Ampril® HL

In ratti e topi, la somministrazione della combinazione di ramipril e idroclorotiazide a dosi fino a 10.000 mg/kg di peso corporeo non ha causato effetti tossici acuti. Studi con dosi ripetute in ratti e scimmie hanno dimostrato solo alterazioni dell'equilibrio elettrolitico. Non sono stati condotti studi di mutagenesi e cancerogenesi su questa combinazione. Gli studi di tossicità riproduttiva hanno dimostrato che la combinazione è leggermente più tossica rispetto a ciascun principio attivo somministrato singolarmente, ma nessuno studio ha evidenziato effetti teratogeni della combinazione.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione arteriosa. L'uso di questa associazione fissa è indicato nei pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con la monoterapia a base di ramipril o idroclorotiazide.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al ramipril o ad altri inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), all'idroclorotiazide, ad altri diuretici tiazidici, ai sulfonamidi o a qualsiasi altro componente del medicinale;
• encefalopatia epatica, grave compromissione della funzione epatica;
• ipotensione o stato emodinamicamente instabile;
• anuria;
• anamnesi di angioedema (ereditario, idiopatico o precedentemente manifestatosi in seguito all'uso di inibitori dell'ACE o di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II);
• iperaldosteronismo primario;
• trattamenti extracorporei che determinano il contatto del sangue con superfici caricate negativamente (vedi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• grave stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria renale in presenza di un unico rene funzionante;
• grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) nei pazienti non sottoposti ad emodialisi;
• squilibri elettrolitici clinicamente significativi che potrebbero aggravarsi con il trattamento;
• iperuricemia sintomatica (gotta);
• gravidanza o progetto di gravidanza (vedi «Uso in gravidanza o allattamento»);
• allattamento al seno (vedi «Uso in gravidanza o allattamento»).

L'associazione con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

È controindicata l'associazione contemporanea con sacubitril/valsartan. Non si deve iniziare l'assunzione di Ampril® HL prima di 36 ore dall'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà particolari di impiego»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Dati provenienti da studi clinici hanno dimostrato che la doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA), ottenuta con l'associazione di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren, è associata a un aumento dell'incidenza di eventi avversi come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e peggioramento della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo agente che agisce sul SRAA (vedi sezioni «Proprietà particolari di impiego», «Controindicazioni» e «Farmacodinamica»).

Associazioni controindicate

L'associazione contemporanea di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di angioedema (vedi «Controindicazioni», «Proprietà particolari di impiego»).

I trattamenti extracorporei che determinano il contatto del sangue con superfici caricate negativamente, come la dialisi o l'emofiltrazione con specifiche membrane ad alta permeabilità idraulica (ad esempio membrane in poliacrilonitrile) e l'afèresi delle lipoproteine a bassa densità con l'uso di dextrano solfato, aumentano il rischio di reazioni anafilattoidi gravi. Se necessario un tale trattamento, si deve valutare l'opportunità di utilizzare un tipo diverso di membrana per la dialisi o un altro gruppo di farmaci antipertensivi.

Associazioni per le quali è necessaria cautela

Salini del potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altre sostanze attive che aumentano il livello plasmatico di potassio (inclusi antagonisti dell'angiotensina II, trimetoprim, tacrolimus, ciclosporina): sebbene il livello di potassio nel siero rimanga generalmente entro limiti normali, in alcuni pazienti trattati con ramipril/idroclorotiazide può verificarsi iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono determinare un aumento significativo della concentrazione sierica di potassio. Si deve inoltre prestare cautela nell'associazione di ramipril/idroclorotiazide con altri medicinali che aumentano il livello di potassio nel siero, come il trimetoprim e la co-trimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio, analogamente all'amiloride. Pertanto, l'associazione di ramipril/idroclorotiazide con i medicinali sopra citati non è raccomandata. Se l'associazione è indicata, essa deve essere effettuata con cautela e con un controllo frequente della concentrazione di potassio nel siero.

Co-trimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo): nei pazienti che assumono contemporaneamente co-trimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), aumenta il rischio di sviluppare iperkaliemia (vedi «Proprietà particolari di impiego»).

Farmaci antipertensivi (ad esempio diuretici) e altre sostanze che possono ridurre la pressione arteriosa (ad esempio nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, quantità elevate di alcol, baclofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): si deve prevedere la possibilità di ipotensione arteriosa (vedi sezione «Modalità e posologia di impiego»).

