Ramises® Com

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE RAMiZES® COM

Composizione:

Principi attivi: ramipril, idroclorotiazide;

1 compressa contiene ramipril, calcolato in base al 100% di sostanza secca, 5 mg e idroclorotiazide, calcolato in base al 100% di sostanza secca, 12,5 mg oppure ramipril, calcolato in base al 100% di sostanza secca, 10 mg e idroclorotiazide, calcolato in base al 100% di sostanza secca, 12,5 mg, oppure ramipril, calcolato in base al 100% di sostanza secca, 10 mg e idroclorotiazide, calcolato in base al 100% di sostanza secca, 25 mg;

Eccipienti:

5 mg/12,5 mg e 10 mg/25 mg: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina silicatizzata; ossido di ferro rosso (E 172); crospovidone; ipromellosa; magnesio stearato;

10 mg/12,5 mg: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina silicatizzata; ossido di ferro rosso (E 172); ossido di ferro giallo (E 172); crospovidone; ipromellosa; magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

5 mg/12,5 mg: compresse di forma rotonda, con superficie piatta smussata e un solco da un lato, di colore rosa chiaro. Sulla superficie sono ammesse leggere inclusioni.

10 mg/12,5 mg: compresse di forma rotonda, con superficie biconvessa e un solco da un lato, di colore arancio chiaro con una leggera sfumatura rosa. Sulla superficie sono ammesse leggere inclusioni.

10 mg/25 mg: compresse di forma rotonda, con superficie piatta smussata e un solco da un lato, di colore rosa chiaro. Sulla superficie sono ammesse leggere inclusioni.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati combinati di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ECA). Codice ATC C09B A05.

Proprietà farmacologiche.

Meccanismo d’azione

Ramipril. Il ramiprilato, metabolita attivo del profarmaco ramipril, è un inibitore dell’enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (noto anche come ACE o chinasi II). Nel plasma e nei tessuti questo enzima catalizza la conversione dell’angiotensina I in angiotensina II, sostanza vasocostrittiva attiva, e la scissione della bradichinina, un potente vasodilatatore. La riduzione della formazione di angiotensina II e l’inibizione della degradazione della bradichinina determinano un’ampia vasodilatazione.

Poiché l’angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato determina una riduzione della secrezione di aldosterone. Nei pazienti di razza non nera (di origine afro-caraibica) con ipertensione arteriosa (una popolazione generalmente caratterizzata da bassi livelli di attività reninica), la risposta alla monoterapia con inibitori dell’ACE è risultata mediamente meno marcata rispetto ai pazienti di altre razze.

Idroclorotiazide. L’idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo d’azione antipertensiva dei diuretici tiazidici non è ancora completamente chiarito. Questi farmaci inibiscono il riassorbimento degli ioni sodio e cloro nei tubuli distali. L’escrezione renale aumentata di questi ioni è accompagnata da un incremento della diuresi (a causa del legame osmotico dell’acqua). Viene inoltre aumentata l’escrezione di potassio e magnesio, mentre quella dell’acido urico è ridotta. Possibili meccanismi d’azione ipotensiva dell’idroclorotiazide includono modifiche dell’equilibrio del sodio, riduzione del volume extracellulare e del volume plasmatico, alterazioni della resistenza vascolare renale o riduzione della risposta all’adrenalina e all’angiotensina II.

Farmacodinamica.

Ramipril. L’assunzione di ramipril determina una significativa riduzione della resistenza arteriosa periferica. Di norma, non si osservano variazioni significative del flusso plasmatico renale o della velocità di filtrazione glomerulare (VFG). Nei pazienti con ipertensione arteriosa, il ramipril determina una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che ortostatica, senza accompagnarsi a un aumento compensatorio della frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, l’effetto antipertensivo si manifesta circa 1-2 ore dopo l’assunzione orale di una dose singola. L’effetto massimo dopo una dose singola si verifica generalmente entro 3-6 ore. L’effetto antipertensivo dopo una dose singola dura generalmente fino a 24 ore.

Durante un trattamento prolungato con ramipril, l’effetto antipertensivo massimo si sviluppa entro 3-4 settimane. È stato dimostrato che, con una terapia a lungo termine, l’effetto antipertensivo persiste per almeno 2 anni.

L’interruzione improvvisa dell’assunzione di ramipril non provoca un rapido eccessivo aumento della pressione arteriosa (fenomeno di rimbalzo).

Idroclorotiazide. Per quanto riguarda l’idroclorotiazide, l’effetto diuretico inizia circa 2 ore dopo l’assunzione e dura da 6 a 12 ore, con un effetto massimo raggiunto dopo 4 ore.

L’effetto antipertensivo si manifesta dopo 3-4 giorni di trattamento e può persistere fino a 1 settimana dopo l’interruzione della terapia.

L’effetto antipertensivo è accompagnato da un lieve aumento della VFG, della resistenza vascolare renale e dell’attività reninica plasmatica.

Uso concomitante di ramipril e idroclorotiazide. Negli studi clinici è stato dimostrato che l’uso combinato di questi due principi attivi determina una riduzione più marcata della pressione arteriosa rispetto all’uso di ciascun principio attivo singolarmente. L’associazione di ramipril e idroclorotiazide riduce la perdita di potassio associata all’effetto diuretico, probabilmente grazie all’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). La combinazione di un inibitore dell’ACE con un diuretico tiazidico esercita un effetto sinergico e riduce anche il rischio di ipokaliemia indotta dal solo diuretico.

Efficacia clinica e sicurezza

Ipertensione arteriosa di grado lieve o moderato. L’efficacia del ramipril e dell’idroclorotiazide è stata dimostrata in due studi clinici condotti su pazienti con ipertensione arteriosa essenziale di grado lieve o moderato. Il primo studio (534 pazienti) aveva lo scopo di determinare la dose ottimale confrontando ramipril (nelle dosi da 2,5 mg a 10 mg) e idroclorotiazide (nelle dosi di 12,5 mg o 25 mg), somministrati singolarmente o in combinazione. I farmaci sono stati somministrati per 6 settimane dopo un periodo iniziale di 2-4 settimane di placebo. L’efficacia è stata valutata in base alla riduzione della pressione arteriosa in posizione supina e ortostatica, dal termine del periodo placebo fino al punto finale dello studio (ultima misurazione per ciascun paziente). È stato confermato che la dose antipertensiva efficace di ramipril è di 10 mg. La terapia combinata con ramipril e idroclorotiazide ha determinato una riduzione statisticamente significativa della pressione arteriosa rispetto al ramipril o all’idroclorotiazide somministrati come monoterapia (p < 0,05 nella maggior parte dei confronti); il ramipril alla dose di 10 mg è risultato più efficace quando somministrato in combinazione con idroclorotiazide 12,5 mg o 25 mg rispetto alla monoterapia. Nel complesso, la maggiore riduzione media della pressione arteriosa sistolica (PAS) e diastolica (PAD) è stata ottenuta con ramipril 5 mg o 10 mg in combinazione con idroclorotiazide 12,5 mg o 25 mg.

