Денипим

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДЕНИПИМ (DENIPIME)

Состав:

действующее вещество: cefepime;

1 флакон содержит цефепима гидрохлорид, эквивалентный цефепиму 1000 мг (в виде стерильной смеси цефепима гидрохлорида и L-аргинина);

вспомогательное вещество: L-аргинин (в составе стерильной смеси с цефепима гидрохлоридом).

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: порошок от белого до желтовато-белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антибактериальные средства для системного применения. Другие β-лактамные антибиотики. Цефалоспорины четвёртого поколения. Код АТХ J01D Е01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цефепим подавляет синтез ферментов клеточной стенки бактерий и обладает широким спектром действия в отношении различных грамположительных и грамотрицательных бактерий. Цефепим устойчив к гидролизу большинством β-лактамаз, имеет низкое сродство к β-лактамазам, кодируемым хромосомными генами, и быстро проникает в грамотрицательные бактериальные клетки.

Цефепим активен в отношении следующих микроорганизмов:

грамположительные аэробы: Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу); другие штаммы стафилококков, включая S. hominis, S. saprophyticus; Streptococcus pyogenes (стрептококки группы А); Streptococcus agalactiae (стрептококки группы В); Streptococcus pneumoniae (включая штаммы со средней устойчивостью к пенициллину — МПК от 0,1 до 1 мкг/мл); другие β-гемолитические стрептококки (группы C, G, F); S. bovis (группа D); стрептококки группы Viridans. Большинство штаммов энтерококков, например Enterococcus faecalis, и стафилококки, устойчивые к метициллину, резистентны к большинству цефалоспориновых антибиотиков, включая цефепим;

грамотрицательные аэробы: Pseudomonas spp., включая P. aeruginosa, P. putida, P. stutzeri; Escherichia coli; Klebsiella spp., включая K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae; Enterobacter spp., включая E. cloacae, E. aerogenes, E. sakazakii; Proteus spp., включая P. mirabilis, P. vulgaris; Acinetobacter calcoaceticus (subsp. anitratus, lwoffi); Aeromonas hydrophila; Capnocytophaga spp.; Citrobacter spp., включая C. diversus, C. freundii; Campylobacter jejuni; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; H. influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу); H. parainfluenzae; Hafnia alvei; Legionella spp.; Morganella morganii; Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу); Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу); N. meningitidis; Pantoea agglomerans (ранее известный как Enterobacter agglomerans); Providencia spp. (включая P. rettgeri, P. stuartii); Salmonella spp.; Serratia (включая S. marcescens, S. liquefaciens); Shigella spp.; Yersinia enterocolitica. Цефепим неактивен в отношении многих штаммов Xanthomonas maltophilia и Pseudomonas maltophilia;

анаэробы: Bacteroides spp., включая B. melaninogenicus и другие микроорганизмы из полости рта, относящиеся к роду Bacteroides; Clostridium perfringens; Fusobacterium spp.; Mobiluncus spp.; Peptostreptococcus spp.; Veillonella spp. Цефепим неактивен в отношении Bacteroides fragilis и Clostridium difficile.

Фармакокинетика.

Средние концентрации цефепима в плазме крови у здоровых взрослых мужчин в разное время после однократного внутривенного и внутримышечного введения приведены в таблице 1.

Таблица 1

Средние концентрации цефепима в плазме крови (мкг/мл) при внутривенном (в/в)
и внутримышечном (в/м) введении

Терапевтические концентрации цефепима достигаются также в моче, желчи, перитонеальной жидкости, слизистом секрете бронхов, мокроте, предстательной железе, аппендиксе и желчном пузыре.

Средний период полувыведения цефепима из организма составляет приблизительно 2 часа. У здоровых добровольцев, получавших дозы до 2 г внутривенно с интервалом 8 часов в течение 9 дней, кумуляции препарата в организме не наблюдалось.

