Ampril® HD

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO AMPRIL® HD (AMPRIL® HD)

Composición:

Principio activo: 1 tableta contiene 5 mg de ramiprilo y 25 mg de hidroclorotiazida;

Excipientes: hidrogenocarbonato de sodio, lactosa monohidrato, carboximetilcelulosa sódica (croscarmelosa sódica), almidón pregelatinizado, estearilfumarato sódico.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades fisicoquímicas principales: tabletas planas sin recubrimiento, en forma de cápsula, de color blanco o casi blanco, con una ranura en un lado y la marca «25» en el otro. La tableta puede dividirse en dos partes iguales.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos combinados de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Ramiprilo y diuréticos. Código ATC C09BA05.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Ramipril

Ramiprilato, el metabolito activo del ramipril, inhibe la enzima dipéptido carboxipeptidasa I (enzima convertidora de angiotensina o cinasa II).
En el plasma sanguíneo y en los tejidos, esta enzima cataliza la transformación de la angiotensina I en angiotensina II, una sustancia vasoconstrictora activa, y también provoca la degradación del vasodilatador activo bradiquinina. La reducción en la formación de angiotensina II y la inhibición de la degradación de la bradiquinina provocan la dilatación de los vasos sanguíneos.
Dado que la angiotensina II también estimula la liberación de aldosterona, el ramiprilato provoca una disminución en la secreción de aldosterona. En pacientes de raza no caucásica (de origen afrocaribeño) con hipertensión arterial (generalmente caracterizada por bajos niveles de actividad de renina en esta población), la respuesta a la monoterapia con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) ha sido, en promedio, menos pronunciada que en pacientes de otras razas.

Hidroclorotiazida

La hidroclorotiazida es un diurético de tipo tiazídico. El mecanismo de acción antihipertensiva de los diuréticos tiazídicos aún no se ha elucidado completamente. Estos fármacos reducen la reabsorción de iones de sodio y cloro en los túbulos distales. La excreción aumentada de estos iones por los riñones se asocia con un incremento en la producción de orina (debido al arrastre osmótico de agua). Se incrementa la excreción de potasio y magnesio, y se reduce la excreción de ácido úrico. Posibles mecanismos de la acción antihipertensiva de la hidroclorotiazida incluyen: alteración del balance de sodio, reducción del volumen extracelular y del volumen plasmático, modificación de la resistencia vascular renal y disminución de la sensibilidad a la angiotensina II.

Efecto farmacodinámico.

Ramipril

La administración de ramipril provoca una reducción notable de la resistencia periférica arterial. Habitualmente, no se observan cambios significativos en el flujo plasmático renal ni en la velocidad de filtración glomerular. En pacientes con hipertensión arterial, la administración de ramipril provoca una reducción de la presión arterial en posición supina y de pie, sin un aumento compensador de la frecuencia cardíaca. En la mayoría de los pacientes, el inicio del efecto hipotensor tras una dosis única se observa entre 1 y 2 horas después de la administración oral. El efecto máximo de una dosis única generalmente se alcanza entre 3 y 6 horas tras la administración oral. El efecto hipotensor de una dosis única suele persistir durante 24 horas. Durante el tratamiento prolongado con ramipril, el efecto antihipertensivo máximo generalmente se alcanza tras 3-4 semanas de tratamiento. Se ha demostrado que el efecto antihipertensivo se mantiene durante 2 años con terapia prolongada. La interrupción repentina del tratamiento con ramipril no provoca un aumento rápido ni excesivo de la presión arterial.

Hidroclorotiazida

Tras la administración oral de hidroclorotiazida, el inicio del efecto diurético se produce a las 2 horas, su pico se alcanza aproximadamente a las 4 horas y su duración es de 6 a 12 horas.

El efecto antihipertensivo comienza al tercer o cuarto día de tratamiento y puede persistir hasta una semana tras la interrupción del mismo.

La reducción de la presión arterial se asocia con un ligero aumento en la velocidad de filtración glomerular, la resistencia vascular renal y la actividad de renina en plasma.

Uso combinado de ramipril e hidroclorotiazida

En estudios clínicos se ha demostrado que la combinación produce una reducción más significativa de la presión arterial que cada componente por separado. Posiblemente, debido a la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, la administración conjunta de ramipril con hidroclorotiazida reduce la pérdida de potasio asociada al efecto diurético. La combinación de un inhibidor de la ECA con un diurético tiazídico produce un efecto sinérgico y además disminuye el riesgo de hipokalemia inducida por el diurético.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Se han comunicado dos grandes estudios aleatorizados y controlados («ONTARGET» [telmisartán solo y en combinación con ramipril] y «VA NEPHRON-D» [pacientes con nefropatía diabética]) sobre el uso combinado de un inhibidor de la ECA con bloqueadores de los receptores de angiotensina II.

El estudio «ONTARGET» se realizó en pacientes con enfermedad cardiovascular o cerebrovascular o diabetes mellitus tipo 2 con signos de daño en órganos diana. El estudio «VA NEPHRON-D» se llevó a cabo en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética.

Estos estudios no mostraron beneficios en cuanto a la función renal y/o complicaciones cardiovasculares y mortalidad, pero se observó un aumento del riesgo de hiperaldosteronismo, insuficiencia renal aguda y/o hipotensión, en comparación con la monoterapia. Debido a las propiedades farmacodinámicas similares, estos resultados también son aplicables a otros inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II.