Simpatomimetici vasocostrittori e altre sostanze attive (ad esempio epinefrina) che possono ridurre l'effetto antipertensivo del ramipril: si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa.

Inoltre, l'effetto dei simpaticomimetici vasopressori può essere attenuato dall'idroclorotiazide.

Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, farmaci citostatici e altre sostanze che possono alterare il numero delle cellule ematiche: aumentata probabilità di reazioni ematologiche.

Salini del litio: l'eliminazione del litio può essere ridotta dagli inibitori dell'ACE, con conseguente aumento della tossicità del litio. Si deve pertanto controllare il livello plasmatico di litio. L'associazione con diuretici tiazidici può aumentare il rischio di tossicità del litio, amplificando ulteriormente il già elevato rischio dovuto all'uso di inibitori dell'ACE. Pertanto, non è raccomandata l'associazione di ramipril e idroclorotiazide con il litio.

Farmaci antidiabetici, inclusa l'insulina: possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. L'idroclorotiazide può potenziare l'effetto dei farmaci antidiabetici; pertanto, si raccomanda un monitoraggio particolarmente accurato della glicemia nella fase iniziale del trattamento.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei e acido acetilsalicilico: si deve prevedere una riduzione dell'effetto antipertensivo di Ampril® HL. Inoltre, il trattamento concomitante con inibitori dell'ACE e farmaci antiinfiammatori non steroidei può comportare un aumento del rischio di peggioramento della funzione renale e di iperkaliemia.

Anticoagulanti orali: l'effetto anticoagulante può essere ridotto in seguito all'uso concomitante di idroclorotiazide.

Corticosteroidi, ormone adrenocorticotropo, anfotericina B, carbenoxolone, grandi quantità di liquirizia, lassativi (in caso di uso prolungato) e altri agenti kaluretici o che riducono il livello di potassio nel plasma: aumentato rischio di ipokaliemia.

Glicosidi cardiaci, sostanze attive note per prolungare l'intervallo QT e farmaci antiaritmici: la loro tossicità proaritmogena può aumentare o il loro effetto antiaritmico può ridursi in presenza di squilibri elettrolitici (ad esempio ipokaliemia o ipomagnesiemia).

Methyldopa: possibile emodialisi.

Colestiramina o altre sostanze a scambio ionico somministrate per via enterale: riduce l'assorbimento dell'idroclorotiazide. I diuretici sulfonamidici devono essere assunti almeno 1 ora prima o 4-6 ore dopo l'assunzione di questi farmaci.

Rilassanti muscolari curariformi: possibile potenziamento e prolungamento dell'effetto rilassante muscolare.

Salini del calcio e medicinali che aumentano il livello di calcio nel plasma: si deve prevedere un aumento della concentrazione di calcio nel siero in caso di somministrazione concomitante di idroclorotiazide; pertanto, è necessario un accurato monitoraggio del livello di calcio nel siero.

Carbamazepina: rischio di iponatriemia sintomatica dovuto all'effetto additivo dell'idroclorotiazide.

Composti di contrasto a base di iodio: in caso di disidratazione indotta da diuretici, inclusa l'idroclorotiazide, esiste un aumentato rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con alte dosi del composto di contrasto.

Penicillina: l'idroclorotiazide viene escreta nei tubuli distali del nefrone e ritarda l'eliminazione della penicillina.

Chinino: l'idroclorotiazide ritarda l'eliminazione del chinino.

Ciclosporina: l'associazione di inibitori dell'ACE con ciclosporina può causare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del livello di potassio nel siero.

Eparina: l'associazione di inibitori dell'ACE con eparina può causare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del livello di potassio nel siero.

