Ampril® HL

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU AMPRIL® HL (AMPRIL® HL)

Skład:

substancje czynne: 1 tabletka zawiera 2,5 mg ramiprilu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu;

substancje pomocnicze: sodu wodorowęglan, laktoza jednowodna, sodowa sól kroskarboksymetylowej kroty, skrobia żelatynowana, stearylofumaran sodu.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: płaskie tabletki bez powłoki, w kształcie kapsułki, białe lub prawie białe, z kreseczką z jednej strony i oznaczeniem „12.5” z drugiej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki kombinowane: inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę. Ramipril i diuretyki. Kod ATC C09BA05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika .

Mechanizm działania

Ramipryl

Ramiprylat, aktywny metabolit ramiprylu, hamuje enzym dipeptydylokarboksypeptydazę I (enzym konwertujący angiotensynę lub kininazę II).

W osoczu krwi oraz w tkankach enzym ten katalizuje przemianę angiotensyny I w aktywną substancję zwężającą naczynia krwionośne – angiotensynę II, a także powoduje rozpad aktywnego wazodylatacyjnego bradykininy. Zmniejszenie powstawania angiotensyny II oraz hamowanie rozpadu bradykininy prowadzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych.

Ponieważ angiotensyna II stymuluje również uwalnianie aldosteronu, ramiprylat powoduje zmniejszenie sekrecji aldosteronu. U pacjentów rasy nieczarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym (u których populacja charakteryzuje się zazwyczaj niskim poziomem aktywności reniny) reakcja na monoterapię inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (ECA) była średnio mniej wyraźna niż u pacjentów innych ras.

Chlortiazyd

Chlortiazyd jest diuretykiem z grupy tiazydowej. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego diuretyków tiazydowych nie został jeszcze całkowicie wyjaśniony. Opóźniają one resorpcję jonów sodu i chlorkowych w kanalikach dystalnych. Wzmożone wydalanie tych jonów przez nerki towarzyszy zwiększeniu diurezy (w wyniku osmotycznego wiązania wody). Zwiększa się wydalanie potasu i magnezu, zmniejsza się wydalanie kwasu moczowego. Możliwe mechanizmy działania przeciwnadciśnieniowego chlortiazydu to: zmiana bilansu sodu, zmniejszenie objętości wody i osocza pozakomórkowego, zmiana oporności naczyń nerkowych oraz zmniejszenie wrażliwości na angiotensynę II.

Efekt farmakodynamiczny.

Ramipryl

Zastosowanie ramiprylu powoduje wyraźne zmniejszenie obwodowego oporu tętniczego. Zazwyczaj nie występują istotne zmiany przepływu osocza w nerkach ani szybkości filtracji kłębuszkowej. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym podawanie ramiprylu prowadzi do obniżenia ciśnienia krwi w pozycji stojącej i leżącej bez kompensacyjnego zwiększenia częstości skurczów serca. U większości pacjentów początek działania hipotensyjnego po podaniu dawki pojedynczej pojawia się po 1-2 godzinach od doustnego zażycia. Maksymalny efekt dawki pojedynczej osiągany jest zazwyczaj w ciągu 3-6 godzin po podaniu doustnym. Działanie hipotensyjne dawki pojedynczej utrzymuje się zazwyczaj przez 24 godziny. Przy długotrwałym leczeniu ramiprylem maksymalny efekt przeciwnadciśnieniowy osiągany jest zazwyczaj po 3-4 tygodniach leczenia. Udowodniono, że przy długotrwałej terapii efekt przeciwnadciśnieniowy utrzymuje się przez 2 lata. Nagłe przerwanie stosowania ramiprylu nie powoduje szybkiego i nadmiernego wzrostu ciśnienia tętniczego.

Chlortiazyd

Przy zażywaniu chlortiazydu początek działania moczopędnego występuje po 2 godzinach, szczyt działania – po około 4 godzinach, a efekt trwa przez 6-12 godzin.

Działanie hipotensyjne pojawia się w 3-4 dniu od rozpoczęcia terapii i może utrzymywać się przez 1 tydzień po zakończeniu leczenia.

Efekt obniżenia ciśnienia tętniczego towarzyszy niewielki wzrost szybkości filtracji kłębuszkowej, oporności naczyń nerkowych oraz aktywności reniny w osoczu krwi.

Jednoczesne stosowanie ramiprylu i chlortiazydu

W badaniach klinicznych stwierdzono, że stosowanie kombinacji powoduje bardziej znaczące obniżenie ciśnienia tętniczego niż stosowanie poszczególnych składników oddzielnie. Prawdopodobnie dzięki blokadzie układu renyna-angiotensyna-aldosteron jednoczesne stosowanie ramiprylu z chlortiazydem zmniejsza utratę potasu towarzyszącą działaniu moczopędnemu. Połączenie inhibitora ECA z diuretykiem tiazydowym powoduje efekt synergistyczny oraz zmniejsza ryzyko wystąpienia hipokaliemii spowodowanej samym diuretykiem.

Podwójna blokada układu renyna-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Opisano dwa duże randomizowane badania kontrolowane („ONTARGET” (telmisartan samodzielnie i w połączeniu z ramiprylem) oraz „VA NEPHRON-D” (pacjenci z nerką cukrzycową)) dotyczące stosowania kombinacji inhibitora ECA z blokerami receptorów angiotensyny II.

Badanie „ONTARGET” przeprowadzono u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi lub naczyniowymi mózgu lub cukrzycą typu 2 z objawami uszkodzenia narządów docelowych. Badanie „VA NEPHRON-D” przeprowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nerką cukrzycową.