Los inhibidores de la ECA y los bloqueadores de los receptores de angiotensina II no deben usarse simultáneamente en pacientes con nefropatía diabética.

El estudio «ALTITUDE» (uso de aliskiren en diabetes mellitus tipo 2 con puntos finales cardiovasculares y renales) evaluó las ventajas de añadir aliskiren a la terapia estándar con inhibidores de la ECA o bloqueadores de los receptores de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular, o ambas condiciones. El estudio fue interrumpido prematuramente debido al mayor riesgo de eventos adversos. La muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular y efectos adversos graves (hiperkalemia, hipotensión y enfermedad renal) fueron más frecuentes con aliskiren que con placebo.

Cáncer de piel no melanoma (CPNM)

Los resultados de dos estudios farmacoepidemiológicos basados en los datos del Registro Nacional Danés de Cáncer demostraron una relación acumulativa y dependiente de la dosis entre la hidroclorotiazida y la aparición de carcinoma basocelular (CBC) y carcinoma de células escamosas (CCE). Un estudio incluyó una población de 71.533 pacientes con CBC y 8.629 con CCE, cuyos datos se compararon con los de 1.430.833 y 172.462 pacientes de la población control, respectivamente. El uso de altas dosis de hidroclorotiazida (dosis acumulada ≥ 50.000 mg) se asoció con una razón de riesgo ajustada (RR) de 1,29 (intervalo de confianza del 95 % [IC]: 1,23–1,35) para CBC y de 3,98 (IC del 95 %: 3,68–4,31) para CCE. Se observó una relación clara y dependiente de la dosis acumulada tanto para CBC como para CCE. Otro estudio mostró una posible asociación entre el cáncer de labio (CCE) y el uso de hidroclorotiazida: se compararon datos de 633 casos de cáncer de labio (CCE) con los de 63.067 pacientes de la población control, utilizando una estrategia de muestreo aleatorio. Se demostró una relación dependiente de la dosis acumulada con una razón de riesgo ajustada de 2,1 (IC del 95 %: 1,7–2,6), que aumentaba a una RR de 3,9 (3,0–4,9) para dosis altas (~25.000 mg) y a una RR de 7,7 (5,7–10,5) para la dosis acumulada más alta (~100.000 mg) (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Farmacocinética.

Ramipril

Después de la administración oral, el ramipril se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal. La absorción es del 50-60 % y no depende de la ingestión de alimentos. La concentración máxima en suero se alcanza dentro de la primera hora. El periodo de semivida de eliminación del ramipril es de 1 hora. El ramipril se metaboliza en el hígado. Su principal metabolito es el ramiprilato, cuya potencia como inhibidor de la ECA es 6 veces mayor que la del ramipril. La concentración máxima de ramiprilato en suero se alcanza entre 2 y 4 horas después de la administración, y la concentración en estado estacionario se alcanza al cuarto día.

Aproximadamente el 73 % del ramipril y el 56 % del ramiprilato se unen a las proteínas del suero.

El ramipril y el ramiprilato se excretan principalmente por orina (aproximadamente el 60 %), principalmente como metabolitos, y menos del 2 % de la dosis administrada se excreta como ramipril sin cambios.

El ramiprilato se elimina en varias fases. Tras la administración de ramipril en dosis terapéuticas, el periodo de semivida final oscila entre 13 y 17 horas.

En pacientes con insuficiencia renal, la eliminación del ramipril, ramiprilato y sus metabolitos se reduce, por lo que la dosis debe ajustarse según la función renal (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

En pacientes con insuficiencia hepática, la transformación metabólica del ramipril en ramiprilato puede ralentizarse debido a la disminución de la actividad de las esterasas hepáticas, lo que puede provocar un aumento en la concentración sérica de ramipril (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Hidroclorotiazida

Después de la administración oral, aproximadamente el 70 % de la hidroclorotiazida se absorbe desde el tracto gastrointestinal. La concentración máxima en plasma se alcanza entre 1,5 y 5 horas. Se une a las proteínas plasmáticas en aproximadamente un 40 %. La hidroclorotiazida se metaboliza en el hígado en cantidades muy pequeñas. El 95 % de la hidroclorotiazida se excreta por los riñones sin cambios. La excreción se produce mediante secreción tubular. Tras la administración oral de una dosis única, entre el 50 % y el 70 % se excreta en un plazo de 24 horas. El periodo de semivida oscila entre 5 y 6 horas.

Pacientes con alteración de la función renal (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»)

La excreción de hidroclorotiazida por los riñones se reduce en pacientes con alteración de la función renal. El aclaramiento de hidroclorotiazida es proporcional al aclaramiento de creatinina. Esto provoca un aumento en la concentración plasmática de hidroclorotiazida, que disminuye más lentamente que en pacientes con función renal normal.

Pacientes con alteración de la función hepática (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»)

En pacientes con cirrosis hepática, la farmacocinética de la hidroclorotiazida no se modifica significativamente. La farmacocinética de la hidroclorotiazida no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia cardíaca.