Inibitori della mammalian target of rapamycin (mTOR) o vildagliptin: aumento del rischio di angioedema nei pazienti che assumono contemporaneamente questi agenti, come inibitori mTOR (ad esempio temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptin. L'inizio di tale terapia deve avvenire con cautela (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Inibitori della neprilisina: sono stati riportati casi di aumento del rischio di angioedema con l'associazione di inibitori dell'ACE e inibitori della neprilisina, come il racecadotril (vedi «Proprietà particolari di impiego»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Gruppi di pazienti particolari

• Gravidanza: non si deve iniziare il trattamento con inibitori dell’ACE, come il ramipril, o con antagonisti del recettore dell’angiotensina II (ARA II) durante la gravidanza. Se tuttavia si ritiene necessaria una terapia antipertensiva, le pazienti che pianificano una gravidanza devono passare a un trattamento alternativo con farmaci che abbiano un profilo di sicurezza stabilito durante la gravidanza. Se durante il trattamento con Ampril® HL si conferma una gravidanza, il farmaco deve essere immediatamente sospeso e, se necessario, si deve iniziare una terapia alternativa (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Controindicazioni»).

• Pazienti con rischio particolare di ipotensione arteriosa

• Pazienti con aumentata attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

I pazienti con aumentata attività del SRAA sono a rischio di un marcato abbassamento della pressione arteriosa e di un peggioramento della funzionalità renale a seguito dell’inibizione dell’ACE. Ciò è particolarmente vero quando un inibitore dell’ACE o un diuretico concomitante vengono somministrati per la prima volta o quando la dose viene aumentata per la prima volta.

È opportuno prevedere un’attivazione significativa del SRAA; pertanto è necessario un monitoraggio medico, compreso il controllo della pressione arteriosa, ad esempio nei seguenti pazienti:

• con grave ipertensione arteriosa;
• con insufficienza cardiaca scompensata con segni di ristagno;
• con ostruzione emodinamicamente significativa delle vie di afflusso o di deflusso dal ventricolo sinistro (ad es. stenosi della valvola aortica o mitralica);
• con stenosi unilaterale dell’arteria renale in presenza di un secondo rene funzionante;
• in cui esiste o può svilupparsi uno squilibrio idro-elettrolitico (inclusi i pazienti in trattamento con diuretici);
• con cirrosi epatica e/o ascite;
• sottoposti a interventi chirurgici di grande entità o durante anestesia con farmaci che possono causare ipotensione arteriosa.

In generale, prima di iniziare il trattamento, si raccomanda di correggere eventuali condizioni di disidratazione, ipovolemia o carenza di elettroliti (tuttavia, nei pazienti con insufficienza cardiaca, tali misure correttive devono essere attentamente valutate in relazione al rischio di sovraccarico di volume).

• Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

Esistono dati dimostrativi che indicano come l’uso contemporaneo di inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (incluso lo sviluppo di insufficienza renale acuta). Per tale motivo, il blocco doppio del SRAA mediante associazione di inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

Se una terapia con tale doppio blocco viene considerata assolutamente necessaria, essa deve essere applicata solo sotto la supervisione di uno specialista e con un controllo frequente e accurato della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell’ACE e gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

• Insufficienza cardiaca instabile o stabile dopo infarto miocardico.
• Pazienti a rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione arteriosa acuta

La fase iniziale del trattamento richiede una particolare sorveglianza medica.

• Iperaldosteronismo primario

L’associazione ramipril e idroclorotiazide non rappresenta una terapia di prima scelta per l’iperaldosteronismo primario. Se l’associazione ramipril e idroclorotiazide viene somministrata a pazienti con iperaldosteronismo primario, è necessario monitorare attentamente il livello plasmatico di potassio.

• Pazienti anziani

Le dosi iniziali devono essere più basse e il successivo aggiustamento della dose deve essere più graduale, poiché esiste un rischio maggiore di effetti indesiderati, specialmente nei pazienti anziani fragili.

• Pazienti con malattie epatiche

Nei pazienti con malattie epatiche, gli squilibri elettrolitici indotti dal trattamento con diuretici, inclusa l’idroclorotiazide, possono portare allo sviluppo di encefalopatia epatica.

Intervento chirurgico

Si raccomanda, se possibile, di sospendere l’assunzione di inibitori dell’ACE, come il ramipril, un giorno prima dell’intervento chirurgico.

Controllo della funzionalità renale

La funzionalità renale deve essere valutata prima e durante il trattamento e la dose deve essere adeguata, specialmente nelle prime settimane di terapia. Un monitoraggio particolarmente accurato è necessario nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Esiste un rischio di peggioramento della funzionalità renale, specialmente nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo trapianto renale, nonché nei pazienti con malattia renovascolare, compresi quelli con stenosi unilaterale emodinamicamente significativa dell’arteria renale.