Цефепим метаболизируется до N-метилпирролидина, который быстро превращается в оксид N-метилпирролидина. Средний общий клиренс составляет 120 мл/мин. Цефепим выводится почти исключительно за счёт почечных механизмов регуляции, главным образом путём клубочковой фильтрации (средний почечный клиренс — 110 мл/мин). В моче выделяется приблизительно 85 % введённой дозы в виде неизменённого цефепима, 1 % — N-метилпирролидина, приблизительно 6,8 % — оксида N-метилпирролидина и приблизительно 2,5 % — эпимера цефепима. Связывание цефепима с белками плазмы крови составляет менее 19 % и не зависит от концентрации препарата в сыворотке крови.

Пациентам в возрасте от 65 лет с нормальной функцией почек коррекция дозы не требуется, несмотря на меньшую величину почечного клиренса по сравнению с более молодыми пациентами.

Исследования, проведённые с участием пациентов с различной степенью почечной недостаточности, продемонстрировали увеличение периода полувыведения из организма. Средний период полувыведения у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек, нуждающихся в диализе, составляет 13 часов при гемодиализе и 19 часов при перитонеальном диализе.

Фармакокинетика цефепима у пациентов с нарушениями функции печени или муковисцидозом не изменена. Коррекция дозы для таких пациентов не требуется.

Клинические характеристики.

Показания.

Взрослые

Инфекции, вызванные чувствительной к препарату микрофлорой:

• дыхательных путей, включая пневмонию, бронхит;
• кожи и подкожной клетчатки;
• интраабдоминальные инфекции, включая перитонит и инфекции желчевыводящих путей;
• инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит;
• гинекологические инфекции;
• септицемия.

Эмпирическая терапия пациентов с нейтропенической лихорадкой.

Профилактика послеоперационных осложнений при интраабдоминальной хирургии.

Дети

• Пневмония;
• инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит;
• инфекции кожи и подкожной клетчатки;
• септицемия;
• эмпирическая терапия пациентов с нейтропенической лихорадкой;
• бактериальный менингит.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к цефепиму или аргинину, а также к антибиотикам цефалоспоринового класса, пенициллинам или другим β-лактамным антибиотикам.

Особые меры предосторожности.

Попадание лекарственного средства во внешнюю среду следует свести к минимуму. Необходимо предотвращать попадание препарата в канализационную систему или бытовые отходы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

При одновременном применении высоких доз аминогликозидов с цефепимом необходимо тщательно контролировать функцию почек из-за потенциальной нефротоксичности и ототоксичности аминогликозидных антибиотиков. Нефротоксичность отмечалась при одновременном применении других цефалоспоринов с диуретиками, такими как фуросемид.

Цефепим в концентрации от 1 до 40 мг/мл совместим со следующими парентеральными растворами:

0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций; 5 и 10 % растворы глюкозы для инъекций; раствор 6М лактата натрия для инъекций; раствор 5 % глюкозы и 0,9 % натрия хлорида для инъекций; раствор Рингера с лактатом и 5 % раствором глюкозы для инъекций.

Чтобы избежать возможного лекарственного взаимодействия с другими препаратами, растворы цефепима (как и большинства других β-лактамных антибиотиков) не следует вводить одновременно с растворами метронидазола, ванкомицина, гентамицина, сульфата тобрамицина и сульфата нетилмицина. При назначении цефепима вместе с указанными препаратами каждый антибиотик следует вводить отдельно.

Влияние на результаты лабораторных тестов

Применение цефепима может привести к ложноположительной реакции на глюкозу в моче при использовании реагента Бенедикта. Рекомендуется использовать тесты на глюкозу, основанные на ферментативной реакции окисления глюкозы.

Особенности применения.

Для пациентов с высоким риском тяжелых инфекций (например, у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга на фоне его сниженной активности, возникающей при злокачественной гемолитической патологии с тяжелой прогрессирующей нейтропенией) монотерапия может быть недостаточной, поэтому показана комбинированная антимикробная терапия.