Ramipril e hidroclorotiazida

La administración conjunta de ramipril e hidroclorotiazida no afecta su biodisponibilidad. El medicamento combinado puede considerarse bioequivalente a los medicamentos que contienen las sustancias activas por separado.

Datos preclínicos de seguridad

En ratas y ratones, la administración de la combinación de ramipril e hidroclorotiazida en dosis de hasta 10.000 mg/kg de peso corporal no provocó efectos tóxicos agudos. Los estudios con dosis repetidas en ratas y monos solo mostraron alteraciones en el equilibrio electrolítico. No se han realizado estudios sobre mutagénesis ni carcinogénesis con esta combinación. Los estudios sobre toxicidad reproductiva demostraron que la combinación es ligeramente más tóxica que cualquiera de las sustancias activas administradas por separado, aunque ninguno de los estudios mostró efectos teratogénicos de esta combinación.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipertensión arterial. El uso de esta combinación fija está indicado en pacientes cuya presión arterial no está adecuadamente controlada con monoterapia con ramiprilo o hidroclorotiazida.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al ramiprilo o a otros inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), hidroclorotiazida, otros diuréticos tiazídicos, sulfonamidas o a cualquier otra sustancia incluida en la composición del medicamento;
• encefalopatía hepática, insuficiencia hepática grave;
• hipotensión o estado hemodinámicamente inestable;
• anuria;
• antecedentes de angioedema (hereditario, idiopático o previamente ocurrido durante el tratamiento con inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de angiotensina II);
• hiperaldosteronismo primario;
• tratamiento extracorpóreo que implique contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas (véase «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• estenosis renal bilateral significativa o estenosis de la arteria renal en un riñón único funcional;
• insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) en pacientes no sometidos a hemodiálisis;
• alteraciones electrolíticas clínicamente significativas que puedan empeorar tras el tratamiento con el medicamento;
• hiperuricemia sintomática (gota);
• embarazo o planificación de embarazo (véase «Uso durante el embarazo o la lactancia»);
• lactancia (véase «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

La administración concomitante con medicamentos que contienen aliskirén está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (velocidad de filtración glomerular (TFG) < 60 ml/min/1,73 m²) (véase «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinámica»).

Está contraindicada la administración concomitante con sacubitrilo/valsartán. No se debe iniciar el tratamiento con Ampril® HL antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (véase «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los datos de estudios clínicos han demostrado que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), mediante la combinación de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén, se asocia con una mayor frecuencia de efectos adversos como hipotensión arterial, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo agente que actúe sobre el SRAA (véase las secciones «Precauciones de uso», «Contraindicaciones» y «Farmacodinámica»).

Combinaciones contraindicadas

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada, ya que aumenta el riesgo de angioedema (véase «Contraindicaciones», «Precauciones de uso»).

El tratamiento extracorpóreo que implique contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas, como la diálisis o la hemofiltración con ciertas membranas de alta permeabilidad hidráulica (por ejemplo, membranas de poliacrilonitrilo) y el aféresis de lipoproteínas de baja densidad con dextrano sulfato, incrementa el riesgo de reacciones anafilactoides graves. Si se requiere este tratamiento, se debe considerar el uso de otro tipo de membrana para la diálisis o de otra clase de antihipertensivos.

Combinaciones que requieren precaución

Sales de potasio, heparina, diuréticos ahorradores de potasio y otras sustancias activas que aumentan el nivel de potasio en plasma (incluyendo antagonistas de la angiotensina II, trimetoprima, tacrolimus, ciclosporina): aunque el nivel de potasio en suero generalmente permanece dentro de los límites normales, algunos pacientes que reciben ramiprilo/hidroclorotiazida pueden desarrollar hiperkalemia. Los diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, triamtereno o amilorida), suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio pueden provocar un aumento significativo del nivel de potasio en suero. También se debe tener precaución al administrar ramiprilo/hidroclorotiazida concomitantemente con otros medicamentos que aumentan el contenido de potasio en suero, como la trimetoprima y el co-trimoxazol (trimetoprima/sulfametoxazol), ya que la trimetoprima actúa como un diurético ahorrador de potasio, al igual que la amilorida. Por lo tanto, no se recomienda la combinación de ramiprilo/hidroclorotiazida con los medicamentos mencionados anteriormente. Si la administración concomitante está indicada, debe hacerse con precaución y con un control frecuente del nivel de potasio en suero.

Co-trimoxazol (trimetoprima/sulfametoxazol): en pacientes que toman co-trimoxazol (trimetoprima/sulfametoxazol) concomitantemente, aumenta el riesgo de hiperkalemia (véase «Precauciones de uso»).

Medicamentos antihipertensivos (por ejemplo, diuréticos) y otras sustancias que pueden disminuir la presión arterial (por ejemplo, nitratos, antidepresivos tricíclicos, anestésicos, cantidades significativas de alcohol, baclofeno, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina): debe considerarse la posibilidad de hipotensión arterial (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Simpaticomiméticos vasoconstrictores y otras sustancias activas (epinefrina) que pueden reducir el efecto antihipertensivo del ramiprilo: se recomienda el monitoreo de la presión arterial.

Además, el efecto de los simpaticomiméticos vasoactivos puede estar reducido por la hidroclorotiazida.

