Ramises® Com

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE RAMiZESCOM®

Composizione:

sostanze attive: ramipril, idroclorotiazide;

1 compressa contiene ramipril 5 mg e idroclorotiazide 25 mg oppure ramipril 2,5 mg e idroclorotiazide 12,5 mg;

sostanze eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina 102, crospovidone, ipromellosa, stearato di magnesio.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 5 mg/25 mg: compresse di colore bianco o quasi bianco, forma rotonda, con superficie piatta, con linea di frattura e smusso;

compresse da 2,5 mg/12,5 mg: compresse di colore bianco o quasi bianco, forma rotonda, con superficie biconvessa e linea di frattura oppure compresse di colore bianco o quasi bianco, forma rotonda, con superficie piatta, con linea di frattura e smusso.

Categoria farmacoterapeutica. Preparati combinati di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ECA).

Codice ATC C09BA05.

Proprietà farmacologiche.

Meccanismo d'azione.

Ramipril. Il ramiprilato, metabolita attivo del profarmaco ramipril, è un inibitore dell'enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (noto anche come enzima convertitore dell'angiotensina, o chinasi II). Nel plasma e nei tessuti, questo enzima catalizza la trasformazione dell'angiotensina I in angiotensina II, sostanza vasocostritrice attiva, e la scissione della bradichinina, un potente vasodilatatore. La riduzione della formazione di angiotensina II e l'inibizione della degradazione della bradichinina determinano un'ampiamento dei vasi sanguigni.

Poiché l'angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato determina una riduzione della secrezione di aldosterone. Nei pazienti di razza non caucasica (di origine afro-caraibica) con ipertensione arteriosa (popolazione generalmente caratterizzata da bassi livelli di attività renica), la risposta alla monoterapia con inibitori dell'ACE è stata mediamente meno marcata rispetto ai pazienti appartenenti ad altre razze.

Idroclorotiazide. L'idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo d'azione antipertensiva dei diuretici tiazidici non è ancora completamente chiarito. Essi inibiscono il riassorbimento degli ioni sodio e cloro nei tubuli distali. L'escrezione renale aumentata di questi ioni è accompagnata da un incremento della diuresi (per ritenzione osmotica di acqua). Viene inoltre aumentata l'escrezione di potassio e magnesio, mentre quella dell'acido urico è ridotta. Possibili meccanismi dell'effetto ipotensivo dell'idroclorotiazide comprendono modifiche dell'equilibrio del sodio, riduzione del volume extracellulare e del volume plasmatico, modifiche della resistenza vascolare renale o riduzione della risposta alla noradrenalina e all'angiotensina II.

Farmacodinamica.

Ramipril. L'assunzione di ramipril determina una significativa riduzione della resistenza arteriosa periferica. Generalmente non si osservano variazioni rilevanti del flusso plasmatico renale o della velocità di filtrazione glomerulare. Nei pazienti con ipertensione arteriosa, la somministrazione di ramipril determina una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che ortostatica, senza accompagnamento di un aumento compensatorio della frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, l'effetto antipertensivo si manifesta circa 1-2 ore dopo l'assunzione orale di una dose singola. L'effetto massimo dopo una dose orale singola si raggiunge generalmente entro 3-6 ore. L'effetto antipertensivo dopo una dose singola dura generalmente fino a 24 ore.

Durante un trattamento prolungato con ramipril, l'effetto antipertensivo massimo si sviluppa entro 3-4 settimane. È stato dimostrato che, durante una terapia prolungata, l'effetto antipertensivo persiste fino a 2 anni.

L'interruzione improvvisa dell'assunzione di ramipril non determina un rapido eccessivo aumento della pressione arteriosa (fenomeno del rimbalzo).

Idroclorotiazide. Per quanto riguarda l'idroclorotiazide, l'inizio dell'effetto diuretico si verifica circa 2 ore dopo l'assunzione e dura da 6 a 12 ore, mentre l'effetto massimo si raggiunge entro 4 ore. L'effetto antipertensivo si manifesta entro 3-4 giorni di trattamento e può persistere fino a 1 settimana dopo la sospensione della terapia.

L'effetto antipertensivo è accompagnato da un lieve aumento della velocità di filtrazione glomerulare, della resistenza vascolare renale e dell'attività renina nel plasma.

Associazione di ramipril e idroclorotiazide. L'uso combinato di questi due principi attivi determina una riduzione più significativa della pressione arteriosa rispetto all'uso di ciascun principio attivo singolarmente. L'associazione di ramipril e idroclorotiazide riduce la perdita di potassio indotta dall'effetto diuretico, probabilmente grazie all'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone. La combinazione di un inibitore dell'ACE con un diuretico tiazidico determina un effetto sinergico e riduce il rischio di ipokaliemia indotta dal solo diuretico.

Farmacocinetica.

Ramipril.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, il ramipril viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 1 ora. L'assorbimento è almeno del 56% e non è significativamente influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità del metabolita attivo ramiprilato dopo somministrazione orale di 2,5 mg e 5 mg di ramipril è del 45%.

Le concentrazioni massime nel plasma del ramiprilato, unico metabolita attivo del ramipril, vengono raggiunte 2-4 ore dopo l'assunzione del ramipril. Dopo somministrazione di dosi abituali di ramipril una volta al giorno, la concentrazione di equilibrio del ramiprilato nel plasma viene raggiunta dopo circa 4 giorni di trattamento.

Distribuzione. Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 73% per il ramipril e del 56% per il ramiprilato.

Metabolismo. Il ramipril viene quasi completamente metabolizzato a ramiprilato, oltre che a un estere di diketopiperazina, acido diketopiperazinico e glucuronidi di ramipril e ramiprilato.

