Ampril® HD

In topi e ratti, l'uso della combinazione di ramipril e idroclorotiazide in dosi fino a 10.000 mg/kg di peso corporeo non ha causato fenomeni tossici acuti. Gli studi con dosi ripetute in ratti e scimmie hanno evidenziato solo alterazioni dell'equilibrio elettrolitico. Non sono stati condotti studi di mutagenicità e cancerogenicità su questa combinazione. Gli studi sulla tossicità riproduttiva hanno dimostrato che la combinazione è leggermente più tossica rispetto a ciascun principio attivo somministrato singolarmente, ma nessuno studio ha evidenziato effetti teratogeni di questa combinazione.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell’ipertensione arteriosa. L’uso di questa associazione fissa è indicato nei pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con la monoterapia a base di ramipril o idroclorotiazide.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al ramipril o ad altri inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE), all’idroclorotiazide, ad altri diuretici tiazidici, alle sulfonamide o a qualsiasi altro componente del medicinale;
• encefalopatia epatica, grave compromissione della funzionalità epatica;
• ipotensione o stato emodinamico instabile;
• anuria;
• anamnesi di angioedema (ereditario, idiopatico o precedentemente manifestatosi in seguito all’uso di inibitori dell’ACE o di antagonisti del recettore dell’angiotensina II);
• iperaldosteronismo primario;
• trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici caricate negativamente (vedi “Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione”);
• grave stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria renale in presenza di un unico rene funzionante;
• grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) nei pazienti non sottoposti a emodialisi;
• squilibri elettrolitici clinicamente significativi che potrebbero aggravarsi con il trattamento;
• iperuricemia sintomatica (gotta);
• gravidanza o progetto di gravidanza (vedi “Uso durante la gravidanza o l’allattamento”);
• allattamento (vedi “Uso durante la gravidanza o l’allattamento”).

L’associazione con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi “Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione” e “Farmacodinamica”).

È controindicato l’uso concomitante con sacubitril/valsartan. Il trattamento con Ampril® HD non deve essere iniziato prima di 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi “Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione” e “Precauzioni per l’uso”).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Studi clinici hanno dimostrato che la doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), ottenuta combinando inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associata a un aumento della frequenza di eventi avversi come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all’uso di un singolo agente che agisce sul RAAS (vedi sezioni “Precauzioni per l’uso”, “Controindicazioni” e “Farmacodinamica”).

Associazioni controindicate

L’associazione concomitante di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di angioedema (vedi “Controindicazioni”, “Precauzioni per l’uso”).

I trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici caricate negativamente, come la dialisi o l’emofiltrazione con membrane ad alta permeabilità idraulica (ad esempio membrane in poliacrilonitrile) e l’afaresi delle lipoproteine a bassa densità con dextrano solfato, aumentano il rischio di reazioni anafilattoidi gravi. Se tali trattamenti sono necessari, si deve considerare l’uso di un tipo diverso di membrana per la dialisi o di un’altra classe di farmaci antipertensivi.

Associazioni per le quali sono necessarie precauzioni

Salicati di potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altre sostanze attive che aumentano il livello plasmatico di potassio (inclusi antagonisti dell’angiotensina II, trimetoprim, tacrolimus, ciclosporina): sebbene il livello di potassio nel siero rimanga generalmente entro i limiti normali, in alcuni pazienti trattati con ramipril/idroclorotiazide può verificarsi iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono causare un aumento significativo della concentrazione di potassio nel siero. Si deve inoltre prestare attenzione quando si associa ramipril/idroclorotiazide ad altri farmaci che aumentano il livello di potassio nel siero, come il trimetoprim e la co-trimoxazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio, analogamente all’amiloride. Pertanto, l’associazione di ramipril/idroclorotiazide con i farmaci sopra menzionati non è raccomandata. Se l’associazione è indicata, deve essere effettuata con cautela e con un controllo frequente del livello di potassio nel siero.

Co-trimoxazolo (trimetoprim/sulfametossazolo): nei pazienti che assumono contemporaneamente co-trimoxazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), aumenta il rischio di sviluppare iperkaliemia (vedi “Precauzioni per l’uso”).

Farmaci antipertensivi (ad esempio diuretici) e altre sostanze che possono ridurre la pressione arteriosa (ad esempio nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, quantità elevate di alcol, baclofen, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina): si deve prevedere la possibilità di ipotensione arteriosa (vedi sezione “Posologia e modo di somministrazione”).

