Ramises® Com: información detallada

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO RAMiZESCOM®

Composición:

Principios activos: ramipril, hidroclorotiazida;

1 tableta contiene ramipril 5 mg e hidroclorotiazida 25 mg, o ramipril 2,5 mg e hidroclorotiazida 12,5 mg;

Excipientes: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina 102, crospovidona, hipromelosa, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Principales propiedades físico-químicas:

tabletas 5 mg/25 mg: tabletas de color blanco o casi blanco, forma redonda, con superficie plana, con ranura y bisel;

tabletas 2,5 mg/12,5 mg: tabletas de color blanco o casi blanco, forma redonda, con superficie doblemente convexa con ranura, o tabletas de color blanco o casi blanco, forma redonda, con superficie plana con ranura y bisel.

Grupo farmacoterapéutico. Preparados combinados de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA).

Código ATC C09B A05.

Propiedades farmacológicas.

Mecanismo de acción.

Ramipril. Ramiprilato, el metabolito activo del profármaco ramipril, es un inhibidor de la enzima dipeptidilcarboxipeptidasa I (también conocida como enzima convertidora de angiotensina, o kinasa II). En el plasma sanguíneo y en los tejidos, esta enzima cataliza la conversión de angiotensina I en angiotensina II, una sustancia vasoconstrictora activa, y la escisión de la bradiquinina, que es un vasodilatador activo. La reducción en la formación de angiotensina II y la inhibición del escindimiento de la bradiquinina conducen a la vasodilatación.

Dado que la angiotensina II también estimula la liberación de aldosterona, el ramiprilato provoca una disminución en la secreción de aldosterona. En pacientes de raza negra (de origen afrocaribeño) con hipertensión arterial (una población que generalmente presenta niveles bajos de actividad de renina), la respuesta a la monoterapia con inhibidores de la ECA ha sido, en promedio, menos pronunciada que en pacientes de otras razas.

Hidroclorotiazida. La hidroclorotiazida es un diurético tiazídico. En cuanto a los diuréticos tiazídicos, el mecanismo de su acción antihipertensiva aún no se ha aclarado completamente. Inhiben la reabsorción de iones de sodio y cloro en los túbulos distales. La excreción renal aumentada de estos iones se acompaña de un incremento en la producción de orina (por retención osmótica de agua). También se incrementa la excreción de potasio y magnesio, mientras que se reduce la excreción de ácido úrico. Los posibles mecanismos de acción antihipertensiva de la hidroclorotiazida incluyen cambios en el balance de sodio, reducción del volumen de líquido extracelular y del plasma, cambios en la resistencia de los vasos renales o disminución de la respuesta a la noradrenalina y angiotensina II.

Farmacodinámica.

Ramipril. La administración de ramipril conduce a una reducción significativa de la resistencia arterial periférica. Generalmente, no se producen cambios importantes en el flujo plasmático renal o en la velocidad de filtración glomerular. En pacientes con hipertensión arterial, la administración de ramipril reduce la presión arterial tanto en posición supina como en posición erecta, sin que se acompañe de un aumento compensador de la frecuencia cardíaca.

En la mayoría de los pacientes, el efecto antihipertensivo comienza aproximadamente entre 1 y 2 horas después de la administración oral de una dosis única. El efecto máximo tras la administración oral de una dosis única suele alcanzarse entre las 3 y 6 horas. El efecto antihipertensivo tras una dosis única generalmente persiste durante 24 horas.

Con el tratamiento prolongado con ramipril, el efecto antihipertensivo máximo se desarrolla tras 3-4 semanas. Se ha demostrado que, con la terapia prolongada, el efecto antihipertensivo se mantiene durante 2 años.

La interrupción repentina del tratamiento con ramipril no provoca un aumento rápido y excesivo de la presión arterial (fenómeno de rebote).

Hidroclorotiazida. En cuanto a la hidroclorotiazida, el inicio del efecto diurético comienza aproximadamente a las 2 horas y dura entre 6 y 12 horas, mientras que el efecto máximo se alcanza a las 4 horas. El efecto antihipertensivo comienza tras 3-4 días de tratamiento y puede persistir hasta 1 semana tras la finalización del tratamiento.

El efecto antihipertensivo se acompaña de un ligero aumento en la velocidad de filtración glomerular, resistencia vascular renal y actividad de renina en el plasma sanguíneo.

Administración concomitante de ramipril e hidroclorotiazida. La administración de esta combinación conduce a una reducción más significativa de la presión arterial que la administración de cada principio activo por separado. La administración concomitante de ramipril e hidroclorotiazida reduce la pérdida de potasio asociada al efecto diurético, probablemente debido a la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona. La combinación de un inhibidor de la ECA con un diurético tiazídico proporciona un efecto sinérgico y también reduce el riesgo de hipokalemia provocada por el diurético solo.

Farmacocinética.

Ramipril.

Absorción. Tras la administración oral, el ramipril se absorbe rápidamente desde el tracto gastrointestinal. La concentración máxima de ramipril en plasma se alcanza dentro de la primera hora. La absorción es de al menos un 56 % y no se ve significativamente afectada por la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad del metabolito activo ramiprilato tras la administración oral de 2,5 mg y 5 mg de ramipril es del 45 %.

Las concentraciones máximas de ramiprilato, el único metabolito activo del ramipril, se alcanzan entre 2 y 4 horas tras la administración de ramipril. Tras la administración de dosis habituales de ramipril una vez al día, la concentración en estado de equilibrio de ramiprilato en plasma se alcanza aproximadamente a los 4 días de tratamiento.

Distribución. La unión a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 73 % para el ramipril y del 56 % para el ramiprilato.

Metabolismo. El ramipril se metaboliza casi completamente a ramiprilato, así como a éster de diketopiperazina, ácido diketopiperazina y glucurónidos de ramipril y ramiprilato.

