Ampril® HD

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU AMPRIL® HD (AMPRIL® HD)

Skład:

substancja czynna: 1 tabletka zawiera 5 mg ramiprilu oraz 25 mg hydrochlorothiazidu;

substancje pomocnicze: sodu wodorowęglan, laktoza jednowodna, sodowa krzemkrokskarboksylaza, skrobiapreżelowana, sodowy stearylofumaran.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: płaskie, niepowlekane tabletki w kształcie kapsułki, białe lub prawie białe, z kreseczką z jednej strony i oznaczeniem „25” z drugiej. Tabletkę można podzielić na dwie równe części.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki kombinowane – inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę. Ramipril i diuretyki. Kod ATC C09BA05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Ramipryl

Ramiprylat, aktywny metabolit ramiprylu, hamuje enzym dipetydylokarboksypeptydazę I (enzym konwertujący angiotensynę lub kininazę II).

W osoczu i tkankach enzym ten katalizuje przekształcenie angiotensyny I w aktywną substancję zwężającą naczynia – angiotensynę II, a także powoduje rozkład aktywnego wazodilatatora – bradykininy. Zmniejszenie powstawania angiotensyny II oraz hamowanie rozpadu bradykininy prowadzi do rozszerzenia naczyń.

Ponieważ angiotensyna II stymuluje również uwalnianie aldosteronu, ramiprylat powoduje zmniejszenie sekrecji aldosteronu. U pacjentów o rasie nieeuropejskiej (pochodzenie afro-karaibskie) z nadciśnieniem tętniczym (u których populacji charakterystyczny jest niski poziom aktywności reniny) odpowiedź na monoterapię inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (IEK) była średnio słabsza niż u pacjentów innych ras.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid jest diuretykiem z grupy tiazydowej. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego diuretyków tiazydowych nie został jeszcze całkowicie wyjaśniony. Opóźniają one resorpcję jonów sodu i chloru w kanalikach dystalnych. Wzmożone wydalanie tych jonów przez nerki towarzyszy zwiększone wydzielanie moczu (w wyniku osmotycznego wiązania wody). Zwiększa się wydalanie potasu i magnezu, zmniejsza się wydalanie kwasu moczowego. Możliwymi mechanizmami działania przeciwnadciśnieniowego hydrochlorothiazidu mogą być: zmiana bilansu sodu, zmniejszenie objętości wody i osocza pozakomórkowej, zmiana oporu naczyń nerkowych oraz zmniejszenie wrażliwości na angiotensynę II.

Efekt farmakodynamiczny

Ramipryl

Stosowanie ramiprylu powoduje wyraźne zmniejszenie obwodowego oporu tętniczego. Zazwyczaj nie występują istotne zmiany przepływu osocza przez nerki ani szybkości filtracji kłębuszkowej. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym podawanie ramiprylu prowadzi do obniżenia ciśnienia krwi w pozycji stojącej i leżącej bez kompensacyjnego zwiększenia częstości skurczów serca. U większości pacjentów początek działania hipotensyjnego po podaniu pojedynczej dawki pojawia się w ciągu 1–2 godzin po podaniu doustnym. Maksymalne działanie pojedynczej dawki osiągane jest zazwyczaj w ciągu 3–6 godzin po podaniu doustnym. Działanie hipotensyjne pojedynczej dawki utrzymuje się zazwyczaj przez 24 godziny. Przy długotrwałym leczeniu ramiprylem maksymalny efekt przeciwnadciśnieniowy osiągany jest zazwyczaj po 3–4 tygodniach leczenia. Wykazano, że przy długotrwałej terapii efekt przeciwnadciśnieniowy utrzymuje się przez 2 lata. Nagłe przerwanie stosowania ramiprylu nie powoduje szybkiego i nadmiernego wzrostu ciśnienia tętniczego.

Hydrochlorothiazid

Po podaniu hydrochlorothiazidu początek działania moczopędnego występuje po 2 godzinach, szczyt działania pojawia się około 4 godziny później, a efekt trwa od 6 do 12 godzin.

Działanie przeciwnadciśnieniowe pojawia się 3–4 dni po rozpoczęciu terapii i może utrzymywać się przez 1 tydzień po zakończeniu leczenia.

Efekt obniżenia ciśnienia tętniczego towarzyszy niewielkiemu zwiększeniu szybkości filtracji kłębuszkowej, oporu naczyń nerkowych oraz aktywności reniny w osoczu krwi.

<Jednoczesne stosowanie ramiprylu i hydrochlorothiazidu

W badaniach klinicznych stwierdzono, że stosowanie kombinacji prowadzi do większego obniżenia ciśnienia tętniczego niż stosowanie pojedynczych składników. Prawdopodobnie dzięki blokadzie układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) jednoczesne stosowanie ramiprylu z hydrochlorothiazidem zmniejsza utratę potasu towarzyszącą działaniu moczopędnemu. Połączenie inhibitora IEK z diuretykiem tiazydowym powoduje efekt synergistyczny oraz zmniejsza ryzyko wystąpienia hipokaliemii spowodowanej samym diuretykiem.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Opisano dwa duże, randomizowane, kontrolowane badania („ONTARGET” (telmisartan samodzielnie i w połączeniu z ramiprylem) oraz „VA NEPHRON-D” (pacjenci z nefropatią cukrzycową)) dotyczące stosowania kombinacji inhibitora IEK z blokerami receptorów angiotensyny II.

Badanie „ONTARGET” przeprowadzono u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi lub mózgowo-naczyniowymi lub z cukrzycą typu 2 z objawami uszkodzenia narządów docelowych. Badanie „VA NEPHRON-D” prowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.

