Амприл® hl

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства АМПРИЛ® HL (AMPRIL® HL)

Состав:

действующие вещества: 1 таблетка содержит 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида;

вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, крахмал прежелатинизированный, натрия стеарилфумарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: плоские таблетки без оболочки, в форме капсулы, белого или почти белого цвета с риской с одной стороны и маркировкой «12.5» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Рамиприл и диуретики. Код АТС С09В А05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Рамиприл

Рамиприлат — активный метаболит рамиприла — ингибирует фермент дипептидилкарбоксипептидазу I (ангиотензинпревращающий фермент или кининазу II).

В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в активное сосудосуживающее вещество — ангиотензин II, а также способствует разрушению активного вазодилататора — брадикинина. Снижение образования ангиотензина II и подавление разрушения брадикинина приводят к расширению сосудов.

Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат вызывает снижение секреции альдостерона. У пациентов негроидной расы (афро-карибского происхождения) с артериальной гипертензией (у которых, как правило, характерен низкий уровень активности ренина) реакция на монотерапию ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в среднем была менее выраженной, чем у пациентов других рас.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид — диуретик тиазидного ряда. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков пока полностью не выяснен. Они замедляют реабсорбцию ионов натрия и хлора в дистальных канальцах. Усиленное выведение этих ионов через почки сопровождается увеличением диуреза (вследствие осмотического связывания воды). Увеличивается выведение калия и магния, снижается выведение мочевой кислоты. Возможными механизмами антигипертензивного действия гидрохлоротиазида могут быть: изменение баланса натрия, уменьшение объема внеклеточной жидкости и плазмы, изменение резистентности сосудов почек, а также снижение чувствительности к ангиотензину II.

Фармакодинамический эффект.

Рамиприл

Применение рамиприла приводит к заметному снижению периферического сопротивления артерий. Как правило, не наблюдается существенных изменений в плазменном кровотоке почек и скорости клубочковой фильтрации. У пациентов с артериальной гипертензией назначение рамиприла приводит к снижению артериального давления в положении стоя и лежа без компенсаторного повышения частоты сердечных сокращений. У большинства пациентов начало гипотензивного эффекта после однократного приема проявляется через 1–2 часа после перорального применения. Пиковый эффект однократной дозы обычно достигается в течение 3–6 часов после перорального приема. Гипотензивный эффект однократной дозы обычно сохраняется в течение 24 часов. При длительном лечении рамиприлом максимальный антигипертензивный эффект обычно достигается через 3–4 недели терапии. Доказано, что при длительной терапии антигипертензивный эффект сохраняется в течение 2 лет. Внезапное прекращение применения рамиприла не вызывает быстрого и чрезмерного повышения артериального давления.

Гидрохлоротиазид

При приеме гидрохлоротиазида начало диуретического эффекта наступает через 2 часа, пик — примерно через 4 часа, эффект сохраняется в течение 6–12 часов.

Гипотензивный эффект наступает на 3–4-й день от начала терапии и может сохраняться в течение 1 недели после прекращения лечения.

Снижение артериального давления сопровождается незначительным увеличением скорости клубочковой фильтрации, резистентности сосудов почек и активности ренина в плазме крови.

Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида

В ходе клинических исследований установлено, что применение комбинации приводит к более значительному снижению артериального давления, чем применение отдельных компонентов. Возможно, за счет блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) одновременное применение рамиприла с гидрохлоротиазидом уменьшает потерю калия, сопровождающую диуретический эффект. Комбинирование ингибитора АПФ с тиазидным диуретиком вызывает синергетический эффект, а также уменьшает риск развития гипокалиемии, вызванной применением диуретика в монотерапии.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Сообщалось о двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях («ONTARGET» (телмисартан отдельно и в сочетании с рамиприлом) и «VA NEPHRON-D» (пациенты с диабетической нефропатией)) по применению комбинации ингибитора АПФ с блокаторами рецепторов ангиотензина II.

Исследование «ONTARGET» проводилось у пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями или сахарным диабетом 2 типа, сопровождающимся признаками поражения органов-мишеней. Исследование «VA NEPHRON-D» проводилось у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не показали положительного влияния на функции почек и/или сердечно-сосудистые осложнения и смертность, однако наблюдалось увеличение риска гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или гипотензии по сравнению с монотерапией. С учетом аналогичных фармакодинамических свойств эти результаты применимы и к другим ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов ангиотензина II.

Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Исследование «ALTITUDE» (применение алискирена при сахарном диабете 2 типа с конечной точкой — сердечно-сосудистые и почечные заболевания) оценивало преимущества добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническими заболеваниями почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или обеими патологиями. Исследование было прекращено досрочно из-за повышенного риска неблагоприятных исходов. Сердечно-сосудистая смерть, инсульт и серьезные побочные эффекты (гиперкалиемия, гипотензия и заболевания почек) наблюдались чаще при применении алискирена, чем плацебо.