Eliminación. La eliminación de los metabolitos se produce principalmente por vía renal. La disminución de la concentración de ramiprilato en plasma es multifásica. Debido a la fuerte unión de retención a la ECA y a la lenta disociación del enlace con la enzima, el ramiprilato presenta una fase terminal prolongada de eliminación a concentraciones plasmáticas muy bajas. El período de semieliminación efectivo del ramipril tras la administración de dosis repetidas de 5-10 mg de ramipril una vez al día es de 13-17 horas, siendo más prolongado con dosis bajas (1,25-2,5 mg). Esta diferencia se debe a que la capacidad de unión del enzima al ramiprilato es saturable. Tras la administración oral de una dosis única de ramipril, ni el ramipril ni sus metabolitos se detectaron en la leche materna. Sin embargo, no se conoce el efecto del tratamiento con dosis repetidas.

Pacientes con alteración de la función renal (véase la sección «Posología y forma de administración»). En pacientes con alteración de la función renal, la excreción renal de ramiprilato está reducida y el aclaramiento renal de ramiprilato es proporcional al aclaramiento de creatinina. Esto conduce a un aumento de la concentración de ramiprilato en plasma, que disminuye más lentamente que en individuos con función renal normal.

Pacientes con alteración de la función hepática (véase la sección «Posología y forma de administración»). En pacientes con alteración de la función hepática, la conversión de ramipril a ramiprilato es más lenta debido a la disminución de la actividad de las esterasas hepáticas. En estos pacientes se observa un aumento de los niveles de ramipril en plasma. Sin embargo, las concentraciones máximas de ramiprilato en plasma en estos pacientes no difieren de las observadas en individuos con función hepática normal.

Hidroclorotiazida.

Absorción. Tras la administración oral, se absorbe aproximadamente un 70 % de la hidroclorotiazida desde el tracto gastrointestinal. Las concentraciones máximas de hidroclorotiazida en plasma se alcanzan entre 1,5 y 5 horas.

Distribución. La unión de la hidroclorotiazida a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente un 40 %.

Metabolismo. La hidroclorotiazida se metaboliza en el hígado en cantidades muy pequeñas.

Eliminación. La hidroclorotiazida se elimina prácticamente por completo (> 95 %) por vía renal en forma inalterada; entre el 50 y el 70 % de una dosis única se excreta en 24 horas. El período de semieliminación es de 5-6 horas.

Pacientes con alteración de la función renal (véase la sección «Posología y forma de administración»). En pacientes con alteración de la función renal, la excreción renal de hidroclorotiazida está reducida y el aclaramiento renal de hidroclorotiazida es proporcional al aclaramiento de creatinina. Esto conduce a un aumento de la concentración de hidroclorotiazida en plasma, que disminuye más lentamente que en individuos con riñones sanos.

Pacientes con alteración de la función hepática (véase la sección «Posología y forma de administración»). En pacientes con cirrosis hepática, la farmacocinética de la hidroclorotiazida no experimenta cambios significativos.

No se han realizado estudios sobre la farmacocinética de la hidroclorotiazida en pacientes con insuficiencia cardíaca.

Ramipril e hidroclorotiazida. La administración concomitante de ramipril e hidroclorotiazida no afecta su biodisponibilidad. El medicamento combinado puede considerarse bioequivalente al medicamento que contiene los principios activos por separado.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipertensión esencial en pacientes para los que se recomienda una terapia combinada (ramipril e hidroclorotiazida).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al ramipril o a otros inhibidores de la ECA, hidroclorotiazida, diuréticos tiazídicos, sulfonamidas o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Antecedentes de angioedema (hereditario, idiopático o previamente ocurrido durante el tratamiento con inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de angiotensina II).

Pacientes con hipotensión arterial o estados hemodinámicamente inestables.

Uso concomitante con sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Debe evitarse el uso concomitante de inhibidores de la ECA y métodos terapéuticos extracorpóreos que impliquen contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas, ya que este uso puede provocar reacciones anafilactoides graves. Dichos métodos terapéuticos extracorpóreos incluyen diálisis o hemofiltración con membranas de alta permeabilidad hidráulica (por ejemplo, de poliacrilonitrilo) y aféresis de lipoproteínas de baja densidad con dextrano sulfato (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis unilateral de la arteria renal en presencia de un único riñón funcional.

Alteraciones graves de la función renal (depuración de creatinina < 30 ml/min) en pacientes no sometidos a hemodiálisis.

Alteraciones electrolíticas clínicamente significativas cuyo curso puede empeorar durante el tratamiento con este medicamento (ver sección «Precauciones de uso»).

Hipokalemia resistente al tratamiento o hipercalcemia.

Hiponatremia refractaria.

Hiperuricemia sintomática (gota).

Anuria.

Alteraciones graves de la función hepática, encefalopatía hepática.

Mujeres embarazadas o que planean quedar embarazadas (ver «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Periodo de lactancia (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Uso concomitante con medicamentos que contienen aliskiren en pacientes con diabetes o con alteración moderada o grave de la función renal (depuración de creatinina < 60 ml/min).

Uso concomitante con antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Estudios clínicos han demostrado que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), mediante la combinación de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskiren, se asocia con una mayor frecuencia de reacciones adversas como hipotensión arterial, hiperkalemia y alteraciones de la función renal (incluido el desarrollo de insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo medicamento que actúa sobre el SRAA (ver secciones «Farmacodinamia», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Combinaciones contraindicadas.

El uso concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicado, ya que aumenta el riesgo de angioedema (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). El tratamiento con ramipril debe iniciarse no antes de 36 horas después de la última dosis de sacubitrilo/valsartán. El uso de sacubitrilo/valsartán debe iniciarse no antes de 36 horas después de la última dosis del medicamento Ramizés® Com.

Métodos de terapia extracorpórea que implican contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas, como diálisis o hemofiltración con ciertas membranas de alto flujo (por ejemplo, membranas de poliacrilonitrilo) y aféresis de lipoproteínas de baja densidad con dextrano sulfato: existe un riesgo aumentado de reacciones anafilactoides graves (ver sección «Contraindicaciones»). Si este tratamiento es necesario, debe considerarse el uso de otro tipo de membrana de diálisis o la administración de otro tipo de antihipertensivo.

Combinaciones que requieren especial precaución.