Simpaticomimetici vasocostrittori e altre sostanze attive (ad esempio epinefrina) che possono ridurre l’effetto antipertensivo del ramipril: si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa.

Inoltre, l’effetto dei simpaticomimetici vasopressori può essere attenuato dall’idroclorotiazide.

Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, agenti citostatici e altre sostanze che possono alterare il numero di cellule ematiche: aumenta la probabilità di reazioni ematologiche.

Salicati di litio: l’eliminazione del litio può essere ridotta dagli inibitori dell’ACE, aumentando così la tossicità del litio. Si deve monitorare il livello plasmatico di litio. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare il rischio di tossicità del litio e aggravare ulteriormente il già elevato rischio dovuto all’uso di inibitori dell’ACE. Pertanto, non è raccomandata l’associazione di ramipril e idroclorotiazide con il litio.

Farmaci antidiabetici, inclusa l’insulina: possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. L’idroclorotiazide può potenziare l’effetto dei farmaci antidiabetici; pertanto, si raccomanda un monitoraggio particolarmente accurato della glicemia nella fase iniziale del trattamento.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei e acido acetilsalicilico: si deve prevedere una riduzione dell’effetto antipertensivo di Ampril® HD. Inoltre, la terapia concomitante con inibitori dell’ACE e farmaci antiinfiammatori non steroidei può aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale e di iperkaliemia.

Anticoagulanti orali: l’effetto anticoagulante può essere ridotto dall’uso concomitante di idroclorotiazide.

Corticosteroidi, ormone adrenocorticotropo, anfotericina B, carbexsolone, grandi quantità di liquirizia, lassativi (in caso di uso prolungato) e altri agenti kaluretici e agenti che riducono il livello di potassio nel plasma: aumentato rischio di ipokaliemia.

Glicosidi cardiaci, sostanze attive note per prolungare l’intervallo QT e farmaci antiaritmici: la loro tossicità proaritmica può aumentare o il loro effetto antiaritmico può ridursi in presenza di squilibri elettrolitici (ad esempio ipokaliemia o ipomagnesiemia).

Methyldopa: possibile emodialisi.

Colestiramina o altre sostanze iono-scambianti somministrate per via enterale: riduce l’assorbimento dell’idroclorotiazide. I diuretici sulfonamidici devono essere assunti almeno 1 ora prima o 4-6 ore dopo l’assunzione di questi farmaci.

Rilassanti muscolari, di tipo curariforme: possibile potenziamento e prolungamento dell’effetto di rilassamento muscolare.

Salicati di calcio e medicinali che aumentano il livello di calcio nel plasma: si deve prevedere un aumento della concentrazione di calcio nel siero in caso di somministrazione concomitante di idroclorotiazide; pertanto, è necessario un accurato monitoraggio del livello di calcio nel siero.

Carbamazepina: rischio di iponatriemia sintomatica dovuto all’effetto additivo dell’idroclorotiazide.

Composti di contrasto a base di iodio: in caso di disidratazione indotta dai diuretici, compresa l’idroclorotiazide, esiste un aumentato rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con alte dosi del composto di contrasto.

Penicillina: l’idroclorotiazide viene escreta nei tubuli distali del nefrone e rallenta l’eliminazione della penicillina.

Chinino: l’idroclorotiazide rallenta l’eliminazione del chinino.

Ciclosporina: l’associazione concomitante di inibitori dell’ACE con ciclosporina può causare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del livello di potassio nel siero.

Eparina: l’associazione concomitante di inibitori dell’ACE con eparina può causare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del livello di potassio nel siero.

Inibitori della mammalian target of rapamycin (mTOR) o vildagliptina: possibile aumento del rischio di angioedema nei pazienti che assumono contemporaneamente questi farmaci, come inibitori mTOR (ad esempio temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptina. L’inizio di tale terapia deve essere effettuato con cautela (vedi sezione “Precauzioni per l’uso”).

Inibitori della neprilisina: sono stati segnalati casi di aumento del rischio di angioedema con l’associazione concomitante di inibitori dell’ACE e inibitori della neprilisina, come il racecadotril (vedi “Precauzioni per l’uso”).

Caratteristiche d'uso.