Allopurinol, inmunosupresores, corticosteroides, procainamida, agentes citostáticos y otras sustancias que pueden alterar el recuento sanguíneo: mayor probabilidad de reacciones hematológicas.

Sales de litio: la excreción de litio puede reducirse con los inhibidores de la ECA, lo que puede aumentar la toxicidad del litio. Se debe verificar el nivel de litio en plasma. La administración concomitante con diuréticos tiazídicos puede aumentar el riesgo de toxicidad del litio y potenciar el riesgo ya elevado debido al uso de inhibidores de la ECA. Por lo tanto, no se recomienda la combinación de ramiprilo/hidroclorotiazida con litio.

Medicamentos antidiabéticos, incluyendo insulina: pueden ocurrir reacciones hipoglucémicas. La hidroclorotiazida puede potenciar el efecto de los medicamentos antidiabéticos, por lo que se recomienda un monitoreo especialmente riguroso de la glucemia durante las fases iniciales del tratamiento.

Antiinflamatorios no esteroideos y ácido acetilsalicílico: debe preverse una reducción del efecto antihipertensivo del medicamento Ampril® HD. Además, el tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA y antiinflamatorios no esteroideos puede provocar un mayor riesgo de deterioro de la función renal y un aumento de la kaliemia.

Anticoagulantes orales: el efecto anticoagulante puede reducirse por la administración concomitante de hidroclorotiazida.

Corticosteroides, hormona adrenocorticotrópica, anfotericina B, carbenoxolona, grandes cantidades de regaliz, laxantes (en caso de uso prolongado) y otros agentes que provocan pérdida de potasio y sustancias que disminuyen el nivel de potasio en plasma: mayor riesgo de hipokalemia.

Glicósidos cardíacos, sustancias activas que prolongan conocidamente el intervalo QT y medicamentos antiarrítmicos: su toxicidad proarrítmica puede aumentar o su efecto antiarrítmico puede disminuir en presencia de desequilibrio electrolítico (por ejemplo, hipokalemia o hipomagnesemia).

Metildopa: posible hemodiálisis.

Colestiramina u otras sustancias de intercambio iónico administradas por vía enteral: se reduce la absorción de hidroclorotiazida. Los diuréticos sulfonamídicos deben tomarse al menos 1 hora antes o 4-6 horas después de la administración de estos medicamentos.

Relajantes musculares, tipo curariformes: posible potenciación y prolongación del efecto relajante muscular.

Sales de calcio y medicamentos que aumentan el nivel de calcio en plasma: debe preverse un aumento de la concentración de calcio en suero durante la administración concomitante con hidroclorotiazida, por lo que es necesario un monitoreo cuidadoso del nivel de calcio en suero.

Carbamazepina: riesgo de hiponatremia sintomática debido al efecto adicional de la hidroclorotiazida.

Compuestos de contraste yodados: en caso de deshidratación provocada por diuréticos, incluyendo hidroclorotiazida, existe un riesgo aumentado de insuficiencia renal aguda, especialmente con altas dosis del agente de contraste.

Penicilina: la hidroclorotiazida se excreta en los túbulos distales del nefrón y retrasa la eliminación de penicilina.

Quinina: la hidroclorotiazida retrasa la excreción de quinina.

Ciclosporina: al administrar inhibidores de la ECA con ciclosporina puede desarrollarse hiperkalemia. Se recomienda el monitoreo del nivel de potasio en suero.

Heparina: al administrar inhibidores de la ECA con heparina puede desarrollarse hiperkalemia. Se recomienda el monitoreo del nivel de potasio en suero.

Inhibidores de la diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR) o vildagliptina: puede aumentar el riesgo de angioedema en pacientes que reciben concomitantemente estos medicamentos, como inhibidores de mTOR (por ejemplo, temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptina. Se debe iniciar este tratamiento con precaución (véase la sección «Precauciones de uso»).

Inhibidores de la neprilisina: se han notificado casos de mayor riesgo de angioedema con la administración concomitante de inhibidores de la ECA e inhibidores de la neprilisina, como el racecadotril (véase «Precauciones de uso»).

Características de uso.

Grupos de pacientes especiales

Embarazo: no se debe iniciar el tratamiento con inhibidores de la ECA, como el ramiprilo, ni con antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA-II) durante el embarazo. Si se considera necesario un tratamiento antihipertensivo, las pacientes que planean quedar embarazadas deben cambiar a un tratamiento alternativo con medicamentos que tengan un perfil de seguridad establecido durante el embarazo. Si durante el tratamiento con Ampril® HD se confirma un embarazo, debe suspenderse inmediatamente su uso y, si es necesario, iniciarse una terapia alternativa (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Contraindicaciones»).

• Pacientes con riesgo especial de hipotensión arterial

• Pacientes con actividad aumentada del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Los pacientes con actividad aumentada del SRAA tienen riesgo de una disminución significativa de la presión arterial y deterioro de la función renal debido a la inhibición de la ECA. Esto es especialmente relevante cuando se administra por primera vez un inhibidor de la ECA o un diurético concomitante, o cuando se aumenta por primera vez la dosis.