Немеланомный рак кожи

Результаты двух фармакоэпидемиологических исследований, основанных на данных Датского национального регистра онкологических заболеваний, продемонстрировали кумулятивную дозозависимую связь между гидрохлоротиазидом и развитием базальноклеточного рака (БКР) и плоскоклеточного рака (ПКР). Одно исследование включало популяцию из 71 533 пациентов с БКР и 8 629 пациентов с ПКР, данные которых сравнивали с данными 1 430 833 и 172 462 пациентов контрольной популяции соответственно. Применение высоких доз гидрохлоротиазида (кумулятивная доза ≥ 50 000 мг) ассоциировалось со скорректированным коэффициентом риска (КР) 1,29 (95 % доверительный интервал (ДИ): 1,23–1,35) для БКР и 3,98 (95 % ДИ: 3,68–4,31) для ПКР. Четкая кумулятивная дозозависимая связь наблюдалась как для БКР, так и для ПКР. Другое исследование показало возможную связь между раком губы (ПКР) и применением гидрохлоротиазида: данные по 633 случаям рака губы (ПКР) сравнивали с данными 63 067 пациентов контрольной популяции с использованием стратегии случайной выборки. Кумулятивная дозозависимая связь была продемонстрирована со скорректированным КР 2,1 (95 % ДИ: 1,7–2,6), увеличивающимся до КР 3,9 (3,0–4,9) при высоких дозах (~25 000 мг) и КР 7,7 (5,7–10,5) при наибольшей кумулятивной дозе (~100 000 мг) (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика.

Рамиприл

После перорального приема рамиприл быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Абсорбция составляет 50–60 % и не зависит от приема пищи. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается в течение 1 часа. Период полувыведения рамиприла составляет 1 час. Рамиприл метаболизируется в печени. Основным метаболитом является рамиприлат, ингибирующая активность которого в отношении ангиотензинпревращающего фермента в 6 раз выше, чем у рамиприла. Максимальная концентрация рамиприлата в сыворотке крови достигается через 2–4 часа после введения, стационарная концентрация в сыворотке достигается через 4 дня.

Около 73 % рамиприла и 56 % рамиприлата связываются с белками сыворотки крови.

Рамиприл и рамиприлат в основном выводятся с мочой (около 60 %), преимущественно в виде метаболитов, и менее 2 % от введенной дозы выводится в неизмененном виде.

Рамиприлат выводится многостадийно. После введения рамиприла в терапевтической дозе конечный период полувыведения составляет от 13 до 17 часов.

У пациентов с почечной недостаточностью выведение рамиприла, рамиприлата и их метаболитов замедляется, поэтому дозу необходимо корректировать в зависимости от функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с печеночной недостаточностью метаболическое превращение рамиприла в рамиприлат может замедляться из-за снижения активности печеночных эстераз, что приводит к повышению концентрации рамиприла в сыворотке крови (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Гидрохлоротиазид

После перорального приема из желудочно-кишечного тракта всасывается 70 % гидрохлоротиазида. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,5–5 часов. Он связывается с белками плазмы примерно на 40 %. Гидрохлоротиазид метаболизируется в печени в очень незначительных количествах. 95 % гидрохлоротиазида выводится почками в неизмененном виде. Выведение происходит за счет канальцевой экскреции. После однократного перорального приема 50–70 % выводится в течение 24 часов. Период полувыведения составляет 5–6 часов.

Пациенты с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»)

Выведение гидрохлоротиазида через почки снижается у пациентов с нарушением функции почек, клиренс гидрохлоротиазида пропорционален клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации гидрохлоротиазида в плазме, которая снижается медленнее, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушением функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»)

У пациентов с циррозом печени фармакокинетика гидрохлоротиазида существенно не изменялась. Фармакокинетика гидрохлоротиазида не изучалась у пациентов с сердечной недостаточностью.

Рамиприл и гидрохлоротиазид

Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида не влияет на их биодоступность. Комбинированный препарат можно считать биоэквивалентным препаратам, содержащим отдельные действующие вещества.