Il secondo studio (192 pazienti) era uno studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, con un periodo iniziale di 4 settimane di placebo seguito da 12 settimane di trattamento attivo. Durante le prime 6 settimane della fase attiva, i pazienti hanno ricevuto monoterapia con ramipril 10 mg o idroclorotiazide 50 mg. L’efficacia è stata valutata misurando PAS e PAD in posizione supina e ortostatica. L’efficacia del trattamento è stata definita come PAD ≤ 90 mmHg in posizione supina e ortostatica al termine della prima fase di monoterapia. Durante la seconda fase del trattamento attivo, i pazienti che non avevano risposto al farmaco al termine della fase di monoterapia di 6 settimane hanno ricevuto una combinazione non fissa di ramipril 10 mg e idroclorotiazide 50 mg. Al termine della prima fase di monoterapia di 6 settimane, la riduzione media della PAS in posizione supina è stata di 15,5 mmHg nel gruppo trattato con idroclorotiazide 50 mg e di 11,1 mmHg nel gruppo trattato con ramipril 10 mg; i corrispondenti valori della PAS in posizione ortostatica sono stati 14,5 e 8,4 mmHg. La riduzione media della PAD in posizione supina è stata di 10,7 mmHg nel gruppo idroclorotiazide 50 mg e di 9,0 mmHg nel gruppo ramipril 10 mg; i corrispondenti valori della PAD in posizione ortostatica sono stati 11,3 e 7,9 mmHg. Il tasso di risposta dopo 6 settimane di trattamento è stato del 52,1% nel gruppo idroclorotiazide 50 mg e del 37,7% nel gruppo ramipril 10 mg (test esatto di Fisher, p=0,061). Su 49 pazienti che non avevano risposto al trattamento con ramipril 10 mg al termine della fase di monoterapia di 6 settimane, 21 (42,9%) hanno risposto al trattamento aggiungendo idroclorotiazide 50 mg. Analogamente, su 35 pazienti che non avevano risposto al trattamento con idroclorotiazide 50 mg al termine della fase di monoterapia di 6 settimane, 13 (37,1%) hanno risposto aggiungendo ramipril 10 mg.

Studio HOPE. Oltre all’effetto antipertensivo, il ramipril alla dose di 10 mg esercita un effetto protettivo favorevole sul sistema cardiovascolare e renale, indipendente dalla riduzione della pressione arteriosa.

È stato condotto uno studio controllato con placebo per valutare le proprietà preventive del farmaco (studio HOPE), in cui il ramipril è stato aggiunto alla terapia standard in oltre 9200 pazienti. Nello studio sono stati inclusi pazienti con alto rischio di malattie cardiovascolari dovuto a malattia cardiovascolare aterotrombotica (presenza in anamnesi di cardiopatia ischemica, ictus o malattia vascolare periferica) o diabete mellito, con almeno un ulteriore fattore di rischio (microalbuminuria documentata, ipertensione arteriosa, livelli elevati di colesterolo totale, bassi livelli di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità o fumo di tabacco).

Lo studio ha dimostrato che il ramipril riduce in modo statisticamente significativo l’incidenza di infarto miocardico, eventi cardiovascolari fatali e ictus (eventi della combinazione primaria), sia con monoterapia che in combinazione.

Tabella 1

Studio HOPE: risultati principali

Doppia inibizione del SRAA. In due grandi studi randomizzati controllati [ONTARGET (studio sull’effetto del telmisartan in monoterapia e in combinazione con ramipril sul rischio cardiovascolare globale) e VA NEPHRON-D (studio sulla nefropatia diabetica nei donatori)] è stato studiato l’uso della combinazione di un inibitore dell’ACE con un antagonista del recettore dell’angiotensina II.

Lo studio ONTARGET è stato condotto su pazienti con malattie cardiovascolari o cerebrovascolari in anamnesi oppure con diabete mellito di tipo 2 e segni concomitanti di danno d’organo. Lo studio VA NEPHRON-D ha coinvolto pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Durante questi studi non è stato osservato alcun vantaggio significativo della terapia combinata riguardo alle malattie renali e/o cardiovascolari e agli esiti letali, mentre si è verificato un aumento del rischio di iperkaliemia, insufficienza renale acuta e/o ipotensione arteriosa rispetto alla monoterapia. Considerate le analoghe caratteristiche farmacodinamiche di questi farmaci, questi risultati sono applicabili anche ad altri inibitori dell’ACE e antagonisti del recettore dell’angiotensina II.

Pertanto, gli inibitori dell’ACE e gli antagonisti del recettare dell’angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Nello studio ALTITUDE (studio sull’effetto dell’aliskiren in pazienti con diabete mellito di tipo 2, utilizzando endpoint cardiovascolari e renali) sono stati valutati i benefici dell’aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitore dell’ACE o antagonista del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe le condizioni. Questo studio è stato interrotto precocemente a causa dell’aumentato rischio di esiti clinici avversi. Nel gruppo che assumeva aliskiren, rispetto al gruppo placebo, si è osservata una maggiore incidenza di morti per cause cardiovascolari e ictus, nonché un aumento della frequenza di reazioni avverse gravi (iperkaliemia, ipotensione arteriosa e disfunzione renale).

