Цефимек

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЦЕФИМЕК

Состав:

действующее вещество: cefepime;

1 флакон содержит цефепима гидрохлорида эквивалентно цефепиму 500 мг или 1000 мг;

вспомогательное вещество: L-аргинин.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: порошок от белого до желтоватого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антибактериальные средства для системного применения. Прочие β-лактамные антибиотики. Цефалоспорины четвёртого поколения. Цефепим.

Код АТС J01D Е01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цефепим — β-лактамный цефалоспориновый антибиотик IV поколения широкого спектра действия для парентерального применения. Оказывает бактерицидное действие. Активен в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая большинство штаммов, устойчивых к аминогликозидам или цефалоспориновым антибиотикам III поколения. Цефепим подавляет синтез ферментов клеточной стенки бактериальной клетки. Препарат высокоустойчив к гидролизу β-лактамазами, обладает низким сродством к β-лактамазам, кодируемым хромосомными генами, и быстро проникает в грамотрицательные бактериальные клетки.

Цефепим активен в отношении:

грамположительных аэробов: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу), Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pyogenes (группа А), Streptococcus agalactiae (группа В), Streptococcus pneumoniae (включая штаммы со средней устойчивостью к пенициллину — минимальная подавляющая концентрация (МПК) от 0,1 до 0,3 мкг/мл), другие β-гемолитические стрептококки (группы С, G, F), Streptococcus bovis (группа D), Streptococcus viridans;

грамотрицательных аэробов: Pseudomonas sрр., включая Р. aeruginosa, Р. putida, Р. stutzeri; Escherichia coli, Klebsiella sрр., включая К. pneumoniae, К. oxytoca, К. ozaenae; Enterobacter sрр., включая Е. cloacae, Е. aerogenes, E. agglomerans, Е. sakazakii; Proteus sрр., включая Р. mirabilis, Р. vulgaris; Acinetobacter calcoaceticus (включая подроды Anitratus, lwoffi); Aeromonas hydrophila; Capnocytophaga sрр.; Citrobacter sрр., включая С. diversus, С. freundii; Campylobacter jejuni; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; Н. influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу); Н. parainfluenzae; Hafnia alvei; Legionella sрр.; Morganella morganii; Moraxella (Branhamella) catarrhalis (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу); Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу); N. meningitidis; Providencia sрр. (включая Р. rettgeri, Р. stuartii); Salmonella sрр.; Serratia (включая S. marcescens, S. liquefaciens); Shigella sрр.; Yersinia enterocolitica;

анаэробов: Bacteroides sрр., включая В. melaninogenicus и другие микроорганизмы полости рта, относящиеся к роду Bacteroides; Clostridium perfringens; Fusobacterium sрр.; Mobiluncus sрр.; Peptostreptococcus sрр.; Veillonella sрр.

Большинство штаммов энтерококков и стафилококков, устойчивых к метициллину, устойчивы к большинству цефалоспориновых антибиотиков, включая цефепим.

Цефепим неактивен в отношении некоторых штаммов Xanthomonas (Pseudomonas) maltophilia, Bacteroides fragilis и Clostridium difficile.

Фармакокинетика.

Максимальная концентрация препарата в плазме крови при внутривенном введении достигается через 0,5 часа, при внутримышечном введении — через 2 часа (доза 1 г).

Средние терапевтические концентрации цефепима в плазме крови у взрослых здоровых мужчин через разное время после однократного внутривенного (в/в) и внутримышечного (в/м) введения приведены в таблице 1.

Таблица 1

Связывание цефепима с белками плазмы крови составляет менее 19 % и не зависит от концентрации препарата в сыворотке крови. Плохо проникает через неповреждённый гематоэнцефалический барьер. Однако при воспалении оболочек головного мозга определяется в терапевтических концентрациях в спинномозговой жидкости. Значительные концентрации определяются в моче, желчи, перитонеальной жидкости, бронхиальном секрете, тканях желчного пузыря, аппендикса и предстательной железы. Объём распределения — 0,25 л/кг, у детей в возрасте от 2 месяцев до 16 лет — 0,33 л/кг. Цефепим метаболизируется до N-метилпирролидина, который быстро превращается в оксид N-метилпирролидина. Цефепим выводится преимущественно путём клубочковой фильтрации (общий клиренс цефепима составляет приблизительно 120 мл/мин, средний почечный клиренс — 110 мл/мин). В моче определяется приблизительно 85 % введённой дозы в неизменённом виде, 1 % — в виде N-метилпирролидина, приблизительно 6,8 % — в виде оксида N-метилпирролидина и приблизительно 2,5 % — в виде эпимера цефепима. Период полувыведения в среднем составляет приблизительно 2 часа. У добровольцев, получавших дозы до 2 г внутривенно с интервалом 8 часов в течение 9 дней, накопления препарата в организме не наблюдалось.