Badania te nie wykazały pozytywnego wpływu na funkcje nerek i/lub powikłania sercowo-naczyniowe oraz śmiertelność, ale zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrej niewydolności nerek i/lub hipotensji w porównaniu z monoterapią. Biorąc pod uwagę podobne właściwości farmakodynamiczne, te wyniki dotyczą również innych inhibitorów IEK i blokerów receptorów angiotensyny II.

Inhibitory IEK i blokery receptorów angiotensyny II nie powinny być stosowane jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Badanie „ALTITUDE” (stosowanie aliskireny u chorych na cukrzycę typu 2 z punktem końcowym chorób układu sercowo-naczyniowego i nerek) oceniało korzyści wynikające z dodania aliskireny do standardowej terapii inhibitorami IEK lub blokerami receptorów angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłymi chorobami nerek, chorobami sercowo-naczyniowymi lub obiema patologiami. Badanie zostało zakończone przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka niekorzystnych skutków. Śmiertelność sercowo-naczyniowa, udar mózgu oraz poważne działania niepożądane (hiperkaliemia, hipotensja i choroby nerek) występowały częściej przy stosowaniu aliskireny niż placebo.

Nieczerniakowy rak skóry (NCRK)

Wyniki dwóch farmakoepidemiologicznych badań opartych na danych Duńskiego Krajowego Rejestru Nowotworów wykazały kumulacyjną zależność dawkowo-efektową między hydrochlorothiazidem a występowaniem raka podstawokomórkowego (RPK) i raka płytkokomórkowego (RPK). Jedno badanie obejmowało populację 71 533 pacjentów z RPK i 8 629 pacjentów z RPK, których dane porównywano odpowiednio z danymi 1 430 833 i 172 462 pacjentów z populacji kontrolnej. Stosowanie wysokich dawek hydrochlorothiazidu (kumulacyjna dawka ≥ 50 000 mg) wiązało się ze skorygowanym współczynnikiem ryzyka (WR) 1,29 (95 % przedział ufności (PU): 1,23–1,35) dla RPK i 3,98 (95 % PU: 3,68–4,31) dla RPK. Obserwowano wyraźną kumulacyjną zależność dawkowo-efektową zarówno dla RPK, jak i dla RPK. Drugie badanie wykazało możliwy związek między rakiem wargi (RPK) a stosowaniem hydrochlorothiazidu: dane dotyczące 633 przypadków raka wargi (RPK) porównywano z danymi 63 067 pacjentów populacji kontrolnej, stosując strategię losowej próby. Wykazano kumulacyjną zależność dawkowo-efektową ze skorygowanym WR 2,1 (95 % PU: 1,7–2,6), który wzrastał do WR 3,9 (3,0–4,9) przy wysokich dawkach (~25 000 mg) i WR 7,7 (5,7–10,5) przy najwyższej kumulacyjnej dawce (~100 000 mg) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Farmakokinetyka

Ramipryl

Po podaniu doustnym ramipryl jest szybko wchłaniany w przewodzie pokarmowym. Wchłanianie wynosi 50–60 % i nie zależy od przyjęcia pokarmu. Maksymalne stężenie w surowicy osiągane jest w ciągu 1 godziny. Okres półtrwania ramiprylu wynosi 1 godzinę. Ramipryl ulega rozkładowi w wątrobie. Głównym metabolitem jest ramiprylat, którego potęga jako inhibitora enzymu konwertującego angiotensynę jest 6 razy większa niż ramiprylu. Maksymalne stężenie ramiprylatu w surowicy osiągane jest 2–4 godziny po podaniu, stężenie ustalone w surowicy osiągane jest po 4 dniach.

Około 73 % ramiprylu i 56 % ramiprylatu wiąże się z białkami surowicy krwi.

Ramipryl i ramiprylat są głównie wydalane z moczem (około 60 %), głównie w postaci metabolitów, a mniej niż 2 % podanej dawki wydalane jest w postaci niezmienionego ramiprylu.

Ramiprylat jest wydalany w kilku etapach. Po podaniu ramiprylu w dawce terapeutycznej końcowy okres półtrwania wynosi od 13 do 17 godzin.

U pacjentów z niewydolnością nerek wydalanie ramiprylu, ramiprylatu i ich metabolitów jest opóźnione, dlatego dawkę należy dostosować w zależności od funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U pacjentów z niewydolnością wątroby przemiana metaboliczna ramiprylu do ramiprylatu może być opóźniona z powodu zmniejszonej aktywności wątrobowych esteraz, co może prowadzić do zwiększenia stężenia ramiprylu w surowicy krwi (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Hydrochlorothiazid

Po podaniu doustnym z przewodu pokarmowego wchłania się 70 % hydrochlorothiazidu. Maksymalne stężenie w osoczu krwi osiągane jest po 1,5–5 godziny. Wiąże się z białkami osocza w przybliżeniu w 40 %. Hydrochlorothiazid ulega metabolizmowi w wątrobie w bardzo niewielkim stopniu. 95 % hydrochlorothiazidu wydala się przez nerki w niezmienionej postaci. Wydalanie jest wynikiem sekrecji kanalikowej. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 50–70 % wydala się w ciągu 24 godzin. Okres półtrwania wynosi od 5 do 6 godzin.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”)

Wydalanie hydrochlorothiazidu przez nerki jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek, klirens hydrochlorothiazidu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Powoduje to zwiększenie stężenia hydrochlorothiazidu w osoczu, które powoli maleje w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”)

U pacjentów z marskością wątroby farmakokinetyka hydrochlorothiazidu nie zmieniała się istotnie. Farmakokinetyka hydrochlorothiazidu nie była badana u pacjentów z niewydolnością serca.