Sales de potasio, heparina, diuréticos ahorradores de potasio y otras sustancias activas que aumentan la concentración de potasio en plasma (incluyendo antagonistas de la angiotensina II, trimetoprim, tacrolimus, ciclosporina). Puede producirse hiperkalemia, por lo que es necesario controlar cuidadosamente los niveles de potasio en plasma.

Medicamentos antihipertensivos (por ejemplo, diuréticos) y otras sustancias activas que pueden reducir la presión arterial (por ejemplo, nitratos, antidepresivos tricíclicos, anestésicos, alcohol, baclofeno, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina). Puede aumentar el riesgo de hipotensión arterial (ver sección «Vía y dosis de administración» respecto a diuréticos).

Simpatomiméticos vasoconstrictores y otras sustancias activas (por ejemplo, epinefrina) que pueden disminuir el efecto antihipertensivo del ramipril. Se recomienda controlar regularmente la presión arterial. Además, la hidroclorotiazida puede reducir el efecto de los simpaticomiméticos vasoconstrictores.

Allopurinol, inmunosupresores, corticosteroides, procainamida, citostáticos y otras sustancias que pueden provocar alteraciones en el perfil sanguíneo. Aumenta la probabilidad de reacciones hematológicas (ver sección «Precauciones de uso»).

Sales de litio. Dado que los inhibidores de la ECA pueden reducir la excreción de litio, esto puede provocar un aumento de la toxicidad del litio. Es necesario controlar periódicamente los niveles de litio en plasma. Además, el uso concomitante de diuréticos tiazídicos puede aumentar el riesgo de toxicidad del litio, incrementando así el ya elevado riesgo asociado con los inhibidores de la ECA. Por tanto, no se recomienda el uso concomitante de la combinación ramipril/hidroclorotiazida con litio.

Agentes antidiabéticos, incluida la insulina. Pueden producirse reacciones hipoglucémicas. La hidroclorotiazida puede reducir el efecto de los agentes antidiabéticos. Por lo tanto, al iniciar el uso concomitante de estos medicamentos, es necesario un control especialmente riguroso de la glucemia.

Antiinflamatorios no esteroides (AINE) y ácido acetilsalicílico. Se espera una reducción del efecto antihipertensivo del medicamento Ramizés® Com. Además, el uso concomitante de inhibidores de la ECA y AINE puede asociarse con un mayor riesgo de alteraciones renales y aumento de los niveles séricos de potasio.

Anticoagulantes orales. El efecto anticoagulante puede reducirse con el uso concomitante de hidroclorotiazida.

Corticosteroides, ACTH, anfotericina B, carbenoxolona, consumo excesivo de regaliz, laxantes (con uso prolongado) y otros medicamentos o sustancias activas que disminuyen la concentración de potasio en plasma. Aumenta el riesgo de hipokalemia.

Digital, sustancias activas que pueden prolongar el intervalo QT, agentes antiarrítmicos. En presencia de alteraciones electrolíticas (por ejemplo, hipokalemia, hipomagnesemia), los efectos proarrítmicos pueden intensificarse y los efectos antiarrítmicos pueden reducirse.

Medicamentos cuyos efectos influyen en los cambios en el nivel de potasio en suero sanguíneo.

Se recomienda monitoreo periódico de los niveles séricos de potasio y electrocardiografía si se administra hidroclorotiazida concomitantemente con medicamentos cuyos efectos afectan los niveles séricos de potasio (por ejemplo, glicósidos digitálicos y agentes antiarrítmicos), y con los siguientes medicamentos que pueden provocar taquicardia ventricular polimorfa tipo torsades de pointes (taquicardia ventricular), incluyendo algunos antiarrítmicos, ya que la hipokalemia es un factor predisponente para el desarrollo de taquicardia torsades de pointes:

antiarrítmicos clase Ia (quinidina, hidroquinidina, disopiramida);
antiarrítmicos clase III (amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida);
algunos neurolépticos (por ejemplo, tiotixeno, clorpromacina, levomepromacina, trifluoperacina, ciacemida, sulpirida, sulpirida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol);
otros medicamentos (por ejemplo, bepridilo, cisaprida, difemanilo, eritromicina por vía intravenosa, halofantrina, mizolastina, pentamidina, terfenadina, vincamina por vía intravenosa).

Metildopa. Posible hemólisis.

Colestiramina u otras resinas de intercambio iónico administradas por vía oral. Alteración de la absorción de hidroclorotiazida. Los diuréticos sulfonamídicos deben tomarse al menos 1 hora antes o 4-6 horas después de la administración de estos medicamentos.

Relajantes musculares tipo curariformes. Posible potenciación y prolongación del efecto de los relajantes musculares.

Sales de calcio y medicamentos que aumentan la concentración de calcio en plasma. Al administrarse concomitantemente con hidroclorotiazida, puede esperarse un aumento de las concentraciones plasmáticas de calcio, por lo que es necesario controlar cuidadosamente los niveles de calcio en plasma.

Carbamazepina. Existe riesgo de hiponatremia debido al potenciado efecto de la hidroclorotiazida.

Sustancias de contraste yodadas. En caso de deshidratación provocada por el uso de diuréticos, incluida la hidroclorotiazida, existe un riesgo aumentado de insuficiencia renal aguda, especialmente al administrar dosis elevadas de sustancias de contraste yodadas.

Penicilina. La excreción de hidroclorotiazida ocurre en los túbulos distales del nefrón, por lo que se reduce la excreción de penicilina.

Quinina. La hidroclorotiazida disminuye la excreción de quinina.

Inhibidores de mTOR (mecanismo de acción del rapamicina en mamíferos) o vildagliptina. Se ha observado un aumento en la frecuencia de angioedema en pacientes que toman simultáneamente inhibidores de la ECA e inhibidores de mTOR (por ejemplo, temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptina. Debe tenerse precaución al iniciar este tratamiento (ver sección «Precauciones de uso»).

Heparina. Posible aumento de las concentraciones séricas de potasio.

Inhibidores de neprilisina. Se han notificado casos de aumento del riesgo de angioedema con el uso concomitante de inhibidores de la ECA e inhibidores de neprilisina, como el racecadotril (ver sección «Precauciones de uso»).