Gruppi di pazienti particolari

Gravidanza: il trattamento con inibitori dell’ACE, come il ramipril, o con antagonisti dei recettori dell’angiotensina II (ARA II) non deve essere iniziato durante la gravidanza. Se tuttavia si ritiene necessaria una terapia antipertensiva, le pazienti che pianificano una gravidanza devono passare a un trattamento alternativo con farmaci che abbiano un profilo di sicurezza stabilito durante la gravidanza. Se durante il trattamento con Ampril® HD viene confermata una gravidanza, l’uso del farmaco deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Controindicazioni»).

• Pazienti con particolare rischio di ipotensione arteriosa

• Pazienti con aumentata attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

I pazienti con un’attività aumentata del SRAA sono a rischio di una marcata riduzione della pressione arteriosa e di un peggioramento della funzionalità renale a seguito dell’inibizione dell’ACE. Questo è particolarmente vero quando un inibitore dell’ACE o un diuretico concomitante vengono somministrati per la prima volta o quando la dose viene aumentata per la prima volta.

È da attendersi un’attivazione significativa del SRAA; pertanto è necessario un monitoraggio medico, compreso il controllo della pressione arteriosa, ad esempio nei seguenti pazienti:

• con grave ipertensione arteriosa;
• con scompenso cardiaco decompensato con segni di ristagno;
• con ostruzione emodinamicamente significativa delle vie di afflusso o di deflusso dal ventricolo sinistro (ad es. stenosi aortica o mitralica);
• con stenosi unilaterale dell’arteria renale in presenza di un secondo rene funzionante;
• con squilibrio idroelettrolitico esistente o potenziale (inclusi i pazienti in trattamento con diuretici);
• con cirrosi epatica e/o ascite;
• sottoposti a interventi chirurgici maggiori o durante anestesia con farmaci che possono causare ipotensione arteriosa.

Generalmente, prima di iniziare il trattamento, si raccomanda di correggere eventuali condizioni di disidratazione, ipovolemia o carenza di elettroliti (tuttavia, nei pazienti con scompenso cardiaco, tali interventi correttivi devono essere attentamente valutati rispetto al rischio di sovraccarico di volume).

• Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

Esistono dati dimostrativi che indicano come l’uso concomitante di inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (incluso lo sviluppo di insufficienza renale acuta). Per questo motivo, il blocco doppio del SRAA mediante associazione di inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

Se una terapia con tale doppio blocco viene considerata assolutamente necessaria, essa deve essere effettuata esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con un controllo frequente e accurato della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell’ACE e gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

• Scompenso cardiaco instabile o stabile dopo infarto miocardico.
• Pazienti a rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione arteriosa acuta

La fase iniziale del trattamento richiede una particolare supervisione medica.

• Iperaldosteronismo primario

La combinazione di ramipril e idroclorotiazide non rappresenta un trattamento di prima scelta per l’iperaldosteronismo primario. Se la combinazione ramipril e idroclorotiazide viene somministrata a pazienti con iperaldosteronismo primario, è necessario monitorare attentamente il livello plasmatico di potassio.

• Pazienti anziani

Le dosi iniziali devono essere più basse e il successivo aggiustamento della dose deve essere più graduale, poiché esiste un rischio maggiore di effetti indesiderati, specialmente nei pazienti anziani malati.

• Pazienti con malattie epatiche

Nei pazienti con malattie epatiche, le alterazioni dell’equilibrio elettrolitico indotte dal trattamento con diuretici, inclusa l’idroclorotiazide, possono portare allo sviluppo di encefalopatia epatica.

Intervento chirurgico

Si raccomanda, se possibile, di interrompere l’assunzione di inibitori dell’ACE, come il ramipril, un giorno prima dell’intervento chirurgico.

Controllo della funzionalità renale

La funzionalità renale deve essere valutata prima e durante il trattamento, con adeguamento della dose, specialmente nelle prime settimane di terapia. Un monitoraggio particolarmente attento è necessario nei pazienti con alterazione della funzionalità renale (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Esiste un rischio di peggioramento della funzionalità renale, specialmente nei pazienti con scompenso cardiaco congestizio o dopo trapianto renale, nonché nei pazienti con malattia renovascolare, compresi i pazienti con stenosi emodinamicamente significativa dell’arteria renale unilaterale.