Ramipryl i hydrochlorothiazid

Jednoczesne stosowanie ramiprylu i hydrochlorothiazidu nie wpływa na ich biodostępność. Preparat kombinowany można uznać za bioekwiwalentny w porównaniu z preparatami zawierającymi pojedyncze substancje czynne.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

U szczurów i myszy stosowanie kombinacji ramiprylu i hydrochlorothiazidu w dawkach do 10 000 mg/kg masy ciała nie spowodowało wystąpienia ostrych objawów toksycznych. Badania z podawaniem powtarzanych dawek szczurom i małpom wykazały jedynie zaburzenia równowagi elektrolitowej. Nie przeprowadzono badań mutagenności i kancerogenności tej kombinacji. Badania dotyczące toksyczności rozrodczej wykazały, że kombinacja jest nieco bardziej toksyczna niż każda z substancji czynnych podawana oddzielnie, jednak żadne z badań nie wykazało efektów teratogennych tej kombinacji.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie nadciśnienia tętniczego. Stosowanie tej stałej kombinacji jest wskazane u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane podczas monoterapii ramiprilem lub hydrochlorotiazydem.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na ramipril lub inne inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), hydrochlorotiazyd, inne diuretyki tiazydowe, sulfonamidy lub którykolwiek z pozostałych składników leku;
• encefalopatia wątrobowo-bilonarna, ciężkie zaburzenia czynności wątroby;
• hipotensja lub niestabilność hemodynamiczna;
• anuria;
• wywiad o obrzęku angioimmunologicznym (dziedzicznym, idiopatycznym lub wcześniej występującym w przebiegu leczenia inhibitorami ACE lub antagonistami receptorów angiotensyny II);
• pierwotny hiperaldosteronizm;
• leczenie ekstrakorowe prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);
• znaczący dwustronny zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy nerki przy jednej funkcjonującej nerce;
• ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) u pacjentów, u których nie przeprowadza się hemodializy;
• klinicznie istotne zaburzenia równowagi elektrolitowej, które mogą się nasilić po leczeniu lekiem;
• hiperurykemia objawowa (dżuma);
• ciąża lub planowanie ciąży (patrz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”);
• karmienie piersią (patrz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Jednoczesne stosowanie leków zawierających aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z sakubitrilem/valsartanem. Nie można rozpoczynać stosowania Ampril® HD wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrilu/valsartanu (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Dane badań klinicznych wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z wyższą częstością występowania niepożądanych zdarzeń takich jak hipotensja tętnicza, hiperkaliemia i pogorszenie czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu ze stosowaniem jedynie jednego środka oddziałującego na RAAS (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Przeciwwskazania” oraz „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazane kombinacje

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrilem/valsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leczenie ekstrakorowe prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku, takie jak dializa lub hemofiltracja z użyciem określonych membran o wysokiej przepuszczalności hydraulicznej (np. membrany poliakrylonitrylowe) oraz afereza lipoprotein o niskiej gęstości z zastosowaniem dekstranu siarczanu, zwiększa ryzyko ciężkich reakcji anafilaktycznych. Jeśli takie leczenie jest konieczne, należy rozważyć zastosowanie innego typu membrany do dializy lub innego klasy leków przeciwnadciśnieniowych.

Kombinacje, w stosowaniu których należy zachować ostrożność

Sole potasu, heparyna, diuretyki zatrzymujące potas oraz inne substancje czynne zwiększające stężenie potasu w osoczu krwi (w tym antagoniści angiotensyny II, trimetoprim, takrolimus, cyklosporyna): choć poziom potasu w surowicy zazwyczaj pozostaje w granicach normy, u niektórych pacjentów przyjmujących ramipril/hydrochlorotiazyd może wystąpić hiperkaliemia. Diuretyki zatrzymujące potas (np. spironolakton, triamteren lub amilorid), suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas mogą powodować istotne zwiększenie stężenia potasu w osoczu krwi. Należy również zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu ramiprilu/hydrochlorotiazydu z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w osoczu krwi, takimi jak trimetoprim i ko-trimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), ponieważ trimetoprim działa jak diuretyk zatrzymujący potas, podobnie jak amilorid. Dlatego kombinacja ramiprilu/hydrochlorotiazydu z powyższymi lekami nie jest zalecana. Jeśli jednoczesne stosowanie jest wskazane, należy zachować ostrożność i często monitorować stężenie potasu w osoczu krwi.

Ko-trimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol): u pacjentów przyjmujących jednocześnie ko-trimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) zwiększa się ryzyko rozwoju hiperkaliemii (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki przeciwnadciśnieniowe (np. diuretyki) oraz inne substancje, które mogą obniżyć ciśnienie tętnicze (np. nitraty, trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe, środki znieczulające, duże ilości alkoholu, baklofen, alfuzosyna, doksyzozyyna, prazozyyna, tamsulozyna, terazozyyna): należy przewidywać możliwość wystąpienia hipotensji tętniczej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Sympatomietyki zwężające naczynia oraz inne substancje czynne (adrenalina), które mogą zmniejszyć działanie przeciwnadciśnieniowe ramiprilu: zaleca się monitorowanie ciśnienia tętniczego.

Ponadto działanie wspomagające ciśnienie krwi sympatomietyków może być osłabione przez hydrochlorotiazyd.

Allopurinol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, leki cytotoksyczne oraz inne substancje mogące wpływać na liczbę komórek krwi: zwiększone ryzyko reakcji hematologicznych.