Salicilatos. Al usar dosis altas de salicilatos, la hidroclorotiazida puede potenciar su efecto tóxico sobre el sistema nervioso central.

Ciclosporina. Al administrarse concomitantemente con ciclosporina, puede intensificarse la hiperuricemia y aumentar el riesgo de complicaciones como la gota.

Alcohol. El ramipril puede provocar una vasodilatación aumentada y, por tanto, potenciar el efecto del alcohol.

Alcohol, barbitúricos, narcóticos o antidepresivos. Pueden potenciar la hipotensión ortostática.

Sal. Puede producirse una reducción del efecto antihipertensivo del medicamento con un aumento en la ingesta dietética de sal.

Bloqueadores beta y diazóxido. El uso concomitante de diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, con bloqueadores beta puede aumentar el riesgo de hiperglucemia. Los diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, pueden potenciar el efecto hiperglucemiante del diazóxido.

Amantadina. Los tiazidas, incluida la hidroclorotiazida, pueden aumentar el riesgo de efectos adversos de la amantadina.

Aminas vasoconstrictoras (por ejemplo, adrenalina). Puede producirse una reducción del efecto de las aminas vasoconstrictoras, aunque no hasta el punto de excluir su uso.

Agentes antigotosos (probencidida, sulfipirazona y allopurinol). Puede ser necesaria una corrección de la dosis de los agentes uricosúricos, ya que la hidroclorotiazida puede aumentar el nivel de ácido úrico en suero. Es probable que sea necesario aumentar la dosis de probencidida o sulfipirazona. Con el uso concomitante de tiazidas, puede aumentar la frecuencia de reacciones de hipersensibilidad al allopurinol.

Agentes anticolinérgicos (por ejemplo, atropina, biperideno). Debido a la reducción de la motilidad gastrointestinal y la disminución de la velocidad de vaciamiento gástrico, la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos aumenta.

Influencia de los medicamentos en los resultados de los análisis de laboratorio.

Debido al efecto sobre el metabolismo del calcio, las tiazidas pueden influir en los resultados de la evaluación de la función de las glándulas paratiroides (ver sección «Precauciones de uso»).

Desensibilización específica. Debido a la inhibición de la ECA, aumenta la probabilidad y la gravedad de reacciones anafilácticas y anafilactoides a la picadura de insectos. Se considera que este efecto también puede ocurrir con otros alérgenos.

El medicamento contiene lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con formas raras hereditarias de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Características de uso.

Grupos de pacientes especiales

Embarazo. No se debe iniciar el tratamiento con inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de la angiotensina II durante el embarazo. Excepto cuando sea absolutamente necesario continuar con el tratamiento con inhibidores de la ECA/antagonistas de los receptores de la angiotensina II, las pacientes que planeen quedar embarazadas deben cambiarse a otro medicamento antihipertensivo cuyo uso durante el embarazo se considere seguro. Tan pronto como se diagnostique el embarazo, el tratamiento con inhibidores de la ECA/antagonistas de los receptores de la angiotensina II debe suspenderse inmediatamente y, si es necesario, iniciarse con otro medicamento (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Existen datos que demuestran que la administración concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II o aliskirina aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo el desarrollo de insuficiencia renal aguda). Por lo tanto, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la combinación de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II o aliskirina (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinamia»).

Si se considera que la terapia con este tipo de bloqueo dual es absolutamente necesaria, debe administrarse únicamente bajo supervisión de un especialista y con control frecuente y riguroso de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial.

No se deben administrar simultáneamente inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de la angiotensina II a pacientes con nefropatía diabética.

Pacientes con alto riesgo de hipotensión arterial.

Pacientes con actividad elevada del sistema renina-angiotensina-aldosterona. En pacientes con actividad elevada del sistema renina-angiotensina-aldosterona existe riesgo de una disminución brusca y significativa de la presión arterial y deterioro de la función renal debido a la inhibición de la ECA. Esto es especialmente relevante cuando se administra por primera vez un inhibidor de la ECA o se aumenta la dosis, o cuando se inicia o aumenta la dosis de un diurético concomitante. Puede esperarse una actividad elevada del sistema renina-angiotensina-aldosterona que requiera vigilancia médica, incluyendo control constante de la presión arterial, por ejemplo, en pacientes con:

hipertensión arterial grave;
insuficiencia cardíaca descompensada;
obstrucción hemodinámicamente significativa en las vías de entrada o salida del ventrículo izquierdo (por ejemplo, estenosis de la válvula aórtica o mitral);
estenosis unilateral de la arteria renal con un riñón funcional contralateral;
déficit marcado o latente de líquidos o electrolitos (incluyendo pacientes que reciben diuréticos);
cirrosis hepática y/o ascitis;
sometidos a cirugías mayores o bajo anestesia con medicamentos que puedan causar hipotensión arterial.

En pacientes con alteraciones de la función hepática, la respuesta al tratamiento con Ramises® Com puede estar aumentada o disminuida. Además, en pacientes con cirrosis hepática grave acompañada de edema y/o ascitis, la actividad del sistema renina-angiotensina puede estar significativamente elevada; por lo tanto, se debe tener especial precaución durante el tratamiento de estos pacientes.

Antes de iniciar el tratamiento, generalmente se recomienda corregir la deshidratación, la hipovolemia o la carencia de electrolitos (sin embargo, en pacientes con insuficiencia cardíaca, tales medidas correctoras deben sopesarse cuidadosamente en cuanto al riesgo de sobrecarga de volumen).

Cirugía. Siempre que sea posible, el tratamiento con inhibidores de la ECA, como el ramipril, debe suspenderse un día antes de la cirugía.

Pacientes con riesgo de isquemia cardíaca o cerebral por hipotensión aguda. En la fase inicial del tratamiento, el paciente requiere vigilancia médica rigurosa.

Hiperaldosteronismo primario. La combinación de ramipril + hidroclorotiazida no es el medicamento de elección para el tratamiento del hiperaldosteronismo primario. Sin embargo, si se administra ramipril + hidroclorotiazida a un paciente con hiperaldosteronismo primario, es necesario controlar cuidadosamente los niveles plasmáticos de potasio.