Eliminazione. L'eliminazione dei metaboliti avviene principalmente attraverso i reni. La riduzione della concentrazione di ramiprilato nel plasma è multifasica. A causa del forte legame di accumulo con l'ACE e della lenta dissociazione dall'enzima, il ramiprilato presenta una fase terminale di eliminazione prolungata a concentrazioni plasmatiche molto basse. La semivita efficace del ramipril dopo somministrazione ripetuta di dosi di 5-10 mg una volta al giorno è di 13-17 ore ed è più lunga con dosi più basse (1,25-2,5 mg). Questa differenza è dovuta al fatto che la capacità di legame dell'enzima con il ramiprilato è saturabile. Dopo somministrazione orale di una dose singola di ramipril, né il ramipril né i suoi metaboliti sono stati rilevati nel latte materno. Tuttavia, non è noto l'effetto dell'assunzione di dosi ripetute.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Nei pazienti con compromissione renale, l'escrezione renale del ramiprilato è ridotta e la clearance renale del ramiprilato è proporzionale alla clearance della creatinina. Ciò determina un aumento della concentrazione plasmatica di ramiprilato, che si riduce più lentamente rispetto a soggetti con funzionalità renale normale.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Nei pazienti con compromissione epatica, la trasformazione del ramipril in ramiprilato avviene più lentamente a causa della ridotta attività delle esterasi epatiche. In questi pazienti si osserva un aumento dei livelli plasmatici di ramipril. Tuttavia, le concentrazioni massime di ramiprilato nel plasma non differiscono da quelle osservate in soggetti con funzionalità epatica normale.

Idroclorotiazide.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, il 70% dell'idroclorotiazide viene assorbito dal tratto gastrointestinale. Le concentrazioni massime nel plasma vengono raggiunte entro 1,5-5 ore.

Distribuzione. Il legame con le proteine plasmatiche dell'idroclorotiazide è di circa il 40%.

Metabolismo. L'idroclorotiazide viene metabolizzato nel fegato in quantità molto ridotte.

Eliminazione. L'idroclorotiazide viene eliminato quasi completamente (> 95%) dai reni in forma invariata; il 50-70% della dose singola viene escreto entro 24 ore. La semivita di eliminazione è di 5-6 ore.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Nei pazienti con compromissione renale, l'escrezione renale dell'idroclorotiazide è ridotta e la clearance renale dell'idroclorotiazide è proporzionale alla clearance della creatinina. Ciò determina un aumento della concentrazione plasmatica di idroclorotiazide, che si riduce più lentamente rispetto a soggetti con reni sani.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Nei pazienti con cirrosi epatica, la farmacocinetica dell'idroclorotiazide non ha mostrato variazioni significative.

Non sono stati condotti studi sulla farmacocinetica dell'idroclorotiazide nei pazienti con insufficienza cardiaca.

Ramipril e idroclorotiazide. L'assunzione contemporanea di ramipril e idroclorotiazide non influenza la loro biodisponibilità. Il medicinale combinato può essere considerato bioequivalente al medicinale contenente i principi attivi singoli.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione essenziale in pazienti per i quali è indicata una terapia combinata (ramipril e idroclorotiazide).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al ramipril o ad altri inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), all'idroclorotiazide, ad altri diuretici tiazidici, alle sulfonamidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti contenuti nel medicinale.

Anamnesi positiva per angioedema (ereditario, idiopatico o precedentemente manifestatosi in seguito all'uso di inibitori dell'ACE o di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II).

Pazienti con ipotensione arteriosa o con stati emodinamicamente instabili.

Somministrazione concomitante con sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

È necessario evitare la somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE e metodi di trattamento extracorporeo che comportino il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, poiché tale combinazione può indurre reazioni anafilattoidi gravi. Tali metodi di trattamento extracorporeo includono la dialisi o l'emofiltrazione con l'uso di specifiche membrane ad alta permeabilità idraulica (ad esempio membrane in poliacrilonitrile) e l'afaresi delle lipoproteine a bassa densità con l'uso di destrano solfato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi unilaterale dell'arteria renale in presenza di un rene funzionante unico.

Gravi alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) in pazienti non sottoposti ad emodialisi.

Alterazioni elettrolitiche clinicamente significative, il cui decorso può peggiorare durante il trattamento con il medicinale (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Ipokaliemia resistente al trattamento o ipercalcemia.

Iponatriemia refrattaria.

Iperuricemia sintomatica (gotta).

Anuria.

Grave compromissione della funzionalità epatica, encefalopatia epatica.

Gravidanza o donne che intendono diventare incinte (vedi «Uso in gravidanza e allattamento»).

Allattamento al seno (vedi sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).

Somministrazione concomitante con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete o con compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina < 60 ml/min).

Somministrazione concomitante con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II in pazienti con nefropatia diabetica.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Studi clinici hanno dimostrato che il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), ottenuto con l'associazione di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren, è associato a una maggiore frequenza di reazioni avverse come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale (incluso lo sviluppo di insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo medicinale che agisce sul RAAS (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Combinazioni controindicate.

La somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di sviluppare angioedema (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»). Il trattamento con ramipril deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan. Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di Ramises® Com.

Metodi di terapia extracorporea che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come la dialisi o l'emofiltrazione con l'uso di specifiche membrane ad alto flusso (ad esempio membrane in poliacrilonitrile) e l'afaresi delle lipoproteine a bassa densità con l'uso di destrano solfato – a causa del rischio aumentato di reazioni anafilattoidi gravi (vedi sezione «Controindicazioni»). Se tale trattamento è necessario, si deve considerare l'uso di un tipo diverso di membrana dialitica o l'impiego di un'altra classe di farmaci antipertensivi.

Combinazioni che richiedono particolare cautela.

Salts di potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altre sostanze attive che aumentano i livelli plasmatici di potassio (inclusi antagonisti dell'angiotensina II, trimetoprim, tacrolimus, ciclosporina). Può verificarsi iperkaliemia; pertanto è necessario monitorare attentamente i livelli plasmatici di potassio.