Sole litu: wydalanie litu może być zmniejszone przez inhibitory ACE, co może prowadzić do zwiększenia toksyczności litu. Należy kontrolować stężenie litu w osoczu krwi. Jednoczesne stosowanie diuretyków tiazydowych może zwiększyć ryzyko toksyczności litu oraz nasilić już podwyższone ryzyko toksyczności litu związanego z lekami inhibitory ACE. Dlatego nie zaleca się kombinacji ramiprilu i hydrochlorotiazydu z litem.

Leki przeciwcukrzycowe, w tym insulina: mogą wystąpić reakcje hipoglikemiczne. Hydrochlorotiazyd może nasilić działanie leków przeciwcukrzycowych, dlatego zaleca się szczególnie staranne monitorowanie poziomu glukozy we krwi w wczesnym okresie leczenia.

Leki niesteroidowe przeciwzapalne oraz kwas acetylosalicylowy: należy przewidywać osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego leku Ampril® HD. Ponadto jednoczesne leczenie inhibitorami ACE i niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi może prowadzić do zwiększonego ryzyka pogorszenia czynności nerek oraz do podwyższenia stężenia potasu we krwi.

Leki przeciwzakrzepowe doustne: działanie przeciwzakrzepowe może być osłabione w wyniku jednoczesnego stosowania hydrochlorotiazydu.

Kortykosteroidy, hormon adrenokortykotropowy, amfoterycyna B, karboksygolon, duże ilości korzenia słodki, środki przeczyszczające (przy długotrwałym stosowaniu) oraz inne środki wydalające potas i obniżające stężenie potasu w osoczu: zwiększony ryzyko hipokaliemii.

Glikozydy nasierdziowe, substancje czynne znane z wydłużania interwału QT oraz leki przeciwarytmiczne: ich proarytmogenne działanie toksyczne może wzrosnąć lub działanie przeciwarytmiczne może się zmniejszyć w przypadku zaburzeń elektrolitowych (np. hipokaliemii lub hipomagnezji).

Metildopa: możliwy hemodializa.

Cholestyramina lub inne doustne środki wymieniające jony: zmniejsza się wchłanianie hydrochlorotiazydu. Diuretyki sulfonamidowe należy przyjmować co najmniej godzinę przed lub 4–6 godzin po przyjęciu tych leków.

Relaksanty mięśniowe, działające podobnie jak kurare: możliwe nasilenie i przedłużenie efektu relaksacji mięśni.

Sole wapnia oraz leki zwiększające stężenie wapnia w osoczu: należy przewidywać podwyższenie stężenia wapnia w surowicy krwi w przypadku jednoczesnego stosowania hydrochlorotiazydu, dlatego konieczne jest staranne monitorowanie stężenia wapnia w surowicy krwi.

Karbamazepina: ryzyko objawowej hiponatremii z powodu dodatkowego działania hydrochlorotiazydu.

Związki kontrastowe zawierające jod: w przypadku odwodnienia spowodowanego przez diuretyki, w tym hydrochlorotiazyd, istnieje zwiększony ryzyko ostrej niewydolności nerek, szczególnie przy wysokich dawkach związku kontrastowego.

Penicylina: hydrochlorotiazyd wydzielany jest w kanalikach distalnych nefronu i opóźnia wydalanie penicyliny.

Chinina: hydrochlorotiazyd opóźnia wydalanie chininy.

Cyklosporyna: przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE z cyklosporyną może rozwinąć się hiperkaliemia. Zalecane jest monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi.

Heparyna: przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE z heparyną może rozwinąć się hiperkaliemia. Zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi.

Inhibitory celu rapamycyny u ssaków (mTOR) lub wilda gliptyna: możliwe zwiększenie ryzyka rozwoju obrzęku naczynioruchowego u pacjentów jednoczesnie przyjmujących takie leki jak inhibitory mTOR (np. temsirylimus, ewerolimus, sirolimus) lub wilda gliptynę. Rozpoczęcie takiej terapii należy prowadzić z ostrożnością (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inhibitory neprylizyny: zgłaszano zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE i inhibitorów neprylizyny, takich jak rakacekadotryl (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania.

Grupy pacjentów szczególnej uwagi

Ciąża: leczenie inhibitorami ACE, takimi jak ramipril, lub antagonistami receptorów angiotensyny II (AIIA) nie powinno być rozpoczynane w czasie ciąży. Jeżeli leczenie przeciwhypertensyjne jest konieczne, pacjentki planujące zajście w ciążę powinny przejść na leki alternatywne o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa w ciąży. Jeżeli w trakcie leczenia lekiem Ampril® HD potwierdzona zostanie ciąża, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i w razie potrzeby rozpocząć leczenie alternatywne (patrz punkty „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Przeciwwskazania”).

• Pacjenci z zwiększonym ryzykiem wystąpienia hipotensji tętniczej

• Pacjenci z zwiększoną aktywnością układu renina-angiotensyna-aldosteron (UROA)

Pacjenci z zwiększoną aktywnością UROA są narażeni na znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego i pogorszenie funkcji nerek w wyniku hamowania ACE. Dotyczy to szczególnie przypadków, gdy inhibitor ACE lub towarzyszący mu środek moczopędny jest stosowany po raz pierwszy lub gdy po raz pierwszy zwiększono jego dawkę.