Badania te nie wykazały pozytywnego wpływu na funkcje nerek i/lub powikłania sercowo-naczyniowe oraz śmiertelność, ale zaobserwowano zwiększenie ryzyka hiperkaliemii, ostrej niewydolności nerek i/lub hipotensji w porównaniu z monoterapią. Biorąc pod uwagę podobne właściwości farmakodynamiczne, te wyniki dotyczą również innych inhibitorów ECA i blokerów receptorów angiotensyny II.

Inhibitory ECA i blokery receptorów angiotensyny II nie powinny być stosowane jednocześnie u pacjentów z nerką cukrzycową.

Badanie „ALTITUDE” (stosowanie aliskireny u chorych na cukrzycę typu 2 z końcowym punktem dotyczącym chorób sercowo-naczyniowych i nerek) oceniało korzyści wynikające z dodania aliskireny do standardowej terapii inhibitorami ECA lub blokerami receptorów angiotensyny II u chorych na cukrzycę typu 2 z przewlekłymi chorobami nerek, chorobami sercowo-naczyniowymi lub obiema patologiami. Badanie zostało zakończone przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia niekorzystnych skutków. Śmiertelność sercowo-naczyniowa, udar mózgu oraz poważne działania niepożądane (hiperkaliemia, hipotensja i choroby nerek) występowały częściej przy stosowaniu aliskireny niż placebo.

Nieczerniakowy rak skóry

Wyniki dwóch farmakoepidemiologicznych badań opartych na danych Duńskiego Krajowego Rejestru Nowotworów wykazały kumulacyjną zależność dawkową między chlortiazydem a występowaniem raka komórek podstawnych (BKK) i raka komórek płaskich (PKK). Jedno badanie obejmowało populację 71 533 pacjentów z BKK i 8 629 pacjentów z PKK, których dane porównywano z danymi 1 430 833 i 172 462 pacjentów z populacji kontrolnej odpowiednio. Stosowanie wysokich dawek chlortiazydu (kumulacyjna dawka ≥ 50 000 mg) wiązało się z dostosowanym współczynnikiem ryzyka (WR) 1,29 (95 % przedział ufności (PU): 1,23–1,35) dla BKK i 3,98 (95 % PU: 3,68–4,31) dla PKK. Obserwowano wyraźną kumulacyjną zależność dawkową zarówno dla BKK, jak i PKK. Drugie badanie wykazało możliwy związek między rakiem wargi (PKK) a stosowaniem chlortiazydu: dane dotyczące 633 przypadków raka wargi (PKK) porównywano z danymi 63 067 pacjentów populacji kontrolnej, stosując strategię losowej próby. Wykazano kumulacyjną zależność dawkową z dostosowanym WR 2,1 (95 % PU: 1,7–2,6), który wzrastał do WR 3,9 (3,0–4,9) dla wysokich dawek (~25 000 mg) i WR 7,7 (5,7–10,5) dla najwyższej kumulacyjnej dawki (~100 000 mg) (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Farmakokinetyka .

Ramipryl

Po doustnym przyjęciu ramipryl jest szybko wchłaniany w przewodzie pokarmowym. Wchłanianie wynosi 50-60 % i nie zależy od przyjęcia pokarmu. Maksymalne stężenie w surowicy krwi osiągane jest w ciągu 1 godziny. Okres półtrwania ramiprylu wynosi 1 godzinę. Ramipryl rozkłada się w wątrobie. Głównym metabolitem jest ramiprylat, którego potęga jako inhibitora enzymu konwertującego angiotensynę jest 6 razy większa niż ramiprylu. Maksymalne stężenie ramiprylatu w surowicy krwi osiągane jest po 2-4 godzinach po podaniu, a stałe stężenie w surowicy osiągane jest po 4 dniach.

Około 73 % ramiprylu i 56 % ramiprylatu wiąże się z białkami surowicy krwi.

Ramipryl i ramiprylat są głównie wydalane z moczem (około 60 %), głównie w postaci metabolitów, a mniej niż 2 % podanej dawki wydalane jest w postaci niezmienionego ramiprylu.

Ramiprylat jest wydalany w kilku etapach. Po podaniu ramiprylu w dawce terapeutycznej końcowy okres półtrwania wynosi od 13 do 17 godzin.

U pacjentów z niewydolnością nerek wydalanie ramiprylu, ramiprylatu i ich metabolitów jest opóźnione, dlatego dawkę należy dostosować w zależności od funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U pacjentów z niewydolnością wątroby metaboliczna przemiana ramiprylu w ramiprylat może być opóźniona z powodu zmniejszonej aktywności wątrobowych esteraz, co może prowadzić do zwiększenia stężenia ramiprylu w surowicy krwi (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Chlortiazyd

Po doustnym przyjęciu z przewodu pokarmowego wchłania się 70 % chlortiazydu. Maksymalne stężenie w osoczu krwi osiągane jest po 1,5-5 godzinach. Wiąże się z białkami osocza w przybliżeniu w 40 %. Chlortiazyd jest w bardzo niewielkim stopniu metabolizowany w wątrobie. 95 % chlortiazydu jest wydalane przez nerki w niezmienionej postaci. Wydalanie jest wynikiem sekrecji kanalikowej. Po jednorazowym doustnym podaniu 50-70 % wydala się w ciągu 24 godzin. Okres półtrwania wynosi od 5 do 6 godzin.

Pacjenci z zaburzoną funkcją nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”)

Wydalanie chlortiazydu przez nerki jest zmniejszone u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek, klirens chlortiazydu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Powoduje to zwiększenie stężenia chlortiazydu w osoczu, które spada wolniej niż u pacjentów z prawidłową funkcją nerek.