Для пациентов в возрасте от 65 лет с нормальной функцией почек коррекция дозы цефепима не требуется, несмотря на меньшую величину почечного клиренса по сравнению с молодыми пациентами. У пациентов с нарушениями функции почек увеличивается период полувыведения. В среднем период полувыведения цефепима при проведении гемодиализа составляет 13 часов, при проведении перитонеального диализа — 19 часов. Фармакокинетика цефепима у пациентов с нарушениями функции печени не изменена. Корректировать дозу для таких пациентов не требуется.

Клинические характеристики.

Показания.

Взрослые.

Инфекции, вызванные чувствительной к цефепиму микрофлорой:

• инфекции дыхательных путей, включая пневмонию;
• неосложнённые инфекции кожи и подкожной клетчатки;
• осложнённые интраабдоминальные инфекции (применяется в комбинации с метронидазолом);
• неосложнённые и осложнённые инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит);
• септицемия;
• эмпирическая терапия пациентов с нейтропенической лихорадкой;
• профилактика послеоперационных осложнений в интраабдоминальной хирургии.

Дети.

• Пневмония;
• инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит;
• инфекции кожи и подкожной клетчатки;
• бактериальный менингит;
• эмпирическая терапия пациентов с нейтропенической лихорадкой.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к цефепиму или L-аргинину, а также к антибиотикам цефалоспоринового ряда, пенициллинам и другим β-лактамным антибиотикам.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Цефепим в концентрации от 1 до 40 мг/мл совместим со следующими парентеральными растворами: 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций; 5 и 10 % раствор глюкозы для инъекций; раствор 6 М натрия лактата для инъекций; раствор 5 % глюкозы и 0,9 % натрия хлорида для инъекций; раствор Рингера с лактатом и 5 % раствор глюкозы для инъекций.

Во избежание возможного лекарственного взаимодействия не следует одновременно вводить препарат с растворами метронидазола, ванкомицина, гентамицина, сульфата тобрамицина и сульфата нетилмицина. При совместном применении с указанными препаратами каждый антибиотик следует вводить отдельно.

Диуретики (такие как фуросемид) и аминогликозиды снижают канальцевую секрецию цефепима, повышают его концентрацию в сыворотке крови, удлиняют период полувыведения, усиливают нефротоксичность и повышают риск развития некроза почечных канальцев. При одновременном применении цефепима и аминогликозидов возрастает риск ототоксического действия последних.

Влияние на результаты лабораторных тестов.

Применение цефепима может привести к ложноположительной реакции на глюкозу в моче при использовании реактива Бенедикта. Рекомендуется использовать тесты на глюкозу, основанные на ферментативной реакции окисления глюкозы.

Особенности применения.

Необходимо точно установить, отмечались ли ранее у пациента реакции гиперчувствительности немедленного типа на цефепим, цефалоспорины, пенициллины или другие β-лактамные антибиотики. Антибиотики следует назначать с осторожностью всем пациентам с любыми формами аллергии, особенно на лекарственные средства. При появлении аллергической реакции применение препарата необходимо прекратить. Тяжелые реакции гиперчувствительности могут требовать применения адреналина, гидрокортизона, антигистаминных препаратов и других средств неотложной помощи.

При длительном лечении необходимо регулярно контролировать функциональные показатели печени, почек и органов кроветворения.

Пациентам с высоким риском тяжелых инфекций (например, пациентам, которым проводили трансплантацию костного мозга при сниженной его активности на фоне злокачественной гемолитической патологии с тяжелой прогрессирующей нейтропенией) монотерапия может быть недостаточной, поэтому показана комбинированная антимикробная терапия.

Для идентификации микроорганизма-возбудителя и определения чувствительности к цефепиму следует провести соответствующие тесты. Цефимек можно применять как монотерапию до идентификации микроорганизма-возбудителя, поскольку он обладает широким спектром антибактериального действия в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. При подозрении на смешанную аэробно-анаэробную инфекцию (включая Bacteroides fragilis) до идентификации возбудителя можно начинать лечение цефепимом в комбинации с лекарственным средством, действующим на анаэробы.

