, получающих диуретики, в начале лечения препаратом может развиться артериальная гипотензия. Перед началом лечения препаратом следует снизить дозу диуретика или прекратить его применение.

Пациенты с нарушениями функции почек. В связи с наличием гидрохлоротиазида препарат противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин). Пациентам с нарушениями функции почек могут быть показаны более низкие дозы препарата. Пациентов с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин следует лечить только с применением минимальной дозы фиксированной комбинации рамиприла/гидрохлоротиазида после монотерапии рамиприлом. Максимальная суточная доза составляет 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида.

Пациенты с нарушениями функции печени. У пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени лечение препаратом следует начинать исключительно под тщательным медицинским наблюдением. Максимальная суточная доза в таких случаях составляет 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида. Препарат противопоказан при тяжёлых нарушениях функции печени.

Пациенты пожилого возраста. Начальная доза должна быть ниже, особенно у очень пожилых и ослабленных пациентов, а дальнейшее титрование дозы следует проводить более постепенно с учётом повышенной вероятности возникновения побочных реакций.

Дети.

Не применять.

Передозировка.

Симптомы передозировки в первую очередь обусловлены значительной потерей жидкости и электролитов. Симптомами передозировки ингибиторов АПФ являются чрезмерная периферическая вазодилатация (с выраженной артериальной гипотензией, шоком), нарушения электролитного баланса (гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия), нарушения сердечного ритма (брадикардия, тахикардия), почечная недостаточность, слабость, головокружение, мышечные спазмы, парестезия, утомление, тошнота, рвота, жажда, полиурия, олигурия, анурия, алкалоз, повышение уровня азота мочевины в крови (в основном вследствие почечной недостаточности), нарушения сознания, включая кому, эпилептические припадки, парез и паралитическую кишечную непроходимость.

Передозировка гидрохлоротиазидом может привести к острой задержке мочи у пациентов, склонных к этому (например, при гиперплазии предстательной железы).

Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента.

Лечение — симптоматическое и поддерживающее. К лечебным мероприятиям относятся первичная детоксикация (промывание желудка, введение адсорбентов), а также меры, направленные на восстановление стабильной гемодинамики, включая восстановление объёма утраченной жидкости и солей, введение агонистов альфа-1-адренорецепторов или ангиотензина II (ангиотензинамида). Рамиприлат — активный метаболит рамиприла — плохо выводится при гемодиализе.

При артериальной гипотензии и шоке рекомендуется введение жидкости и электролитов (калия, натрия, магния). До нормализации состояния пациента необходимо контролировать водно-электролитный баланс и функцию почек.

Побочные реакции.

Профиль безопасности препарата рамиприл + гидрохлоротиазид включает данные о побочных эффектах, возникающих вследствие артериальной гипотензии и/или уменьшения объема циркулирующей крови (ОЦК) в результате усиления диуреза. Действующее вещество рамиприл может вызывать постоянный кашель, тогда как действующее вещество гидрохлоротиазид может нарушать метаболизм глюкозы, жиров и мочевой кислоты. Обе субстанции оказывают необратимое влияние на уровень калия в плазме крови. К тяжелым побочным реакциям относятся ангионевротический отек или анафилактоидные реакции, нарушения функции печени или почек, панкреатит, тяжелые реакции со стороны кожи и нейтропения/агранулоцитоз.

Частота возникновения побочных эффектов классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть рассчитана по имеющимся данным).

Сердечные расстройства: нечасто – ишемия миокарда, включая стенокардию; тахикардия, аритмия, ощущение усиленного сердцебиения, периферические отеки; частота неизвестна – инфаркт миокарда.

Сосудистые расстройства: нечасто – артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, синкопе, приливы; частота неизвестна – тромбоз вследствие значительного уменьшения ОЦК, сосудистый стеноз, гипоперфузия, синдром Рейно, васкулит, некротизирующий ангиит.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто – снижение количества лейкоцитов и эритроцитов, снижение уровня гемоглобина, гемолитическая анемия, снижение количества тромбоцитов; очень редко – апластическая анемия; частота неизвестна – угнетение функции костного мозга, нейтропения, в том числе агранулоцитоз; панцитопения, эозинофилия, гемоконцентрация в случае задержки жидкости.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение; нечасто – вертиго, парестезия, тремор, нарушение равновесия, ощущение жжения, дисгевзия, агевзия; частота неизвестна – церебральная ишемия, включая ишемический инсульт и транзиторную ишемическую атаку; нарушения психомоторных функций, паросмия, судороги, дезориентация.