Alterazione della funzionalità renale

Nei pazienti con alterazione della funzionalità renale, i tiazidici possono causare uremia. Gli effetti cumulativi delle sostanze attive possono svilupparsi in pazienti con compromissione renale. Se si verifica un peggioramento della funzionalità renale, indicato dall’aumento dell’azotemia residua, è necessaria una rivalutazione attenta della terapia, con eventuale decisione di interrompere il trattamento con il diuretico (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Alterazioni dell’equilibrio elettrolitico

Come per qualsiasi paziente in trattamento con terapia diuretica, è necessario misurare periodicamente a intervalli appropriati i livelli plasmatici di elettroliti. I tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, possono causare squilibrio idrico o elettrolitico (ipokaliemia, iponatriemia e alcalosi ipocloremica). Sebbene l’ipokaliemia possa svilupparsi con l’uso di diuretici tiazidici, la terapia concomitante con ramipril può ridurre l’ipokaliemia indotta dal diuretico. Il rischio di ipokaliemia è maggiore nei pazienti con cirrosi epatica, in quelli con diuresi rapida, in quelli con insufficiente apporto di elettroliti e in quelli in terapia concomitante con corticosteroidi o ormone adrenocorticotropo (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). La prima misurazione del livello di potassio nel plasma deve essere effettuata entro la prima settimana dall’inizio del trattamento. Se si riscontra un basso livello di potassio, è necessario correggere la dose del farmaco.

Può verificarsi iponatriemia da diluizione. La riduzione del sodio può inizialmente essere asintomatica, pertanto è estremamente importante determinarne regolarmente la concentrazione. Gli esami devono essere effettuati più frequentemente nei pazienti anziani e in quelli con cirrosi epatica.

È stato dimostrato che i tiazidici aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, il che può portare a ipomagnesemia.

Iperkaliemia

Gli inibitori dell’ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Questo effetto di solito non è significativo nei pazienti con normale funzionalità renale. L’iperkaliemia è stata osservata in alcuni pazienti trattati con inibitori dell’ACE, inclusi quelli con Ampril® HD. Il rischio di iperkaliemia esiste nei pazienti con insufficienza renale; nei pazienti di età superiore a 70 anni; nei pazienti con diabete mellito non controllato; nei pazienti che assumono sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio e altre sostanze attive che aumentano il livello di potassio nel plasma, o in quelli che assumono altre sostanze attive associate ad aumento del livello di potassio nel siero (ad es. eparina, trimetoprim o co-trimossazolo, noto anche come associazione trimetoprim/sulfametossazolo), specialmente antagonisti dell’aldosterone o bloccanti dei recettori dell’angiotensina; nei pazienti con condizioni come disidratazione, scompenso cardiaco acuto o acidosi metabolica. Ai pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE si deve somministrare con cautela diuretici risparmiatori di potassio e bloccanti dei recettori dell’angiotensina, e si deve monitorare il livello di potassio e la funzionalità renale nel siero. Se si ritiene opportuno l’uso concomitante dei farmaci sopra indicati, si raccomanda un monitoraggio regolare del livello di potassio nel plasma (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Iponatriemia

Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) e successiva iponatriemia sono state osservate in alcuni pazienti trattati con ramipril. Nei pazienti anziani e in quelli a rischio di iponatriemia si raccomanda un monitoraggio regolare del livello di sodio nel plasma.

Encefalopatia epatica

Le alterazioni dell’equilibrio elettrolitico dovute alla terapia diuretica, inclusa l’idroclorotiazide, possono portare allo sviluppo di encefalopatia epatica in pazienti con malattie epatiche. In caso di comparsa di encefalopatia epatica, il trattamento deve essere immediatamente interrotto.

Ipercalcemia

L’idroclorotiazide stimola il riassorbimento del calcio nei reni e può causare ipercalcemia. Ciò può influire sui risultati dell’analisi della funzionalità della paratiroide.

Ipersensibilità / angioedema

Sono stati riportati casi di angioedema in pazienti che assumevano inibitori dell’ACE, inclusi il ramipril (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

L’uso concomitante di inibitori dell’ACE con la combinazione sacubitril/valsartan è controindicato a causa del rischio aumentato di sviluppare angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di ramipril/idroclorotiazide. Il trattamento con ramipril/idroclorotiazide non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere «Effetti indesiderati», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’uso concomitante di inibitori dell’ACE con racécadotril, inibitori mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin aumenta il rischio di sviluppare angioedema (edema delle vie respiratorie o della lingua con o senza difficoltà respiratorie) (vedere «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si deve prestare cautela nell’uso di racécadotril, inibitori mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in pazienti già in trattamento con un inibitore dell’ACE.