Alterazioni della funzionalità renale

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, i tiazidici possono causare uremia. Gli effetti cumulativi delle sostanze attive possono svilupparsi in pazienti con compromissione della funzionalità renale. Se diventa evidente un peggioramento della funzionalità renale, indicato da un aumento dell’azoto residuo, è necessaria una rivalutazione attenta della terapia, con eventuale decisione di sospendere il trattamento con il diuretico (vedi sezione «Controindicazioni»).

Squilibrio elettrolitico

Come per qualsiasi paziente in trattamento con diuretici, i livelli plasmatici di elettroliti devono essere misurati periodicamente a intervalli appropriati. I tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, possono causare squilibri idrici o elettrolitici (ipokaliemia, iponatriemia e alcalosi ipoclorémica). Sebbene l’ipokaliemia possa svilupparsi con l’uso di diuretici tiazidici, la terapia concomitante con ramipril può ridurre l’ipokaliemia indotta dal diuretico. Il rischio di ipokaliemia è maggiore nei pazienti con cirrosi epatica, in quelli con diuresi rapida, in quelli con apporto insufficiente di elettroliti e in quelli in terapia concomitante con corticosteroidi o ormone adrenocorticotropo (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). La prima misurazione del livello di potassio nel plasma deve essere effettuata entro la prima settimana dall’inizio del trattamento. In caso di riscontro di bassi livelli di potassio, è necessario correggere la dose del farmaco.

Può verificarsi iponatriemia da diluizione. La riduzione del sodio può inizialmente essere asintomatica, pertanto è fondamentale determinarne regolarmente la concentrazione. Le analisi devono essere effettuate più frequentemente nei pazienti anziani e in quelli con cirrosi epatica.

È stato dimostrato che i tiazidici aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, il che può portare a ipomagnesiemia.

Iperkaliemia

Gli inibitori dell’ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Questo effetto di solito non è significativo nei pazienti con normale funzionalità renale. L’iperkaliemia è stata osservata in alcuni pazienti trattati con inibitori dell’ACE, inclusa Ampril® HL. Il rischio di sviluppare iperkaliemia esiste nei pazienti con insufficienza renale; pazienti di età superiore a 70 anni; pazienti con diabete mellito non controllato; pazienti che assumono sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio e altre sostanze attive che aumentano il livello di potassio nel plasma, o quelli che assumono altre sostanze attive associate ad un aumento del livello di potassio nel siero (ad es. eparina, trimetoprim o co-trimossazolo, noto anche come associazione trimetoprim/sulfametossazolo), specialmente antagonisti dell’aldosterone o bloccanti dei recettori dell’angiotensina; nei pazienti con condizioni come disidratazione, insufficienza cardiaca acuta o acidosi metabolica. Ai pazienti che ricevono inibitori dell’ACE si deve somministrare con cautela diuretici risparmiatori di potassio e bloccanti dei recettori dell’angiotensina, e si deve monitorare il livello di potassio e la funzionalità renale nel siero. Se l’uso concomitante di questi farmaci è considerato appropriato, si raccomanda un monitoraggio regolare del livello di potassio nel plasma (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Iponatriemia

Il sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) e successiva iponatriemia sono stati osservati in alcuni pazienti trattati con ramipril. Nei pazienti anziani e in quelli a rischio di iponatriemia si raccomanda un monitoraggio regolare del livello di sodio nel plasma.

Encefalopatia epatica

Lo squilibrio elettrolitico indotto dalla terapia diuretica, inclusa l’idroclorotiazide, può portare allo sviluppo di encefalopatia epatica in pazienti con malattie epatiche. In caso di comparsa di encefalopatia epatica, il trattamento deve essere immediatamente sospeso.

Ipercalcemia

L’idroclorotiazide stimola il riassorbimento del calcio nei reni e può causare ipercalcemia. Ciò può influenzare i risultati dell’analisi della funzionalità della paratiroide.