Carcinoma non melanoma della pelle (CNMP). Sulla base dei dati degli studi epidemiologici è stata riscontrata una correlazione tra la dose cumulativa di idroclorotiazide e lo sviluppo di CNMP. Uno studio ha incluso 71.533 pazienti con carcinoma basocellulare (CBC) e 8.629 pazienti con carcinoma a cellule squamose (CCS), abbinati rispettivamente a 1.430.833 e 172.462 pazienti nel gruppo di controllo. Con un elevato livello di utilizzo di idroclorotiazide (dose cumulativa ≥ 50.000 mg) è stato osservato un odds ratio aggiustato (OR) di 1,29 (95 % CI: 1,23−1,35) per il CBC e di 3,98 (95 % CI: 3,68−4,31) per il CCS. Sia per il CBC che per il CCS è stata osservata una chiara correlazione dose-effetto cumulativa. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra cancro del labbro (CCS) e l’uso di idroclorotiazide: sono stati identificati 633 pazienti con cancro del labbro su 63.067 pazienti nel gruppo di controllo (è stata utilizzata una strategia di campionamento con aggiustamento per il rischio). La relazione dose-effetto è stata dimostrata tramite un OR aggiustato pari a 2,1 (95 % CI: 1,7−2,6). L’OR aumentava fino a 3,9 (3,0−4,9) con un’elevata dose cumulativa di idroclorotiazide (~25.000 mg) e fino a 7,7 (5,7−10,5) con la dose cumulativa più alta del farmaco (~100.000 mg) (vedere anche la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Farmacocinetica.

Ramipril

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, il ramipril viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale. La concentrazione massima di ramipril nel plasma sanguigno viene raggiunta entro 1 ora. Sulla base della quantità di sostanza ritrovata nell’urina, l’assorbimento è almeno del 56 % e non è significativamente influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità del metabolita attivo ramiprilato dopo somministrazione orale del farmaco alle dosi di 2,5 mg e 5 mg è del 45 %.

La concentrazione massima nel plasma sanguigno di ramiprilato, l’unico metabolita attivo del ramipril, viene raggiunta da 2 a 4 ore dopo l’assunzione del ramipril. Dopo somministrazione delle dosi abituali di ramipril una volta al giorno, la concentrazione plasmatica di equilibrio di ramiprilato viene raggiunta dopo circa 4 giorni di trattamento.

Distribuzione. Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 73 % per il ramipril e del 56 % per il ramiprilato.

Metabolismo. Il ramipril viene quasi completamente metabolizzato a ramiprilato e al suo estere dicetopiperazinico, acido dicetopiperazinico e glucuronidi di ramipril e ramiprilato.

Eliminazione. L’eliminazione dei metaboliti avviene principalmente attraverso l’escrezione renale. La riduzione della concentrazione di ramiprilato nel plasma sanguigno è multifasica. A causa del forte legame di saturazione all’ACE e della lenta dissociazione dall’enzima, il ramiprilato presenta una fase terminale di eliminazione prolungata a concentrazioni plasmatiche molto basse. Il tempo di dimezzamento efficace del ramipril dopo somministrazione ripetuta di dosi di 5−10 mg di ramipril una volta al giorno è di 13−17 ore e più lungo con dosi inferiori (1,25−2,5 mg). Tale differenza è dovuta al fatto che la capacità dell’enzima di legarsi al ramiprilato è di tipo saturabile. Dopo somministrazione orale di una dose singola di ramipril, né il ramipril né i suoi metaboliti sono stati rilevati nel latte materno. Tuttavia, non è noto l’effetto dell’assunzione ripetuta di dosi.

Pazienti con alterata funzionalità renale (vedere la sezione «Modalità e posologia»). Nei pazienti con alterata funzionalità renale, l’escrezione renale di ramiprilato è ridotta e la clearance renale di ramiprilato è proporzionale alla clearance della creatinina. Ciò porta a un aumento della concentrazione di ramiprilato nel plasma sanguigno, che si riduce più lentamente rispetto a soggetti con funzionalità renale normale.

Pazienti con alterata funzionalità epatica (vedere la sezione «Modalità e posologia»). Nei pazienti con alterata funzionalità epatica, la trasformazione del ramipril in ramiprilato avviene più lentamente a causa della ridotta attività delle esterasi epatiche. In questi pazienti si osserva un aumento della concentrazione di ramipril nel plasma sanguigno. Tuttavia, la concentrazione massima di ramiprilato nel plasma sanguigno di questi pazienti non differisce da quella di soggetti con normale funzionalità epatica.

Idroclorotiazide

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, il 70 % di idroclorotiazide viene assorbito dal tratto gastrointestinale. La concentrazione massima di idroclorotiazide nel plasma sanguigno viene raggiunta entro 1,5−5 ore.

Distribuzione. Il legame di idroclorotiazide alle proteine plasmatiche è di circa il 40 %.

Metabolismo. L’idroclorotiazide viene metabolizzata nel fegato in quantità molto ridotte.

Eliminazione. L’idroclorotiazide viene eliminata dai reni quasi completamente (> 95 %) in forma invariata; il 50−70 % di una dose singola viene eliminato entro 24 ore. Il tempo di dimezzamento è di 5−6 ore.

Pazienti con alterata funzionalità renale (vedere la sezione «Modalità e posologia»). Nei pazienti con alterata funzionalità renale, l’escrezione renale di idroclorotiazide è ridotta e la clearance renale di idroclorotiazide è proporzionale alla clearance della creatinina. Ciò porta a un aumento della concentrazione di idroclorotiazide nel plasma sanguigno, che si riduce più lentamente rispetto a soggetti con reni sani.

Pazienti con alterata funzionalità epatica (vedere la sezione «Modalità e posologia»). Nei pazienti con cirrosi epatica, la farmacocinetica dell’idroclorotiazide non subisce cambiamenti significativi.

Non sono stati condotti studi sulla farmacocinetica dell’idroclorotiazide in pazienti con insufficienza cardiaca.

Ramipril e idroclorotiazide. La somministrazione concomitante di ramipril e idroclorotiazide non ha influenzato la loro biodisponibilità. Il medicinale combinato può essere considerato bioequivalente ai medicinali contenenti le singole sostanze attive.