In caso di angioedema, si deve interrompere l’assunzione del farmaco Ampril® HD.

Si deve iniziare immediatamente un trattamento d’urgenza. Il paziente deve essere tenuto sotto controllo medico per almeno 12-24 ore fino alla completa scomparsa dei sintomi.

È stato riportato angioedema intestinale in pazienti che assumevano inibitori dell’ACE, inclusi Ampril® HD (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Questi pazienti hanno riferito dolore addominale (con o senza nausea e vomito). I sintomi di angioedema intestinale scompaiono dopo l’interruzione dell’inibitore dell’ACE.

Reazioni anafilattiche durante la desensibilizzazione

L’uso di inibitori dell’ACE aumenta la probabilità e la gravità delle reazioni anafilattiche e anafilattoidi al veleno di insetti o ad altri allergeni. Queste reazioni possono essere evitate interrompendo temporaneamente l’assunzione del farmaco Ampril® HD prima della desensibilizzazione.

Neutropenia/agranulocitosi

Raramente si sono verificate neutropenia/agranulocitosi; sono stati anche riportati casi di soppressione del midollo osseo. Si raccomanda di controllare il livello dei leucociti per individuare una possibile leucopenia. Si raccomanda un monitoraggio più frequente nella fase iniziale del trattamento, nonché nei pazienti con alterazione della funzionalità renale, nei pazienti con collageneosi concomitante (ad es. lupus eritematoso sistemico o sclerodermia) e nei pazienti che assumono altri medicinali che possono causare alterazioni negli esami ematici (vedere le sezioni «Effetti indesiderati» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso secondario. L’idroclorotiazide è un derivato dei sulfamidici. I sulfamidici e i loro derivati possono causare reazioni di idiosincrasia che portano a effusione coroideale con difetto del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono l’insorgenza acuta di riduzione dell’acuità visiva o dolore oculare e di solito si manifestano da alcune ore a diverse settimane dall’inizio del trattamento.

Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. La prima misura terapeutica è l’interruzione immediata del farmaco. Potrebbe essere necessaria un’assistenza medica o chirurgica rapida se la pressione intraoculare rimane incontrollata. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere allergia ai sulfamidici o alla penicillina in anamnesi.

Differenze etniche

Gli inibitori dell’ACE causano una percentuale maggiore di angioedema nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi etnici. Come altri inibitori dell’ACE, il ramipril riduce meno efficacemente la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi etnici, probabilmente a causa dei livelli più bassi di renina nei pazienti di colore con ipertensione arteriosa.

Atleti

L’idroclorotiazide può causare un risultato positivo nei test antidoping.

Effetti metabolici ed endocrini

La terapia tiazidica può influenzare la tolleranza al glucosio. Nei pazienti con diabete mellito potrebbe essere necessario aggiustare la dose di insulina o di farmaci ipoglicemizzanti orali. Il diabete mellito latente può manifestarsi durante il trattamento con tiazidici.

Sono stati osservati aumenti dei livelli di colesterolo e trigliceridi con la terapia con diuretici tiazidici.

In alcuni pazienti, l’uso di diuretici tiazidici può provocare iperuricemia o attacchi acuti di gotta.

Tosse

Con l’uso di inibitori dell’ACE sono stati riportati casi di tosse. La tosse è tipicamente non produttiva, persistente e scompare dopo l’interruzione del trattamento. La tosse indotta dagli inibitori dell’ACE deve essere differenziata da altri tipi di tosse.

Carcinoma non melanoma della pelle (CNMP)

Un aumento del rischio di carcinoma non melanoma della pelle (CNMP) con l’aumentare della dose cumulativa di idroclorotiazide è stato osservato in due studi farmaco-epidemiologici (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). L’effetto fotosensibilizzante dell’idroclorotiazide potrebbe essere il meccanismo alla base di questa patologia.