Pacientes de edad avanzada. Véase la sección «Posología y forma de administración».

Pacientes con enfermedades hepáticas. En pacientes con enfermedades hepáticas, las alteraciones del equilibrio electrolítico provocadas por el tratamiento con diuréticos, como la hidroclorotiazida, pueden provocar encefalopatía hepática. En caso de desarrollarse encefalopatía hepática, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente.

Los tiazidas deben administrarse con precaución en pacientes con trastornos hepáticos o enfermedades hepáticas progresivas, ya que estos medicamentos pueden provocar colestasis intrahepática, y cambios mínimos en el equilibrio hidroelectrolítico pueden desencadenar el desarrollo de coma hepático. La hidroclorotiazida está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática grave (véase la sección «Contraindicaciones»).

Control de la función renal. La función renal debe controlarse antes y durante el tratamiento y la dosis debe ajustarse adecuadamente, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento. Los pacientes con alteración de la función renal (véase la sección «Posología y forma de administración») requieren un control especialmente riguroso. Existe riesgo de deterioro de la función renal, especialmente en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva o tras trasplante renal.

Pacientes con alteración de la función renal. En pacientes con enfermedad renal, los tiazidas pueden provocar una aparición repentina de uremia. En pacientes con alteración de la función renal pueden ocurrir efectos acumulativos de los principios activos. Si se observa un empeoramiento progresivo de la disfunción renal, indicado por un aumento en la concentración de nitrógeno ureico, debe evaluarse cuidadosamente la decisión de continuar el tratamiento. Debe considerarse la posibilidad de suspender el tratamiento con diuréticos (véase la sección «Contraindicaciones»).

Alteraciones del equilibrio electrolítico. Al igual que en todos los pacientes que reciben tratamiento con diuréticos, es necesario medir regularmente, a intervalos adecuados, los niveles de electrolitos en plasma. Las tiazidas, incluyendo la hidroclorotiazida, pueden provocar alteraciones en el equilibrio hidroelectrolítico (hipokalemia, hiponatremia y alcalosis hipoclorémica).

Aunque con el uso de diuréticos tiazídicos puede desarrollarse hipokalemia, la administración concomitante de ramipril puede reducir la hipokalemia inducida por el diurético. El riesgo de hipokalemia es mayor en pacientes con cirrosis hepática, pacientes con diuresis aumentada, pacientes que reciben cantidades insuficientes de electrolitos y en aquellos que reciben tratamiento concomitante con corticosteroides y ACTH (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Durante la primera semana de tratamiento, deben determinarse los niveles iniciales de potasio en plasma. Si se detectan niveles bajos de potasio, debe realizarse la corrección adecuada.

Puede ocurrir hiponatremia dilucional. Los niveles bajos de sodio pueden ser inicialmente asintomáticos, por lo que es muy importante realizar mediciones regulares. En pacientes de edad avanzada y en pacientes con cirrosis hepática, estas pruebas deben realizarse con mayor frecuencia.

Se ha demostrado que las tiazidas aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia.

Hiperkalemia. En algunos pacientes que recibieron inhibidores de la ECA se ha observado hiperkalemia. Los pacientes en riesgo de hiperkalemia incluyen aquellos con insuficiencia renal, personas de edad avanzada (70 años o más), pacientes no tratados o con diabetes mellitus mal controlada, o aquellos que toman sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio u otras sustancias activas que aumentan la concentración de potasio en plasma, así como pacientes con estados como deshidratación, descompensación cardíaca aguda o acidosis metabólica. Si se indica la administración concomitante de los medicamentos mencionados anteriormente, se recomienda controlar regularmente los niveles de potasio en plasma (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Control de electrolitos: hiponatremia. En algunos pacientes que recibieron ramipril se ha observado el desarrollo del síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH), seguido de hiponatremia. Se recomienda realizar controles regulares del nivel de sodio en suero en pacientes de edad avanzada y en otros pacientes con riesgo de desarrollar hiponatremia.

Encefalopatía hepática. En pacientes con enfermedades hepáticas, las alteraciones del equilibrio electrolítico provocadas por el tratamiento con diuréticos, incluyendo la hidroclorotiazida, pueden provocar encefalopatía hepática. En caso de encefalopatía hepática, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente.

Hipercalcemia. La hidroclorotiazida estimula la reabsorción de calcio en los riñones, lo que puede provocar hipercalcemia. Esto puede alterar los resultados de las pruebas destinadas a evaluar la función de las glándulas paratiroideas.

Edema angioneurótico. En pacientes que recibieron inhibidores de la ECA, incluyendo ramipril, se han notificado casos de edema angioneurótico (véase la sección «Reacciones adversas»). El riesgo de desarrollar edema angioneurótico (por ejemplo, edema de las vías respiratorias o de la lengua, con o sin dificultad respiratoria) puede aumentar en pacientes que toman simultáneamente medicamentos que pueden provocar edema angioneurótico, como inhibidores de mTOR (mTOR en mamíferos) (por ejemplo, temsirólomo, everólomo, sirolómo), vildaglptina o inhibidores de la neprilisina (NEP) (como el racécadotril). La terapia combinada con ramipril y sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al mayor riesgo de edema angioneurótico (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Si se produce edema angioneurótico, el tratamiento con Ramises® Com debe suspenderse inmediatamente y debe iniciarse un tratamiento de urgencia. El paciente debe permanecer bajo vigilancia médica durante al menos 12-24 horas y solo podrá ser dado de alta tras la desaparición completa de los síntomas.

En pacientes que recibieron inhibidores de la ECA, como Ramises® Com, se han notificado casos de edema angioneurótico intestinal (véase la sección «Reacciones adversas»). Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas/vómitos).

Reacciones anafilácticas durante la hiposensibilización. Al usar inhibidores de la ECA, aumenta la probabilidad y la gravedad de las reacciones anafilácticas y anafilactoides a picaduras de insectos y otros alérgenos. Antes de realizar una hiposensibilización, debe suspenderse temporalmente el uso de Ramises® Com.