Pacjenci z zaburzoną funkcją wątroby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”)

U pacjentów z marskością wątroby farmakokinetyka chlortiazydu nie ulegała istotnym zmianom. Farmakokinetyka chlortiazydu nie była badana u pacjentów z niewydolnością serca.

Ramipryl i chlortiazyd

Jednoczesne stosowanie ramiprylu i chlortiazydu nie wpływa na ich biodostępność. Preparat kombinowany można uznać za bioekwiwalentny do preparatów zawierających pojedyncze substancje czynne.

*Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

U szczurów i myszy stosowanie kombinacji ramiprylu i chlortiazydu w dawkach do 10000 mg/kg masy ciała nie spowodowało wystąpienia ostrych objawów toksycznych. Badania z podawaniem dawek powtarzanych szczurom i małpom wykazały jedynie zaburzenia równowagi elektrolitowej. Nie przeprowadzono badań mutagenności i kancerogenności tej kombinacji. Badania dotyczące toksyczności rozrodczej wykazały, że kombinacja jest nieco bardziej toksyczna niż każda z substancji czynnych brana oddzielnie, jednak żadne z badań nie wykazało efektów teratogennych tej kombinacji.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie nadciśnienia tętniczego. Stosowanie tej stałej kombinacji jest wskazane u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane w monoterapii ramiprylem lub hydrochlorotiazydem.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na ramipryl lub inne inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), hydrochlorotiazyd, inne diuretyki tiazydowe, sulfonamidy lub jakikolwiek inny składnik leku;
• encefalopatia wątrobowo-bilonarna, ciężkie zaburzenia czynności wątroby;
• hipotensja lub niestabilny hemodynamicznie stan;
• anuria;
• w wywiadzie obrzęk naczynioruchowy (dziedziczny, idiopatyczny lub wcześniej występujący w przebiegu stosowania inhibitorów ACE lub antagonistów receptorów angiotensyny II);
• pierwotny hiperaldosteronizm;
• leczenie ekstrakorowe prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”);
• znaczne dwustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy nerkowej przy jednej funkcjonującej nerce;
• ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) u pacjentów nie poddawanych hemodializie;
• klinicznie istotne zaburzenia równowagi elektrolitowej, które mogą się pogorszyć po leczeniu lekiem;
• hiperurikemia objawowa (duszność);
• ciąża lub planowanie ciąży (patrz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”);
• karmienie piersią (patrz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Jednoczesne stosowanie leków zawierających aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Farmakodynamika”).

Jednoczesne stosowanie z sakubitrilem/valsartanem jest przeciwwskazane. Nie można rozpoczynać stosowania Ampril® HL wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrilu/valsartanu (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Badania kliniczne wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) poprzez stosowanie łączone inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z wyższym odsetkiem występowania niepożądanych zjawisk, takich jak hipotensja tętnicza, hiperkaliemia i pogorszenie czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu ze stosowaniem jedynie jednego leku oddziałującego na RAAS (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenie i środki ostrożności”, „Przeciwwskazania” oraz „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazane kombinacje

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrilem/valsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leczenie ekstrakorowe prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku, takie jak dializa lub hemofiltracja z użyciem pewnych membran o wysokiej przepuszczalności hydraulicznej (np. membrany poliakrylonitrylowe) oraz afereza lipoprotein o niskiej gęstości z zastosowaniem dekstranu siarczanu, zwiększa ryzyko ciężkich reakcji anafilaktycznych. Jeśli takie leczenie jest konieczne, należy rozważyć zastosowanie innego typu membrany do dializy lub innego leku przeciwnadciśnieniowego.

Kombinacje, w stosowaniu których należy zachować ostrożność

Solki potasu, heparyna, diuretyki zatrzymujące potas oraz inne substancje czynne zwiększające stężenie potasu w osoczu (w tym antagoniści angiotensyny II, trimetoprymina, takrolimus, cyklosporyna): choć stężenie potasu w surowicy zazwyczaj pozostaje w normie, u niektórych pacjentów przyjmujących ramipryl/hydrochlorotiazyd może wystąpić hiperkaliemia. Diuretyki zatrzymujące potas (np. spironolakton, triamteren lub amilorid), suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas mogą powodować znaczny wzrost stężenia potasu w osoczu. Należy również zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu ramiprylu/hydrochlorotiazidu z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w osoczu, takimi jak trimetoprymina i ko-trimoksazol (trimetoprymina/sulfametoksazol), ponieważ trimetoprymina działa jak diuretyk zatrzymujący potas, podobnie jak amilorid. Dlatego kombinacja ramiprylu/hydrochlorotiazidu z powyższymi lekami nie jest zalecana. Jeśli jednoczesne stosowanie jest wskazane, należy zachować ostrożność i często monitorować stężenie potasu w osoczu.

Ko-trimoksazol (trimetoprymina/sulfametoksazol): u pacjentów przyjmujących jednocześnie ko-trimoksazol (trimetoprymina/sulfametoksazol) zwiększa się ryzyko rozwoju hiperkaliemii (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki przeciwnadciśnieniowe (np. diuretyki) oraz inne substancje, które mogą obniżyć ciśnienie tętnicze (np. nitraty, trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe, środki znieczyszczające, duże ilości alkoholu, baklofen, alfuzozyna, doksazozyna, prazozyna, tamsulozyna, terazozyna): należy przewidywać możliwość wystąpienia hipotensji tętniczej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Sympatomietyki zwężające naczynia oraz inne substancje czynne (adrenalina), które mogą zmniejszyć efekt przeciwnadciśnieniowy ramiprylu: zaleca się monitorowanie ciśnienia tętniczego.