I pazienti che assumono idroclorotiazide, singolarmente o in combinazione con altri farmaci, devono essere informati del rischio di sviluppare CNMP (soprattutto con uso prolungato), della necessità di esaminare regolarmente la pelle e di segnalare immediatamente al medico la comparsa di nuove lesioni cutanee o cambiamenti in quelle esistenti, nonché qualsiasi sospetto neoformazione cutanea. Per ridurre il rischio di cancro della pelle, i pazienti devono evitare l’esposizione alla luce solare e alle radiazioni UV e, quando esposti alla luce diretta del sole, devono proteggere adeguatamente la cute. Qualsiasi lesione cutanea sospetta deve essere esaminata tempestivamente, compresa l’analisi istologica del materiale ottenuto con biopsia. Se il paziente ha avuto in anamnesi un CNMP, si deve rivalutare l’opportunità della terapia con idroclorotiazide.

Altro

Nei pazienti, indipendentemente dalla presenza in anamnesi di allergia o asma bronchiale, possono verificarsi reazioni di ipersensibilità. È stato riportato il possibile peggioramento o l’attivazione del lupus eritematoso sistemico.

Tossicità respiratoria acuta

Sono stati riportati casi molto rari di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), dopo l’assunzione di idroclorotiazide. L’edema polmonare si sviluppa di solito entro pochi minuti o ore dall’assunzione di idroclorotiazide. All’inizio i sintomi includono dispnea, febbre, peggioramento della funzionalità polmonare e ipotensione. In caso di sospetto di ARDS, l’assunzione di ramipril/idroclorotiazide deve essere interrotta e deve essere iniziato un trattamento appropriato. L’idroclorotiazide non deve essere somministrata a pazienti che in precedenza hanno avuto ARDS dopo l’assunzione di idroclorotiazide.

Avvertenze particolari riguardo agli eccipienti inattivi

Il medicinale contiene lattosio e pertanto non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lactasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Il medicinale è controindicato durante la gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento con questo medicinale viene confermata una gravidanza, il suo uso deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, sostituito con un altro medicinale autorizzato per l’uso in gravidanza.

Il medicinale è controindicato durante l’allattamento.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Specialmente all’inizio del trattamento, con l’aumento della dose, con il cambio di medicinale e in base alla reazione individuale al trattamento, possono verificarsi effetti indesiderati (riduzione della pressione arteriosa, capogiri). In questi casi, si deve astenersi dalla guida di veicoli e dall’uso di macchinari per alcune ore dopo l’assunzione del medicinale.

Modalità e posologia di somministrazione

La combinazione di ramipril con idroclorotiazide in dose fissa è raccomandata solo dopo un precedente aggiustamento individuale delle dosi e un controllo della pressione arteriosa.

Iniziare il trattamento con la dose più bassa possibile. Se necessario, la dose giornaliera può essere aumentata gradualmente nel corso di 2-3 settimane fino al raggiungimento del valore obiettivo di pressione arteriosa. La dose di mantenimento abituale è di 2,5 mg di ramipril e 12,5 mg di idroclorotiazide al giorno, assunta al mattino; la dose massima è di 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide al giorno.

Il medicinale deve essere assunto una volta al giorno, alla stessa ora, preferibilmente al mattino. Può essere assunto prima, durante o dopo i pasti, poiché l’assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità del medicinale. La compressa non deve essere masticata né frantumata, ma deglutita intera con un po’ di liquido.

Dosi dimenticate

Se si dimentica una dose, essa deve essere assunta non appena possibile. Tuttavia, se ci si accorge del dimenticato appena prima dell’assunzione della dose successiva, non si deve assumere la dose dimenticata, ma proseguire con il normale schema posologico. Non raddoppiare la dose.

Pazienti che assumono diuretici

Si raccomanda particolare attenzione nei pazienti che assumono contemporaneamente diuretici, poiché dopo l’inizio del trattamento può svilupparsi ipotensione arteriosa. Prima di iniziare il trattamento con questo medicinale, si raccomanda di ridurre la dose del diuretico o di interromperne l’assunzione.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

A causa della presenza di idroclorotiazide, il medicinale è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedi sezione «Controindicazioni»).

I pazienti con compromissione della funzionalità renale possono necessitare di una riduzione della dose di Ampril® HD. Ai pazienti con clearance della creatinina compreso tra 30 e 60 ml/min deve essere somministrata solo la combinazione in dose fissa più bassa di ramipril e idroclorotiazide, dopo una monoterapia con ramipril. Le dosi giornaliere massime consentite sono 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide.