Farmaci antipertensivi (ad esempio diuretici) e altre sostanze attive che possono ridurre la pressione arteriosa (ad esempio nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, alcol, baclofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin). È possibile un aumento del rischio di ipotensione arteriosa (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia» per quanto riguarda i diuretici).

Simpatomimetici vasopressori e altre sostanze attive (ad esempio epinefrina) che possono ridurre l'effetto antipertensivo del ramipril. Si raccomanda un monitoraggio regolare della pressione arteriosa. Inoltre, l'idroclorotiazide può attenuare l'effetto dei simpatomimetici vasopressori.

Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altre sostanze che possono causare alterazioni dell'ematogramma. Maggiore probabilità di reazioni ematologiche (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Salts di litio. Poiché gli inibitori dell'ACE possono ridurre l'escrezione del litio, ciò può portare ad un aumento della tossicità del litio. È necessario monitorare regolarmente i livelli plasmatici di litio. La somministrazione concomitante di diuretici tiazidici può aumentare il rischio di tossicità del litio e aggravare il già elevato rischio indotto dagli inibitori dell'ACE. Pertanto, non è raccomandata la somministrazione concomitante di ramipril/idroclorotiazide e litio.

Farmaci antidiabetici, inclusa l'insulina. Possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. L'idroclorotiazide può attenuare l'effetto dei farmaci antidiabetici. Pertanto, all'inizio della somministrazione concomitante è necessario monitorare attentamente i livelli ematici di glucosio.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e acido acetilsalicilico. È prevedibile una riduzione dell'effetto antipertensivo di Ramises® Com. Inoltre, la somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE e FANS può essere associata a un rischio aumentato di alterazioni della funzionalità renale e di aumento dei livelli ematici di potassio.

Anticoagulanti orali. Quando somministrati concomitantemente con idroclorotiazide, l'effetto anticoagulante può essere attenuato.

Corticosteroidi, ACTH, anfotericina B, carbenoxolone, consumo eccessivo di liquirizia, lassativi (in caso di uso prolungato) e altri farmaci o sostanze attive che riducono la concentrazione di potassio nel plasma. Rischio aumentato di ipokaliemia.

Digitale, sostanze attive che possono prolungare l'intervallo QT, farmaci antiaritmici. In presenza di alterazioni dell'equilibrio elettrolitico (ad esempio ipokaliemia, ipomagnesemia), gli effetti proaritmici possono essere potenziati e quelli antiaritmici attenuati.

Farmaci i cui effetti influenzano le variazioni dei livelli di potassio nel siero.

Si raccomanda un monitoraggio periodico dei livelli sierici di potassio e un controllo ECG quando l'idroclorotiazide viene assunta concomitantemente con farmaci i cui effetti influenzano le variazioni dei livelli sierici di potassio (ad esempio, glicosidi della digitale e farmaci antiaritmici), e con i seguenti farmaci che possono indurre tachicardia ventricolare polimorfa di tipo torsione di punta (tachicardia ventricolare), poiché l'ipokaliemia è un fattore predisponente:

• farmaci antiaritmici di classe Ia (chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• farmaci antiaritmici di classe III (amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide);
• alcuni neurolettici (ad esempio tiotixene, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, tiaciden, sulpiride, sulpiride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo);
• altri farmaci (ad esempio bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina per somministrazione endovenosa, halofantrina, mizolastina, pentamidina, terfenadina, vincamina per somministrazione endovenosa).

Metildopa. Possibile emolisi.

Colestiramina o altre resine a scambio ionico somministrate per via orale. Alterazione dell'assorbimento dell'idroclorotiazide. I diuretici sulfonamidici devono essere assunti almeno 1 ora prima o 4-6 ore dopo l'assunzione di questi farmaci.

Relaxanti muscolari di tipo curarico. Possibile potenziamento e prolungamento dell'effetto dei rilassanti muscolari.

Salts di calcio e farmaci che aumentano i livelli plasmatici di calcio. Quando somministrati concomitantemente con idroclorotiazide, si può osservare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di calcio; pertanto è necessario monitorare attentamente i livelli plasmatici di calcio.

Carbamazepina. Esiste il rischio di sviluppare iponatriemia a causa del potenziamento dell'effetto dell'idroclorotiazide.

Sostanze di contrasto contenenti iodio. In caso di disidratazione indotta dall'uso di diuretici, incluso l'idroclorotiazide, esiste un rischio aumentato di insufficienza renale acuta, specialmente se vengono somministrate dosi elevate di sostanze di contrasto contenenti iodio.

Penicillina. L'escrezione dell'idroclorotiazide avviene nei tubuli distali del nefrone, pertanto l'escrezione della penicillina può essere ridotta.

Chinino. L'idroclorotiazide riduce l'escrezione del chinino.

Inibitori mTOR (mammalian target of rapamycin) o vildagliptin. È stato osservato un aumento della frequenza di angioedema in pazienti che assumono contemporaneamente inibitori dell'ACE e inibitori mTOR (ad esempio temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptin. Si raccomanda cautela all'inizio di tale terapia (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Eparina. Possibile aumento delle concentrazioni sieriche di potassio.

Inibitori della neprilisina. Sono stati riportati casi di aumento del rischio di angioedema con l'uso concomitante di inibitori dell'ACE e inibitori della neprilisina, ad esempio racecadotril (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Salicilati. Con dosi elevate di salicilati, l'idroclorotiazide può potenziarne l'effetto tossico sul sistema nervoso centrale.

Ciclosporina. L'uso concomitante di ciclosporina può accentuare l'iperuricemia e aumentare il rischio di complicanze come la gotta.

Alcol. Il ramipril può causare un aumento della vasodilatazione e quindi potenziare l'effetto dell'alcol.

Alcol, barbiturici, narcotici o antidepressivi. Possono potenziare l'ipotensione ortostatica.

Sale. Possibile riduzione dell'effetto antipertensivo del medicinale con un aumento dell'assunzione dietetica di sale.