Dodatkowo, działanie wazopresyjnych sympatomietyków może być osłabione przez hydrochlorotiazyd.

Allopurinol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, leki przeciwnowotworowe oraz inne substancje, które mogą zmienić liczbę komórek krwi: zwiększony ryzyko reakcji hematologicznych.

Sole litu: wydalanie litu może być zmniejszone przez inhibitory ACE, co może prowadzić do zwiększenia toksyczności litu. Należy kontrolować stężenie litu w osoczu. Jednoczesne stosowanie diuretyków tiazydowych może zwiększyć ryzyko toksyczności litu i nasilić już podwyższone ryzyko toksyczności litu spowodowane stosowaniem inhibitorów ACE. Dlatego nie zaleca się kombinacji ramiprylu i hydrochlorotiazidu z litem.

Leki przeciwdiabetyczne, w tym insulina: mogą wystąpić reakcje hipoglikemiczne. Hydrochlorotiazyd może nasilić działanie leków przeciwdiabetycznych, dlatego zaleca się szczególnie dokładne monitorowanie stężenia glukozy we krwi na początku leczenia.

Leki niesteroidowe przeciwzapalne i kwas acetylosalicylowy: należy przewidywać osłabienie efektu przeciwnadciśnieniowego leku Ampril® HL. Ponadto jednoczesne leczenie inhibitorami ACE i lekami niesteroidowymi przeciwzapalnymi może prowadzić do zwiększonego ryzyka pogorszenia czynności nerek oraz do wzrostu stężenia potasu w osoczu.

Leki przeciwkrzepne doustne: efekt przeciwkrzepny może być osłabiony w wyniku jednoczesnego stosowania hydrochlorotiazidu.

Kortykosteroidy, hormon adrenokortykotropowy, amfoterycyna B, karbenoksolon, duże ilości korzenia słodki, leki przeczyszczające (przy długotrwałym stosowaniu) oraz inne środki wydalające potas i środki obniżające stężenie potasu w osoczu: zwiększony ryzyko hipokaliemii.

Glikozydy nasercowe, substancje czynne znane z wydłużania interwału QT oraz leki przeciwarytmiczne: ich proarytmogenne toksyczność może wzrosnąć lub ich efekt przeciwarytmiczny może się zmniejszyć w przypadku zaburzeń równowagi elektrolitowej (np. hipokaliemii lub hipomagnezjemii).

Metildopa: możliwy hemodializa.

Cholestyramina lub inne doustnie podane substancje wymieniające jony: zmniejsza się wchłanianie hydrochlorotiazidu. Diuretyki sulfonamidowe należy przyjmować co najmniej godzinę przed lub 4–6 godzin po przyjęciu tych leków.

Środki rozkurczające mięśnie, działające podobnie jak kurare: możliwe nasilenie i wydłużenie efektu rozluźnienia mięśni.

Sole wapnia i leki zwiększające stężenie wapnia w osoczu: należy przewidywać wzrost stężenia wapnia w surowicy krwi w przypadku jednoczesnego stosowania hydrochlorotiazidu, dlatego konieczna jest dokładna kontrola stężenia wapnia w surowicy krwi.

Karbamazepina: ryzyko objawowej hiponatremii z powodu dodatkowego działania hydrochlorotiazidu.

Związki kontrastowe z jodem: w przypadku odwodnienia spowodowanego przez diuretyki, w tym hydrochlorotiazyd, istnieje zwiększone ryzyko ostrej niewydolności nerek, szczególnie przy wysokich dawkach związku kontrastowego.

Penicylina: hydrochlorotiazyd wydzielany jest w kanalikach odstających nefronu i opóźnia wydalanie penicyliny.

Chinina: hydrochlorotiazyd opóźnia wydalanie chininy.

Cyklosporyna: przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE z cyklosporyną może rozwinąć się hiperkaliemia. Zalecane jest monitorowanie stężenia potasu w osoczu.

Heparyna: przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE z heparyną może rozwinąć się hiperkaliemia. Zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu.

Inhibitory celu rapamycyny u ssaków (mTOR) lub wildaagliptyna: zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego u pacjentów przyjmujących jednocześnie takie leki, jak inhibitory mTOR (np. temsirylimus, ewerolimus, sirolimus) lub wildaagliptyna. Rozpoczęcie takiej terapii należy prowadzić z ostrożnością (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inhibitory neprylizyny: zgłaszano zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE i inhibitorów neprylizyny, takich jak racekadotryl (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Grupy pacjentów szczególnej uwagi

• Ciąża: leczenie inhibitorami ACE, takimi jak ramipryl, lub antagonistami receptorów angiotensyny II (AIIA) nie powinno być rozpoczynane w czasie ciąży. Jeśli mimo to leczenie przeciwhypertensyjne jest konieczne, pacjentki planujące zajście w ciążę powinny przejść na terapię alternatywną lekami o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa w ciąży. Jeśli w trakcie leczenia lekiem Ampril® HL potwierdzona zostanie ciąża, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i, jeśli konieczne, rozpocząć terapię alternatywną (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Przeciwwskazania”).

• Pacjenci z zwiększonym ryzykiem hipotensji tętniczej

• Pacjenci z zwiększoną aktywnością układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Pacjenci z zwiększoną aktywnością RAAS są narażeni na znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego i pogorszenie funkcji nerek w wyniku hamowania ACE. Dotyczy to szczególnie przypadków, gdy inhibitor ACE lub towarzyszący mu diuretyk są stosowane po raz pierwszy lub gdy po raz pierwszy zwiększono ich dawkę.