Należy oczekiwać istotnej aktywacji UROA, dlatego wymagana jest opieka medyczna, w tym monitorowanie ciśnienia tętniczego, np. u pacjentów:

• z ciężką nadciśnieniem tętniczym;
• z niewydolnością serca w stadium dekompensacji z objawami zastoju;
• z hemodynamicznie istotnym zwężeniem dróg dopływu lub odpływu krwi z lewej komory serca (np. zwężenie zastawki aortalnej lub mitralnej);
• z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej przy obecności drugiej funkcjonującej nerki;
• u których występuje lub może się rozwinąć zaburzenie równowagi wodno-elektrolitowej (w tym pacjentów przyjmujących środki moczopędne);
• z marskością wątroby i/lub wodobrzuszem;
• którzy są poddawani dużym zabiegom chirurgicznym lub w czasie znieczulenia z zastosowaniem leków mogących wywołać hipotensję tętniczą.

Ogólnie, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się odpowiednie leczenie odwodnienia, hipowolemii lub niedoboru elektrolitów (jednak u pacjentów z niewydolnością serca takie działania korygujące należy dokładnie ocenić pod kątem ryzyka przeciążenia objętościowego).

• Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (UROA)

Istnieją dane potwierdzające, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskiren zwiększa ryzyko hipotensji tętniczej, hiperkaliemii oraz pogorszenia funkcji nerek (w tym rozwoju ostrej niewydolności nerek). Z tego powodu podwójna blokada UROA poprzez skojarzone stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II lub aliskiren nie jest zalecana (patrz punkty „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Działanie farmakodynamiczne”).

Jeśli terapia w formie takiej podwójnej blokady jest uznawana za absolutnie konieczną, powinna być stosowana wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy częstym oraz starannym monitorowaniu funkcji nerek, stężenia elektrolitów i poziomu ciśnienia tętniczego.

Nie można jednoczesnego stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptorów angiotensyny II pacjentom z nerczką cukrzycową.

• Niestabilna lub stabilna niewydolność serca po zawałach mięśnia sercowego.
• Pacjenci z ryzykiem wystąpienia niedokrwienia serca lub mózgu w przypadku ostrej hipotensji tętniczej

Początkowa faza leczenia wymaga szczególnego nadzoru medycznego.

• Pierwotny hiperaldosteronizm

Kombinacja ramiprilu i hydrochlorothiazidu nie stanowi leczenia z wyboru w pierwotnym hiperaldosteronizmie. Jeżeli kombinację ramiprilu i hydrochlorothiazidu stosuje się pacjentom z pierwotnym hiperaldosteronizmem, należy starannie monitorować stężenie potasu w osoczu.

• Pacjenci w podeszłym wieku

Dawki początkowe powinny być niższe, a dalsze dozowanie powinno być stopniowe, ponieważ istnieje większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie u chorych w podeszłym wieku.

• Pacjenci z chorobami wątroby

U pacjentów z chorobami wątroby zaburzenia równowagi elektrolitowej, które powstają w wyniku leczenia środkami moczopędnymi, w tym hydrochlorothiazidem, mogą prowadzić do rozwoju encefalopatii wątrobowej.

Zabiegi chirurgiczne

Zaleca się, jeśli to możliwe, przerwanie przyjmowania inhibitorów ACE, takich jak ramipril, jeden dzień przed zabiegiem chirurgicznym.

Monitorowanie funkcji nerek

Funkcję nerek należy ocenić przed i w trakcie leczenia oraz dostosować dawkę, szczególnie w pierwszych tygodniach terapii. Szczególnie staranne monitorowanie jest konieczne u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek (patrz punkt „Sposób stosowania i dawki”). Istnieje ryzyko pogorszenia funkcji nerek, szczególnie u pacjentów z niewydolnością serca z zastojem lub po przeszczepieniu nerki, a także u pacjentów z chorobą nerek naczyniowych, w tym u pacjentów z hemodynamicznie istotnym jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej.

Zaburzenia funkcji nerek

U pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek tiazydy mogą prowadzić do uremy. U pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek mogą się kumulować efekty substancji czynnych. Jeżeli staje się oczywiste postępujące pogorszenie funkcji nerek, wskazane przez wzrost stężenia azotu resztkowego, konieczna jest staranna ponowna ocena terapii, w tym decyzja o przerwaniu leczenia środkiem moczopędnym (patrz punkt „Przeciwwskazania”).

Zaburzenia równowagi elektrolitowej

Tak jak u każdego pacjenta przyjmującego terapię moczopędną, należy w odpowiednich odstępach czasu okresowo oznaczać stężenie elektrolitów w osoczu. Tiazydy, w tym hydrochlorothiazid, mogą powodować zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej (hipokaliemię, hiponatriemię i alkalozę hipochlorymijną). Chociaż hipokaliemia może się rozwinąć podczas stosowania tiazydowych środków moczopędnych, terapia wspomagająca ramiprilem może zmniejszyć wywołaną przez środek moczopędny hipokaliemię. Ryzyko hipokaliemii jest największe u pacjentów z marskością wątroby, u pacjentów z szybkim działaniem moczopędnym, u pacjentów otrzymujących niewystarczającą ilość elektrolitów oraz u pacjentów przyjmujących terapię wspomagającą kortykosteroidami lub hormonem adrenokortykotropowym (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pierwsze oznaczenie stężenia potasu w osoczu należy przeprowadzić w ciągu pierwszego tygodnia po rozpoczęciu leczenia. W przypadku stwierdzenia niskiego stężenia potasu konieczna jest korekta dawki leku.

Może wystąpić hiponatriemia rozcieńczeniowa. Obniżenie stężenia sodu może być początkowo bezobjawowe, dlatego regularne oznaczanie jego stężenia jest bardzo ważne. Analizy należy przeprowadzać częściej u pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów z marskością wątroby.

Wykazano, że tiazydy zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezjemii.