Dati preclinici di sicurezza. In ratti e topi, la somministrazione della combinazione di ramipril e idroclorotiazide a dosi fino a 10.000 mg/kg di peso corporeo non ha causato manifestazioni tossiche acute. Gli studi con somministrazione ripetuta a ratti e scimmie hanno evidenziato solo alterazioni dell’equilibrio elettrolitico. Non sono stati condotti studi di mutagenicità e cancerogenicità su questa combinazione, poiché gli studi sui singoli componenti non hanno evidenziato alcun rischio. Gli studi di tossicità riproduttiva hanno dimostrato che la combinazione è leggermente più tossica rispetto a ciascuna delle sostanze attive somministrate singolarmente, ma nessuno studio ha evidenziato effetti teratogeni di questa combinazione.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione arteriosa. L'uso di questa associazione fissa è indicato nei pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con la monoterapia con ramipril o idroclorotiazide.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla sostanza attiva ramipril o ad altri inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), all'idroclorotiazide, ad altri diuretici tiazidici, alle sulfonamide o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Anamnesi di angioedema (ereditario, idiopatico o precedentemente manifestatosi in seguito all'uso di inibitori dell'ACE o antagonisti dei recettori dell'angiotensina II).
• Ipotensione arteriosa o stati emodinamicamente instabili.
• Somministrazione concomitante con sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Precauzioni per l'uso»).
• Somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE e trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, poiché tale combinazione può causare reazioni anafilattoidi gravi. Tali trattamenti extracorporei includono la dialisi o emofiltrazione con l'uso di specifiche membrane ad alta permeabilità idraulica (ad esempio, in poliacrilonitrile) e l'aferesi delle lipoproteine a bassa densità con l'uso di dextrano solfato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Stenosi renale bilaterale significativa o stenosi unilaterale dell'arteria renale in presenza di un unico rene funzionante.
• Gravi alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min) nei pazienti non sottoposti a emodialisi.
• Squilibri elettrolitici clinicamente significativi, il cui decorso può peggiorare durante il trattamento con il medicinale (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»).
• Ipotensione resistente al trattamento, ipercalcemia.
• Iponatriemia refrattaria.
• Iperuricemia sintomatica (gotta).
• Anuria.
• Gravi alterazioni della funzionalità epatica, encefalopatia epatica.
• Gravidanza e progettazione della gravidanza (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).
• Allattamento al seno (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).
• Somministrazione concomitante con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o disfunzione renale (FGS < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Somministrazione concomitante con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II in pazienti con nefropatia diabetica.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Studi clinici hanno dimostrato che il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), ottenuto combinando inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren, è associato a un aumento dell'incidenza di effetti indesiderati come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale (incluso lo sviluppo di insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo medicinale che agisce sul RAAS (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Controindicazioni» e «Precauzioni per l'uso»).

Combinazioni controindicate

La somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di angioedema (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni per l'uso»). Il trattamento con ramipril deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan. Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di Ramises® Com.

Metodi di terapia extracorporea che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come la dialisi o emofiltrazione con l'uso di specifiche membrane ad alto flusso (ad esempio, membrane in poliacrilonitrile) e l'aferesi delle lipoproteine a bassa densità con dextrano solfato, sono controindicati a causa del rischio aumentato di reazioni anafilattoidi gravi (vedi sezione «Controindicazioni»). Se tale trattamento è necessario, si deve considerare l'uso di un tipo diverso di membrana dialitica o di un agente antipertensivo di un'altra classe.

Combinazioni che richiedono particolare cautela

Salidi di potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altre sostanze attive che aumentano la concentrazione plasmatica di potassio (inclusi antagonisti dell'angiotensina II, trimetoprim e associazione fissa con sulfametossazolo, tacrolimus, ciclosporina). Possibile insorgenza di iperkaliemia; pertanto è necessario monitorare attentamente i livelli plasmatici di potassio.

Farmaci antipertensivi (ad esempio, diuretici) e altre sostanze attive che possono ridurre la pressione arteriosa (ad esempio, nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, alcol in dosi elevate, baclofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin). Possibile aumento del rischio di ipotensione arteriosa (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia» per i diuretici).

Simpatomimetici vasopressori e altre sostanze attive (ad esempio, epinefrina) che possono ridurre l'effetto antipertensivo del ramipril. Si raccomanda un regolare monitoraggio della pressione arteriosa. Inoltre, l'idroclorotiazide può attenuare l'effetto dei simpatomimetici vasopressori.

Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altre sostanze che possono alterare l'ematogramma. Maggiore probabilità di reazioni ematologiche (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»).

Salidi di litio. Poiché gli inibitori dell'ACE possono ridurre l'escrezione del litio, ciò può portare ad un aumento della tossicità del litio. È necessario monitorare regolarmente i livelli plasmatici di litio. L'uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare il rischio di tossicità del litio, amplificando il già elevato rischio indotto dagli inibitori dell'ACE. Pertanto, non è raccomandata la somministrazione concomitante della combinazione ramipril/idroclorotiazide con il litio.

Farmaci antidiabetici, compresa l'insulina. Possibili reazioni ipoglicemiche. L'idroclorotiazide può attenuare l'effetto dei farmaci antidiabetici. È pertanto necessario monitorare attentamente i livelli glicemici all'inizio della somministrazione concomitante.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e acido acetilsalicilico. Prevista riduzione dell'effetto antipertensivo di Ramises® Com. Inoltre, la somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE e FANS può essere associata a un aumento del rischio di alterazioni della funzionalità renale e di aumento dei livelli ematici di potassio.

Anticoagulanti orali. L'effetto anticoagulante può essere attenuato con l'uso concomitante di idroclorotiazide.

Corticosteroidi, ormone adrenocorticotropo (ACTH), anfotericina B, carbenoxolone, consumo eccessivo di liquirizia, lassativi (con uso prolungato) e altri farmaci o sostanze attive che riducono la concentrazione plasmatica di potassio. Aumentato rischio di ipokaliemia.

Digitale, sostanze attive che possono prolungare l'intervallo QT, farmaci antiaritmici. In presenza di alterazioni dell'equilibrio elettrolitico (ad esempio, ipokaliemia, ipomagnesemia), gli effetti proaritmici possono essere potenziati e gli effetti antiaritmici attenuati.

Farmaci il cui effetto è influenzato dalle variazioni della concentrazione ematica di potassio. Si raccomanda un controllo periodico dei livelli ematici di potassio e un elettrocardiogramma quando l'idroclorotiazide viene somministrata concomitantemente a farmaci il cui effetto è influenzato dalle variazioni della concentrazione ematica di potassio (ad esempio, glicosidi digitali e farmaci antiaritmici) e con i seguenti farmaci che possono causare tachicardia ventricolare polimorfa di tipo torsione di punta (tachicardia ventricolare), inclusi alcuni antiaritmici, poiché l'ipokaliemia è un fattore predisponente alla torsione di punta:

• farmaci antiaritmici di classe Ia (ad esempio, chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio, amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide);
• alcuni neurolettici (ad esempio, tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciampiridina, sulpiride, sulpiride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo);
• altri farmaci (ad esempio, bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina per somministrazione endovenosa, alofantrina, mizolastina, pentamidina, terfenadina, vincamina per somministrazione endovenosa).

Metildopa. Possibile emolisi.