Пациентам в возрасте от 65 лет с нормальной функцией почек коррекция дозы цефепима не требуется, несмотря на меньшую величину почечного клиренса по сравнению с молодыми пациентами. У пожилых пациентов может быть снижена функция почек, поэтому это следует учитывать при назначении дозы, и обязательно контролировать функцию почек.

С осторожностью применять пациентам с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, особенно колитом.

Необходимо контролировать протромбиновое время.

Пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин) дозу препарата следует скорректировать, чтобы компенсировать замедленную скорость выведения с мочой. Поскольку при обычных дозах у пациентов с почечной недостаточностью или другими состояниями, которые могут ухудшить функцию почек, возможно поддержание высоких концентраций антибиотика в сыворотке крови, поддерживающую дозу необходимо снизить при введении цефепима этим пациентам. При определении следующей дозы следует учитывать степень нарушения функции почек, тяжесть инфекции и чувствительность к микроорганизмам, вызвавшим инфекцию.

При применении Цефимека, как и других препаратов этой группы, серьезные побочные реакции, такие как обратимые энцефалопатии (спутанность сознания, включая оглушение), миоклония, судороги и/или почечная недостаточность, наблюдались чаще всего у пациентов с почечной недостаточностью, получавших дозы препарата, превышающие рекомендованные, и у пожилых пациентов с почечной недостаточностью при применении рекомендованных доз цефепима. Некоторые случаи отмечались у пациентов, получавших дозы, скорректированные с учетом функции их почек. В большинстве случаев симптомы нефротоксичности были обратимыми и исчезали после прекращения применения цефепима и/или после гемодиализа.

Фармакокинетика цефепима у пациентов с нарушением функции печени не изменена. Коррекция дозы для таких пациентов не требуется.

Антибиотики широкого спектра действия, особенно при длительном применении, могут вызывать псевдомембранозный колит различной степени тяжести — от легкой диареи до колита со смертельным исходом, поэтому следует обращать внимание на появление диареи во время лечения Цефимеком. Легкие формы колита могут проходить самостоятельно после окончания терапии, умеренные или тяжелые состояния могут потребовать специального лечения.

Применение антибактериальных средств приводит к изменению нормальной флоры толстой кишки и может способствовать размножению клостридий. Исследования указывают на то, что токсин, продуцируемый Clostridium difficile, является основной причиной антибиотик-ассоциированного колита. После подтверждения диагноза псевдомембранозного колита необходимо провести соответствующие терапевтические мероприятия. Псевдомембранозный колит умеренной степени может исчезнуть после прекращения применения препарата. При развитии колита умеренной и тяжелой степени следует рассмотреть необходимость применения жидкости и электролитов, восполнения белков и назначения антибактериального препарата, эффективного в отношении Clostridium difficile.

Маловероятно, что назначение Цефимека при отсутствии подтвержденной или подозреваемой бактериальной инфекции или профилактическое применение будет полезным, однако это может увеличить риск появления бактерий, устойчивых к этому лекарственному средству. Длительное применение цефепима (как и других антибиотиков) может привести к развитию суперинфекции. Необходимо проводить повторную оценку состояния пациента. При развитии суперинфекции необходимо начать адекватные лечебные мероприятия.

Многие цефалоспорины, включая цефепим, ассоциируются со снижением активности протромбина. В группу риска входят пациенты с нарушением функции печени или почек, пациенты с плохим питанием, а также те, кто получает длительный курс антимикробной терапии. У пациентов из группы риска следует контролировать протромбин и, при необходимости, назначать витамин К.

Во время применения Цефимека могут быть получены положительные результаты прямого теста Кумбса. При проведении гематологических или трансфузионных процедур для определения группы крови перекрестным способом, когда проводится антиглобулиновый тест, или в ходе теста Кумбса у новорожденных, матери которых получали антибиотики группы цефалоспоринов до родов, следует учитывать, что положительный тест Кумбса может быть результатом применения препарата.

При применении детям и взрослым лидокаина в качестве растворителя следует учитывать информацию о безопасности лидокаина.

Доказано, что L-аргинин изменяет метаболизм глюкозы и одновременно повышает уровень кальция в сыворотке крови при применении доз, превышающих максимальную рекомендованную дозу цефепима в 33 раза. Эффекты при более низких дозах на сегодняшний день неизвестны.

Применение в период беременности или лактации.

Исследования на животных продемонстрировали отсутствие влияния на репродуктивную функцию и отсутствие какого-либо вредного воздействия на плод. Однако адекватные и хорошо контролируемые исследования у беременных женщин не проводились, поэтому Цефимек в период беременности можно назначать только тогда, когда ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода.