Hiperkaliemia

Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. Efekt ten zazwyczaj nie jest istotny u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Hiperkaliemia była obserwowana u niektórych pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym lek Ampril® HL. Ryzyko rozwoju hiperkaliemii istnieje u pacjentów z niewydolnością nerek; pacjentów powyżej 70. roku życia; pacjentów z niekontrolowaną cukrzycą; pacjentów przyjmujących sole potasu, środki moczopędne zatrzymujące potas oraz inne substancje czynne zwiększające stężenie potasu w osoczu krwi, lub tych, którzy przyjmują inne substancje czynne związane ze zwiększonym stężeniem potasu w surowicy krwi (np. heparynę, trimetopryminę lub ko-trimoksazol, znany również jako kombinacja trimetoprymina/sulfametoksazol), szczególnie antagonistów aldosteronu lub blokerów receptorów angiotensyny; u pacjentów z takimi stanami, jak odwodnienie, ostra niewydolność serca lub kwasica metaboliczna. Pacjentom otrzymującym inhibitory ACE należy z ostrożnością stosować środki moczopędne zatrzymujące potas i blokery receptorów angiotensyny, a także kontrolować stężenie potasu i funkcje nerek w surowicy krwi. Jeżeli skojarzone stosowanie powyższych leków jest uznawane za wskazane, zaleca się regularne monitorowanie stężenia potasu w osoczu krwi (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Hiponatriemia

Zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu przeciwmoczowego (ZNSHP) i dalsza hiponatriemia występowały u niektórych pacjentów przyjmujących ramipril. U osób starszych i pacjentów narażonych na ryzyko hiponatriemii zaleca się regularne monitorowanie stężenia sodu w osoczu krwi.

Encefalopatia wątrobową

Zaburzenia równowagi elektrolitowej spowodowane terapią moczopędną, w tym hydrochlorothiazidem, mogą prowadzić do rozwoju encefalopatii wątrobowej u pacjentów z chorobami wątroby. W przypadku wystąpienia encefalopatii wątrobowej leczenie należy natychmiast przerwać.

Hiperkalcemia

Hydrochlorothiazid stymuluje ponowne wchłanianie wapnia w nerkach i może spowodować hiperkalcemię. Może to wpływać na wyniki badań funkcji przytarczyc.

Podwyższona wrażliwość / obrzęk naczynioruchowy

Zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym ramipril (patrz punkt „Działania niepożądane”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z kombinacją sakubitrylu/valsartanu jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego. Leczenia sakubitrylem/valsartanem nie należy rozpoczynać wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki ramiprilu/hydrochlorothiazidu. Leczenia ramiprilem/hydrochlorothiazidem nie należy rozpoczynać wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu/valsartanu (patrz „Działania niepożądane”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z raczkadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus) oraz wylaglptypinem zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (obrzęku dróg oddechowych lub języka z zaburzeniem oddychania lub bez niego) (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy zachować ostrożność przy stosowaniu raczkadotrylu, inhibitorów mTOR (np. sirolimusu, everolimusu, temsirolimusu) i wylaglptyminu u pacjentów, którzy już przyjmują inhibitor ACE.

W przypadku obrzęku naczynioruchowego należy przerwać przyjmowanie leku Ampril® HD.

Należy natychmiast rozpocząć leczenie ratunkowe. Pacjent powinien pozostawać pod opieką medyczną co najmniej przez 12–24 godziny do całkowitego ustąpienia objawów.

Zgłaszano przypadki obrzęku jelitowego u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym lek Ampril® HL (patrz punkt „Działania niepożądane”). Pacjenci skarżyli się na ból brzucha (z nudnościami, wymiotami lub bez nich). Objawy obrzęku jelitowego ustępują po przerwaniu przyjmowania inhibitora ACE.

Reakcje anafilaktyczne podczas desensytyzacji

Przy stosowaniu inhibitorów ACE zwiększa się prawdopodobieństwo i nasilenie reakcji anafilaktycznych i anafilakto-idowych na jad owadów lub inne alergeny. Te reakcje ustępują, gdy tymczasowo przed desensytyzacją przerwane zostaje stosowanie leku Ampril® HD.

Neutropenia/agranulocytoza

Rzadko obserwowano neutropenię/agranulocytozę; zgłaszano również zahamowanie czynności szpiku kostnego. Zaleca się sprawdzenie poziomu leukocytów w celu wykrycia możliwej leukopenii. Zaleca się częstsze monitorowanie w początkowej fazie leczenia, a także u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek, u pacjentów z współistniejącym kolagenozą (np. toczeń rumieniowaty układowy lub twardzina układowa) oraz u pacjentów przyjmujących inne leki, które mogą powodować zmiany w badaniach krwi (patrz punkty „Działania niepożądane” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Wypot cieczowy w warstwie naczyniowej, ostra krótkowzroczność i wtórna ostra jaskra z zamkniętym kątem. Hydrochlorothiazid jest lekiem z grupy sulfonamidów. Sulfonamidy i pochodne sulfonamidów mogą powodować reakcje idiosynkrazji prowadzące do wypotu w warstwie naczyniowej z defektem pola widzenia, tymczasowej krótkowzroczności i ostrej jaskry z zamkniętym kątem. Objawy obejmują nagłe wystąpienie obniżenia ostrości wzroku lub ból oka i zazwyczaj pojawiają się w ciągu kilku godzin do kilku tygodni od rozpoczęcia przyjmowania leku.

Nieleczone ostre jaskra z zamkniętym kątem może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Pierwszym krokiem leczenia tego stanu jest jak najszybsze przerwanie przyjmowania leku. Może być potrzebna szybka pomoc medyczna lub chirurgiczna, jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane. Czynniki ryzyka rozwoju ostrej jaskry z zamkniętym kątem mogą obejmować uczulenie na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.