Необходимо точно установить, были ли ранее у пациента реакции гиперчувствительности немедленного типа на цефепим, цефалоспорины, пенициллины или другие β-лактамные антибиотики. Антибиотики следует с осторожностью назначать всем пациентам с любыми формами аллергии, особенно на лекарственные средства. При появлении аллергической реакции применение препарата следует прекратить. Тяжелые реакции гиперчувствительности немедленного типа могут требовать применения адреналина и других форм терапии.

При применении почти всех антибиотиков широкого спектра действия сообщалось о случаях псевдомембранозного колита. Поэтому важно учитывать возможность развития этого состояния при возникновении диареи во время лечения цефепимом. Псевдомембранозный колит может варьировать от легкой диареи до колита со смертельным исходом. Легкие формы колита были обратимыми и исчезали после прекращения применения цефепима; умеренные или тяжелые состояния могут потребовать специального лечения.

С осторожностью применять пациентам с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, особенно колитом.

При длительном лечении необходимо регулярно контролировать функциональные показатели печени, почек и органов кроветворения.

Пациентам с нарушениями функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин) дозу цефепима следует скорректировать для компенсации медленной скорости почечного выведения. Поскольку при обычных дозах у пациентов с почечной недостаточностью или другими состояниями, которые могут ухудшать функцию почек, возможно пролонгированное поддержание концентрации антибиотика в сыворотке, поддерживающую дозу необходимо снизить при введении цефепима таким пациентам. Степень нарушения функции почек, тяжесть инфекции и чувствительность возбудителей инфекции следует учитывать при определении следующей дозы.

При применении цефепима, как и других препаратов этой группы, тяжелые побочные реакции, такие как обратимая энцефалопатия (спутанность сознания, включая оглушение), миоклония, судороги и/или почечная недостаточность, наблюдались чаще всего у пациентов с почечной недостаточностью, получавших дозы препарата, превышающие рекомендованные, а также у пожилых пациентов с почечной недостаточностью при применении рекомендованных доз цефепима. Некоторые случаи возникали у пациентов, получавших дозы, скорректированные с учетом функции их почек. В большинстве случаев симптомы нефротоксичности были обратимыми и исчезали после прекращения применения цефепима и/или после гемодиализа.

Фармакокинетика цефепима у пациентов с нарушениями функции печени не изменена. Коррекция дозы для таких пациентов не требуется.

Применение антибактериальных средств вызывает изменение нормальной флоры толстой кишки и может привести к размножению клостридий. Исследования указывают на то, что токсин, продуцируемый Clostridium difficile, является основной причиной антибиотик-ассоциированного колита. После подтверждения диагноза псевдомембранозного колита необходимо принять терапевтические меры. Псевдомембранозный колит умеренной степени тяжести может проходить после прекращения применения препарата. При умеренной и тяжелой степени необходимо рассмотреть целесообразность применения жидкости и электролитов, восполнения белков и применения антибактериального препарата, эффективного в отношении Clostridium difficile.

Предупреждение

Маловероятно, что назначение цефепима при отсутствии подтвержденной или подозреваемой бактериальной инфекции или профилактическое применение будет полезным, однако это может увеличить риск появления бактерий, устойчивых к данному лекарственному средству. Длительное применение цефепима (как и других антибиотиков) может привести к развитию суперинфекции. Необходимо проводить повторную оценку состояния пациента. При развитии суперинфекции необходимо принять адекватные меры.

Многие цефалоспорины, включая цефепим, ассоциируются со снижением активности протромбина. В группу риска входят пациенты с нарушениями функции печени или почек, пациенты с плохим питанием, а также те, кто получает длительный курс антимикробной терапии. Необходимо контролировать протромбин у пациентов из группы риска и при необходимости назначать витамин К.

В период применения цефепима могут быть получены положительные результаты прямого теста Кумбса. При проведении гематологических или трансфузионных процедур при определении группы крови перекрестным способом, когда проводится антиглобулиновый тест, или в процессе теста Кумбса у новорожденных, матери которых получали антибиотики группы цефалоспоринов до родов, следует учитывать, что положительный тест Кумбса может быть результатом применения препарата.