В небольшом количестве цефепим проникает в грудное молоко, поэтому во время лечения препаратом кормление грудью следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Не изучалась. При возникновении головокружения или других побочных эффектов, которые могут влиять на скорость реакции, следует воздерживаться от управления автомобилем или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат предназначен для парентерального введения. Дозу препарата устанавливает врач индивидуально в зависимости от степени тяжести заболевания, возраста пациента, локализации инфекции, функции почек. Обычная доза для взрослых и детей с массой тела более 40 кг составляет 1 г внутривенно или внутримышечно каждые 12 часов. Обычная продолжительность лечения составляет 7–10 дней. Тяжелые инфекции могут требовать более длительного лечения. Рекомендации по дозировке цефепима для взрослых приведены в таблице 2.

Таблица 2. Рекомендации по дозировке цефепима для взрослых

с клиренсом креатинина >60 мл/мин.

*Включая случаи, связанные с ассоциированной бактериемией.

** Или до исчезновения нейтропении. У пациентов, у которых лихорадка проходит, но нейтропения сохраняется более 7 дней, необходимо пересмотреть необходимость продолжения антибактериальной терапии.

*** Внутримышечное введение применяется только при неосложнённых или осложнённых инфекциях, вызванных E. coli, лёгкой и средней степени тяжести, когда такой способ введения считается более подходящим.

Профилактика развития инфекций при проведении хирургических вмешательств. За 60 минут до начала хирургической операции взрослым вводят 2 г препарата внутривенно в течение 30 минут. После завершения введения дополнительно вводят 500 мг метронидазола внутривенно. Растворы метронидазола не следует вводить одновременно с Цефимеком. Систему для инфузии перед введением метронидазола следует промыть.

При продолжительных (более 12 часов) хирургических операциях через 12 часов после первой дозы рекомендуется повторное введение такой же дозы цефепима с последующим введением метронидазола.

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) дозу препарата необходимо скорректировать. Рекомендуемые дозы цефепима для взрослых приведены в таблице 3.

Таблица 3. Рекомендуемые дозы цефепима для взрослых пациентов
с нарушением функции почек

*В дни гемодиализа Цефимек следует применять, как описано в таблице 3. По возможности Цефимек следует вводить в одно и то же время каждый день.

Если известна только концентрация креатинина в сыворотке крови, то клиренс креатинина можно определять по следующей формуле:

Мужчины:

клиренс креатинина (мл/мин) =

Женщины:

клиренс креатинина (мл/мин) = вышеприведённое значение × 0,85.

При гемодиализе за 3 часа из организма выводится приблизительно 68 % дозы препарата. После завершения каждого сеанса диализа необходимо вводить повторную дозу, равную начальной дозе. При непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе препарат можно применять в начальных обычных рекомендованных дозах 500 мг, 1 или 2 г в зависимости от тяжести инфекции каждые 48 часов.

Детям в возрасте 1–2 месяцев препарат назначать только по жизненным показаниям. Состояние детей с массой тела до 40 кг, получающих лечение цефепимом, необходимо постоянно контролировать.

Детям при нарушении функции почек рекомендуется уменьшение дозы или увеличение интервала между введениями.

Расчёт показателей клиренса креатинина у детей:

клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м²) =

или

клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м²) =

Дети в возрасте от 1 до 2 месяцев. Цефимек назначать только по жизненным показаниям в дозе 30 мг/кг массы тела каждые 12 или 8 часов в зависимости от тяжести инфекции.

Дети в возрасте от 2 месяцев. Максимальная доза для детей не должна превышать рекомендованную дозу для взрослых. Обычная рекомендованная доза для детей с массой тела до 40 кг при осложнённых или неосложнённых инфекциях мочевыводящих путей (включая пиелонефрит), неосложнённых инфекциях кожи, пневмонии, а также при эмпирическом лечении фебрильной нейтропении составляет 50 мг/кг каждые 12 часов (при фебрильной нейтропении и бактериальном менингите — каждые 8 часов). Обычная продолжительность лечения составляет 7–10 дней; тяжёлые инфекции могут требовать более длительного лечения.

Детям с массой тела 40 кг и более Цефимек назначают так же, как и взрослым.

Введение препарата. Цефимек можно вводить внутривенно или с помощью глубокой внутримышечной инъекции в крупную мышцу (например, в верхний наружный квадрант ягодичной мышцы — gluteus maximus).