Доклинические данные по безопасности

У крыс и мышей применение комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида в дозах до 10 000 мг/кг массы тела не привело к возникновению острых токсических явлений. Исследования с повторным введением доз крысам и обезьянам продемонстрировали только нарушения электролитного баланса. Исследования мутагенности и канцерогенности данной комбинации не проводились. Исследования репродуктивной токсичности показали, что комбинация несколько более токсична, чем любое из действующих веществ, применяемых отдельно, однако ни одно из исследований не выявило тератогенных эффектов данной комбинации.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение артериальной гипертензии. Применение данной фиксированной комбинации показано пациентам, у которых артериальное давление недостаточно контролируется при монотерапии рамиприлом или гидрохлоротиазидом.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к рамиприлу или другим ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента, гидрохлоротиазиду, другим тиазидным диуретикам, сульфаниламидам или любой другой субстанции, входящей в состав препарата;
• печеночная энцефалопатия, тяжелые нарушения функции печени;
• гипотензия или гемодинамически нестабильное состояние;
• анурия;
• наличие в анамнезе ангионевротического отека (наследственного, идиопатического или ранее перенесенного на фоне применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II);
• первичный гиперальдостеронизм;
• экстракорпоральное лечение, приводящее к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• значительный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии при единственной функционирующей почке;
• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин) у пациентов, которым не проводится гемодиализ;
• клинически значимые нарушения электролитного баланса, которые могут усугубиться после лечения препаратом;
• симптоматическая гиперурикемия (подагра);
• беременность или планирование беременности (см. «Применение в период беременности или кормления грудью»);
• кормление грудью (см. «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).

Противопоказано одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном. Начинать прием Амприла® HL нельзя ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Клинические исследования показали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при комбинированном применении ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с повышенной частотой таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного средства, влияющего на РААС (см. разделы «Особенности применения», «Противопоказания» и «Фармакодинамика»).

Противопоказанные комбинации

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку это увеличивает риск развития ангионевротического отека (см. «Противопоказания», «Особенности применения»).

Экстракорпоральное лечение, приводящее к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такое как диализ или гемофильтрация с определенными мембранами с высокой гидравлической проницаемостью (например, полиакрилонитриловые мембраны) и аферез липопротеинов низкой плотности с применением декстрана сульфата, повышает риск тяжелых анафилактоидных реакций. Если такое лечение необходимо, следует принять решение о применении другого типа мембраны для диализа или другого класса антигипертензивных препаратов.

Комбинации, при применении которых необходимо соблюдать осторожность

Соли калия, гепарин, калийсберегающие диуретики и другие активные вещества, повышающие уровень калия в плазме крови (включая антагонисты ангиотензина II, триметоприм, такролимус, циклоспорин): хотя уровень калия в сыворотке обычно остается в пределах нормы, у некоторых пациентов, получающих рамиприл/гидрохлоротиазид, может наблюдаться гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), добавки калия или заменители соли, содержащие калий, могут вызвать значительное повышение концентрации калия в сыворотке крови. Также следует соблюдать осторожность при одновременном применении рамиприла/гидрохлоротиазида с другими препаратами, повышающими содержание калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, подобно амилориду. Поэтому комбинация рамиприла/гидрохлоротиазида с вышеуказанными препаратами не рекомендуется. Если показано одновременное применение, их следует использовать с осторожностью и с частым контролем уровня калия в сыворотке крови.

Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол): у пациентов, одновременно принимающих ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), повышается риск развития гиперкалиемии (см. «Особенности применения»).

Антигипертензивные препараты (например, диуретики) и другие вещества, которые могут снижать артериальное давление (например, нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, значительные количества алкоголя, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин): следует учитывать вероятность возникновения артериальной гипотензии (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сосудосуживающие симпатомиметики и другие действующие вещества (эпинефрин), которые могут ослабить антигипертензивный эффект рамиприла: рекомендуется мониторинг артериального давления.

Кроме того, эффект вазопрессорных симпатомиметиков может быть ослаблен гидрохлоротиазидом.

Аллопуринол, иммуносупрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатические препараты и другие вещества, которые могут изменить количество клеток крови: повышенный риск гематологических реакций.

Соли лития: выведение лития может быть снижено ингибиторами АПФ, что может привести к повышению токсичности лития. Следует контролировать уровень лития в плазме крови. Совместное применение тиазидных диуретиков может увеличить риск токсичности лития и усилить уже повышенный риск токсичности лития при применении ингибиторов АПФ. Поэтому комбинация рамиприла и гидрохлоротиазида с литием не рекомендуется.

Протидиабетические препараты, включая инсулин: могут возникать гипогликемические реакции. Гидрохлоротиазид может усиливать эффект противодиабетических препаратов, поэтому рекомендуется особенно тщательный мониторинг глюкозы в крови в начальной фазе лечения.

Нестероидные противовоспалительные препараты и ацетилсалициловая кислота: следует учитывать возможное снижение антигипертензивного эффекта препарата Амприл® HL. Более того, сопутствующее лечение ингибиторами АПФ и нестероидными противовоспалительными препаратами может привести к повышенному риску ухудшения функции почек и к увеличению калиемии.

Пероральные антикоагулянты: антикоагулянтный эффект может быть снижен при сопутствующем применении гидрохлоротиазида.

Кортикостероиды, адренокортикотропный гормон, амфотерицин B, карбеноксолон, большая количество солодки, слабительные средства (при длительном применении) и другие калийуретические и снижающие уровень калия в плазме средства: повышенный риск гипокалиемии.