Ipersensibilità / angioedema

Sono stati riportati casi di angioedema in pazienti trattati con inibitori dell’ACE, inclusi ramipril (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

L’uso concomitante di inibitori dell’ACE con l’associazione sacubitril/valsartan è controindicato a causa del rischio aumentato di sviluppare angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di ramipril/idroclorotiazide. Il trattamento con ramipril/idroclorotiazide non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi «Effetti indesiderati», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’uso concomitante di inibitori dell’ACE con racécadotril, inibitori mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin aumenta il rischio di sviluppare angioedema (edema delle vie respiratorie o della lingua con o senza difficoltà respiratorie) (vedi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si deve prestare cautela nell’uso di racécadotril, inibitori mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in pazienti già in trattamento con un inibitore dell’ACE.

In caso di angioedema, si deve interrompere l’assunzione di Ampril® HL.

Si deve iniziare immediatamente un trattamento di emergenza. Il paziente deve rimanere sotto sorveglianza medica per almeno 12-24 ore fino alla completa scomparsa dei sintomi.

È stato riportato angioedema intestinale in pazienti trattati con inibitori dell’ACE, inclusa Ampril® HL (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Questi pazienti hanno riferito dolore addominale (con o senza nausea e vomito). I sintomi di angioedema intestinale scompaiono dopo l’interruzione dell’inibitore dell’ACE.

Reazioni anafilattiche durante la desensibilizzazione

Con l’uso di inibitori dell’ACE aumenta la probabilità e la gravità delle reazioni anafilattiche e anafilattoidi al veleno d’insetto o ad altri allergeni. Queste reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con Ampril® HL prima della desensibilizzazione.

Neutropenia/agranulocitosi

Raramente sono state osservate neutropenia/agranulocitosi; sono stati inoltre riportati casi di inibizione dell’attività del midollo osseo. Si raccomanda di controllare il livello di leucociti per individuare una possibile leucopenia. Si raccomanda un monitoraggio più frequente nella fase iniziale del trattamento, nonché nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, nei pazienti con collaghenosi concomitante (ad es. lupus eritematoso sistemico o sclerodermia) e nei pazienti che assumono altri medicinali che possono causare alterazioni negli esami ematici (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso secondario. L’idroclorotiazide è un derivato dei sulfonamidi. I sulfonamidi e i loro derivati possono causare reazioni di idiosincrasia che portano a effusione coroideale con difetto del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono un brusco inizio di riduzione dell’acuità visiva o dolore oculare e si manifestano generalmente da alcune ore a diverse settimane dall’inizio del trattamento.

Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a una perdita permanente della vista. La prima misura terapeutica in questo stato è l’interruzione immediata del farmaco. Potrebbe essere necessaria un’assistenza medica o chirurgica rapida se la pressione intraoculare rimane incontrollata. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere allergia ai sulfonamidi o alla penicillina in anamnesi.

Differenza etnica

Gli inibitori dell’ACE causano una percentuale più alta di angioedema nei pazienti di razza nera rispetto ai soggetti di altre razze. Ciò potrebbe essere dovuto al fatto che nei pazienti di colore con ipertensione arteriosa si osserva più frequentemente ipertensione arteriosa con bassa attività della renina.

Tosse

Con l’uso di inibitori dell’ACE sono stati riportati casi di tosse. Caratteristica di questa tosse è che è non produttiva, persistente e scompare dopo l’interruzione della terapia. La tosse indotta dagli inibitori dell’ACE deve essere differenziata da altri tipi di tosse.

Atleti

L’idroclorotiazide può causare un risultato positivo nei test antidoping.

Effetti metabolici ed endocrini

La terapia tiazidica può influenzare la tolleranza al glucosio. Ai pazienti con diabete mellito potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di insulina o di ipoglicemizzanti orali. Un diabete mellito latente può manifestarsi durante il trattamento con tiazidici.

Sono stati riportati aumenti dei livelli di colesterolo e trigliceridi con la terapia con diuretici tiazidici.

In alcuni pazienti, l’uso di diuretici tiazidici può provocare iperuricemia o attacchi acuti di gotta.

Carcinoma non melanoma della pelle

Un aumento del rischio di sviluppare carcinoma non melanoma della pelle (CNMP) con l’aumentare della dose cumulativa di idroclorotiazide è stato osservato in due studi farmacoepidemiologici (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). L’azione fotosensibilizzante dell’idroclorotiazide potrebbe essere il meccanismo alla base di questa patologia.