Colestiramina o altre resine a scambio ionico somministrate per via orale. Alterazione dell'assorbimento dell'idroclorotiazide. I diuretici sulfonamidici devono essere assunti almeno 1 ora prima o 4-6 ore dopo l'assunzione di questi farmaci.

Relassanti muscolari di tipo curarico. Possibile potenziamento e prolungamento dell'effetto dei relassanti muscolari.

Salidi di calcio e farmaci che aumentano la concentrazione plasmatica di calcio. Con l'uso concomitante di idroclorotiazide, è possibile un aumento della concentrazione plasmatica di calcio; pertanto è necessario monitorare attentamente i livelli ematici di calcio.

Carbamazepina. Esiste il rischio di iponatriemia dovuto al potenziamento dell'effetto dell'idroclorotiazide.

Sostanze di contrasto contenenti iodio. In caso di disidratazione indotta da diuretici, inclusa l'idroclorotiazide, esiste un rischio aumentato di insufficienza renale acuta, specialmente con l'infusione di alte dosi di sostanze di contrasto contenenti iodio.

Penicillina. L'escrezione dell'idroclorotiazide avviene nei tubuli distali del nefrone, riducendo così l'escrezione della penicillina.

Chinino. L'idroclorotiazide riduce l'escrezione del chinino.

Inibitori mTOR (mammalian target of rapamycin) o vildagliptin. È stato osservato un aumento dell'incidenza di angioedema in pazienti che assumevano contemporaneamente inibitori dell'ACE e inibitori mTOR (ad esempio, temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptin. Si raccomanda cautela all'inizio di tale terapia (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»).

Eparina. Possibile aumento delle concentrazioni ematiche di potassio.

Inibitori della neprilisina. Sono stati riportati aumenti del rischio di angioedema con l'uso concomitante di inibitori dell'ACE e inibitori della neprilisina, ad esempio racécadotril (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»).

Salicilati. Con dosi elevate di salicilati, l'idroclorotiazide può potenziarne l'effetto tossico sul sistema nervoso centrale.

Ciclosporina. L'uso concomitante di ciclosporina può potenziare l'iperuricemia e aumentare il rischio di complicanze come la gotta.

Alcol. Il ramipril può causare un aumento della vasodilatazione e quindi potenziare l'effetto dell'alcol.

Alcol, barbiturici, narcotici o antidepressivi. Possono potenziare l'ipotensione ortostatica.

Sale. Possibile riduzione dell'effetto antipertensivo del medicinale con un elevato consumo di sale.

Beta-bloccanti e diazossido. La somministrazione concomitante di diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, con beta-bloccanti aumenta il rischio di iperglicemia. I diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, possono potenziare l'effetto iperglicemizzante del diazossido.

Amantadina. I tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, aumentano il rischio di effetti indesiderati indotti dall'amantadina.

Amine pressorie (ad esempio, adrenalina). Possibile attenuazione dell'effetto delle amine pressorie, ma non in misura tale da escluderne l'uso.

Farmaci antigottosi (probenecid, sulfipirazone e allopurinolo). Può rendersi necessaria una correzione della dose degli uricosurici poiché l'idroclorotiazide può aumentare il livello ematico di acido urico. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di probenecid o sulfipirazone. Con l'uso concomitante di tiazidici, può aumentare la frequenza delle reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo.

Farmaci anticolinergici (ad esempio, atropina, biperidene). A causa dell'indebolimento della motilità gastrointestinale e della riduzione della velocità di evacuazione gastrica, la biodisponibilità dei diuretici tiazidici aumenta.

Influenza dei farmaci sui risultati degli esami di laboratorio

A causa dell'effetto sul metabolismo del calcio, i tiazidici possono influenzare i risultati della valutazione della funzionalità delle paratiroidi (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»).

Ipersensibilizzazione specifica. A causa dell'inibizione dell'ACE, aumenta la probabilità e la gravità di reazioni anafilattiche e anafilattoidi al veleno d'insetto. Si ritiene che tale effetto possa verificarsi anche con altri allergeni.

Caratteristiche di impiego.

Gruppi di pazienti particolari

Gravidanza. Il trattamento con inibitori dell’ACE o antagonisti dei recettori dell’angiotensina II non deve essere iniziato durante la gravidanza. A meno che non sia strettamente necessario continuare il trattamento con un inibitore dell’ACE/antagonista dei recettori dell’angiotensina II, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a un altro farmaco antipertensivo il cui impiego durante la gravidanza sia considerato sicuro. Non appena viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con inibitori dell’ACE/antagonisti dei recettori dell’angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento con un altro farmaco (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Doppia bloccata del SARA. Esistono dati dimostrativi che indicano come l’uso contemporaneo di inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e compromissione della funzionalità renale (incluso lo sviluppo di insufficienza renale acuta). Per questo motivo, la doppia bloccata del SARA mediante l’associazione di inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren non è raccomandata (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Se la terapia con tale doppia bloccata è considerata assolutamente necessaria, essa deve essere effettuata esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con un controllo frequente e accurato della funzionalità renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell’ACE e gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Pazienti con elevato rischio di ipotensione arteriosa

Pazienti con attività aumentata del SARA. Nei pazienti con attività aumentata del SARA esiste il rischio di un rapido e marcato abbassamento della pressione arteriosa e di compromissione della funzionalità renale a seguito dell’inibizione dell’ACE. Ciò è particolarmente vero quando l’inibitore dell’ACE o il diuretico concomitante vengono somministrati per la prima volta o quando la dose viene aumentata per la prima volta. Un’attività aumentata del SARA, che richiede sorveglianza medica, inclusa la misurazione continua della pressione arteriosa, può essere prevista, ad esempio, nei pazienti:

• con grave ipertensione arteriosa;
• con scompenso cardiaco congestizio decompensato;
• con ostruzione emodinamicamente significativa delle vie di afflusso o deflusso del sangue dal ventricolo sinistro (ad esempio, stenosi della valvola aortica o mitralica);
• con stenosi unilaterale dell’arteria renale in presenza di un secondo rene funzionante;
• con carenza esistente o potenziale di liquidi o elettroliti (inclusi i pazienti in trattamento con diuretici);
• con cirrosi epatica e/o ascite;
• sottoposti a interventi chirurgici di grande entità o sottoposti ad anestesia con farmaci che possono causare ipotensione arteriosa.