Сердечные гликозиды, активные вещества, известные удлинением интервала QT, и антиаритмические препараты: их проаритмогенная токсичность может повыситься или их антиаритмический эффект может снизиться при наличии электролитного дисбаланса (например, гипокалиемии или гипомагниемии).

Метилдопа: возможен гемодиализ.

Холестирамин или другие энтерально вводимые ионообменные вещества: снижается абсорбция гидрохлоротиазида. Сульфаниламидные диуретики следует принимать не менее чем за 1 час до или через 4–6 часов после приема этих препаратов.

Мышечные релаксанты, курареподобные: возможно усиление и удлинение эффекта расслабления мышц.

Соли кальция и лекарственные средства, повышающие уровень кальция в плазме: следует ожидать повышение концентрации кальция в сыворотке крови при сопутствующем применении гидрохлоротиазида, поэтому необходим тщательный мониторинг уровня кальция в сыворотке крови.

Карбамазепин: риск симптоматической гипонатриемии вследствие дополнительного эффекта гидрохлоротиазида.

Контрастные соединения с йодом: при обезвоживании, вызванном диуретиками, включая гидрохлоротиазид, существует повышенный риск острой почечной недостаточности, особенно при высоких дозах контрастного вещества.

Пенициллин: гидрохлоротиазид выделяется в дистальных канальцах нефрона и замедляет выведение пенициллина.

Хинин: гидрохлоротиазид замедляет выведение хинина.

Циклоспорин: при одновременном применении ингибиторов АПФ с циклоспорином может развиться гиперкалиемия. Рекомендуется мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Гепарин: при одновременном применении ингибиторов АПФ с гепарином может развиться гиперкалиемия. Рекомендуется мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Ингибиторы мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) или вилдаглиптин: повышается риск развития ангионевротического отека у пациентов, одновременно получающих такие средства, как ингибиторы mTOR (например, темсиролимус, эверолимус, сиролимус) или вилдаглиптин. Начинать такую терапию следует с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы неприлизина: сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и ингибиторов неприлизина, таких как рацекадотрил (см. «Особенности применения»).

Особливості застосування.

Особливі групи пацієнтів

• Вагітність: лікування інгібіторами АПФ, такими як раміприл, або антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ (AIIРA) не слід починати під час вагітності. Якщо все ж антигіпертензивна терапія вважається необхідною, пацієнткам, які планують вагітність, слід перейти на альтернативне лікування препаратами, які мають встановлений профіль безпеки для застосування під час вагітності. Якщо під час лікування препаратом Амприл® HL підтверджується вагітність, його застосування слід негайно припинити і, якщо необхідно, розпочати альтернативну терапію (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Протипоказання»).

• Пацієнти з особливим ризиком виникнення артеріальної гіпотензії

• Пацієнти з підвищеною активністю ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Пацієнти з підвищеною активністю РААС мають ризик значного зниження артеріального тиску та погіршення функції нирок внаслідок пригнічення АПФ. Це особливо стосується випадків, коли інгібітор АПФ або супутній діуретик призначається вперше або вперше підвищують його дозу.

Слід очікувати значну активацію РААС, тому потрібен медичний нагляд, включаючи моніторинг артеріального тиску, наприклад для пацієнтів:

• з тяжкою артеріальною гіпертензією;
• з декомпенсованою серцевою недостатністю з застійними явищами;
• з гемодинамічно значущою обструкцією шляхів притоку або відтоку крові з лівого шлуночка (наприклад, стенозом аортального або мітрального клапана);
• з однобічним стенозом ниркової артерії при наявності другої функціонуючої нирки;
• у яких існує або може розвинутися водно-сольовий дисбаланс (включаючи пацієнтів, які приймають діуретики);
• з цирозом печінки та/або асцитом;
• яким виконують великі хірургічні втручання або під час анестезії із застосуванням препаратів, що можуть спричинити артеріальну гіпотензію.

Як правило, перед початком лікування рекомендується провести необхідну терапію при зневодненні, гіповолемії або нестачі електролітів (однак у пацієнтів із серцевою недостатністю такі коригуючі заходи слід ретельно зважувати з точки зору ризику перенавантаження об’ємом рідини).

• Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Існують доказові дані на користь того, що одночасне застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену підвищує ризик артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії та погіршення функції нирок (в тому числі розвитку гострої ниркової недостатності). У зв’язку з цим подвійна блокада РААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену не рекомендується (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакодинаміка»).

Якщо терапія у вигляді такої подвійної блокади розцінюється як абсолютно необхідна, вона має застосовуватися лише під наглядом спеціаліста та за умови частого і ретельного контролю функції нирок, вмісту електролітів та рівня артеріального тиску.