Neutropenia/agranulocitosis. Se han notificado casos raros de neutropenia/agranulocitosis. También se han notificado casos de supresión de la médula ósea. Para detectar posibles casos de leucopenia, se recomienda controlar el número de leucocitos en sangre. Es deseable realizar controles más frecuentes al inicio del tratamiento y en pacientes con alteración de la función renal, pacientes con colagenosis concomitante (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico o esclerodermia) y aquellos que toman simultáneamente otros medicamentos que puedan provocar alteraciones en el perfil sanguíneo (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Diferencias étnicas. Los inhibidores de la ECA provocan con mayor frecuencia edema angioneurótico en pacientes de raza negra que en personas de otras razas. Al igual que con otros inhibidores de la ECA, el efecto hipotensor del ramipril puede ser menos pronunciado en pacientes de raza negra que en personas de otras razas. Esto puede deberse a que la hipertensión arterial en pacientes negros suele estar asociada con una actividad baja de renina.

Deportistas. La hidroclorotiazida puede dar un resultado positivo en las pruebas antidopaje.

Efectos metabólicos y endocrinos. El tratamiento con tiazidas puede provocar alteraciones en la tolerancia a la glucosa. En algunos casos, los pacientes con diabetes mellitus pueden necesitar ajustar la dosis de insulina o de agentes hipoglucemiantes orales. Con el tratamiento con tiazidas, una forma latente de diabetes mellitus puede convertirse en manifiesta.

La terapia con diuréticos tiazídicos puede asociarse con un aumento en los niveles de colesterol y triglicéridos. En algunos pacientes, el uso de diuréticos tiazídicos puede provocar hiperuricemia o un ataque agudo de gota.

Tos. Con el uso de inhibidores de la ECA se ha notificado la aparición de tos. Generalmente, esta tos es no productiva, persistente y desaparece tras suspender el tratamiento. En el diagnóstico diferencial de la tos, debe considerarse la posibilidad de que la tos sea provocada por inhibidores de la ECA.

Miopía aguda y glaucoma agudo de ángulo cerrado secundario. La hidroclorotiazida es un medicamento derivado de las sulfonamidas. Las sulfonamidas y sus derivados pueden provocar reacciones de idiosincrasia que conducen a miopía transitoria y glaucoma agudo de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen inicio agudo, disminución de la agudeza visual o dolor ocular y suelen aparecer entre unas horas y varias semanas tras iniciar el medicamento.

El glaucoma agudo no tratado puede provocar pérdida permanente de la visión. La primera medida terapéutica es suspender inmediatamente el medicamento. Puede ser necesaria atención médica o quirúrgica urgente si la presión intraocular permanece sin control. Los factores de riesgo para el desarrollo de glaucoma agudo de ángulo cerrado pueden incluir antecedentes de alergia a sulfonamidas o penicilina.

Cáncer de piel no melanoma (CPNM). En dos estudios epidemiológicos basados en datos del Registro Nacional de Cáncer de Dinamarca, se observó un mayor riesgo de desarrollar CPNM [carcinoma basocelular (CBC) y carcinoma de células escamosas (CCE)] con el aumento de la dosis acumulada de hidroclorotiazida. Un posible mecanismo del desarrollo de CPNM podría ser el efecto fotosensibilizante de la hidroclorotiazida.

A los pacientes que toman hidroclorotiazida se les debe informar sobre el riesgo de desarrollar CPNM y aconsejar que realicen revisiones regulares de la piel en busca de lesiones nuevas, así como que informen inmediatamente a su médico sobre cualquier lesión sospechosa. Con el fin de reducir el riesgo de cáncer de piel, los pacientes deben informarse sobre medidas preventivas, como limitar la exposición a la luz solar y a los rayos ultravioleta y garantizar una protección adecuada de la piel en caso de exposición. Cualquier lesión sospechosa en la piel debe investigarse de inmediato, incluyendo biopsia con examen histológico. A los pacientes con antecedentes de CPNM también puede ser necesario reconsiderar la conveniencia del uso de hidroclorotiazida (véase también la sección «Reacciones adversas»).

Toxicidad respiratoria aguda. Tras la administración de hidroclorotiazida se han notificado casos muy raros y graves de toxicidad respiratoria aguda, incluyendo el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). El edema pulmonar generalmente se desarrolla en cuestión de minutos u horas tras la ingestión de hidroclorotiazida. Al inicio de la enfermedad, los síntomas incluyen disnea, fiebre, empeoramiento del estado pulmonar e hipotensión. Si se sospecha SDRA, debe suspenderse el uso de hidroclorotiazida y administrarse el tratamiento adecuado. No debe administrarse hidroclorotiazida a pacientes que previamente hayan sufrido SDRA tras su ingestión.

Otros. En pacientes, independientemente de si tienen antecedentes de alergia o asma bronquial, pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad. Se han notificado posibles recaídas o activación del lupus eritematoso sistémico.

El medicamento puede afectar los resultados de los siguientes análisis de laboratorio:

el medicamento puede disminuir el nivel de yodo unido a proteínas en plasma;
el tratamiento con el medicamento debe suspenderse antes de realizar análisis de laboratorio para evaluar la función de las glándulas paratiroideas;
el medicamento puede aumentar la concentración de bilirrubina libre en suero.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El medicamento está contraindicado durante el embarazo o en mujeres que planeen quedar embarazadas. Si durante el tratamiento con este medicamento se confirma un embarazo, su uso debe suspenderse inmediatamente y sustituirse por otro medicamento permitido durante el embarazo.

Lactancia. El medicamento Ramises® Com está contraindicado durante la lactancia. La cantidad de ramipril e hidroclorotiazida que pasa a la leche materna es suficiente como para que el recién nacido amamantado pueda verse afectado por sus efectos cuando se administran dosis terapéuticas. Dado que no existen datos adecuados sobre el uso de ramipril durante la lactancia, es preferible utilizar otros medicamentos cuyo uso durante la lactancia sea más seguro, especialmente en recién nacidos o prematuros. La hidroclorotiazida pasa a la leche materna. El uso de tiazidas en mujeres que amamantan se ha asociado con disminución o incluso cesación completa de la producción de leche. Puede ocurrir hipersensibilidad a derivados de sulfonamidas, hipokalemia y kernícterus. Dado que el uso de ambos principios activos puede provocar efectos adversos graves en lactantes amamantados, debe tomarse una decisión sobre si suspender la lactancia o el tratamiento, dependiendo de la importancia de esta terapia para la mujer.