Prima dell’inizio del trattamento, di solito si raccomanda di correggere eventuali stati di disidratazione, ipovolemia o carenza di elettroliti (tuttavia, nei pazienti con scompenso cardiaco, tali misure correttive devono essere attentamente valutate in relazione al rischio di sovraccarico di volume).

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, la risposta al trattamento con Ramises® Com può essere potenziata o ridotta. Inoltre, nei pazienti con grave cirrosi epatica associata a edema e/o ascite, l’attività del sistema renina-angiotensina può essere marcatamente aumentata, pertanto è necessaria particolare cautela durante il trattamento di questi pazienti.

Intervento chirurgico. Ove possibile, il trattamento con inibitori dell’ACE, come il ramipril, deve essere interrotto un giorno prima dell’intervento chirurgico.

Pazienti con rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione arteriosa acuta. Nella fase iniziale del trattamento, il paziente richiede un attento monitoraggio medico.

Iperaldosteronismo primario. La combinazione ramipril + idroclorotiazide non è il farmaco di prima scelta nel trattamento dell’iperaldosteronismo primario. Tuttavia, se ramipril + idroclorotiazide viene somministrato a un paziente con iperaldosteronismo primario, è necessario monitorare attentamente il livello plasmatico di potassio.

Pazienti anziani. Vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Pazienti con malattie epatiche. Nei pazienti con malattie epatiche, le alterazioni dell’equilibrio elettrolitico indotte dal trattamento con diuretici, come l’idroclorotiazide, possono portare allo sviluppo di encefalopatia epatica.

Nei disturbi epatici e in caso di malattie epatiche in fase progressiva, i tiazidici devono essere utilizzati con cautela, poiché questi farmaci possono indurre colangite intraepatica e anche minimi cambiamenti nell’equilibrio idrosalino possono scatenare il coma epatico. L’idroclorotiazide è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedi sezione «Controindicazioni»).

Controllo della funzionalità renale. La funzionalità renale deve essere controllata prima e durante il trattamento e la dose deve essere adeguatamente aggiustata, specialmente nelle prime settimane di terapia. I pazienti con alterazioni della funzionalità renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia») richiedono un monitoraggio particolarmente accurato. Esiste il rischio di compromissione della funzionalità renale, specialmente nei pazienti con scompenso cardiaco congestizio o dopo trapianto renale, con coinvolgimento dei vasi renali, inclusi i pazienti con stenosi unilaterale emodinamicamente significativa dell’arteria renale.

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale. Nei pazienti con malattie renali, i tiazidici possono indurre uremia. Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale possono verificarsi effetti cumulativi delle sostanze attive. Se si verifica un peggioramento della disfunzione renale, indicato da un aumento dell’azoto residuo, si deve attentamente valutare la prosecuzione del trattamento. Si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento con il diuretico (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Alterazioni dell’equilibrio elettrolitico. Come in tutti i pazienti in trattamento con diuretici, è necessario misurare regolarmente, a intervalli appropriati, i livelli plasmatici di elettroliti. I tiazidici, compresa l’idroclorotiazide, possono causare alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico (ipokaliemia, iponatriemia e alcalosi ipoclorémica).

Sebbene l’uso di diuretici tiazidici possa causare ipokaliemia, l’associazione con ramipril può ridurre l’ipokaliemia indotta dal diuretico. Il rischio di ipokaliemia è maggiore nei pazienti con cirrosi epatica, nei pazienti con diuresi aumentata, in quelli con apporto insufficiente di elettroliti e in quelli in trattamento concomitante con corticosteroidi e ACTH (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). All’inizio della terapia, entro la prima settimana, deve essere determinato il livello iniziale di potassio nel plasma. In caso di riduzione del livello di potassio, è necessaria una correzione.

Può verificarsi iponatriemia diluizionale. Nei pazienti con bassi livelli di sodio, inizialmente potrebbero non esserci sintomi, pertanto è molto importante effettuare controlli regolari del sodio. Nei pazienti anziani e nei pazienti con cirrosi epatica, tali esami devono essere effettuati con maggiore frequenza.

È stato dimostrato che i tiazidici aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, il che può portare a ipomagnesemia.

Controllo dei livelli elettrolitici: iperkaliemia. In alcuni pazienti trattati con inibitori dell’ACE, come Ramises® Com, si è verificata iperkaliemia. I pazienti a rischio di sviluppare iperkaliemia includono quelli con insufficienza renale, pazienti anziani (età ≥ 70 anni), pazienti con diabete mellito non controllato o quelli che assumono sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o altre sostanze attive che aumentano la concentrazione plasmatica di potassio, nonché pazienti con condizioni come disidratazione, scompenso cardiaco acuto o acidosi metabolica. Se indicato l’uso concomitante di questi farmaci, si raccomanda il controllo regolare del livello plasmatico di potassio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Controllo dei livelli elettrolitici: iponatriemia. In alcuni pazienti trattati con ramipril è stato osservato lo sviluppo del sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH) con conseguente iponatriemia. Si raccomanda di controllare regolarmente il livello di sodio nel siero nei pazienti anziani e in altri pazienti a rischio di sviluppare iponatriemia.

Encefalopatia epatica. Nei pazienti con malattie epatiche, le alterazioni dell’equilibrio elettrolitico indotte dal trattamento con diuretici, inclusa l’idroclorotiazide, possono portare allo sviluppo di encefalopatia epatica. In caso di comparsa di encefalopatia epatica, il trattamento deve essere immediatamente interrotto.

Ipercalcemia. L’idroclorotiazide stimola il riassorbimento del calcio nei reni, il che può portare a ipercalcemia. Ciò può alterare i risultati dei test effettuati per valutare la funzionalità delle paratiroidi.

Edema angioneurotico. Nei pazienti trattati con inibitori dell’ACE, come il ramipril, è stato osservato edema angioneurotico (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Questo rischio può essere maggiore nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci in grado di indurre edema angioneurotico, come gli inibitori di mTOR (mammalian target of rapamycin) (ad esempio temsirilimo, everolimo, sirolimo), inibitori del DPP-4 (dipeptidil peptidasi-4) (vildagliptin e, possibilmente, saxagliptin o linagliptin) o inibitori della neprilisina, come il racecadotril. La terapia combinata con ramipril e sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio di edema angioneurotico (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In caso di comparsa di edema angioneurotico, il trattamento con Ramises® Com deve essere immediatamente interrotto e deve essere iniziata una terapia urgente. Il paziente deve rimanere sotto controllo medico per almeno 12-24 ore e può essere dimesso solo dopo la completa scomparsa dei sintomi.