Інгібітори АПФ і антагоністи рецепторів ангіотензину II не можна одночасно застосовувати пацієнтам з діабетичною нефропатією.

• Нестабільна або стійка серцева недостатність після інфаркту міокарда.
• Пацієнти з ризиком виникнення серцевої або церебральної ішемії у випадку гострої артеріальної гіпотензії

Початкова фаза лікування вимагає особливого медичного нагляду.

• Первинний гіперальдостеронізм

Комбінація раміприлу та гідрохлоротіазиду не є пріоритетним лікуванням первинного гіперальдостеронізму. Якщо комбінацію раміприлу та гідрохлоротіазиду застосовувати пацієнтам з первинним гіперальдостеронізмом, то слід ретельно контролювати рівень калію у плазмі крові.

• Пацієнти літнього віку

Початкові дози мають бути нижчими та наступне титрування дози має бути більш поступовим, оскільки існує більший шанс виникнення побічних ефектів, особливо у хворобливих пацієнтів літнього віку.

• Пацієнти із захворюваннями печінки

У пацієнтів із захворюваннями печінки порушення електролітного балансу, що виникають внаслідок лікування діуретиками, включаючи гідрохлоротіазид, може призвести до розвитку печінкової енцефалопатії.

Хірургічне втручання

Рекомендується, при можливості, прийом інгібіторів АПФ, таких як раміприл, припинити за 1 день до хірургічного втручання.

Контроль функції нирок

Функцію нирок слід оцінювати до та під час лікування та проводити коригування дози, особливо у перші тижні лікування. Особливо ретельний моніторинг необхідний пацієнтам з порушенням функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Існує ризик погіршення ниркової функції, особливо у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю або після пересадки нирки, а також у пацієнтів з реноваскулярною хворобою, в тому числі у пацієнтів з гемодинамічно значущим однобічним стенозом ниркової артерії.

Порушення функцій нирок

У пацієнтів із порушенням функцій нирок тіазиди можуть призвести до уремії. Кумулятивні ефекти діючих речовин можуть розвинутися у пацієнтів з порушенням функції нирок. Якщо очевидним стає прогресування порушення функції нирок, на яке вказує збільшення кількості залишкового азоту, необхідна уважна переоцінка терапії з урахуванням рішення щодо припинення терапії діуретиком (див. розділ «Протипоказання»).

Порушення електролітного балансу

Як для будь-якого пацієнта, який приймає діуретичну терапію, слід через відповідні інтервали періодично вимірювати рівень електролітів у плазмі крові. Тіазиди, включаючи гідрохлоротіазид, можуть спричинити рідинний або електролітний дисбаланс (гіпокаліємію, гіпонатріємію та гіпохлоремічний алкалоз). Хоча гіпокаліємія і може розвинутися при застосуванні тіазидних діуретиків, супутня терапія раміприлом може зменшити спричинену діуретиком гіпокаліємію. Ризик гіпокаліємії є найбільшим у пацієнтів з цирозом печінки, у пацієнтів, які мають швидкий діурез, у пацієнтів, які отримують недостатню кількість електролітів, та у пацієнтів, які приймають супутню терапію кортикостероїдами або адренокортикотропним гормоном (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Перше вимірювання рівню калію у плазмі крові слід провести протягом першого тижня після початку лікування. При виявленні низького рівню калію необхідне коригування дози препарату.

Може виникнути гіпонатріємія розведення. Зниження рівню натрію спочатку може бути асимптоматичним, тому дуже важливим є регулярне визначення його кількості. Проводити аналізи слід частіше у пацієнтів літнього віку та пацієнтів з цирозом печінки.

Продемонстровано, що тіазиди збільшують виведення магнію з сечею, що може призвести до гіпомагніємії.

Гіперкаліємія

Інгібітори АПФ можуть викликати гіперкаліємію, оскільки вони інгібують вивільнення альдостерону. Ефект зазвичай не є значним у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Гіперкаліємія спостерігалась у деяких пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ, включаючи препарат Амприл® HL. Ризик розвитку гіперкаліємії існує у пацієнтів з нирковою недостатністю; пацієнтів віком понад 70 років; пацієнтів з неконтрольованим цукровим діабетом; пацієнтів, які приймають солі калію, калійзберігаючі діуретики та інші активні речовини, що підвищують рівень калію у плазмі крові, або ті, хто приймає інші діючі речовини, пов’язані зі збільшенням рівня калію в сироватці крові (наприклад, гепарин, триметоприм або ко-тримоксазол, також відомий як комбінація триметоприм/сульфаметоксазол), особливо антагоністи альдостерону або блокатори рецепторів ангіотензину; у пацієнтів із такими станами, як зневоднення, гостра серцева недостатність або метаболічний ацидоз. Пацієнтам, які отримують інгібітори АПФ, слід з обережністю застосовувати калійзберігаючі діуретики та блокатори рецепторів ангіотензину, а також контролювати рівень калію та функції нирок у сироватці крові. Якщо супутнє застосування вищевказаних препаратів вважається доцільним, рекомендується регулярне спостереження рівня калію у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Гіпонатріємія

Синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону (СНАСАГ) і подальшої гіпонатріємії спостерігався у деяких пацієнтів, які приймали раміприл. У літніх людей та пацієнтів схильних до ризику гіпонатріємії рекомендується регулярне спостереження рівня натрію у плазмі крові.