Różnice etniczne

Inhibitory ACE powodują wyższy odsetek przypadków obrzęku naczynioruchowego u pacjentów rasy czarnej w porównaniu do przedstawicieli innych ras. Podobnie jak inne inhibitory ACE, ramipril mniej skutecznie obniża ciśnienie tętnicze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras, co może wynikać z niskiego poziomu reniny u czarnoskórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.

Sportowcy

Hydrochlorothiazid może powodować pozytywny wynik testu antydopingowego.

Skutki metaboliczne i endokrynologiczne

Terapia tiazydowa może wpływać na tolerancję glukozy. Pacjentom z cukrzycą może być potrzebna korekta dawki insuliny lub doustnych leków hipoglikemizujących. Ujawnić się może utajona cukrzyca podczas terapii tiazydami.

Z terapią tiazydowymi środkami moczopędnymi wiązano podwyższenie poziomu cholesterolu i trójglicerydów.

U niektórych chorych stosowanie tiazydowych środków moczopędnych może sprowokować rozwój hiperurykemii lub ostrego napadu podagry.

Kaszel

Podczas stosowania inhibitorów ACE zgłaszano występowanie kaszlu. Charakterystyczne jest to, że kaszel ten jest nieproduktywny, trwały i ustępuje po przerwaniu terapii. Kaszel wywołany przez inhibitory ACE należy różnicować z innymi rodzajami kaszlu.

Nieczerniakowy rak skóry (NRSK)

W dwóch badaniach farmakoepidemiologicznych wykryto zwiększone ryzyko wystąpienia nieczerniakowego raka skóry (NRSK) wraz ze wzrostem dawki skumulowanej hydrochlorothiazidu (patrz punkt „Właściwości farmakologiczne”). Fotouczulenie wywołane przez hydrochlorothiazid może być mechanizmem rozwoju tej patologii.

Pacjentów przyjmujących hydrochlorothiazid, samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami, należy poinformować o ryzyku rozwoju NRSK (szczególnie przy długotrwałym stosowaniu), a także o konieczności regularnego badania skóry i natychmiastowego powiadamiania lekarza o pojawieniu się nowych zmian skórnych, zmian istniejących pieprzyków lub wszelkich podejrzanych nowotworów skóry. Aby zmniejszyć ryzyko rozwoju raka skóry, pacjenci powinni unikać oddziaływania światła słonecznego i promieniowania UV, a w przypadku przebywania na słońcu odpowiednio chronić pokrywy skórne. Podejrzane zmiany skórne należy jak najszybciej przebadać, w tym przeprowadzić badanie histologiczne materiału z biopsji. Jeżeli w wywiadzie pacjenta występował NRSK, należy przeanalizować wskazania do terapii hydrochlorothiazidem.

Inne

U pacjentów, niezależnie od obecności w wywiadzie alergii lub astmy oskrzelowej, mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości. Zgłaszano możliwość nasilenia się lub aktywacji toczenia rumieniowatego układowego.

Ostra toksyczność oddechowa

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ostrej toksyczności oddechowej, w tym ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), po przyjęciu hydrochlorothiazidu. Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut lub godzin po przyjęciu hydrochlorothiazidu. Na początku objawy obejmują duszność, gorączkę, pogorszenie funkcji płuc i hipotensję. W przypadku podejrzenia ARDS należy przerwać przyjmowanie ramiprilu/hydrochlorothiazidu i rozpocząć odpowiednie leczenie. Hydrochlorothiazid nie powinien być przepisywany pacjentom, którzy wcześniej przebyli ARDS po przyjęciu hydrochlorothiazidu.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące substancji nieczynnych

Lek zawiera laktozę, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktozy Lapp lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Lek jest przeciwwskazany w ciąży lub u kobiet planujących zajście w ciążę. Jeżeli w trakcie leczenia tym lekiem potwierdzona zostanie ciąża, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i w razie potrzeby zastąpić innym lekiem dozwolonym w ciąży.

Lek jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Szczególnie na początku leczenia, przy zwiększaniu dawki, zmianie leku oraz w zależności od indywidualnej reakcji na leczenie mogą wystąpić działania niepożądane (obniżenie ciśnienia tętniczego, zawroty głowy). W takich przypadkach należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i pracy z maszynami przez kilka godzin po przyjęciu leku.

Sposób stosowania i dawki.

Kombinacji ramiprilu z hydrochlorotiazydem w stałej dawce zaleca się stosować wyłącznie po wcześniejszym indywidualnym doborze dawek i kontroli ciśnienia tętniczego.

Leczenie należy rozpocząć od najniższej możliwej dawki. W razie potrzeby dawkę dobową można stopniowo zwiększać w ciągu 2–3 tygodni, aż do osiągnięcia docelowego poziomu ciśnienia tętniczego. Typową dawką utrzymującą jest 2,5 mg ramiprilu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu raz dziennie rano, a dawką maksymalną – 5 mg ramiprilu i 25 mg hydrochlorotiazydu na dobę.

Lek należy przyjmować 1 raz dziennie o tej samej porze, najlepiej rano. Lek można przyjmować przed, podczas lub po posiłku, ponieważ jedzenie nie wpływa na biodostępność leku. Tabletki nie wolno żuć ani kruszyć, należy je połykać całe, popijając płynem.

Przepuszczone dawki

Jeśli pominięto dawkę leku, należy ją przyjąć jak najszybciej. Jednak jeśli pominięcie dawki zauważono w czasie bliskim terminowi przyjęcia następnej dawki, wówczas nie należy uzupełniać pominiętej dawki, lecz kontynuować regularny schemat dawkowania. Nie wolno podwajać dawki.