I pazienti che assumono idroclorotiazide, singolarmente o in combinazione con altri medicinali, devono essere informati del rischio di sviluppare CNMP (soprattutto con uso prolungato), nonché della necessità di esaminare regolarmente la pelle e di informare immediatamente il medico in caso di comparsa di nuove lesioni cutanee o di modifiche di lesioni preesistenti o di qualsiasi neoformato sospetto. Per ridurre il rischio di cancro della pelle, i pazienti devono evitare l’esposizione alla luce solare e alle radiazioni UV e, quando esposti ai raggi solari diretti, devono proteggere adeguatamente la cute. Qualsiasi lesione cutanea sospetta deve essere esaminata tempestivamente, compresa l’analisi istologica del materiale bioptico. Se in anamnesi è presente un CNMP, si deve rivalutare l’opportunità della terapia con idroclorotiazide.

Altro

Nei pazienti, indipendentemente dalla presenza in anamnesi di allergia o asma bronchiale, possono verificarsi reazioni di ipersensibilità. È stato riportato il possibile peggioramento o l’attivazione del lupus eritematoso sistemico.

Tossicità respiratoria acuta

Sono stati riportati casi molto rari di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), dopo l’assunzione di idroclorotiazide. L’edema polmonare di solito si sviluppa entro pochi minuti o ore dall’assunzione di idroclorotiazide. I sintomi iniziali includono dispnea, febbre, peggioramento della funzionalità polmonare e ipotensione. In caso di sospetto di ARDS, l’assunzione di ramipril/idroclorotiazide deve essere interrotta e deve essere istituito un trattamento appropriato. L’idroclorotiazide non deve essere somministrata a pazienti che in precedenza hanno avuto ARDS dopo l’assunzione di idroclorotiazide.

Avvertenze particolari riguardo agli eccipienti inattivi

Il medicinale contiene lattosio e pertanto non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Il medicinale è controindicato durante la gravidanza o nelle donne che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento con questo medicinale si conferma una gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, sostituito con un altro medicinale autorizzato per l’uso in gravidanza.

Il medicinale è controindicato durante l’allattamento.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Specialmente all’inizio del trattamento, con l’aumento della dose, con il cambio di medicinale e in base alla reazione individuale al trattamento, possono verificarsi effetti indesiderati (abbassamento della pressione arteriosa, capogiri). In questi casi, si deve astenersi dalla guida di veicoli e dall’uso di macchinari per alcune ore dopo l’assunzione del medicinale.

Modalità e posologia di somministrazione.

La combinazione di ramipril con idroclorotiazide in dose fissa deve essere utilizzata solo dopo un precedente aggiustamento individuale delle dosi e un controllo della pressione arteriosa.

Iniziare il trattamento con la dose più bassa possibile. Se necessario, la dose giornaliera può essere aumentata gradualmente nel corso di 2-3 settimane fino al raggiungimento dell'obiettivo pressorio desiderato. La dose di mantenimento abituale è di 2,5 mg di ramipril e 12,5 mg di idroclorotiazide al giorno, assunta al mattino; la dose massima è di 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide al giorno.

Il medicinale deve essere assunto una volta al giorno, sempre alla stessa ora, preferibilmente al mattino. Può essere assunto prima, durante o dopo i pasti, poiché l'assunzione di cibo non influisce sulla biodisponibilità del medicinale. La compressa non deve essere masticata né frantumata, ma deglutita intera con un po' di liquido.

Dosi dimenticate

Se si è dimenticata un'assunzione, questa deve essere recuperata il prima possibile. Tuttavia, se ci si accorge del dimenticato appena prima del momento previsto per la dose successiva, non si deve assumere la dose dimenticata, ma proseguire con il normale schema terapeutico. Non si deve mai raddoppiare la dose.

Pazienti che assumono diuretici

Si raccomanda particolare attenzione nei pazienti che assumono contemporaneamente diuretici, poiché all'inizio del trattamento può svilupparsi ipotensione arteriosa. Prima di iniziare il trattamento con questo medicinale, si raccomanda di ridurre la dose del diuretico o di interromperne l'assunzione.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

A causa della presenza di idroclorotiazide, il medicinale è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

I pazienti con compromissione della funzionalità renale possono richiedere una riduzione della dose di Ampril® HL. Ai pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30 e 60 ml/min deve essere somministrata esclusivamente la combinazione in dose fissa più bassa di ramipril e idroclorotiazide, dopo un periodo di monoterapia con ramipril. Le dosi giornaliere massime consentite sono 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide.