Należy oczekiwać istotnej aktywacji RAAS, dlatego wymagana jest opieka medyczna, w tym monitorowanie ciśnienia tętniczego, np. u pacjentów:

• z ciężką nadciśnieniem tętniczym;
• z niewydolnością serca w stadium dekompensacji z objawami zastoju;
• z hemodynamicznie istotną obstrukcją przepływu krwi do lub z lewej komory serca (np. zwężenie zastawki aortalnej lub mitralnej);
• z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej przy obecności drugiej funkcjonującej nerki;
• u których występuje lub może się rozwinąć dysbalans wodno-elektrolitowy (w tym pacjenci przyjmujący diuretyki);
• z marskością wątroby i/lub wodobrzuszem;
• u których przeprowadza się duże zabiegi chirurgiczne lub podczas znieczulenia z użyciem leków, które mogą powodować hipotensję tętniczą.

Ogólnie, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się odpowiednią terapię w przypadku odwodnienia, hipowolemii lub niedoboru elektrolitów (jednak u pacjentów z niewydolnością serca takie działania korygujące należy dokładnie rozważyć pod kątem ryzyka przeciążenia objętościowego).

• Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Istnieją dane dowodowe potwierdzające, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskireny zwiększa ryzyko hipotensji tętniczej, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym rozwoju ostrej niewydolności nerek). W związku z tym podwójna blokada RAAS przez skojarzone stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskireny nie jest zalecana (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Farmakodynamika”).

Jeśli terapia w formie takiej podwójnej blokady jest uznawana za absolutnie konieczna, powinna być stosowana wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy częstym oraz dokładnym monitorowaniu funkcji nerek, stężenia elektrolitów i poziomu ciśnienia tęntniczego.

Inhibitory ACE i antagoniści receptorów angiotensyny II nie powinny być stosowane jednocześnie u pacjentów z nerkową niewydolnością cukrzycową.

• Niestabilna lub stabilna niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego.
• Pacjenci z ryzykiem wystąpienia niedokrwienia serca lub mózgu w przypadku ostrej hipotensji tętniczej

Początkowa faza leczenia wymaga szczególnego nadzoru medycznego.

• Pierwotny hiperaldosteronizm

Kombinacja ramiprylu i hydrochlorotiazydu nie jest leczeniem z wyboru w pierwotnym hiperaldosteronizmie. Jeśli kombinację ramipryl/hydrochlorotiazyd stosuje się pacjentom z pierwotnym hiperaldosteronizmem, należy dokładnie monitorować stężenie potasu we krwi.

• Pacjenci w podeszłym wieku

Dawki początkowe powinny być niższe, a dalsze dozowanie powinno być bardziej stopniowe, ponieważ istnieje większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie u chorych w podeszłym wieku.

• Pacjenci z chorobami wątroby

U pacjentów z chorobami wątroby zaburzenia równowagi elektrolitowej, które mogą wystąpić w wyniku leczenia diuretykami, w tym hydrochlorotiazydem, mogą prowadzić do rozwoju encefalopatii wątrobowej.

Zabiegi chirurgiczne

Zaleca się, jeśli to możliwe, przerwanie przyjmowania inhibitorów ACE, takich jak ramipryl, jeden dzień przed zabiegiem chirurgicznym.

Monitorowanie funkcji nerek

Funkcję nerek należy ocenić przed i podczas leczenia oraz dostosować dawkę, szczególnie w pierwszych tygodniach terapii. Szczególnie dokładne monitorowanie jest konieczne u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Istnieje ryzyko pogorszenia funkcji nerek, szczególnie u pacjentów z niewydolnością serca z objawami zastoju lub po przeszczepie nerki, a także u pacjentów z chorobą nerek naczyniowych, w tym u pacjentów z hemodynamicznie istotnym jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej.

Zaburzenia funkcji nerek

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek tiazydy mogą prowadzić do uremii. U pacjentów z zaburzoną funkcją nerek mogą rozwijać się skutki kumulacyjne substancji czynnych. Jeśli stwierdzone zostanie postępujące pogorszenie funkcji nerek, wskazane przez wzrost stężenia azotu resztkowego, konieczna jest staranna ponowna ocena terapii z uwzględnieniem decyzji o przerwaniu leczenia diuretykiem (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Zaburzenia równowagi elektrolitowej

Jak u każdego pacjenta przyjmującego terapię moczopędną, należy okresowo, w odpowiednich odstępach czasu, oznaczać stężenie elektrolitów we krwi. Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą powodować zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej (hipokaliemię, hiponatremię i alkalozę hipochlorymową). Chociaż hipokaliemia może się rozwijać podczas stosowania diuretyków tiazydowych, terapia wspomagająca ramiprylem może zmniejszyć wywołaną przez diuretyk hipokaliemię. Ryzyko hipokaliemii jest największe u pacjentów z marskością wątroby, u pacjentów z szybkim działaniem moczopędnym, u pacjentów z niedostateczną podażą elektrolitów oraz u pacjentów przyjmujących terapię towarzyszącą kortykosteroidami lub hormonem adrenokortykotropowym (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pierwsze oznaczenie stężenia potasu we krwi należy wykonać w ciągu pierwszego tygodnia po rozpoczęciu leczenia. W przypadku stwierdzenia niskiego stężenia potasu konieczna jest korekta dawki leku.

Może wystąpić hiponatremia rozcieńczeniowa. Obniżenie stężenia sodu może być początkowo bezobjawowe, dlatego bardzo ważne jest regularne oznaczanie jego poziomu. Badania należy przeprowadzać częściej u pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów z marskością wątroby.