Beta-bloccanti e diacarb. La somministrazione concomitante di diuretici tiazidici, incluso l'idroclorotiazide, con beta-bloccanti può aumentare il rischio di iperglicemia. I diuretici tiazidici, incluso l'idroclorotiazide, possono potenziare l'effetto iperglicemizzante del diacarb.

Amantadina. I tiazidici, incluso l'idroclorotiazide, possono aumentare il rischio di effetti collaterali dell'amantadina.

Amine pressorie (ad esempio adrenalina). Possibile attenuazione dell'effetto delle amine pressorie, ma non al punto da escludere il loro uso.

Farmaci antigottosi (probenecid, sulfipirazone e allopurinolo). Può rendersi necessaria una correzione della dose dei farmaci uricosurici, poiché l'idroclorotiazide può aumentare i livelli sierici di acido urico. È probabile la necessità di aumentare la dose di probenecid o sulfipirazone. Con l'uso concomitante di tiazidici può aumentare la frequenza di reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo.

Farmaci anticolinergici (ad esempio atropina, biperidene). A causa della riduzione della motilità gastrointestinale e della velocità di evacuazione gastrica, la biodisponibilità dei diuretici tiazidici aumenta.

Influenza dei farmaci sui risultati degli esami di laboratorio.

A causa dell'influenza sul metabolismo del calcio, i tiazidici possono influenzare i risultati della valutazione della funzionalità delle paratiroidi (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Ipersensibilizzazione specifica. A seguito dell'inibizione dell'ACE, aumenta la probabilità e la gravità delle reazioni anafilattiche e anafilattoidi al veleno d'insetto. Si ritiene che tale effetto possa verificarsi anche con altri allergeni.

Il medicinale contiene lattosio e pertanto non deve essere somministrato a pazienti con rare forme ereditarie di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Gruppi di pazienti particolari

Gravidanza. Il trattamento con inibitori dell’ACE o antagonisti dei recettori dell’angiotensina II non deve essere iniziato durante la gravidanza. A meno che non sia strettamente necessario continuare il trattamento con inibitori dell’ACE/antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a un altro farmaco antipertensivo ritenuto sicuro durante la gravidanza. Non appena viene diagnosticata la gravidanza, il trattamento con inibitori dell’ACE/antagonisti dei recettori dell’angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento con un altro farmaco (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Doppia bloccaggio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA). Esistono dati dimostrativi che indicano come l’uso contemporaneo di inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (incluso lo sviluppo di insufficienza renale acuta). Per questo motivo, la doppia bloccaggio del SRAA mediante associazione di inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren non è raccomandata (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

Se una terapia con tale doppia bloccaggio viene considerata assolutamente necessaria, essa deve essere applicata solo sotto supervisione specialistica e con un controllo frequente e accurato della funzionalità renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell’ACE e gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Pazienti con elevato rischio di ipotensione arteriosa .

Pazienti con aumentata attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Nei pazienti con aumentata attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone esiste il rischio di una rapida e significativa riduzione della pressione arteriosa e di un peggioramento della funzionalità renale a seguito dell’inibizione dell’ACE. Questo è particolarmente vero quando l’inibitore dell’ACE o un diuretico concomitante viene somministrato per la prima volta o quando la dose viene aumentata per la prima volta. Un aumento dell’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone, che richiede monitoraggio medico, compreso il controllo costante della pressione arteriosa, può essere previsto, ad esempio, nei pazienti:

• con grave ipertensione arteriosa;
• con insufficienza cardiaca scompensata;
• con ostruzione emodinamicamente significativa dei flussi in entrata o in uscita dal ventricolo sinistro (ad esempio stenosi della valvola aortica o mitrale);
• con stenosi unilaterale dell’arteria renale in presenza di un altro rene funzionante;
• con marcata o latente carenza di liquidi o elettroliti (inclusi i pazienti in trattamento con diuretici);
• con cirrosi epatica e/o ascite;
• sottoposti a interventi chirurgici maggiori o durante anestesia con farmaci che possono causare ipotensione arteriosa.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, la risposta al trattamento con Ramises® Com può essere potenziata o ridotta. Inoltre, nei pazienti con grave cirrosi epatica associata ad edema e/o ascite, l’attività del sistema renina-angiotensina può essere notevolmente aumentata; pertanto, durante il trattamento di questi pazienti è necessaria particolare cautela.

Prima dell’inizio del trattamento, generalmente si raccomanda di correggere eventuali condizioni di disidratazione, ipovolemia o carenza di elettroliti (tuttavia, nei pazienti con insufficienza cardiaca, tali misure correttive devono essere attentamente valutate in relazione al rischio di sovraccarico di volume).

Intervento chirurgico. Se possibile, il trattamento con inibitori dell’ACE, come il ramipril, deve essere interrotto 1 giorno prima di un intervento chirurgico.

Pazienti con rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione acuta. Nella fase iniziale del trattamento, il paziente richiede un attento monitoraggio medico.

Iperaldosteronismo primario. La combinazione ramipril + idroclorotiazide non è il farmaco di scelta nel trattamento dell’iperaldosteronismo primario. Tuttavia, se ramipril + idroclorotiazide viene somministrato a un paziente con iperaldosteronismo primario, è necessario monitorare attentamente i livelli plasmatici di potassio.

Pazienti anziani. Vedi sezione «Modalità e posologia».

Pazienti con malattie epatiche. Nei pazienti con malattie epatiche, le alterazioni dell’equilibrio elettrolitico indotte dal trattamento con diuretici, come l’idroclorotiazide, possono portare allo sviluppo di encefalopatia epatica. In caso di comparsa di encefalopatia epatica, il trattamento deve essere immediatamente interrotto.

Nei disturbi epatici e nei pazienti con malattie epatiche in fase progressiva, i tiazidici devono essere utilizzati con cautela, poiché questi farmaci possono causare colestasi intraepatica e anche minimi squilibri idrosalini possono provocare il peggioramento fino al coma epatico. L’idroclorotiazide è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedi sezione «Controindicazioni»).