Nei pazienti trattati con inibitori dell’ACE, come Ramises® Com, sono stati riportati casi di edema angioneurotico intestinale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Questi pazienti hanno riferito dolore addominale (con o senza nausea/vomito). Dopo l’interruzione dell’inibitore dell’ACE, i sintomi di edema angioneurotico intestinale sono scomparsi.

Reazioni anafilattiche durante l’iposensibilizzazione. L’uso di inibitori dell’ACE aumenta la probabilità e la gravità delle reazioni anafilattiche e anafilattoidi al veleno di insetti e ad altri allergeni. Prima di effettuare l’iposensibilizzazione, si deve interrompere temporaneamente l’assunzione di Ramises® Com.

Neutropenia/agranulocitosi. Sono stati raramente osservati casi di neutropenia/agranulocitosi. Sono stati segnalati anche casi di soppressione del midollo osseo. Per rilevare una possibile leucopenia, si raccomanda il controllo del numero di leucociti nel sangue. Un controllo più frequente è consigliabile all’inizio del trattamento, in caso di alterazione della funzionalità renale, nonché nei pazienti con collageneopatie concomitanti (ad esempio lupus eritematoso sistemico o sclerodermia) e in quelli che assumono contemporaneamente altri farmaci che possono causare alterazioni ematiche (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario. I farmaci contenenti sulfonamidi o derivati delle sulfonamidi possono indurre una reazione idiopatica che causa effusione coroideale con deficit del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. La sintomatologia è caratterizzata da un inizio acuto con riduzione dell’acuità visiva o dolore oculare e, nei casi tipici, si sviluppa entro poche ore o settimane dall’inizio del trattamento. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita irreversibile della vista. Le prime misure terapeutiche prevedono l’interruzione dell’idroclorotiazide il più rapidamente possibile. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, è necessario un intervento farmacologico o chirurgico urgente. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso includono l’uso pregresso di sulfonamidi o allergia alla penicillina.

Differenze etniche. Gli inibitori dell’ACE causano più frequentemente edema angioneurotico nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi etnici. Come per altri inibitori dell’ACE, l’effetto ipotensivo del ramipril può essere meno marcato nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi etnici. Ciò può essere dovuto al fatto che nei pazienti di colore con ipertensione arteriosa si osserva più frequentemente un’ipertensione arteriosa con bassa attività renina.

Atleti. L’idroclorotiazide può dare esito positivo nei test antidoping.

Effetti metabolici ed endocrini. Il trattamento con tiazidici può alterare la tolleranza al glucosio. In alcuni casi, potrebbe essere necessaria una correzione della dose di insulina e degli ipoglicemizzanti orali nei pazienti diabetici. Il trattamento con tiazidici può far progredire un diabete latente a forma manifesta.

La terapia con diuretici tiazidici può essere associata ad un aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi. In alcuni pazienti, l’uso di diuretici tiazidici può indurre iperuricemia o una crisi acuta di gotta.

Tosse. Con l’uso di inibitori dell’ACE è stata riportata tosse. Generalmente, questa tosse è non produttiva, persistente e scompare dopo l’interruzione del trattamento. Nella diagnosi differenziale della tosse, si deve considerare la possibilità che essa sia indotta dagli inibitori dell’ACE.

Carcinoma non melanoma della pelle (CNMP). In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro Nazionale del Cancro danese, è stato osservato un aumento del rischio di CNMP (BCC e SCC) con l’aumento della dose cumulativa di idroclorotiazide. Un possibile meccanismo del CNMP potrebbe essere l’effetto fotosensibilizzante dell’idroclorotiazide.

Ai pazienti che assumono idroclorotiazide si deve informare del rischio di CNMP e si deve raccomandare di esaminare regolarmente la cute per la comparsa di lesioni sospette e di informare immediatamente il medico di qualsiasi lesione cutanea sospetta. Per ridurre il rischio di cancro della pelle, i pazienti devono essere informati sulle misure preventive, come limitare l’esposizione alla luce solare e ai raggi ultravioletti e garantire un’adeguata protezione cutanea in caso di esposizione. Qualsiasi lesione cutanea sospetta deve essere esaminata il più rapidamente possibile, inclusa la biopsia con esame istologico. Nei pazienti con anamnesi di CNMP potrebbe essere necessario riconsiderare l’opportunità di utilizzare idroclorotiazide (vedi anche sezione «Effetti indesiderati»).

Tossicità respiratoria acuta. Dopo l’assunzione di idroclorotiazide sono stati riportati casi molto rari ma gravi di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). L’edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti o ore dall’assunzione di idroclorotiazide. All’inizio della malattia, i sintomi includono dispnea, febbre, peggioramento delle condizioni polmonari e ipotensione. In caso di sospetto di ARDS, l’uso di idroclorotiazide deve essere interrotto e deve essere avviato un trattamento appropriato. L’idroclorotiazide non deve essere somministrato a pazienti che in precedenza hanno avuto ARDS dopo l’assunzione di idroclorotiazide.

Altri. Nei pazienti, indipendentemente dalla presenza di allergia o asma bronchiale in anamnesi, possono verificarsi reazioni di ipersensibilità. È stato riportato il possibile peggioramento o l’attivazione del lupus eritematoso sistemico.

Questo medicinale contiene lattosio; pertanto, in caso di intolleranza a certi zuccheri, è necessario consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso in gravidanza o durante l’allattamento.

Gravidanza

Questo medicinale è controindicato nelle donne in gravidanza o che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento con questo medicinale viene confermata una gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l’uso in gravidanza.

Periodo di allattamento

Ramises® Com è controindicato durante l’allattamento. La quantità di ramipril e idroclorotiazide che passa nel latte materno è tale che, con dosi terapeutiche di ramipril e idroclorotiazide, il neonato allattato al seno può essere esposto a questi farmaci. Poiché non ci sono dati adeguati sull’uso di ramipril durante l’allattamento, è preferibile utilizzare altri medicinali il cui impiego durante l’allattamento sia più sicuro, specialmente per neonati o neonati prematuri. L’idroclorotiazide passa nel latte materno. L’uso di tiazidici in donne che allattano è stato associato a riduzione o addirittura cessazione della produzione di latte. Può verificarsi ipersensibilità ai derivati delle sulfonamidi, ipokaliemia e icterizia nucleare. Poiché l’uso di entrambe le sostanze attive può causare gravi effetti indesiderati nei neonati allattati al seno, si deve decidere se interrompere l’allattamento o il trattamento, in base all’importanza della terapia per la donna.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’impatto di questo medicinale sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Alcuni effetti indesiderati (ad esempio, sintomi di abbassamento della pressione arteriosa come vertigini) possono compromettere la capacità del paziente di concentrazione e la rapidità delle reazioni, il che rappresenta un rischio in situazioni in cui queste capacità sono particolarmente importanti (ad esempio, durante la guida di veicoli o il lavoro con macchinari).