При применении у детей лидокаина в качестве растворителя следует учитывать информацию о безопасности лидокаина.

Было доказано, что L-аргинин изменяет метаболизм глюкозы и одновременно увеличивает уровень калия в сыворотке крови при применении доз, которые в 33 раза превышают максимальную рекомендованную дозу цефепима. Эффекты при более низких дозах до сих пор неизвестны.

Применение в период беременности или лактации.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований с участием беременных женщин не проводилось, поэтому цефепим в период беременности можно назначать только в том случае, когда ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода.

Цефепим проникает в грудное молоко в очень небольшом количестве, поэтому в период лечения препаратом кормление грудью следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Поскольку во время лечения могут возникать побочные реакции со стороны центральной нервной системы, следует воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Обычная доза для взрослых составляет 1 г, которую следует вводить внутривенно или внутримышечно с интервалом 12 часов. Обычная продолжительность лечения — 7–10 дней; при тяжелых инфекциях может потребоваться более длительное лечение.

Дозировка и путь введения зависят от чувствительности возбудителей-микроорганизмов, степени тяжести инфекции, а также функционального состояния почек пациента.

Рекомендации по дозировке препарата для взрослых приведены в таблице 2.

Таблица 2

Профилактика развития инфекций при проведении хирургических вмешательств. За 60 минут до начала хирургической операции взрослым вводить 2 г препарата внутривенно в течение 30 минут. После этого дополнительно вводят 500 мг метронидазола внутривенно. Растворы метронидазола не следует вводить одновременно с цефепимом. Систему для инфузии перед введением метронидазола следует промыть.

При длительных (более 12 часов) хирургических операциях через 12 часов после первой дозы рекомендуется повторное введение равной дозы препарата с последующим введением метронидазола.

Нарушения функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) дозу препарата необходимо скорректировать.

Таблица 3

Рекомендуемые дозы цефепима для взрослых

*В день проведения диализа инъекцию необходимо проводить после сеанса диализа.

Если известна только концентрация креатинина в сыворотке крови, то клиренс креатинина можно определить по приведённой ниже формуле.

Мужчины:

масса тела (кг) × (140 – возраст)

клиренс креатинина (мл/мин) = ---------------------------------------------------;

72 × креатинин сыворотки (мг/дл)

Женщины:

клиренс креатинина (мл/мин) = вышеприведённое значение × 0,85.

При гемодиализе за 3 часа из организма выводится приблизительно 68 % от дозы препарата. После завершения каждого сеанса диализа необходимо вводить повторную дозу, равную начальной дозе. При непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе препарат можно применять в начальных обычных рекомендованных дозах 500 мг, 1 или 2 г в зависимости от тяжести инфекции с интервалом между дозами 48 часов.

Детям в возрасте 1–2 месяца препарат назначают только по жизненным показаниям. Состояние детей с массой тела до 40 кг, получающих цефепим, следует постоянно контролировать.

Детям с нарушением функции почек рекомендуется уменьшение дозы или увеличение интервала между введениями.

Расчёт показателей клиренса креатинина у детей:

0,55 × рост (см)

клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м²) = ---------------------------------------------

сывороточный креатинин (мг/дл)

или

0,52 × рост (см)

клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м²) = ----------------------------------------------- - 3,6

сывороточный креатинин (мг/дл)

Дети в возрасте от 1 до 2 месяцев. Цефепим назначают только по жизненным показаниям в дозе 30 мг/кг массы тела каждые 12 или 8 часов в зависимости от тяжести инфекции.

Дети в возрасте от 2 месяцев. Максимальная доза для детей не должна превышать рекомендованную дозу для взрослых. Обычная рекомендованная доза для детей с массой тела до 40 кг при осложнённых или неосложнённых инфекциях мочевыводящих путей (включая пиелонефрит), неосложнённых инфекциях кожи, пневмонии, а также при эмпирическом лечении фебрильной нейтропении составляет 50 мг/кг каждые 12 часов (при фебрильной нейтропении и бактериальном менингите — каждые 8 часов). Обычная продолжительность лечения составляет 7–10 дней, тяжёлые инфекции могут требовать более длительного лечения.