Se debe esperar una activación significativa del SRAA; por tanto, se requiere vigilancia médica, incluyendo el monitoreo de la presión arterial, por ejemplo, en pacientes:

• con hipertensión arterial grave;
• con insuficiencia cardíaca descompensada con signos de congestión;
• con obstrucción hemodinámicamente significativa en las vías de entrada o salida del ventrículo izquierdo (por ejemplo, estenosis de la válvula aórtica o mitral);
• con estenosis unilateral de la arteria renal y una segunda función renal conservada;
• con desequilibrio hidroelectrolítico presente o potencial (incluyendo pacientes que toman diuréticos);
• con cirrosis hepática y/o ascitis;
• que van a someterse a cirugía mayor o que están bajo anestesia con medicamentos que puedan causar hipotensión arterial.

En general, antes de iniciar el tratamiento, se recomienda realizar la terapia necesaria para corregir la deshidratación, hipovolemia o déficit de electrolitos (sin embargo, en pacientes con insuficiencia cardíaca, estas medidas correctivas deben sopesarse cuidadosamente en función del riesgo de sobrecarga de volumen).

• Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Existen datos que demuestran que la administración simultánea de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirena aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperpotasemia y deterioro de la función renal (incluyendo el desarrollo de insuficiencia renal aguda). Por ello, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la combinación de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirena (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinámica»).

Si se considera que la terapia con este tipo de bloqueo dual es absolutamente necesaria, debe administrarse únicamente bajo supervisión de un especialista y con un control frecuente y riguroso de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial.

No se deben administrar simultáneamente inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de angiotensina II a pacientes con nefropatía diabética.

• Insuficiencia cardíaca inestable o estable después del infarto de miocardio.
• Pacientes con riesgo de isquemia cardíaca o cerebral en caso de hipotensión arterial aguda

La fase inicial del tratamiento requiere una vigilancia médica especial.

• Hiperaldosteronismo primario

La combinación de ramiprilo e hidroclorotiazida no es un tratamiento de elección para el hiperaldosteronismo primario. Si se administra esta combinación a pacientes con hiperaldosteronismo primario, debe controlarse cuidadosamente el nivel plasmático de potasio.

• Pacientes de edad avanzada

Las dosis iniciales deben ser más bajas y el posterior ajuste posológico debe ser más gradual, ya que existe un mayor riesgo de efectos adversos, especialmente en pacientes ancianos frágiles.

• Pacientes con enfermedad hepática

En pacientes con enfermedad hepática, las alteraciones del equilibrio electrolítico provocadas por el tratamiento con diuréticos, incluyendo la hidroclorotiazida, pueden provocar encefalopatía hepática.

Intervención quirúrgica

Se recomienda suspender, si es posible, la administración de inhibidores de la ECA, como el ramiprilo, un día antes de la intervención quirúrgica.

Control de la función renal

La función renal debe evaluarse antes y durante el tratamiento, y debe ajustarse la dosis en consecuencia, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento. Es necesario un monitoreo especialmente cuidadoso en pacientes con alteración de la función renal (véase la sección «Posología y forma de administración»). Existe riesgo de deterioro de la función renal, especialmente en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva o tras trasplante renal, así como en pacientes con enfermedad renovascular, incluyendo aquellos con estenosis unilateral hemodinámicamente significativa de la arteria renal.

Alteración de la función renal

En pacientes con alteración de la función renal, las tiazidas pueden provocar uremia. Pueden desarrollarse efectos acumulativos de los principios activos en pacientes con alteración de la función renal. Si se observa un empeoramiento de la función renal, evidenciado por un aumento de la urea residual, es necesario reevaluar cuidadosamente la terapia, considerando la posibilidad de suspender el tratamiento con diuréticos (véase la sección «Contraindicaciones»).

Alteración del equilibrio electrolítico

Como en cualquier paciente que reciba tratamiento diurético, se deben medir periódicamente a intervalos regulares los niveles de electrolitos en plasma. Las tiazidas, incluyendo la hidroclorotiazida, pueden provocar desequilibrio hidroelectrolítico (hipopotasemia, hiponatremia y alcalosis hipoclorémica). Aunque la hipopotasemia puede desarrollarse con el uso de diuréticos tiazídicos, el tratamiento concomitante con ramiprilo puede reducir la hipopotasemia inducida por el diurético. El riesgo de hipopotasemia es mayor en pacientes con cirrosis hepática, en aquellos con diuresis rápida, en pacientes con ingesta insuficiente de electrolitos y en aquellos que reciben tratamiento concomitante con corticosteroides o con hormona adrenocorticotrópica (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La primera medición del nivel de potasio en plasma debe realizarse durante la primera semana tras el inicio del tratamiento. Si se detecta un nivel bajo de potasio, debe ajustarse la dosis del medicamento.

Puede presentarse hiponatremia dilucional. La disminución del nivel de sodio puede ser inicialmente asintomática, por lo que es muy importante realizar mediciones regulares. Las pruebas deben realizarse con mayor frecuencia en pacientes ancianos y en pacientes con cirrosis hepática.

Se ha demostrado que las tiazidas aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia.