Capacidad para conducir y operar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Algunos efectos adversos (por ejemplo, síntomas de hipotensión arterial como mareos) pueden afectar la capacidad del paciente para concentrarse y la rapidez de sus reacciones, lo que representa un riesgo en situaciones donde estas cualidades son especialmente importantes (por ejemplo, al conducir un vehículo o trabajar con maquinaria). Esto es especialmente relevante al inicio del tratamiento o al cambiar a otros medicamentos.

No se recomienda conducir vehículos ni operar maquinaria durante varias horas tras la ingestión de la primera dosis o tras cualquier aumento posterior de la dosis.

Vía de administración y dosis.

Para administración oral.

Se recomienda tomar el medicamento una vez al día, a la misma hora, preferiblemente por la mañana.

El medicamento puede tomarse antes, durante o después de las comidas, ya que la ingestión de alimentos no influye en la biodisponibilidad del mismo (véase la sección «Farmacocinética»). Las tabletas deben tragarse enteras con agua. No deben masticarse ni triturarse.

Adultos. La dosis debe ajustarse individualmente, según el grado de gravedad de la hipertensión arterial y la presencia de otros factores de riesgo concomitantes. El uso de la combinación fija de ramipril e hidroclorotiazida generalmente solo se recomienda tras haber realizado la titulación de la dosis de cada uno de sus componentes por separado.

El tratamiento debe iniciarse con la dosis más baja posible. Si es necesario, la dosis puede aumentarse progresivamente hasta alcanzar el objetivo deseado de presión arterial. La dosis máxima permitida es de 10 mg de ramipril y 50 mg de hidroclorotiazida al día.

Grupos de pacientes especiales .

Pacientes que reciben diuréticos. Se recomienda precaución, ya que en pacientes que reciben diuréticos puede producirse hipotensión arterial al comienzo del tratamiento con este medicamento. Antes de iniciar el tratamiento, se debe reducir la dosis del diurético o suspender su uso.

Pacientes con alteración de la función renal. Debido a la presencia del componente hidroclorotiazida, el medicamento está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (véase la sección «Contraindicaciones»). En pacientes con alteración de la función renal pueden indicarse dosis más bajas del medicamento. Los pacientes con un aclaramiento de creatinina entre 30 y 60 ml/min deben tratarse únicamente con la dosis más baja de la combinación fija de ramipril/hidroclorotiazida, tras un tratamiento previo con ramipril en monoterapia. La dosis diaria máxima permitida es de 5 mg de ramipril y 25 mg de hidroclorotiazida.

Pacientes con alteración de la función hepática. En pacientes con alteración hepática leve o moderada, el tratamiento con este medicamento debe iniciarse únicamente bajo estricta vigilancia médica. La dosis diaria máxima en estos casos es de 2,5 mg de ramipril y 12,5 mg de hidroclorotiazida. El medicamento está contraindicado en caso de alteración grave de la función hepática (véase la sección «Contraindicaciones»).

Pacientes de edad avanzada. La dosis inicial debe ser más baja y el posterior ajuste de la dosis debe realizarse de forma más gradual debido a la mayor probabilidad de aparición de reacciones adversas.

Niños.

No se recomienda el uso de este medicamento en niños (menores de 18 años), ya que no existen suficientes datos sobre su eficacia y seguridad en este grupo de pacientes.

Sobredosis.

Los síntomas de sobredosis con inhibidores de la ECA incluyen diuresis persistente, vasodilatación periférica excesiva (con marcada hipotensión arterial, shock), bradicardia, alteraciones del equilibrio electrolítico, insuficiencia renal, alteraciones del ritmo cardíaco, alteraciones del estado de conciencia, incluyendo coma, crisis epilépticas, convulsiones cerebrales, parálisis y obstrucción intestinal paralítica.

La sobredosis de hidroclorotiazida puede provocar retención urinaria aguda en pacientes predispuestos (por ejemplo, en pacientes con hiperplasia prostática), taquicardia, debilidad, mareo, calambres musculares, poliuria, oliguria, anuria, hipokalemia, hiponatremia, hipocloremia, alcalosis y aumento de los niveles de nitrógeno ureico en sangre (principalmente por insuficiencia renal).

Debe vigilarse cuidadosamente el estado del paciente.

El tratamiento es sintomático y de soporte. Entre las medidas terapéuticas se incluyen la desintoxicación inicial (lavado gástrico, administración de adsorbentes) y otras medidas encaminadas a restablecer una hemodinámia estable, incluyendo la reposición del volumen de líquidos y sales perdidos, así como la administración de agonistas de los receptores alfa-1 adrenérgicos o angiotensina II (angiotensinamida). El ramiprilato, metabolito activo del ramipril, se elimina mal mediante hemodiálisis. La eliminación de los diuréticos tiazídicos mediante diálisis es escasa.

Si aún se prevé la realización de diálisis o hemofiltración, debe tenerse en cuenta el riesgo de reacciones anafilactoides con el uso de membranas de alto flujo (véase la sección «Precauciones especiales de uso»).

Efectos adversos.

El perfil de seguridad del medicamento Ramises® Com incluye datos sobre efectos adversos que ocurren como consecuencia de la hipotensión arterial y/o la reducción del volumen sanguíneo circulante (VSC) debido al aumento del diuresis. La sustancia activa ramipril puede provocar tos persistente, mientras que la sustancia activa hidroclorotiazida puede alterar el metabolismo de la glucosa, las grasas y el ácido úrico. Ambas sustancias ejercen un efecto irreversible sobre el nivel de potasio en el plasma sanguíneo. Entre las reacciones adversas graves se incluyen angioedema o reacciones anafilactoides, alteraciones de la función hepática o renal, pancreatitis, reacciones graves de la piel y neutropenia/agranulocitosis.

La frecuencia de aparición de efectos adversos se clasifica de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a <1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a <1/100); raras (de ≥ 1/10000 a <1/1000); muy raras (<1/10000); desconocido (no puede calcularse con los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente según la gravedad de su manifestación.