Печінкова енцефалопатія

Порушення електролітного балансу через діуретичну терапію, включаючи гідрохлоротіазид, може призвести до розвитку печінкової енцефалопатії у пацієнтів з захворюваннями печінки. У випадку виникнення печінкової енцефалопатії лікування слід негайно відмінити.

Гіперкальціємія

Гідрохлоротіазид стимулює повторну абсорбцію кальцію в нирках та може спричинити гіперкальціємію. Це може вплинути на результати аналізу функції паращитовидної залози.

Гіперчутливість / ангіоневротичний набряк

Повідомлялось про ангіоневротичний набряк у пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ, включаючи раміприл (див. розділ «Побічні реакції»).

Одночасне застосування інгібіторів АПФ з комбінацією сакубітрил/валсартан протипоказане через підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку. Лікування сакубітрилом/валсартаном не слід починати раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози раміприлу/гідрохлоротіазиду. Лікування раміприлом/гідрохлоротіазидом не слід починати раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. «Побічні реакції», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування інгібіторів АПФ з рацекадотрилом, інгібіторами mTOR (наприклад, сиролімусом, еверолімусом, темсиролімусом) та вілдагліптином підвищує ризик виникнення ангіоневротичного набряку (набряку дихальних шляхів або язика з порушенням дихання або без нього) (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід бути обережними при застосуванні рацекадотрилу, інгібіторів mTOR (наприклад, сиролімусу, еверолімусу, темсиролімусу) та вілдагліптину пацієнтам, які вже приймають інгібітор АПФ.

У випадку ангіоневротичного набряку слід припинити прийом препарату Амприл® HL.

Слід негайно розпочати невідкладну терапію. Пацієнту слід перебувати під медичним наглядом, щонайменше, протягом 12–24 годин до повного зникнення симптомів.

Про ангіоневротичний набряк кишечнику повідомлялося у пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ, включаючи препарат Амприл® HL (див. розділ «Побічні реакції»). Ці пацієнти скаржилися на абдомінальний біль (з нудотою, блюванням або без таких). Симптоми ангіоневротичного набряку кишечнику зникають після припинення прийому інгібітора АПФ.

Анафілактичні реакції під час десенсибілізації

При застосуванні інгібіторів АПФ підвищується імовірність та тяжкість анафілактичних та анафілактоїдних реакцій на отруту комах або інші алергени. Ці реакції усуваються, коли тимчасово перед десенсибілізацією припиняється застосування препарату Амприл® HL.

Нейтропенія/агранулоцитоз

Рідко спостерігалися нейтропенія/агранулоцитоз; також повідомлялося про пригнічення діяльності кісткового мозку. Рекомендується перевіряти рівень лейкоцитів для виявлення можливої лейкопенії. Рекомендується частіший моніторинг у початковій фазі лікування, а також у пацієнтів з порушенням функції нирок, у пацієнтів з супутнім колагенозом (наприклад, червоний вовчак або склеродермія) та у пацієнтів, які приймають інші лікарські засоби, що можуть спричинити зміни в аналізах крові (див. розділи «Побічні реакції» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Хоріоїдальний випіт, гостра міопія та вторинна гостра закритокутова глаукома

Гідрохлоротіазид є препаратом сульфонаміду. Сульфонаміди і похідні сульфонаміду можуть спричинити реакції ідіосинкразії, що призводять до хоріоїдального випоту з дефектом поля зору, тимчасової міопії та гострої закритокутової глаукоми. Симптоми включають гострий початок зниження гостроти зору або очного болю і зазвичай виникають у строк від декількох годин до декількох тижнів, від початку прийому препарату.

Нелікована гостра закритокутова глаукома може призвести до стійкої втрати зору. Первинним заходом лікування цього стану є припинення прийому препарату якомога швидше. Швидка медична чи хірургічна допомога може бути потрібна у разі, якщо внутрішньоочний тиск залишається неконтрольованим. Фактори ризику розвитку гострої закритокутової глаукоми можуть включати алергію до сульфонаміду або пеніциліну в анамнезі.

Етнічна відмінність

Інгібітори АПФ спричиняють вищий відсоток ангіоневротичного набряку у пацієнтів негроїдної раси, ніж у представників інших рас. Це може бути зумовлене тим, що у чорношкірих пацієнтів з артеріальною гіпертензією частіше спостерігається артеріальна гіпертензія з низькою активністю реніну.