Controllo della funzionalità renale. La funzionalità renale deve essere monitorata prima e durante il trattamento e la dose deve essere adeguatamente aggiustata, specialmente nelle prime settimane di terapia. I pazienti con alterazione della funzionalità renale (vedi sezione «Modalità e posologia») richiedono un controllo particolarmente accurato. Esiste un rischio di peggioramento della funzionalità renale, specialmente nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo trapianto renale.

Pazienti con alterazione della funzionalità renale. Nei pazienti con malattia renale, i tiazidici possono provocare una rapida comparsa di uremia. Nei pazienti con alterazione della funzionalità renale possono verificarsi effetti cumulativi delle sostanze attive. Se il peggioramento della disfunzione renale diventa evidente, come indicato dall’aumento dell’azoto residuo, si deve attentamente valutare la decisione di proseguire il trattamento. Si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento con il diuretico (vedi sezione «Controindicazioni»).

Alterazioni dell’equilibrio elettrolitico. Come in tutti i pazienti in trattamento con diuretici, è necessario misurare regolarmente, a intervalli appropriati, i livelli plasmatici di elettroliti. I tiazidici, incluso l’idroclorotiazide, possono causare squilibri idroelettrolitici (ipokaliemia, iponatriemia e alcalosi ipocloremica).

Sebbene con l’uso di diuretici tiazidici possa svilupparsi ipokaliemia, l’associazione con ramipril può ridurre l’ipokaliemia indotta dal diuretico. Il rischio di ipokaliemia è maggiore nei pazienti con cirrosi epatica, nei pazienti con diuresi aumentata, in quelli con apporto insufficiente di elettroliti e in quelli che ricevono contemporaneamente corticosteroidi o ACTH (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Nei primi giorni di trattamento, si deve determinare il livello iniziale di potassio nel plasma. In caso di livelli ridotti di potassio, è necessaria una correzione.

Può verificarsi iponatriemia diluizionale. Livelli bassi di sodio possono inizialmente essere asintomatici, pertanto è fondamentale effettuare regolari controlli. Nei pazienti anziani e nei pazienti con cirrosi epatica, tali analisi devono essere eseguite con maggiore frequenza.

È stato dimostrato che i tiazidici aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, il che può portare a ipomagnesemia.

Ipokaliemia. In alcuni pazienti trattati con inibitori dell’ACE si è osservata iperkaliemia. I pazienti a rischio di iperkaliemia includono quelli con insufficienza renale, soggetti anziani (dai 70 anni), pazienti non trattati o con diabete mellito non sufficientemente controllato, quelli che assumono sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o altri principi attivi che aumentano la concentrazione plasmatica di potassio, nonché pazienti con condizioni come disidratazione, scompenso cardiaco acuto o acidosi metabolica. Se indicato l’uso concomitante di questi farmaci, si raccomanda un controllo regolare del livello di potassio nel plasma (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Controllo dei livelli elettrolitici: iponatriemia. In singoli pazienti trattati con ramipril è stato osservato lo sviluppo del sindrome da secrezione inadeguata di ormone antidiuretico (SIADH) con conseguente iponatriemia. Si raccomanda di controllare regolarmente il livello di sodio nel siero nei pazienti anziani e in altri pazienti a rischio di iponatriemia.

Encefalopatia epatica. Nei pazienti con malattie epatiche, le alterazioni dell’equilibrio elettrolitico indotte dal trattamento con diuretici, incluso l’idroclorotiazide, possono portare allo sviluppo di encefalopatia epatica. In caso di encefalopatia epatica, il trattamento deve essere immediatamente interrotto.

Ipocalcemia. L’idroclorotiazide stimola il riassorbimento del calcio nei reni, il che può portare a ipercalcemia. Ciò può alterare i risultati dei test effettuati per valutare la funzionalità delle paratiroidi.

Angioedema. In pazienti trattati con inibitori dell’ACE, incluso il ramipril, sono stati riportati casi di angioedema (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio di sviluppare angioedema (ad esempio, gonfiore delle vie respiratorie o della lingua, indipendentemente dalla presenza o assenza di difficoltà respiratorie) può aumentare nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci in grado di indurre angioedema, come gli inibitori mTOR (mammalian target of rapamycin) (ad esempio temsirolimus, everolimus, sirolimus), vildagliptin o inibitori della neprilisina (NEP) (come il racecadotril). La terapia combinata con ramipril e sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di angioedema (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

In caso di comparsa di angioedema, il trattamento con Ramises® Com deve essere immediatamente interrotto e deve essere iniziata una terapia d’urgenza. Il paziente deve rimanere sotto controllo medico per almeno 12-24 ore e può essere dimesso solo dopo la completa scomparsa dei sintomi.

Nei pazienti trattati con inibitori dell’ACE, come Ramises® Com, sono stati riportati casi di angioedema intestinale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Tali pazienti hanno lamentato dolore addominale (con o senza nausea/vomito).

Reazioni anafilattiche durante iposensibilizzazione. Con l’uso di inibitori dell’ACE, aumenta la probabilità e la gravità delle reazioni anafilattiche e anafilattoidi alla tossina degli insetti e ad altri allergeni. Prima di effettuare un trattamento di iposensibilizzazione, si deve interrompere temporaneamente l’assunzione di Ramises® Com.

Neutropenia/agranulocitosi. Sono stati riportati raramente casi di neutropenia/agranulocitosi. Sono stati inoltre riportati casi di soppressione del midollo osseo. Al fine di rilevare una possibile leucopenia, si raccomanda il controllo del numero di leucociti nel sangue. Un controllo più frequente è consigliato all’inizio del trattamento e nei pazienti con alterazione della funzionalità renale, nei pazienti con collaghenosi concomitante (ad esempio lupus eritematoso sistemico o sclerodermia) e in quelli che assumono contemporaneamente altri farmaci che possono causare alterazioni ematiche (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Differenze etniche. Gli inibitori dell’ACE causano angioedema con maggiore frequenza nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali. Come con altri inibitori dell’ACE, l’effetto ipotensivo del ramipril può essere meno pronunciato nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali. Questo può essere dovuto al fatto che nei pazienti di colore con ipertensione arteriosa si osserva più frequentemente un’ipertensione con bassa attività reninica.