Clases de sistemas de órganos	Frecuente	No frecuente	Muy raro	No conocido
Trastornos del sistema cardiocirculatorio		Isquemia miocárdica, incluyendo angina de pecho; taquicardia; arritmia; sensación de palpitaciones; edemas periféricos		Infarto de miocardio, hipotensión arterial ortostática
Trastornos de la sangre y del sistema linfático		Disminución del número de leucocitos, disminución del número de eritrocitos, disminución del nivel de hemoglobina, anemia hemolítica, disminución del número de plaquetas	Anemia aplásica	Depresión de la función de la médula ósea; neutropenia, incluyendo agranulocitosis, pancitopenia, eosinofilia; hemoconcentración por retención de líquidos
Trastornos del sistema nervioso	Dolor de cabeza, mareo	Vertigo, parestesia, temblor, alteración del equilibrio, sensación de ardor, disgeusia, ageusia		Isquemia cerebral, incluyendo accidente cerebrovascular isquémico y ataque isquémico transitorio; alteración de las funciones psicomotoras, parosmia
Trastornos oculares		Alteración de la visión, incluyendo visión borrosa, conjuntivitis		Xantopsia, disminución de la secreción lagrimal debida al hidroclorotiazida, glaucoma agudo de ángulo cerrado secundario y/o miopía aguda debida al hidroclorotiazida, derrame coroideo
Trastornos del oído y del laberinto		Zumbido en los oídos		Alteración de la audición
Trastornos del sistema respiratorio	Tos no productiva e irritativa, bronquitis	Sinusitis, disnea, congestión nasal	Síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) (ver sección «Propiedades farmacológicas»)	Broncoespasmo, incluyendo empeoramiento del asma bronquial; alveolitis alérgica; distrés respiratorio, incluyendo neumonitis, edema pulmonar no cardiogénico debido al hidroclorotiazida
Trastornos gastrointestinales		Manifestaciones inflamatorias en el tracto gastrointestinal, trastornos digestivos, dolor abdominal, molestias abdominales, dispepsia, gastritis, náuseas, estreñimiento, gingivitis debida al hidroclorotiazida	Vómitos, estomatitis aftosa, glossitis, diarrea, sequedad bucal, dolor en la parte superior del abdomen, sensación de sed	Pancreatitis (en casos aislados se han notificado casos fatales con inhibidores de la ECA), aumento de los niveles de enzimas pancreáticas, angioedema del intestino delgado, sialoadenitis debida al hidroclorotiazida
Trastornos renales y urinarios		Alteración de la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda; aumento de la diuresis; aumento de los niveles de urea y creatinina en sangre		Empeoramiento de la proteinuria basal, nefritis intersticial debida al hidroclorotiazida
Trastornos de la piel y de los tejidos subcutáneos		Angioedema; en casos muy excepcionales, obstrucción de las vías respiratorias debida al angioedema, que puede conducir a un resultado fatal; dermatitis psoriásica; hiperhidrosis; erupción cutánea, particularmente maculopapular; prurito; alopecia		Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, pénfigo, eritema multiforme, empeoramiento del curso de la psoriasis, dermatitis exfoliativa, fotosensibilidad, onicolisis, exantema o enantema pénfigoide o liquenoide, urticaria, lupus eritematoso sistémico debido al hidroclorotiazida
Trastornos del sistema endocrino				Síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo		Mialgia		Artralgia, espasmos musculares, debilidad muscular, rigidez musculoesquelética, calambres tetánicos debidos al hidroclorotiazida
Trastornos metabólicos y nutricionales	Descompensación de la diabetes mellitus, disminución de la tolerancia a la glucosa, aumento de la glucosa en sangre, aumento del ácido úrico en sangre, empeoramiento de la gota, aumento del colesterol y/o triglicéridos debido al hidroclorotiazida	Anorexia, disminución del apetito, disminución del nivel de potasio en plasma debido al hidroclorotiazida	Aumento del nivel de potasio en plasma debido al ramipril	Disminución del nivel de sodio en plasma, glucosuria, alcalosis metabólica, hipocloremia, hipomagnesemia, hipercalcemia, deshidratación debida al hidroclorotiazida, alcalosis hipoclorémica que puede inducir encefalopatía hepática o coma hepático debida al hidroclorotiazida
Trastornos vasculares		Hipotensión arterial, hipotensión ortostática, síncope, sofocos		Trombosis debido a una reducción significativa del volumen sanguíneo circulante, estenosis vascular, hipoperfusión, síndrome de Raynaud, vasculitis, angitis necrótica
Trastornos generales	Cansancio, astenia	Dolor en el pecho, pirexia		Agotamiento
Trastornos del sistema inmunitario				Reacciones anafilácticas o anafilactoides al ramipril o reacciones anafilácticas al hidroclorotiazida, aumento de los niveles de anticuerpos antinucleares
Trastornos hepáticos y biliares		Hepatitis colestásica o citolítica (en casos muy excepcionales con resultado fatal), aumento de los niveles de enzimas hepáticas y/o bilirrubina conjugada, colecistitis calculosa debida al hidroclorotiazida		Insuficiencia hepática aguda, ictericia colestásica, lesión de las células hepáticas
Trastornos del sistema reproductor y de las glándulas mamarias		Impotencia eréctil transitoria		Disminución de la libido, ginecomastia
Trastornos psiquiátricos		Disminución del estado de ánimo, apatía, ansiedad, nerviosismo, alteraciones del sueño, incluyendo somnolencia		Confusión, alteración de la atención
Tumores benignos, malignos e indeterminados (incluyendo quistes y pólipos)				NTC (BCC y CCC): basado en datos de estudios epidemiológicos, se ha encontrado una asociación entre la dosis acumulada de hidroclorotiazida y el desarrollo de NTC (ver también secciones «Propiedades farmacológicas» y «Instrucciones de uso»)

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite continuar monitorizando la relación beneficio/riesgo del uso de este medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia, disponible en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Plazo de validez. 2 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster. 3 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

AT «Farmak».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilovskaia, 74.