Кашель

При застосуванні інгібіторів АПФ повідомлялося про виникнення кашлю. Характерним є те, що цей кашель є непродуктивним, тривалим і зникає після припинення терапії. Кашель, спричинений інгібіторами АПФ, слід диференціювати з іншими видами кашлю.

Спортсмени

Гідрохлоротіазид може спричинити позитивний результат антидопінгового тесту.

Метаболічні та ендокринні ефекти

Тіазидна терапія може вплинути на переносимість глюкози. Пацієнтам з цукровим діабетом може знадобитися коригування дози інсуліну або пероральних гіпоглікемічних препаратів. Латентний цукровий діабет може проявитися під час терапії тіазидами.

Підвищення рівнів холестерину та тригліцеридів асоціювалося з терапією тіазидними діуретиками.

У деяких хворих застосування тіазидних діуретиків може спровокувати розвиток гіперурикемії або гострого нападу подагри.

Немеланомний рак шкіри

Підвищення ризику виникнення немеланомного раку шкіри (НМРШ) зі збільшенням кумулятивної дози гідрохлоротіазиду було виявлено у двох фармакоепідеміологічних дослідженнях (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Фотосенсибілізуюча дія гідрохлоротіазиду може бути механізмом розвитку цієї патології.

Пацієнтів, які приймають гідрохлоротіазид, окремо або в комбінації з іншими лікарськими засобами, слід проінформувати про ризик розвитку НМРШ (особливо при тривалому застосуванні), а також про необхідність регулярно оглядати шкіру та негайно повідомляти лікаря про появу нових чи зміну наявних уражень шкіри/родимок, а також про будь-які підозрілі новоутворення на шкірі. Для зниження ризику розвитку раку шкіри пацієнтам потрібно уникати впливу сонячного світла і УФ-опромінення, а в разі перебування під прямими сонячними променями адекватно захищати шкірні покриви. Необхідно в найкоротші терміни обстежити підозрілі ураження на шкірі, включаючи гістологічне дослідження біопсійного матеріалу. Якщо в анамнезі пацієнта наявний НМРШ, потрібно переглянути доцільність терапії гідрохлоротіазидом.

Інше

У пацієнтів, незалежно від наявності в анамнезі алергії або бронхіальної астми, можуть виникати реакції підвищеної чутливості. Повідомлялося про можливість загострення або активації системного червоного вовчака.

Гостра респіраторна токсичність

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки гострої респіраторної токсичності, включаючи гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), після прийому гідрохлоротіазиду. Набряк легень зазвичай розвивається протягом декількох хвилин або годин після прийому гідрохлоротіазиду. На початку симптоми включають задишку, лихоманку, погіршення легеневої функції та гіпотензію. Якщо є підозра на ГРДС, прийом раміприлу/гідрохлоротіазиду слід припинити та призначити відповідне лікування. Гідрохлоротіазид не слід призначати пацієнтам, які раніше перенесли ГРДС після прийому гідрохлоротіазиду.

Особливі попередження щодо неактивних інгредієнтів

Препарат містить лактозу, тому його не слід застосовувати пацієнтам з рідкісними спадковими порушеннями галактозної недостатності, дефіцитом лактази Лаппа або порушеннями мальабсорбції глюкози-галактози.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препарат протипоказаний вагітним або жінкам, які планують завагітніти. Якщо під час лікування цим лікарським засобом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і, якщо необхідно, замінити іншим лікарським засобом, дозволеним для застосування вагітним.

Препарат протипоказаний у період годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Особливо на початку лікування, при збільшенні дозування, заміні лікарського засобу, а також залежно від індивідуальної реакції на лікування можуть виникати побічні реакції (зниження артеріального тиску, запаморочення). У цих випадках слід утриматися від керування транспортними засобами та роботи з механізмами протягом кількох годин після прийому препарату.

Способ применения и дозы.

Комбинацию рамиприла с гидрохлоротиазидом в фиксированной дозе рекомендуется применять только после предварительного индивидуального титрования доз и контроля артериального давления.

Начинать лечение следует с наименьшей возможной дозы. При необходимости суточную дозу можно постепенно увеличивать в течение 2–3 недель до достижения целевого показателя артериального давления. Обычной поддерживающей дозой является 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида в сутки утром, а максимальная доза составляет 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида в сутки.

Препарат принимают 1 раз в сутки в одно и то же время, желательно утром. Препарат можно принимать до, во время или после еды, поскольку приём пищи не влияет на биодоступность препарата. Таблетку нельзя жевать или дробить, её следует проглатывать целиком, запивая жидкостью.