Hiperpotasemia

Los inhibidores de la ECA pueden provocar hiperpotasemia, ya que inhiben la liberación de aldosterona. Este efecto generalmente no es significativo en pacientes con función renal normal. Se ha observado hiperpotasemia en algunos pacientes que toman inhibidores de la ECA, incluyendo el medicamento Ampril® HL. El riesgo de hiperpotasemia existe en pacientes con insuficiencia renal; pacientes mayores de 70 años; pacientes con diabetes mellitus no controlada; pacientes que toman sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio y otras sustancias activas que aumentan el nivel de potasio en plasma, o aquellos que toman otras sustancias activas asociadas con el aumento del nivel de potasio en suero (por ejemplo, heparina, trimetoprim o co-trimoxazol, también conocido como combinación de trimetoprim/sulfametoxazol), especialmente antagonistas de la aldosterona o bloqueadores de los receptores de angiotensina; en pacientes con estados como deshidratación, insuficiencia cardíaca aguda o acidosis metabólica. A los pacientes que reciben inhibidores de la ECA se les debe administrar con precaución diuréticos ahorradores de potasio y bloqueadores de los receptores de angiotensina, y se debe controlar el nivel de potasio y la función renal en suero. Si se considera adecuada la administración concomitante de los medicamentos mencionados anteriormente, se recomienda un seguimiento regular del nivel de potasio en plasma (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Hiponatremia

El síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH) y la subsiguiente hiponatremia se han observado en algunos pacientes que toman ramiprilo. En personas mayores y en pacientes con riesgo de hiponatremia se recomienda un seguimiento regular del nivel de sodio en plasma.

Encefalopatía hepática

Las alteraciones del equilibrio electrolítico provocadas por el tratamiento diurético, incluyendo la hidroclorotiazida, pueden provocar encefalopatía hepática en pacientes con enfermedad hepática. En caso de aparición de encefalopatía hepática, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente.

Hipercalemia

La hidroclorotiazida estimula la reabsorción de calcio en los riñones y puede provocar hipercalemia. Esto puede afectar los resultados del análisis de la función de la paratiroides.

Hipersensibilidad / angioedema

Se han notificado casos de angioedema en pacientes que toman inhibidores de la ECA, incluyendo el ramiprilo (véase la sección «Reacciones adversas»).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con la combinación sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al mayor riesgo de angioedema. No debe iniciarse el tratamiento con sacubitrilo/valsartán antes de 36 horas tras la última dosis de ramiprilo/hidroclorotiazida. Tampoco debe iniciarse el tratamiento con ramiprilo/hidroclorotiazida antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (véanse las secciones «Reacciones adversas» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con racadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y vildagliptina aumenta el riesgo de angioedema (edema de las vías respiratorias o de la lengua con o sin dificultad respiratoria) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debe tenerse precaución al administrar racadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y vildagliptina a pacientes que ya están tomando un inhibidor de la ECA.

En caso de angioedema, debe suspenderse inmediatamente el medicamento Ampril® HD.

Debe iniciarse tratamiento de urgencia inmediatamente. El paciente debe permanecer bajo vigilancia médica, al menos durante 12-24 horas, hasta la desaparición completa de los síntomas.

Se ha notificado angioedema intestinal en pacientes que toman inhibidores de la ECA, incluyendo el medicamento Ampril® HL (véase la sección «Reacciones adversas»). Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas o vómitos). Los síntomas de angioedema intestinal desaparecen tras la suspensión del inhibidor de la ECA.

Reacciones anafilácticas durante la desensibilización

Al usar inhibidores de la ECA, aumenta la probabilidad y gravedad de reacciones anafilácticas y anafilactoides a picaduras de insectos u otros alérgenos. Estas reacciones pueden evitarse si se suspende temporalmente el uso del medicamento Ampril® HD antes de la desensibilización.

Neutropenia/agranulocitosis

Raramente se han observado casos de neutropenia/agranulocitosis; también se han notificado casos de supresión de la actividad de la médula ósea. Se recomienda verificar el nivel de leucocitos para detectar posible leucopenia. Se recomienda un monitoreo más frecuente durante la fase inicial del tratamiento, así como en pacientes con alteración de la función renal, pacientes con colagenosis concomitante (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico o esclerodermia) y pacientes que toman otros medicamentos que puedan provocar alteraciones en los análisis de sangre (véanse las secciones «Reacciones adversas» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Derrame coroideo, miopía aguda y glaucoma agudo de ángulo cerrado secundario. La hidroclorotiazida es un medicamento derivado de las sulfonamidas. Las sulfonamidas y sus derivados pueden provocar reacciones de idiosincrasia que conducen a derrame coroideo con defecto del campo visual, miopía temporal y glaucoma agudo de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen disminución aguda de la agudeza visual o dolor ocular y suelen aparecer entre unas horas y varias semanas tras el inicio del tratamiento.

El glaucoma agudo de ángulo cerrado no tratado puede provocar pérdida permanente de la visión. La medida terapéutica principal en este estado es suspender el medicamento lo antes posible. Puede ser necesaria atención médica o quirúrgica inmediata si la presión intraocular permanece sin control. Los factores de riesgo para el desarrollo de glaucoma agudo de ángulo cerrado pueden incluir antecedentes de alergia a sulfonamidas o penicilina.

Diferencias étnicas

Los inhibidores de la ECA provocan un porcentaje mayor de angioedema en pacientes de raza negra que en personas de otras razas. Al igual que otros inhibidores de la ECA, el ramiprilo es menos eficaz para reducir la presión arterial en pacientes de raza negra que en pacientes de otras razas, lo que posiblemente se deba al bajo nivel de renina en pacientes negros con hipertensión arterial.