Sportivi. L’idroclorotiazide può dare esito positivo nei test antidoping.

Effetti metabolici ed endocrini. Il trattamento con tiazidici può alterare la tolleranza al glucosio. In alcuni casi, ai pazienti con diabete può essere necessaria una correzione della dose di insulina e degli ipoglicemizzanti orali. Con il trattamento tiazidico, un diabete latente può manifestarsi clinicamente.

La terapia con diuretici tiazidici può essere associata a un aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi. In alcuni pazienti, l’uso di diuretici tiazidici può provocare iperuricemia o una crisi acuta di gotta.

Tosse. Con l’uso di inibitori dell’ACE sono stati riportati casi di tosse. Generalmente, questa tosse è non produttiva, persistente e scompare dopo l’interruzione del trattamento. Nella diagnosi differenziale della tosse, si deve considerare la possibilità che sia indotta dagli inibitori dell’ACE.

Miope acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso secondario. L’idroclorotiazide appartiene alla classe dei sulfonamidi. I sulfonamidi e i derivati dei sulfonamidi possono causare reazioni di idiosincrasia che portano a miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono insorgenza acuta, riduzione dell’acuità visiva o dolore oculare e si manifestano generalmente da alcune ore a diverse settimane dopo l’inizio del trattamento.

Un glaucoma acuto non trattato può portare a perdita permanente della vista. La prima misura terapeutica è l’interruzione immediata del farmaco. Potrebbe essere necessaria un’assistenza medica o chirurgica rapida se la pressione intraoculare rimane incontrollata. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere allergia ai sulfonamidi o alla penicillina in anamnesi.

Carcinoma non melanoma della pelle (CNMP). In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro Nazionale del Cancro danese, è stato osservato un aumento del rischio di sviluppare CNMP [carcinoma basocellulare (CBC) e carcinoma a cellule squamose (CCS)] con l’aumentare della dose cumulativa di idroclorotiazide. Un possibile meccanismo dello sviluppo di CNMP potrebbe essere l’effetto fotosensibilizzante dell’idroclorotiazide.

Ai pazienti che assumono idroclorotiazide si deve informare del rischio di sviluppare CNMP e si deve raccomandare di esaminare regolarmente la pelle per la comparsa di lesioni sospette e di informare immediatamente il medico di qualsiasi lesione cutanea sospetta. Per ridurre il rischio di cancro della pelle, i pazienti devono essere informati sulle misure preventive, come limitare l’esposizione ai raggi solari e ultravioletti e garantire un’adeguata protezione cutanea in caso di esposizione. Qualsiasi lesione cutanea sospetta deve essere esaminata tempestivamente, inclusa la biopsia con esame istologico. Ai pazienti con storia di CNMP potrebbe essere necessario rivedere l’opportunità di continuare l’uso di idroclorotiazide (vedi anche sezione «Effetti indesiderati»).

Tossicità respiratoria acuta. Sono stati riportati casi molto rari ma gravi di tossicità respiratoria acuta dopo assunzione di idroclorotiazide, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). L’edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti o ore dall’assunzione di idroclorotiazide. All’inizio della malattia, i sintomi includono dispnea, febbre, peggioramento delle condizioni polmonari e ipotensione. In caso di sospetto ARDS, l’uso di idroclorotiazide deve essere interrotto e deve essere avviato un trattamento appropriato. L’idroclorotiazide non deve essere somministrata a pazienti che in precedenza hanno sviluppato ARDS dopo l’assunzione di idroclorotiazide.

Altri. Nei pazienti, indipendentemente dalla presenza in anamnesi di allergia o asma bronchiale, possono verificarsi reazioni di ipersensibilità. È stato riportato il possibile peggioramento o l’attivazione del lupus eritematoso sistemico.

Il farmaco può influenzare i risultati dei seguenti esami di laboratorio:

• il farmaco può ridurre il livello di iodio legato alle proteine nel plasma;
• il trattamento con il farmaco deve essere interrotto prima di effettuare esami di laboratorio per valutare la funzionalità delle paratiroidi;
• il farmaco può aumentare la concentrazione di bilirubina libera nel siero.

Uso in gravidanza o allattamento.

Il medicinale è controindicato in gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento con questo farmaco viene confermata una gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l’uso in gravidanza.

Allattamento. Ramises® Com è controindicato durante l’allattamento. La quantità di ramipril e idroclorotiazide che passa nel latte materno è tale che, con l’uso di dosi terapeutiche di ramipril e idroclorotiazide, il neonato allattato al seno potrebbe essere esposto ai loro effetti. Poiché non esistono dati adeguati sull’uso di ramipril durante l’allattamento, è preferibile scegliere altri farmaci il cui uso durante l’allattamento è più sicuro, specialmente per neonati o lattanti prematuri. L’idroclorotiazide passa nel latte materno. L’uso di tiazidici in donne che allattano è stato associato a riduzione o addirittura cessazione della produzione di latte. Possono verificarsi ipersensibilità ai derivati dei sulfonamidi, ipokaliemia e ittero nucleare. Poiché l’uso di entrambe le sostanze attive può causare gravi effetti indesiderati nei neonati allattati al seno, si deve decidere se interrompere l’allattamento o il trattamento, in base all’importanza della terapia per la donna.

Capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Non sono stati effettuati studi sull’impatto del farmaco sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Alcuni effetti indesiderati (ad esempio sintomi di abbassamento della pressione arteriosa, come vertigini) possono alterare la capacità del paziente di concentrazione e la velocità di reazione, il che rappresenta un rischio in situazioni in cui tali capacità sono particolarmente importanti (ad esempio, alla guida di veicoli o durante il lavoro con macchinari). Questo è particolarmente vero all’inizio del trattamento o quando si passa a un altro farmaco.