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico. Le dosi giornaliere massime sono di 2,5 mg di ramipril e 12,5 mg di idroclorotiazide.

Ampril® HD è controindicato nei casi di grave compromissione della funzionalità epatica (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pazienti anziani

La dose iniziale deve essere più bassa e il successivo aggiustamento posologico deve essere più graduale, a causa della maggiore probabilità di reazioni avverse, specialmente nei pazienti fragili di età superiore ai 70 anni.

Popolazione pediatrica

Il medicinale non è raccomandato per bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni, poiché non sono disponibili dati sufficienti sull’efficacia e la sicurezza in tali pazienti.

Sovradosaggio

A seconda del grado di sovradosaggio, possono manifestarsi i seguenti sintomi: vasodilatazione periferica eccessiva (con ipotensione arteriosa marcata e shock), alterazione della coscienza fino al coma e convulsioni cerebrali, paralisi, aritmie, bradicardia, insufficienza renale acuta, alterazioni dell’equilibrio elettrolitico e ostruzione intestinale paralitica.

Il sovradosaggio di idroclorotiazide può causare ritenzione urinaria acuta in pazienti predisposti (ad esempio con iperplasia prostatica).

È necessario monitorare attentamente il paziente.

Il trattamento è sintomatico e di supporto. In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina, con la testa bassa e le gambe sollevate. Si raccomanda il lavaggio gastrico e la somministrazione di agenti adsorbenti e solfato di sodio (entro i primi 30 minuti, se possibile). È necessario controllare attentamente la pressione arteriosa, la funzionalità renale e i livelli sierici di potassio. Se necessario, si raccomanda l’aumento del volume plasmatico mediante somministrazione di soluzione fisiologica al 0,9% di NaCl; oltre al ripristino del volume e dei sali, possono essere somministrati catecolammine e angiotensina II. Il ramipril viene eliminato in misura trascurabile mediante emodialisi.

In caso di bradicardia persistente, si deve iniziare il trattamento con stimolazione cardiaca elettrica. È fondamentale effettuare un monitoraggio continuo dei livelli di elettroliti e dell’equilibrio acido-base, del glucosio e di altre sostanze nel sangue. In caso di ipokaliemia, è necessario somministrare preparati sostitutivi di potassio.

In caso di edema angioneurotico potenzialmente letale, si raccomanda il seguente trattamento di emergenza: somministrazione sottocutanea di 0,3-0,5 mg di epinefrina (adrenalina) oppure lenta somministrazione endovenosa di adrenalina (secondo le istruzioni di diluizione!), con monitoraggio continuo dell’ECG e della pressione arteriosa. Successivamente, somministrare glucocorticoidi per via sistemica. Inoltre, si raccomanda l’infusione endovenosa di antistaminici e antagonisti dei recettori H2.

Effetti indesiderati.

Il profilo di sicurezza della combinazione di ramipril e idroclorotiazide comprende effetti indesiderati che possono manifestarsi in caso di ipotensione e/o ipovolemia dovute all’aumentato diuresi. Il principio attivo ramipril può causare tosse secca persistente, mentre il principio attivo idroclorotiazide può alterare il metabolismo del glucosio, dei lipidi e dell’acido urico. Le due sostanze attive hanno effetti opposti sul livello di potassio nel plasma sanguigno. Gli effetti indesiderati gravi comprendono angioedema o reazione anafilattica, alterazioni della funzione renale o epatica, pancreatite, gravi reazioni cutanee e neutropenia/agranulocitosi.

La frequenza degli effetti indesiderati è stata definita secondo la seguente classificazione:

• Molto comune (≥1/10);
• Comune (≥1/100 - <1/10);
• Non comune (≥1/1000 - <1/100);
• Raro (≥1/10000 - <1/1000);
• Molto raro (<1/10000);
• Non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna categoria, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

1 Carcinoma non melanoma della pelle: secondo i dati degli studi epidemiologici, è stata osservata una relazione cumulativa dose-dipendente tra idroclorotiazide e carcinoma non melanoma della pelle (vedere «Proprietà farmacologiche» e «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse successive alla commercializzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato per la farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in blister; 3, 6 o 9 blister in una confezione.

7 compresse in blister; 2, 4, 8, 12 o 14 blister in una confezione di cartone.

Categoria di dispensazione. Su prescrizione medica.

Produttore. KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.