Wykazano, że tiazydy zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezjemii.

Hiperkaliemia

Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują wydzielanie aldosteronu. Efekt ten zazwyczaj nie jest istotny u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Hiperkaliemia obserwowana była u niektórych pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym lek Ampril® HL. Ryzyko rozwoju hiperkaliemii istnieje u pacjentów z niewydolnością nerek; u pacjentów powyżej 70. roku życia; u pacjentów z niekontrolowaną cukrzycą; u pacjentów przyjmujących sole potasu, diuretyki zatrzymujące potas, inne substancje czynne zwiększające stężenie potasu we krwi lub te, które przyjmują inne substancje czynne związane ze zwiększonym stężeniem potasu w surowicy krwi (np. heparyna, trimetoprymina lub ko-trimoksazol, znany również jako kombinacja trimetoprymina/sulfametoksazol), szczególnie antagoniści aldosteronu lub blokery receptorów angiotensyny; u pacjentów z takimi stanami, jak odwodnienie, ostra niewydolność serca lub kwasica metaboliczna. Pacjentom przyjmującym inhibitory ACE należy ostrożnie stosować diuretyki zatrzymujące potas i blokery receptorów angiotensyny oraz monitorować stężenie potasu i funkcje nerek w surowicy krwi. Jeśli skojarzone stosowanie powyższych leków jest uznawane za wskazane, zaleca się regularne monitorowanie stężenia potasu we krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Hiponatremia

Zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (ZNSAH) i późniejsza hiponatremia obserwowane były u niektórych pacjentów przyjmujących ramipryl. U osób starszych i pacjentów narażonych na ryzyko hiponatremii zaleca się regularne monitorowanie stężenia sodu we krwi.

Encefalopatia wątrobową

Zaburzenia równowagi elektrolitowej spowodowane przez terapię moczopędną, w tym hydrochlorotiazyd, mogą prowadzić do rozwoju encefalopatii wątrobowej u pacjentów z chorobami wątroby. W przypadku wystąpienia encefalopatii wątrobowej leczenie należy natychmiast przerwać.

Hiperkalcemia

Hydrochlorotiazyd stymuluje ponowne wchłanianie wapnia w nerkach i może powodować hiperkalcemię. Może to wpływać na wyniki badań czynności tarczycy.

Nadwrażliwość / obrzęk naczynioruchowy

Zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym ramipryl (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z kombinacją sakubetryl/valsartan jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Leczenie sakubetrylem/valsartanem nie powinno być rozpoczynane wcześniej niż po 36 godzinach od ostatniej dawki ramiprylu/hydrochlorotiazydu. Leczenie ramiprylem/hydrochlorotiazydem nie powinno być rozpoczynane wcześniej niż po 36 godzinach od ostatniej dawki sakubetrylu/valsartanu (patrz „Działania niepożądane”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirolimusem) oraz wyldaglitypinem zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (obrzęku dróg oddechowych lub języka z zaburzeniami oddychania lub bez nich) (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy zachować ostrożność przy stosowaniu raczekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. sirolimusu, ewerolimusu, temsirolimusu) i wyldaglitypinu u pacjentów, którzy już przyjmują inhibitor ACE.

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego należy przerwać przyjmowanie leku Ampril® HL.

Należy natychmiast rozpocząć leczenie ratunkowe. Pacjent powinien pozostawać pod opieką medyczną przez co najmniej 12–24 godziny, aż do całkowitego ustąpienia objawów.

Zgłaszano przypadki obrzęku jelitowego u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym lek Ampril® HL (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjenci ci skarżyli się na ból brzucha (z nudnościami, wymiotami lub bez nich). Objawy obrzęku jelitowego ustępują po przerwaniu przyjmowania inhibitora ACE.

Reakcje anafilaktyczne podczas desensytyzacji

Stosowanie inhibitorów ACE zwiększa częstość i ciężkość reakcji anafilaktycznych i anafilaktoidealnych na jad owadów lub inne alergeny. Te reakcje ustępują, gdy stosowanie leku Ampril® HL zostaje tymczasowo przerwane przed desensytyzacją.

Neutropenia/agranulocytoza

Rzadko obserwowano neutropenię/agranulocytozę; zgłaszano również zahamowanie czynności szpiku kostnego. Zaleca się sprawdzenie poziomu leukocytów w celu wykrycia możliwej leukopenii. Zaleca się częstsze monitorowanie na wstępnym etapie leczenia, a także u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek, u pacjentów z współistniejącym kolagenozą (np. toczeniem układowym lub twardziną) oraz u pacjentów przyjmujących inne leki, które mogą powodować zmiany w badaniach krwi (patrz sekcje „Działania niepożądane” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Wypot cieczowy w warstwie naczyniowej, ostre krótkowzroczność i wtórna ostra jaskra kątowa. Hydrochlorotiazyd należy do leków pochodnych sulfonamidów. Sulfonamidy i ich pochodne mogą powodować reakcje idiosynkrazji prowadzące do wypotu w warstwie naczyniowej z defektem pola widzenia, tymczasowej krótkowzroczności i ostrej jaskry kątowej. Objawy obejmują nagłe wystąpienie obniżenia ostrości widzenia lub ból oka i zazwyczaj pojawiają się w ciągu kilku godzin do kilku tygodni od rozpoczęcia przyjmowania leku.

Nieleczona ostra jaskra kątowa może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Pierwszym krokiem terapeutycznym w tym stanie jest jak najszybsze przerwanie przyjmowania leku. W przypadku, gdy ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, może być potrzebna szybka pomoc medyczna lub chirurgiczna. Czynniki ryzyka rozwoju ostrej jaskry kątowej mogą obejmować uczulenie na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.