È sconsigliabile guidare veicoli o lavorare con macchinari nelle prime ore dopo l’assunzione della prima dose o dopo un ulteriore aumento della dose.

Modalità e posologia di somministrazione.

Per somministrazione orale.

Il medicinale deve essere assunto una volta al giorno, alla stessa ora, preferibilmente al mattino.

Il medicinale può essere assunto prima, durante o dopo i pasti, poiché l'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità del medicinale (vedere sezione «Farmacocinetica»). Le compresse devono essere inghiottite intere con acqua. Non devono essere masticate né frantumate.

Adulti. La dose deve essere adattata individualmente in base al grado di gravità dell'ipertensione arteriosa e alla presenza di altri fattori di rischio concomitanti. L'uso di una combinazione fissa di ramipril e idroclorotiazide è generalmente raccomandato solo dopo un'opportuna titolazione delle dosi di ciascun componente singolarmente.

Il trattamento deve essere iniziato con la dose minima possibile. Se necessario, la dose può essere aumentata gradualmente fino al raggiungimento del valore obiettivo di pressione arteriosa. La dose massima raccomandata è di 10 mg di ramipril e 50 mg di idroclorotiazide al giorno.

Gruppi di pazienti particolari .

Pazienti in trattamento con diuretici. Si raccomanda cautela, poiché nei pazienti in trattamento con diuretici può verificarsi ipotensione arteriosa all'inizio della terapia con questo medicinale. Prima di iniziare il trattamento con il medicinale, si raccomanda di ridurre la dose del diuretico o di interromperne l'assunzione.

Pazienti con compromissione renale. A causa della presenza del componente idroclorotiazide, il medicinale è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere sezione «Controindicazioni»). Nei pazienti con compromissione renale possono essere indicate dosi più basse. I pazienti con clearance della creatinina compreso tra 30 e 60 ml/min devono essere trattati solo con la dose più bassa della combinazione fissa ramipril/idroclorotiazide, dopo una terapia di monoterapia con ramipril. La dose massima giornaliera raccomandata è di 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide.

Pazienti con compromissione epatica. Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, il trattamento con il medicinale deve essere iniziato esclusivamente sotto stretta supervisione medica. La dose massima giornaliera in questi casi è di 2,5 mg di ramipril e 12,5 mg di idroclorotiazide. Il medicinale è controindicato in caso di grave compromissione epatica (vedere sezione «Controindicazioni»).

Pazienti anziani. La dose iniziale deve essere più bassa e il successivo aggiustamento della dose deve essere effettuato in modo più graduale a causa della maggiore probabilità di insorgenza di reazioni avverse.

Popolazione pediatrica.

L'uso del medicinale non è raccomandato nei bambini (di età inferiore ai 18 anni) poiché non sono disponibili sufficienti dati sull'efficacia e sulla sicurezza in questa popolazione.

Sovradosaggio.

I sintomi da sovradosaggio degli inibitori dell'ACE comprendono diuresi persistente, vasodilatazione periferica eccessiva (con ipotensione arteriosa marcata, shock), bradicardia, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, aritmie cardiache, alterazioni della coscienza, fino al coma, crisi epilettiche, convulsioni cerebrali, paralisi e ileo paralitico.

Il sovradosaggio di idroclorotiazide può causare ritenzione urinaria acuta in pazienti predisposti (ad esempio pazienti con iperplasia prostatica), tachicardia, debolezza, vertigini, crampi muscolari, poliuria, oliguria, anuria, ipokaliemia, iponatriemia, ipocloremia, alcalosi e aumento dei livelli ematici di azoto ureico (principalmente dovuto a insufficienza renale).

È necessario monitorare attentamente le condizioni del paziente.

Il trattamento è sintomatico e di supporto. Le misure terapeutiche comprendono la detossicazione primaria (lavanda gastrica, somministrazione di agenti adsorbenti) e interventi volti a ripristinare una emodinamica stabile, compresi il ripristino del volume di liquidi e sali perduti, la somministrazione di agonisti dei recettori alfa-1 adrenergici o di angiotensina II (angiotensamide). Il ramiprilato, metabolita attivo del ramipril, è scarsamente eliminato mediante emodialisi. L'eliminazione dei diuretici tiazidici mediante dialisi è trascurabile.

Nel caso in cui si preveda comunque di effettuare dialisi o emofiltri, si deve tenere conto del rischio di reazioni anafilattoidi legate all'uso di membrane ad alto flusso (vedere sezione «Avvertenze particolari»).

Effetti indesiderati.

Il profilo di sicurezza del medicinale Ramises® Com comprende dati sugli effetti indesiderati derivanti dall'ipotensione arteriosa e/o dalla riduzione della volemia a seguito dell'aumento del diuresi. Il principio attivo ramipril può causare tosse persistente, mentre il principio attivo idroclorotiazide può alterare il metabolismo di glucosio, lipidi e acido urico. Entrambe le sostanze esercitano un effetto irreversibile sui livelli plasmatici di potassio. Tra le reazioni avverse gravi vi sono angioedema o reazioni di tipo anafilattoide, alterazioni della funzionalità epatica o renale, pancreatite, gravi reazioni cutanee e neutropenia/agranulocitosi.