Внутривенное введение. Внутривенный путь введения предпочтительнее для пациентов с тяжёлыми или угрожающими жизни инфекциями.

При внутривенном способе введения Цефимек растворяют в стерильной воде для инъекций, в 5 % растворе глюкозы для инъекций или 0,9 % растворе натрия хлорида, как указано в таблице 4. Вводят внутривенно медленно в течение 3–5 минут или через систему для внутривенного введения.

Внутримышечное введение. Цефимек можно растворить в стерильной воде для инъекций, 0,9 % растворе натрия хлорида для инъекций, 5 % растворе глюкозы для инъекций, бактериостатической воде для инъекций с парафином или бензиловым спиртом, 0,5 % или 1 % растворе лидокаина гидрохлорида в концентрациях, указанных в таблице 4.

Таблица 4

Готовый раствор цефепима перед введением следует визуально проверить на отсутствие механических включений.

Приготовленные растворы препарата для внутримышечного и внутривенного введения можно хранить в течение 24 часов при комнатной температуре или 7 дней в холодильнике (2–8 °С).

Дети.

Применять детям в возрасте от 1 месяца. При применении лидокаина в качестве растворителя следует учитывать информацию о безопасности лидокаина. При назначении препарата детям в возрасте от 1 месяца врач должен тщательно оценить дозу препарата в зависимости от возраста, массы тела пациента, степени тяжести и типа инфекции, состояния функции почек.

Передозировка.

Симптомы: при значительном превышении рекомендованных доз усиливаются проявления побочных эффектов, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Симптомы передозировки включают энцефалопатию, сопровождающуюся галлюцинациями, нарушением сознания, ступором, комой, миоклонией, эпилептиформными приступами, нейромышечной возбудимостью.

Лечение. Следует прекратить введение препарата, провести симптоматическую терапию. Применение гемодиализа ускоряет выведение цефепима из организма; перитонеальный диализ малоэффективен. Тяжелые аллергические реакции немедленного типа требуют применения адреналина и других форм интенсивной терапии.

Побочные реакции.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, анафилактический шок, ангионевротический отек, сыпь, эритему, зуд, крапивницу, повышение температуры.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, кандидоз полости рта, диарея, колит (в том числе псевдомембранозный), запор, боль в животе, диспепсия, изменение вкусовых ощущений.

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит, холестатическая желтуха, снижение активности протромбина.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, беспокойство, бессонница, парестезии, спутанность/потеря сознания, судороги/эпилептиформные припадки, миоклония, энцефалопатия, галлюцинации, ступор, кома.

Общие расстройства и изменения в месте введения: повышение температуры тела, потливость, боль в груди/спине, астения, изменения в месте введения, включая воспаление, флебит, боль.

Инфекции: кандидоз, вагинит, зуд половых органов, псевдомембранозный колит, другие суперинфекции.

Со стороны дыхательной системы: нарушения дыхания, кашель, боль в горле, одышка.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, вазодилатация, боль в области сердца, периферические отеки.

Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, эозинофилия, транзиторная лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Лабораторные показатели: повышение уровня аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, общего билирубина, увеличение протромбинового времени или частичного тромбопластинового времени (ПТВ), положительный результат пробы Кумбса без гемолиза, временное повышение уровня азота мочевины крови и/или креатинина сыворотки крови, псевдоположительная реакция на глюкозу в моче.

Помимо вышеуказанных побочных реакций, возможны побочные реакции, характерные для антибиотиков группы цефалоспоринов: синдром Стивенса – Джонсона, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, токсическая нефропатия, апластическая анемия, гемолитическая анемия, кровотечения, нарушения функции печени, холестаз, панцитопения.

Срок годности. 3 года (с даты производства формы in bulk).

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке, недоступной для детей, при температуре не выше 25 °С. Готовые растворы препарата для внутривенного и внутримышечного введения можно хранить в течение 24 часов при комнатной температуре или 7 дней в холодильнике (2–8)°С.

Несовместимость.

Не смешивать в одном сосуде с другими лекарственными средствами. Использовать растворители, указанные в разделах «Способ применения и дозы»; «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Упаковка.

По 1 или по 25 флаконов с порошком в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель. ООО «АВАНТ» (упаковка формы in bulk фирмы-производителя NSPC Hebei Huamin Pharmaceutical Co., Ltd, Китай).

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 03057, г. Киев, ул. Антона Цедика, 14.

Телефон/факс: (044) 496-19-94; e-mail: [email protected]