Różnice etniczne

Inhibitory ACE powodują wyższy odsetek obrzęku naczynioruchowego u pacjentów afroamerykańskiego pochodzenia niż u przedstawicieli innych grup etnicznych. Może to wynikać z częstszego występowania nadciśnienia tętniczego z niską aktywnością reniny u pacjentów czarnoskórych.

Kaszel

Podczas stosowania inhibitorów ACE zgłaszano występowanie kaszlu. Charakterystyczne jest to, że kaszel ten jest nieproduktywny, długotrwały i ustępuje po przerwaniu terapii. Kaszel wywołany przez inhibitory ACE należy różnicować z innymi rodzajami kaszlu.

Sportowcy

Hydrochlorotiazyd może spowodować pozytywny wynik testu antydopingowego.

Wpływ metaboliczny i endokrynologiczny

Terapia tiazydowa może wpływać na tolerancję glukozy. Pacjentom z cukrzycą może być konieczna korekta dawki insuliny lub doustnych leków hipoglikemizujących. Latentna cukrzyca może ujawnić się podczas terapii tiazydami.

Z terapią diuretykami tiazydowymi wiązano wzrost poziomu cholesterolu i trójglicerydów.

U niektórych chorych stosowanie diuretyków tiazydowych może sprowokować rozwój hiperurykemii lub ostrego napadu dny moczanowej.

Nieczerniakowy rak skóry

W dwóch badaniach farmakoepidemiologicznych stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia nieczerniakowego raka skóry (NMRK) wraz ze wzrostem dawki kumulacyjnej hydrochlorotiazydu (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Działanie fotosensybilizujące hydrochlorotiazydu może być mechanizmem rozwoju tej patologii.

Pacjentów przyjmujących hydrochlorotiazyd, samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami, należy poinformować o ryzyku wystąpienia NMRK (szczególnie przy długotrwałym stosowaniu), o konieczności regularnego badania skóry oraz o natychmiastowym powiadamianiu lekarza o pojawieniu się nowych zmian skórnych, zmian istniejących znamion lub wszelkich podejrzanych nowotworów skóry. Aby zmniejszyć ryzyko rozwoju raka skóry, pacjenci powinni unikać oddziaływania światła słonecznego i promieniowania UV, a w przypadku przebywania na słońcu powinni odpowiednio chronić powierzchnie skóry. Podejrzane zmiany skórne należy jak najszybciej zbadać, w tym przeprowadzić badanie histologiczne materiału z biopsji. Jeśli w wywiadzie pacjenta występował NMRK, należy ponownie ocenić wskazania do terapii hydrochlorotiazydem.

Inne

U pacjentów, niezależnie od obecności w wywiadzie alergii lub astmy oskrzelowej, mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości. Zgłaszano możliwość nasilenia lub aktywacji toczenia układowego.

Ostra toksyczność oddechowa

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ostrej toksyczności oddechowej, w tym ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), po przyjęciu hydrochlorotiazydu. Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut lub godzin po przyjęciu hydrochlorotiazydu. Na wstępie objawy obejmują duszność, gorączkę, pogorszenie funkcji płuc i hipotensję. Jeśli podejrzewa się ARDS, należy przerwać przyjmowanie ramiprylu/hydrochlorotiazydu i rozpocząć odpowiednie leczenie. Hydrochlorotiazydu nie należy przepisywać pacjentom, którzy wcześniej doświadczyli ARDS po przyjęciu hydrochlorotiazydu.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące substancji nieczynnych

Lek zawiera laktozę, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktoazy Lapp lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Lek jest przeciwwskazany w ciąży lub u kobiet planujących zajście w ciążę. Jeśli w trakcie leczenia tym lekiem potwierdzona zostanie ciąża, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i, jeśli konieczne, zastąpić innym lekiem dozwolonym w ciąży.

Lek jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Szczególnie na wstępie leczenia, przy zwiększaniu dawki, zmianie leku oraz w zależności od indywidualnej reakcji na leczenie mogą wystąpić działania niepożądane (obniżenie ciśnienia tętniczego, zawroty głowy). W takich przypadkach należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i pracy z maszynami przez kilka godzin po przyjęciu leku.

Sposób stosowania i dawki.

Kombinację ramiprylu z hydrochlorotiazydem w stałej dawce należy stosować wyłącznie po wcześniejszym indywidualnym doborze dawek i kontroli ciśnienia tętniczego.

Leczenie należy rozpocząć od najniższej możliwej dawki. W razie potrzeby dawkę dobową można stopniowo zwiększać w ciągu 2–3 tygodni, aż do osiągnięcia docelowego poziomu ciśnienia tętniczego. Typową dawką utrzymującą jest 2,5 mg ramiprylu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu raz dziennie rano, a dawką maksymalną – 5 mg ramiprylu i 25 mg hydrochlorotiazydu na dobę.

Lek należy przyjmować 1 raz dziennie o tej samej porze, najlepiej rano. Lek można przyjmować przed, podczas lub po posiłku, ponieważ jedzenie nie wpływa na jego biodostępność. Tabletki nie należy żuć ani kruszyć, należy je połykać całe, popijając płynem.

Opuszczone dawki

Jeśli dawkę leku pominięto, należy ją przyjąć tak szybko, jak to możliwe. Jednak jeśli pominięcie dawki zauważono w czasie bliskim terminowi przyjęcia następnej dawki, wówczas nie należy uzupełniać pominiętej dawki, lecz kontynuować regularny schemat dawkowania. Nie wolno podwajać dawki.