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico. Le dosi giornaliere massime sono di 2,5 mg di ramipril e 12,5 mg di idroclorotiazide.

Ampril® HL è controindicato in caso di grave compromissione della funzionalità epatica (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

Pazienti anziani

La dose iniziale deve essere più bassa e il successivo aggiustamento della dose deve essere effettuato in modo più graduale, data la maggiore probabilità di reazioni avverse, specialmente nei pazienti fragili di età superiore ai 70 anni.

Popolazione pediatrica.

Il medicinale non è raccomandato per bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni, poiché non sono disponibili dati sufficienti sull'efficacia e sulla sicurezza in questa popolazione.

Sovradosaggio.

A seconda del grado di sovradosaggio, possono manifestarsi i seguenti sintomi: vasodilatazione periferica eccessiva (con ipotensione arteriosa marcata, shock), alterazione della coscienza fino al coma e convulsioni cerebrali, paralisi, aritmie, bradicardia, insufficienza renale acuta, squilibrio elettrolitico e ostruzione intestinale paralitica.

Il sovradosaggio di idroclorotiazide può causare ritenzione urinaria acuta in pazienti predisposti (ad esempio con iperplasia prostatica).

È necessario monitorare attentamente le condizioni del paziente.

Il trattamento è sintomatico e di supporto. In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione orizzontale con la testa bassa e le gambe sollevate. Si raccomanda il lavaggio gastrico e la somministrazione di agenti adsorbenti e solfato di sodio (entro i primi 30 minuti, se possibile). È necessario monitorare attentamente la pressione arteriosa, la funzionalità renale e il livello sierico di potassio. Se necessario, si raccomanda di aumentare il volume plasmatico con soluzione fisiologica al 0,9% di NaCl; in aggiunta alla correzione del volume e degli elettroliti, possono essere somministrati catecolammine e angiotensina II. Il ramipril viene eliminato solo in minima parte mediante emodialisi.

In caso di bradicardia persistente, si deve iniziare il trattamento con stimolazione cardiaca elettrica. È fondamentale effettuare un monitoraggio continuo dei livelli di elettroliti e dell'equilibrio acido-base, del glucosio e di altre sostanze nel sangue. In caso di ipokaliemia, è necessario somministrare preparati sostitutivi di potassio.

In caso di edema angioneurotico potenzialmente letale, si raccomanda il seguente trattamento d'urgenza: somministrazione sottocutanea di 0,3-0,5 mg di epinefrina (adrenalina) oppure somministrazione endovenosa lenta di adrenalina (secondo le istruzioni per la diluizione!) con registrazione continua dell'ECG e misurazione della pressione arteriosa. Successivamente, somministrare glucocorticoidi per via sistemica. Inoltre, si raccomanda di somministrare per via endovenosa antistaminici e antagonisti dei recettori H2.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza della combinazione di ramipril e idroclorotiazide comprende effetti indesiderati dovuti a ipotensione e/o ipovolemia indotte da un aumentato diuresi. Il principio attivo ramipril può causare tosse secca persistente, mentre il principio attivo idroclorotiazide può alterare il metabolismo di glucosio, lipidi e acido urico. Le due sostanze attive hanno effetti opposti sul livello plasmatico di potassio. Gli effetti indesiderati gravi includono angioedema o reazione anafilattica, alterazione della funzionalità renale o epatica, pancreatite, reazioni cutanee gravi e neutropenia/agranulocitosi.

La frequenza degli effetti indesiderati è stata definita secondo la seguente classificazione:

• Molto comune (≥1/10);
• Comune (≥1/100 - <1/10);
• Non comune (≥1/1000 - <1/100);
• Raro (≥1/10000 - <1/1000);
• Molto raro (<1/10000);
• Non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascuna categoria, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

1 Carcinoma della pelle non melanoma: in base ai dati degli studi epidemiologici, è stata osservata una relazione dose-dipendente cumulativa tra idroclorotiazide e carcinoma della pelle non melanoma (vedere «Proprietà farmacologiche» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 3, 6 o 9 blister in una scatola.

7 compresse in un blister; 2, 4, 8, 12 o 14 blister in una scatola di cartone.

Categoria di dispensazione. Con ricetta medica.

Produttore. KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.