Questo è particolarmente vero all’inizio del trattamento o quando si passa all’uso di altri farmaci. Dopo l’assunzione della prima dose o di un ulteriore aumento della dose, non è consigliabile guidare veicoli o lavorare con macchinari per alcune ore.

Modalità e posologia di somministrazione.

Per uso orale. Per raggiungere la posologia raccomandata si utilizzano compresse con il corrispondente contenuto di principi attivi.

Il medicinale va assunto una volta al giorno, alla stessa ora, preferibilmente al mattino.

Il medicinale può essere assunto prima, durante o dopo i pasti, poiché l’assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità del medicinale (vedi sezione «Farmacocinetica»). Le compresse devono essere inghiottite intere con acqua. Non devono essere masticate né frantumate.

Adulti. La dose deve essere adattata individualmente, in base alle caratteristiche del paziente (vedi sezione «Avvertenze speciali») e al livello di pressione arteriosa. L’uso di una combinazione fissa di ramipril e idroclorotiazide è generalmente raccomandato solo dopo aver titolato la dose di ciascun componente singolarmente.

Il trattamento inizia con la dose più bassa possibile. Se necessario, la dose può essere aumentata gradualmente fino al raggiungimento dell’obiettivo di pressione arteriosa desiderato. La dose massima giornaliera è di 10 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide.

Gruppi particolari di pazienti

Pazienti in trattamento con diuretici. Si raccomanda cautela, poiché nei pazienti in trattamento con diuretici all’inizio della terapia con questo medicinale può insorgere ipotensione arteriosa. Prima di iniziare il trattamento con questo medicinale, si raccomanda di ridurre o sospendere la dose del diuretico.

Se non è possibile sospendere il diuretico, si raccomanda di iniziare il trattamento con la dose più bassa possibile di ramipril (1,25 mg al giorno) sotto forma di combinazione non fissa. Successivamente si raccomanda di passare a una dose iniziale giornaliera che non superi 2,5 mg di ramipril / 12,5 mg di idroclorotiazide*.

Pazienti con compromissione renale. A causa della presenza del componente idroclorotiazide, il medicinale è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min) (vedi sezione «Controindicazioni»). Nei pazienti con compromissione della funzione renale potrebbero essere necessarie dosi inferiori. I pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30 e 60 ml/min devono essere trattati solo con la dose più bassa della combinazione fissa ramipril/idroclorotiazide, dopo un trattamento in monoterapia con ramipril. La dose giornaliera massima* è di 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide; pertanto, il medicinale Ramises® Com 10 mg/12,5 mg è vietato nei pazienti con compromissione renale di grado moderato.

Pazienti con compromissione epatica. Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, il trattamento deve iniziare esclusivamente sotto stretto controllo medico. In questi casi, la dose giornaliera massima* è di 2,5 mg di ramipril e 12,5 mg di idroclorotiazide. Per questo motivo, dosi più elevate, compreso il medicinale Ramises® Com 10 mg/12,5 mg, sono vietate nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato. Il medicinale è controindicato in caso di grave compromissione della funzione epatica (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pazienti anziani. La dose iniziale deve essere più bassa, specialmente nei pazienti molto anziani e debilitati, e la successiva titolazione della dose deve essere effettuata in modo più graduale, data la maggiore probabilità di insorgenza di reazioni avverse.

* Per raggiungere la posologia richiesta, si deve utilizzare una combinazione di medicinali con le corrispondenti dosi.

Popolazione pediatrica.

L’uso del medicinale non è raccomandato nei bambini, poiché non sono disponibili dati sufficienti sull’efficacia e la sicurezza in questa popolazione.

Sovradosaggio.

I sintomi del sovradosaggio comprendono diuresi persistente, vasodilatazione periferica eccessiva (con ipotensione arteriosa marcata, shock), bradicardia, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, aritmie cardiache, alterazioni della coscienza, compresa coma, crisi epilettiche, convulsioni cerebrali, paresi e ostruzione intestinale paralitica.

Il sovradosaggio di idroclorotiazide può causare ritenzione urinaria acuta in pazienti predisposti (ad esempio, con iperplasia prostatica), tachicardia, debolezza, vertigini, crampi muscolari, poliuria, oliguria, anuria, ipokaliemia, iponatriemia, ipocloremia, alcalosi e aumento dell’azotemia (principalmente dovuto a insufficienza renale).

È necessario un attento monitoraggio del paziente.

Il trattamento è sintomatico e di supporto. Le misure terapeutiche comprendono la detossificazione iniziale (lavanda gastrica, somministrazione di agenti adsorbenti) e interventi volti a ripristinare una emodinamica stabile, inclusa la reintegrazione dei liquidi e dei sali persi, nonché la somministrazione di agonisti dei recettori alfa-1-adrenergici o di angiotensina II (angiotensinamide). Il ramiprilato, metabolita attivo del ramipril, è scarsamente eliminato mediante emodialisi.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza del medicinale ramipril + idroclorotiazide comprende effetti indesiderati derivanti da ipotensione arteriosa e/o riduzione del volume ematico circolante a causa dell’aumento della diuresi. La sostanza attiva ramipril può causare tosse persistente, mentre la sostanza attiva idroclorotiazide può alterare il metabolismo di glucosio, lipidi e acido urico. Entrambe le sostanze esercitano un effetto irreversibile sul livello di potassio nel plasma sanguigno. Tra gli effetti indesiderati gravi figurano angioedema o reazioni anafilattoidi, alterazioni della funzionalità epatica o renale, pancreatite, gravi reazioni cutanee e neutropenia/agranulocitosi.

La frequenza di insorgenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000); frequenza non nota (non può essere calcolata con i dati disponibili). In ciascuna categoria, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Durata della validità. 2 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

10 compresse in un blister. 3 blister in una confezione.

Categoria di vendita. Con ricetta medica.

Produttore.

AT «Farmak».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Ucraina, 04080, città di Kiev, viale Kirylivs’ka, 74.