Pacjenci przyjmujący leki moczopędne

Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów równocześnie przyjmujących leki moczopędne, ponieważ po rozpoczęciu leczenia może rozwinąć się hipotensja tętnicza. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem należy zmniejszyć dawkę środka moczopędnego lub całkowicie go odstawić.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek

Ze względu na zawartość hydrochlorotiazydu lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek mogą wymagać zmniejszenia dawki leku Ampril® HL. Pacjentom z kliremsem kreatyniny w zakresie od 30 do 60 ml/min należy podawać wyłącznie kombinację najniższych stałych dawek ramiprylu i hydrochlorotiazydu po uprzednim leczeniu monoterapią ramiprylem. Maksymalne dozwolone dawki to 5 mg ramiprylu i 25 mg hydrochlorotiazydu na dobę.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby

U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby leczenie lekiem należy rozpoczynać pod ścisłą kontrolą lekarską. Maksymalne dawki dobowe wynoszą 2,5 mg ramiprylu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu.

Ampril® HL jest przeciwwskazany w przypadku ciężkiego zaburzenia funkcji wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci w wieku podeszłym

Początkowa dawka powinna być niższa, a kolejne dobowanie dawki powinno być bardziej stopniowe, ze względu na większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie u chorych w wieku powyżej 70 lat.

Dzieci.

Nie zaleca się stosowania leku dzieciom i osobom poniżej 18. roku życia ze względu na niewystarczające dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa u tych grup pacjentów.

Przedawkowanie.

W zależności od stopnia przedawkowania mogą wystąpić następujące objawy: nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych (z nasiloną hipotensją tętniczą, wstrząsem), zaburzenia świadomości aż do śpiączki i drgawek mózgowych, porażenie, arytmia, bradykardia, ostra niewydolność nerek, zaburzenia równowagi elektrolitowej oraz bezwładne zaparcie.

Przedawkowanie hydrochlorotiazydu może prowadzić do ostrego zatrzymania moczu u pacjentów predysponowanych (np. z przerostem prostaty).

Konieczna jest staranna obserwacja stanu pacjenta.

Leczenie jest objawowe i wspierające. W przypadku wystąpienia hipotensji pacjenta należy ułożyć w pozycji poziomej, z głową opuszczoną i podniesionymi nogami. Zaleca się przepłukanie żołądka oraz podanie środków adsorpcyjnych i siarczanu sodu (w ciągu pierwszych 30 minut, jeśli to możliwe). Należy dokładnie monitorować ciśnienie tętnicze, funkcję nerek oraz poziom potasu w osoczu. W razie potrzeby zaleca się zwiększenie objętości osocza przez podanie 0,9% roztworu NaCl, a także – poza uzupełnieniem objętości i soli – można podać katecholaminy i angiotensynę II. Ramipryl prawie nie jest usuwany podczas dializy.

W przypadku trwałej bradykardii należy rozpocząć leczenie za pomocą stymulatora elektrycznego serca. Ważne jest ciągłe monitorowanie poziomu elektrolitów i równowagi kwasowo-zasadowej, poziomu glukozy oraz innych substancji we krwi. W przypadku hipokaliemii należy podać środki zastępcze potasu.

W przypadku wystąpienia grożącego życiu obrzęku naczynioruchowego zaleca się następujące leczenie ratunkowe: podanie podskórne 0,3–0,5 mg adrenaliny (epinefryny) lub powolne wstrzyknięcie dożylne adrenaliny (zgodnie z instrukcją rozcieńczenia!) przy ciągłym monitorowaniu EKG i pomiarze ciśnienia tętniczego. Następnie należy podać glikokortykosteroidy drogą ogólnoustrojową. Ponadto zaleca się dożylne podanie leków przeciwhistaminowych oraz antagonistów receptorów H2.

Efekty uboczne

Profil bezpieczeństwa kombinacji ramiprilu i hydrochlorothiazidu obejmuje efekty uboczne pojawiające się w przypadku hipotensji i/lub hipowolemii spowodowanych zwiększoną diurezą. Substancja czynna ramipril może powodować trwały suchy kaszel, a substancja czynna hydrochlorothiazid może zaburzać metabolizm glukozy, lipidów oraz kwasu moczowego. Oba składniki aktywne wykazują przeciwstawne działanie na poziom potasu w osoczu krwi. Do poważnych działań niepożądanych należą obrzęk naczynioruchowy lub reakcja anafilaktyczna, zaburzenia funkcji nerek lub wątroby, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne oraz neutropenia/agranulocytoza.

Częstość występowania działań niepożądanych określono zgodnie z poniższą klasyfikacją:

• B. bardzo często (≥1/10);
• C. często (≥1/100 - <1/10);
• D. rzadko (≥1/1000 - <1/100);
• E. bardzo rzadko (≥1/10000 - <1/1000);
• F. nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

W ramach każdej grupy działania niepożądane wymieniono w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

1. Rak nieczerniakowy skóry: zgodnie z danymi badań epidemiologicznych stwierdzono kumulatywną zależność dawkowo-efektową między hydrochlorotyazidem a RNKS (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Właściwości farmakologiczne”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowo upoważnieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem Zautomatyzowanego Systemu Informacyjnego do nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletów w blistrze; po 3, 6 lub 9 blisterów w pudełku.

Po 7 tabletów w blistrze; po 2, 4, 8, 12 lub 14 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. KRKA, d.d., Novo mesto, Słowenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Miejsce położenia producenta i adres siedziby prowadzącej działalność.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.