Deportistas

La hidroclorotiazida puede provocar un resultado positivo en las pruebas antidopaje.

Efectos metabólicos y endocrinos

El tratamiento con tiazidas puede afectar la tolerancia a la glucosa. En pacientes con diabetes mellitus puede ser necesario ajustar la dosis de insulina o de agentes hipoglucemiantes orales. La diabetes latente puede manifestarse durante el tratamiento con tiazidas.

Se ha asociado el aumento de los niveles de colesterol y triglicéridos con el tratamiento con diuréticos tiazídicos.

En algunos pacientes, el uso de diuréticos tiazídicos puede provocar hiperuricemia o un ataque agudo de gota.

Tos

Se ha notificado la aparición de tos con el uso de inhibidores de la ECA. Esta tos es característicamente no productiva, persistente y desaparece tras la suspensión del tratamiento. La tos provocada por inhibidores de la ECA debe diferenciarse de otros tipos de tos.

Cáncer de piel no melanoma (CPNM)

En dos estudios farmacoepidemiológicos se ha detectado un aumento del riesgo de cáncer de piel no melanoma (CPNM) con el aumento de la dosis acumulativa de hidroclorotiazida (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). La acción fotosensibilizante de la hidroclorotiazida podría ser el mecanismo subyacente en el desarrollo de esta patología.

Debe informarse a los pacientes que toman hidroclorotiazida, sola o en combinación con otros medicamentos, sobre el riesgo de desarrollar CPNM (especialmente con uso prolongado), así como sobre la necesidad de realizar exámenes cutáneos regulares y de informar inmediatamente al médico sobre la aparición de lesiones cutáneas nuevas o cambios en lesiones existentes o lunares, así como sobre cualquier neoplasia cutánea sospechosa. Para reducir el riesgo de cáncer de piel, los pacientes deben evitar la exposición a la luz solar y a la radiación UV, y proteger adecuadamente la piel si están expuestos a la luz solar directa. Cualquier lesión cutánea sospechosa debe evaluarse rápidamente, incluyendo el estudio histológico del material de biopsia. Si el paciente tiene antecedentes de CPNM, debe reconsiderarse la conveniencia del tratamiento con hidroclorotiazida.

Otro

En pacientes, independientemente de la presencia de antecedentes de alergia o asma bronquial, pueden presentarse reacciones de hipersensibilidad. Se han notificado posibles exacerbaciones o activación del lupus eritematoso sistémico.

Toxicidad respiratoria aguda

Se han notificado casos muy raros de toxicidad respiratoria aguda, incluyendo el síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), tras la administración de hidroclorotiazida. El edema pulmonar suele desarrollarse en cuestión de minutos u horas tras la ingestión de hidroclorotiazida. Al inicio, los síntomas incluyen disnea, fiebre, deterioro de la función pulmonar e hipotensión. Si se sospecha SDRA, debe suspenderse el tratamiento con ramiprilo/hidroclorotiazida y administrarse el tratamiento adecuado. No debe administrarse hidroclorotiazida a pacientes que previamente hayan presentado SDRA tras su ingestión.

Advertencias especiales sobre excipientes inactivos

El medicamento contiene lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El medicamento está contraindicado en mujeres embarazadas o que planean quedar embarazadas. Si durante el tratamiento con este medicamento se confirma un embarazo, debe suspenderse inmediatamente su uso y, si es necesario, sustituirse por otro medicamento autorizado para su uso durante el embarazo.

El medicamento está contraindicado durante la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Especialmente al inicio del tratamiento, al aumentar la dosis, al cambiar de medicamento o dependiendo de la respuesta individual al tratamiento, pueden presentarse reacciones adversas (disminución de la presión arterial, mareo). En tales casos, se debe abstener de conducir vehículos o trabajar con maquinaria durante varias horas tras la ingestión del medicamento.

Vía de administración y dosis.

Se recomienda utilizar la combinación fija de ramipril con hidroclorotiazida únicamente tras un previo ajuste individualizado de las dosis y control de la presión arterial.

El tratamiento debe iniciarse con la dosis más baja posible. Si fuera necesario, la dosis diaria puede aumentarse progresivamente durante un período de 2-3 semanas hasta alcanzar el objetivo deseado de presión arterial. La dosis de mantenimiento habitual es de 2,5 mg de ramipril y 12,5 mg de hidroclorotiazida una vez al día por la mañana. La dosis máxima es de 5 mg de ramipril y 25 mg de hidroclorotiazida por día.

El medicamento debe tomarse una vez al día, a la misma hora, preferiblemente por la mañana. Puede administrarse antes, durante o después de las comidas, ya que la ingesta de alimentos no afecta a la biodisponibilidad del medicamento. No se deben masticar ni dividir las tabletas; deben tragarse enteras con líquido.

Dosis olvidadas

Si se olvida una dosis, debe tomarse tan pronto como sea posible. Sin embargo, si el olvido se detecta cerca del momento de la siguiente dosis, no se debe tomar la dosis olvidada, sino continuar con el esquema habitual de dosificación. No se debe duplicar la dosis.