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto frequente (≥ 1/10); frequente (da ≥ 1/100 a <1/10); non frequente (da ≥ 1/1000 a <1/100); raro (da ≥ 1/10000 a <1/1000); molto raro (<1/10000); non noto (non può essere calcolato con i dati disponibili). All'interno di ogni gruppo, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Classi di sistemi e organi	Comune	Non comune	Molto raro	Sconosciuto
Patologie del sistema cardiaco		Ischemia miocardica, inclusa angina pectoris; tachicardia; aritmia; palpitazioni; edemi periferici		Infarto miocardico, ipotensione ortostatica
Patologie del sistema emolinfopoietico		Diminuzione del numero di leucociti, diminuzione del numero di eritrociti, riduzione dei livelli di emoglobina, anemia emolitica, riduzione del numero di piastrine	Anemia aplastica	Depressione del midollo osseo; neutropenia, inclusa agranulocitosi, pancitopenia, eosinofilia; emocoagulazione in caso di ritenzione idrica
Patologie del sistema nervoso	Cefalea, capogiri	Vertigini, parestesia, tremore, alterazione dell'equilibrio, sensazione di bruciore, disgeusia, ageusia		Ischemia cerebrale, inclusi ictus ischemico e attacco ischemico transitorio; alterazione delle funzioni psicomotorie, parosmia
Patologie dell'occhio		Disturbi visivi, inclusi visione offuscata, congiuntivite		Xantopsia, riduzione della lacrimazione dovuta all'azione di idroclorotiazide, glaucoma acuto ad angolo chiuso secondario e/o miopia acuta dovuti all'azione di idroclorotiazide, essudato coroideale
Patologie dell'orecchio e del labirinto		Acufene		Alterazione dell'udito
Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico	Tosse secca irritativa, bronchite	Sinusite, dispnea, naso chiuso	Sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedere paragrafo «Caratteristiche di impiego»)	Broncospasmo, inclusa riacutizzazione dell'asma bronchiale; alveolite allergica; distress respiratorio, inclusi pneumonite ed edema polmonare non cardiogeno dovuti all'azione di idroclorotiazide
Patologie gastrointestinali		Infiammazione del tratto gastrointestinale, disturbi digestivi, dolore addominale, malessere addominale, dispepsia, gastrite, nausea, stitichezza, gengivite dovuta all'azione di idroclorotiazide	Vomito, stomatite aftosa, glossite, diarrea, secchezza orale, dolore nell'area superiore dell'addome, sensazione di sete	Pancreatite (in singoli casi sono stati riportati esiti letali con l'uso di inibitori dell'ACE), aumento dei livelli degli enzimi pancreatici, angioedema dell'intestino tenue, sialoadenite dovuta all'azione di idroclorotiazide
Patologie renali e urinarie		Alterazione della funzionalità renale, inclusa insufficienza renale acuta; aumento della diuresi; aumento dei livelli ematici di urea e creatinina		Peggioramento dell'andamento della proteinuria preesistente, nefrite interstiziale dovuta all'azione di idroclorotiazide
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Angioedema; in casi estremamente rari, ostruzione delle vie respiratorie dovuta ad angioedema, che può portare a esito letale; dermatite psoriasica; iperidrosi; eruzioni cutanee, in particolare maculopapulose; prurito; alopecia		Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, pemfigo, eritema multiforme, peggioramento dell'andamento della psoriasi, dermatite esfoliativa, fotosensibilità, onicolisi, esantema pemfigoide o lichenoide o enantema, orticaria, lupus eritematoso sistemico dovuto all'azione di idroclorotiazide
Patologie del sistema endocrino				Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Mialgia		Artralgia, crampi muscolari, debolezza muscolare, rigidità muscoloscheletrica, crampi tetanici dovuti all'azione di idroclorotiazide
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Scompenso del diabete mellito, ridotta tolleranza al glucosio, aumento dei livelli ematici di glucosio, aumento dei livelli di acido urico, riacutizzazione della gotta, aumento dei livelli di colesterolo e/o trigliceridi dovuti all'azione di idroclorotiazide	Anoressia, riduzione dell'appetito, riduzione dei livelli plasmatici di potassio dovuti all'azione di idroclorotiazide	Aumento dei livelli plasmatici di potassio dovuti all'azione di ramipril	Diminuzione dei livelli plasmatici di sodio, glucosuria, alcalosi metabolica, ipocloremia, ipomagnesemia, ipercalcemia, disidratazione dovuta all'azione di idroclorotiazide, alcalosi ipocloremica che può indurre encefalopatia epatica o coma epatico dovuta all'azione di idroclorotiazide
Patologie vascolari		Ipotensione arteriosa, ipotensione ortostatica, sincope, vampate		Trombosi dovuta a significativa riduzione del volume ematico circolante, stenosi vascolare, ipoperfusione, sindrome di Raynaud, vasculite, angite necrotizzante
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Stanchezza, astenia	Dolore toracico, piressia		Prostrazione
Patologie del sistema immunitario				Reazioni anafilattiche o anafilattoidi al ramipril o reazioni anafilattiche all'idroclorotiazide, aumento dei livelli di anticorpi antinucleari
Patologie epatiche e della colecisti		Epatite colostatica o citolitica (in casi estremamente rari con esito letale), aumento dei livelli degli enzimi epatici e/o dei coniugati di bilirubina, colecistite calcolosa dovuta all'azione di idroclorotiazide		Insufficienza epatica acuta, ittero colestatico, danno epatico
Patologie del sistema riproduttivo e della mammella		Impotenza erettile transitoria		Diminuzione della libido, ginecomastia
Patologie psichiatriche		Abbassamento dell'umore, apatia, ansia, nervosismo, disturbi del sonno, inclusa sonnolenza		Confusione mentale, alterazione dell'attenzione
Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione incerta (inclusi cisti e polipi)				Neoplasie cutanee non melanoma (NCSM) (BCC e SCC): sulla base dei dati degli studi epidemiologici è stato evidenziato un legame tra la dose cumulativa di idroclorotiazide e lo sviluppo di NCSM (vedere anche i paragrafi «Proprietà farmacologiche» e «Caratteristiche di impiego»)

Segnalazione di reazioni avverse sospette.

La segnalazione di reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di effettuare un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. I professionisti medici e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e la mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 2 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister. 3 blister in una confezione.

Categoria di distribuzione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

S.p.A. «Farmak».

Indirizzo del produttore e sede delle attività produttive.

Ucraina, 04080, Kiev, viale Kyrylivska, 74.