Pacjenci stosujący diuretyki

Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów stosujących jednocześnie diuretyki, ponieważ po rozpoczęciu leczenia może rozwinąć się hipotensja tętnicza. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem należy zmniejszyć dawkę diuretyku lub zaprzestać jego stosowania.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Z uwagi na zawartość hydrochlorotiazydu lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz rozdział „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek mogą wymagać zmniejszenia dawki leku Ampril® HD. Pacjentom z klirensami kreatyniny w zakresie od 30 do 60 ml/min należy stosować wyłącznie kombinację najniższych stałych dawek ramiprilu i hydrochlorotiazydu, po wcześniejszej monoterapii ramiprilem. Maksymalne dozwolone dawki to 5 mg ramiprilu i 25 mg hydrochlorotiazydu na dobę.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby leczenie lekiem należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem lekarskim. Maksymalne dawki dobowe wynoszą 2,5 mg ramiprilu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu.

Ampril® HD jest przeciwwskazany w przypadku ciężkich zaburzeń funkcji wątroby (patrz rozdział „Przeciwwskazania”).

Pacjenci w wieku podeszłym

Dawkę początkową należy ustalić niższą, a kolejne dobowanie dawki powinno być bardziej stopniowe, ze względu na większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie u chorych w wieku powyżej 70 lat.

Dzieci.

Nie zaleca się stosowania leku dzieciom i młodzieży do 18. roku życia, ponieważ brakuje wystarczających danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa u tych pacjentów.

Przedawkowanie.

W zależności od stopnia przedawkowania mogą wystąpić następujące objawy: nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych (z wyraźną hipotensją tętniczą, wstrząsem), zaburzenia świadomości aż do śpiączki i drgawek mózgowych, paraliż, arytmia, bradykardia, ostra niewydolność nerek, zaburzenia równowagi elektrolitowej i niedrożność jelita paralitycznego.

Przedawkowanie hydrochlorotiazydu może prowadzić do ostrego zatrzymania moczu u podatnych pacjentów (np. z przerostem prostaty).

Należy dokładnie obserwować stan pacjenta.

Leczenie jest objawowe i wspierające. W przypadku wystąpienia hipotensji pacjenta należy ułożyć w pozycji poziomej, z głową opuszczoną na poduszkę i uniesionymi nogami. Zaleca się przepłukanie żołądka oraz podanie środków adsorpcyjnych i siarczanu sodu (w ciągu pierwszych 30 minut, jeśli to możliwe). Należy dokładnie monitorować ciśnienie tętnicze, funkcję nerek oraz poziom potasu w surowicy krwi. W razie potrzeby zaleca się zwiększenie objętości osocza przez podanie 0,9 % roztworu NaCl, a także – poza kompensacją objętości i soli – można podać katecholaminy i angiotensynę II. Ramipril niemal nie jest usuwany podczas dializy.

W przypadku trwałej bradykardii należy rozpocząć leczenie za pomocą stymulatora elektrycznego serca. Ważne jest ciągłe monitorowanie poziomu elektrolitów i równowagi kwasowo-zasadowej, poziomu glukozy oraz innych substancji we krwi. W przypadku hipokaliemii należy podać środki zastępcze potasu.

W przypadku wystąpienia zagrożującego życia obrzęku naczynioruchowego zaleca się następujące leczenie nagłe: podanie podskórne 0,3–0,5 mg epinefryny (adrenaliny) lub powolne podanie dożylne adrenaliny (zgodnie z instrukcjami rozcieńczania!) przy jednoczesnej ciągłej rejestracji EKG i pomiarze ciśnienia tętniczego. Następnie należy podać glukokortykosteroidy drogą ogólnoustrojową. Ponadto zaleca się podanie dożylnie leków przeciwhistaminowych i antagonistów receptorów H2.

Niepożądane działania.

Profil bezpieczeństwa kombinacji ramiprylu i hydrochlorothiazidu obejmuje działania niepożądane związane z hipotensją i/lub hipowolämią spowodowaną zwiększoną diurezą. Działającą substancją ramiprylem może być wywoływany trwały suchy kaszel, a substancją czynną hydrochlorothiazid może zaburzać metabolizm glukozy, lipidów oraz kwasu moczowego. Oba składniki aktywne wykazują przeciwstawne efekty na poziom potasu w osoczu krwi. Do poważnych działań niepożądanych należą obrzęk naczynioruchowy lub reakcja anafilaktyczna, zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne oraz neutropenia/agranulocytoza.

Częstość występowania działań niepożądanych określono zgodnie z następującą klasyfikacją:

• BARDZO CZĘSTO (≥1/10);
• CZĘSTO (≥1/100 - <1/10);
• NIECZĘSTO (≥1/1000 - <1/100);
• RZADKO (≥1/10000 - <1/1000);
• BARDZO RZADKO (<1/10000);
• NIEZNANE (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

W ramach każdej grupy działania niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającej się powagi.

1 Rak skóry nieczerniakowy: zgodnie z danymi badań epidemiologicznych obserwuje się skumulowaną zależność dawkowo-rozkładową między hydrochlorotiazydem a NMRŚ (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Właściwości farmakologiczne”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego produktu leczniczego. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowo upoważnieni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletów w blistrze; po 3 lub po 6, lub po 9 blisterów w pudełku.

Po 7 tabletów w blistrze; po 2 lub po 4, lub po 8, lub po 12, lub po 14 blisterów w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. KRKA, d.d., Novo mesto, Słowenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca wykonywania jego działalności.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.