Детям с массой тела 40 кг и более цефепим назначают как взрослым.

Введение препарата. Препарат можно вводить внутривенно или с помощью глубокой внутримышечной инъекции в большую мышечную массу (например, в верхний наружный квадрант ягодичной мышцы — gluteus maximus).

Внутривенное введение. Внутривенный путь введения предпочтительнее для пациентов с тяжёлыми или угрожающими жизни инфекциями.

При внутривенном введении цефепим растворяют в стерильной воде для инъекций, в 5 % растворе глюкозы для инъекций или 0,9 % растворе натрия хлорида, как указано в таблице 4. Вводят внутривенно медленно в течение 3–5 минут или через систему для внутривенного введения.

Внутримышечное введение. Препарат можно растворять в стерильной воде для инъекций, 0,9 % растворе натрия хлорида для инъекций, 5 % растворе глюкозы для инъекций, бактериостатической воде для инъекций с парафином или бензиловым спиртом, 0,5 % или 1 % растворе лидокаина гидрохлорида в концентрациях, указанных в таблице 4.

При применении лидокаина в качестве растворителя перед введением следует провести кожную пробу на переносимость.

Таблица 4

Как и другие лекарственные средства, применяемые парентерально, приготовленные растворы препарата перед введением необходимо проверять на отсутствие механических включений.

Для идентификации микроорганизма-возбудителя (возбудителей) и определения чувствительности к цефепиму следует провести соответствующие микробиологические исследования. Однако цефепим можно применять как монотерапию ещё до идентификации микроорганизма-возбудителя, поскольку он обладает широким спектром антибактериального действия в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. У пациентов с риском смешанной аэробной/анаэробной (включая Bacteroides fragilis) инфекции до идентификации возбудителя можно начинать лечение цефепимом в комбинации с препаратом, действующим на анаэробы.

Дети.

Применять детям в возрасте от 1 месяца.

Передозировка.

Симптомы. При значительном превышении рекомендованных доз, особенно у пациентов с нарушениями функции почек, усиливаются проявления побочных реакций. Симптомы передозировки включают энцефалопатию, сопровождающуюся галлюцинациями, нарушением сознания, ступором, комой; миоклонию; эпилептоформные приступы; нейромышечную возбудимость.

Лечение. Следует прекратить введение препарата, провести симптоматическую терапию. Применение гемодиализа ускоряет выведение цефепима из организма, перитонеальный диализ малоэффективен. Тяжёлые аллергические реакции немедленного типа требуют применения адреналина и других форм интенсивной терапии.

Побочные реакции.

Инфекции и инвазии: кандидоз полости рта, вагинит, кандидоз.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, эозинофилия, транзиторная лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, анафилактический шок, ангионевротический отек.

Со стороны дыхательной системы: кашель, боль в горле, одышка, нарушения дыхания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, вазодилатация.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диспепсия, изменение вкусовых ощущений, диарея, колит (в том числе псевдомембранозный), боль в животе, запор.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, беспокойство, бессонница, парестезии, спутанность/потеря сознания, судороги/эпилептиформные припадки, миоклония, энцефалопатия, галлюцинации, ступор, кома.

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит, холестатическая желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, зуд, крапивница.

Со стороны репродуктивной системы: зуд в области гениталий.

Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность.

Другие: астения, повышенное потоотделение, лихорадка, эритема, боль в груди, боль в спине, периферические отеки.

Местные реакции в месте введения препарата:

при внутривенном введении – флебит и воспаление;

при внутримышечном введении – боль, воспаление.

Послепримаркетинговые исследования:

• энцефалопатия (потеря сознания, галлюцинации, ступор, кома), эпилептиформные припадки, миоклония, почечная недостаточность;
• анафилаксия, включая анафилактический шок, транзиторная лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз и тромбоцитопения.

Лабораторные показатели: повышение уровня аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, общего билирубина, анемия, эозинофили