Pacientes que toman diuréticos

Se recomienda tener especial precaución con los pacientes que reciben diuréticos concomitantes, ya que puede desarrollarse hipotensión arterial tras el inicio del tratamiento. Antes de comenzar el tratamiento con este medicamento, se debe reducir la dosis del diurético o suspender su uso.

Pacientes con alteración de la función renal

Debido a la presencia de hidroclorotiazida, el medicamento está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min) (ver sección «Contraindicaciones»).

Los pacientes con alteración de la función renal pueden requerir una reducción de la dosis de Ampril® HD. En pacientes con clearance de creatinina entre 30 y 60 ml/min, el tratamiento debe iniciarse únicamente con la combinación de las dosis fijas más bajas de ramipril e hidroclorotiazida, tras un tratamiento previo con monoterapia de ramipril. Las dosis máximas permitidas son 5 mg de ramipril y 25 mg de hidroclorotiazida por día.

Pacientes con alteración de la función hepática

En pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas, el tratamiento debe iniciarse bajo estricto control médico. Las dosis diarias máximas son de 2,5 mg de ramipril y 12,5 mg de hidroclorotiazida.

Ampril® HD está contraindicado en casos de alteración grave de la función hepática (ver sección «Contraindicaciones»).

Pacientes de edad avanzada

La dosis inicial debe ser más baja y el posterior ajuste de la dosis debe realizarse de forma más gradual, debido al mayor riesgo de reacciones adversas, especialmente en pacientes frágiles mayores de 70 años.

Niños.

No se recomienda el uso de este medicamento en niños y adolescentes menores de 18 años, ya que existen datos insuficientes sobre su eficacia y seguridad en estos pacientes.

Sobredosis.

Dependiendo del grado de sobredosis, pueden presentarse los siguientes síntomas: vasodilatación periférica excesiva (con marcada hipotensión arterial, shock), alteración de la conciencia hasta coma, convulsiones cerebrales, parálisis, arritmias, bradicardia, insuficiencia renal aguda, alteraciones del equilibrio electrolítico y obstrucción intestinal paralítica.

La sobredosis de hidroclorotiazida puede provocar retención urinaria aguda en pacientes predispuestos (por ejemplo, con hiperplasia de próstata).

Es necesario observar cuidadosamente al paciente.

El tratamiento es sintomático y de soporte. En caso de hipotensión, el paciente debe colocarse en posición horizontal con la cabeza baja y las piernas elevadas. Se recomienda realizar lavado gástrico y administrar agentes adsorbentes y sulfato de sodio (en los primeros 30 minutos, si es posible). Es fundamental controlar cuidadosamente la presión arterial, la función renal y el nivel sérico de potasio. Si fuera necesario, se recomienda aumentar el volumen plasmático mediante la administración de solución de NaCl al 0,9 %; además de la reposición de volumen y sales, pueden administrarse catecolaminas y angiotensina II. El ramipril apenas se elimina mediante diálisis.

En caso de bradicardia persistente, debe iniciarse el tratamiento con un marcapasos cardíaco. Es importante realizar un control continuo de los niveles de electrolitos y del equilibrio ácido-base, así como de la glucosa y otras sustancias en sangre. En caso de hipopotasemia, deben administrarse suplementos de potasio.

Ante la aparición de un edema angioneurótico potencialmente mortal, se recomienda el siguiente tratamiento de emergencia: administración subcutánea de 0,3-0,5 mg de epinefrina (adrenalina) o infusión lenta intravenosa de adrenalina (según las instrucciones de dilución!), con monitorización continua del ECG y medición de la presión arterial. Posteriormente, se debe administrar glucocorticoides por vía sistémica. Además, se recomienda la administración intravenosa de antihistamínicos y antagonistas de los receptores H2.

Reacciones adversas.

El perfil de seguridad de la combinación de ramipril e hidroclorotiazida incluye reacciones adversas que pueden aparecer en caso de hipotensión y/o hipovolemia debido al aumento del efecto diurético. El principio activo ramipril puede provocar tos seca persistente, y el principio activo hidroclorotiazida puede alterar el metabolismo de la glucosa, los lípidos y el ácido úrico. Ambos principios activos tienen efectos opuestos sobre el nivel de potasio en el plasma sanguíneo. Las reacciones adversas graves incluyen edema angioneurótico o reacción anafiláctica, alteración de la función renal o hepática, pancreatitis, reacciones cutáneas graves y neutropenia/agranulocitosis.

La frecuencia de las reacciones adversas se determinó utilizando la siguiente clasificación:

• Muy frecuentes (≥1/10);
• Frecuentes (≥1/100 - <1/10);
• Poco frecuentes (≥1/1000 - <1/100);
• Raras (≥1/10000 - <1/1000);
• Muy raras (<1/10000);
• Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

1 Cáncer de piel no melanoma: según los datos de estudios epidemiológicos, se observa una dependencia dosis-cumulativa entre la hidroclorotiazida y el CNMP (véase «Precauciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»).

Notificación de reacciones adversas sospechadas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Farmacovigilancia, en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster; 3, 6 o 9 blísteres por caja.

7 comprimidos por blíster; 2, 4, 8, 12 o 14 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. KRKA, d.d., Novo mesto, Eslovenia / KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de la actividad.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.