Со стороны органов зрения: нечасто – нарушение зрения, включая нечеткость зрения, конъюнктивит; частота неизвестна – ксантопсия, снижение слезоотделения, закрытоугольная глаукома вследствие действия гидрохлоротиазида; частота неизвестна – хориоидальный выпот.

Со стороны органов слуха и лабиринта: нечасто – шум в ушах; частота неизвестна – нарушение слуха.

Респираторные, торакальные и средостенные расстройства: часто – непродуктивный раздражающий кашель, бронхит; нечасто – синусит, одышка, заложенность носа; частота неизвестна – бронхоспазм, включая обострение бронхиальной астмы; аллергический альвеолит; респираторный дистресс, включая пневмонит; некардиогенный отек легких вследствие действия гидрохлоротиазида; очень редко: острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто – воспалительные явления в желудочно-кишечном тракте, расстройства пищеварения, неприятные ощущения в животе, диспепсия, гастрит, тошнота, запор, гингивит вследствие действия гидрохлоротиазида; очень редко – рвота, афтозный стоматит, глоссит, диарея, боль в верхней части живота, сухость во рту, ощущение жажды; частота неизвестна – панкреатит (в отдельных случаях сообщалось о летальных исходах при применении ингибиторов АПФ), повышение уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отек тонкого кишечника, сиалоаденит вследствие действия гидрохлоротиазида.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность; увеличение диуреза, повышение уровня мочевины и креатинина в плазме крови; частота неизвестна – ухудшение течения фоновой протеинурии, интерстициальный нефрит вследствие действия гидрохлоротиазида, гиперурикемия, которая может провоцировать подагрические приступы у пациентов с бессимптомным течением заболевания.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – ангионевротический отек (в очень редких случаях – нарушение проходимости дыхательных путей вследствие ангионевротического отека, которое может иметь летальный исход); псориатический дерматит, гипергидроз, высыпания, включая макулопапулезные; зуд, алопеция; частота неизвестна – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, пемфигоид, обострение течения псориаза, экзфолиативный дерматит, фоточувствительность, онихолизис, пемфигодерматозная или лихеноидная экзантема или энантема, крапивница, системная красная волчанка вследствие действия гидрохлоротиазида.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто – миалгия; частота неизвестна – артралгия, мышечные спазмы, мышечная слабость, мышечно-скелетная скованность, тетанические судороги вследствие действия гидрохлоротиазида.

Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна – синдром нарушения секреции антидиуретического гормона.

Метаболические и пищеварительные расстройства: часто – декомпенсация сахарного диабета, снижение толерантности к глюкозе, повышение уровня глюкозы в крови, повышение уровня мочевой кислоты, обострение подагры, повышение уровня холестерина и/или триглицеридов вследствие действия гидрохлоротиазида; нечасто – анорексия, снижение аппетита, снижение уровня калия в плазме крови вследствие действия гидрохлоротиазида; очень редко – повышение уровня калия в плазме крови вследствие действия рамиприла; частота неизвестна – снижение уровня натрия в плазме крови, глюкозурия, метаболический алкалоз, гипохлоремия, гипомагниемия, гиперкальциемия, дегидратация, гипохлоремический алкалоз, который может индуцировать печеночную энцефалопатию или печеночную кому вследствие действия гидрохлоротиазида.

Нарушения общего состояния: часто – повышенная утомляемость, астения; нечасто – боль в груди, пирексия; частота неизвестна – истощение.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна – анафилактические или анафилактоидные реакции на рамиприл или анафилактические реакции на гидрохлоротиазид, повышение уровня антинуклеарных антител, анафилактический шок, пурпура.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто – холестатический или цитолитический гепатит (в очень редких случаях – со смертельным исходом), повышение уровня печеночных ферментов и/или конъюгатов билирубина, калькулезный холецистит вследствие действия гидрохлоротиазида; частота неизвестна – острая печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, повреждение печеночных клеток.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто – транзиторная эректильная импотенция; частота неизвестна – снижение либидо, гинекомастия, сексуальные расстройства.

Психические расстройства: нечасто – депрессия и изменения настроения, апатия, тревожность, нервозность, нарушения сна, включая сонливость; частота неизвестна – спутанность сознания, нарушения внимания, беспокойство.

Доброкачественные новообразования, злокачественные и неуточненные (в т.ч. кисты и полипы):

частота неизвестна: НМРШ (базальноклеточный рак и плоскоклеточный рак).

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 3 (10 × 3) блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Лек С. А., Польша.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

95-010 Стриков, ул. Подлипие, 16, Польша (производство нерасфасованного продукта, разрешение на выпуск серии).

Ул. Доманьевская 50 С, Варшава, 02-672, Польша (первичная и вторичная упаковка, разрешение на выпуск серии).

Или