Пропущенные дозы

Если доза препарата пропущена, её следует принять как можно скорее. Однако, если пропуск дозы обнаружен вблизи времени приёма следующей дозы, то пропущенную дозу принимать не следует, а нужно продолжить приём по обычной схеме. Не следует удваивать дозу.

Пациенты, принимающие диуретики

Рекомендуется с особой внимательностью относиться к пациентам, одновременно принимающим диуретики, поскольку после начала лечения может развиться артериальная гипотензия. Перед началом лечения препаратом следует уменьшить дозу диуретика или прекратить его применение.

Пациенты с нарушением функции почек

Из-за наличия гидрохлоротиазида препарат противопоказан пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции почек могут нуждаться в снижении дозы препарата Амприл® HL. Пациентам с клиренсом креатинина в диапазоне от 30 до 60 мл/мин следует начинать лечение только комбинацией наименьших фиксированных доз рамиприла и гидрохлоротиазида после монотерапии рамиприлом. Максимальными разрешёнными дозами являются 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида в сутки.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени лечение препаратом следует начинать под тщательным медицинским контролем. Максимальные суточные дозы составляют 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида.

Амприл® HL противопоказан при тяжёлом нарушении функции печени (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста

Начальная доза должна быть ниже, последующее титрование дозы должно быть более постепенным, учитывая повышенную вероятность возникновения побочных реакций, особенно у ослабленных пациентов в возрасте от 70 лет.

Дети.

Препарат не рекомендуется применять детям и подросткам в возрасте до 18 лет, поскольку недостаточно данных по эффективности и безопасности у таких пациентов.

Передозировка.

В зависимости от степени передозировки могут возникать следующие симптомы: чрезмерная периферическая вазодилатация (с выраженной артериальной гипотензией, шоком), нарушение сознания вплоть до комы и церебральных судорог, парез, аритмия, брадикардия, острая почечная недостаточность, нарушение электролитного баланса и паралитическая кишечная непроходимость.

Передозировка гидрохлоротиазидом может привести к острой задержке мочи у предрасположенных пациентов (например, при гиперплазии предстательной железы).

Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента.

Лечение — симптоматическое и поддерживающее. При появлении гипотензии пациента следует уложить в горизонтальное положение, голову опустить ниже туловища, ноги приподнять. Рекомендуется промывание желудка и введение адсорбентов и сульфата натрия (в первые 30 минут, если возможно). Необходимо тщательно контролировать артериальное давление, функцию почек и уровень калия в сыворотке крови. При необходимости рекомендуется увеличить объём плазмы путём введения 0,9 % раствора NaCl, а также, помимо компенсации объёма и солей, можно ввести катехоламины и ангиотензин II. Рамиприл почти не выводится при диализе.

При стойкой брадикардии необходимо начать лечение с помощью электрокардиостимулятора. Важно осуществлять непрерывный контроль уровня электролитов и кислотно-щелочного баланса, уровня глюкозы и других веществ в крови. При гипокалиемии необходимо применять препараты калия для заместительной терапии.

При появлении угрожающего жизни ангионевротического отёка рекомендуется провести следующее неотложное лечение: подкожное введение 0,3–0,5 мг эпинефрина (адреналина) или медленное внутривенное введение адреналина (согласно инструкциям по разведению!) при постоянной регистрации ЭКГ и измерении артериального давления. Затем проводить системное введение глюкокортикостероидов. Кроме того, рекомендуется внутривенное введение антигистаминных средств и антагонистов H2-рецепторов.

Побочные реакции.

Профиль безопасности комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида включает побочные реакции, возникающие при гипотензии и/или гиповолемии вследствие усиленного диуреза. Действующее вещество рамиприл может вызывать стойкий сухой кашель, а активное вещество гидрохлоротиазид может нарушать метаболизм глюкозы, липидов и мочевой кислоты. Две действующие вещества оказывают противоположное влияние на уровень калия в плазме крови. Серьёзные побочные реакции включают ангионевротический отёк или анафилактическую реакцию, нарушение функции почек или печени, панкреатит, тяжёлые кожные реакции, нейтропению/агранулоцитоз.

Частоту побочных реакций определено по следующей классификации:

• Очень часто (≥1/10);
• Часто (≥1/100 - <1/10);
• Нечасто (≥1/1000 - <1/100);
• Редко (≥1/10000 - <1/1000);
• Очень редко (<1/10000);
• Неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным).

В пределах каждой группы побочные реакции перечислены в порядке уменьшения тяжести.

1 Немеланомный рак кожи: согласно данным эпидемиологических исследований, наблюдается кумулятивная дозозависимая связь между гидрохлоротиазидом и НМРК (см. «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 3 или по 6, или по 9 блистеров в коробке.

По 7 таблеток в блистере; по 2 или по 4, или по 8, или по 12, или по 14 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. КРКА, д.д., Ново место, Словения/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.