Блипим

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА БЛИПИМ (BLIPIME)

Состав:

действующее вещество: цефепим;

1 флакон содержит цефепима гидрохлорид эквивалентно цефепиму 1000 мг;

вспомогательное вещество: L-аргинин.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: порошок от белого до светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антибактериальные средства для системного применения. Другие β-лактамные антибиотики. Цефалоспорины четвертого поколения. Цефепим. Код АТС J01D E01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цефепим — β-лактамный цефалоспориновый антибиотик IV поколения широкого спектра действия для парентерального применения. Оказывает бактерицидное действие. Активен в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая большинство штаммов, устойчивых к аминогликозидам или цефалоспориновым антибиотикам III поколения, таким как цефтазидим. Цефепим высокоустойчив к действию большинства β-лактамаз, быстро проникает в грамотрицательные бактерии. Степень связывания цефепима с пенициллинсвязывающим белком РВР значительно превышает сродство других цефалоспоринов для парентерального применения. Умеренное сродство цефепима к РВР 1а и 1в также определяет степень его бактерицидной активности. Отношение МБК (минимальная бактерицидная концентрация)/МПК для цефепима составляет менее 2 более чем для 80 % изолятов всех чувствительных грамположительных и грамотрицательных бактерий.

Цефепим подавляет синтез ферментов клеточной стенки бактерий и обладает широким спектром действия в отношении различных грамположительных и грамотрицательных бактерий. Цефепим высокоустойчив к гидролизу большинством β-лактамаз, имеет низкое сродство к хромосомно кодируемым β-лактамазам и быстро проникает в грамотрицательные бактериальные клетки.

Цефепим активен в отношении следующих микроорганизмов:

грамположительные аэробы: Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу), Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу), другие штаммы стафилококков (включая S. hominis, S. saprophyticus), Streptococcus pyogenes (группа А); Streptococcus agalactiae (группа В), Streptococcus pneumoniae (включая штаммы со средней устойчивостью к пенициллину — МПК от 0,1 до 0,3 мкг/мл), другие β-гемолитические стрептококки (группы C, G, F), S. bovis (группа D), стрептококки группы Viridans. (Большинство штаммов энтерококков, например: Enterococcus faecalis, и метициллинрезистентные стафилококки устойчивы к большинству цефалоспориновых антибиотиков, включая цефепим);

грамотрицательные аэробы: Pseudomonas spp. (включая P. aeruginosa, P. putida, P. stutzeri), Escherichia coli, Klebsiella spp. (включая K. pneumoniae, K. oxytoca, K. оzaenae), Enterobacter spp. (включая E. cloacae, E. aerogenes, E. sakazakii), Proteus spp. (включая P. mirabilis, P. vulgaris), Acinetobacter calcoaceticus (включая подгруппы Anitratus, Iwoffi), Aeromonas hydrophila, Capnocytophaga spp., Citrobacter spp. (включая C. diversus, C. freundii), Campylobacter jejuni, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, H. influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу), H. parainfluenzae, Hafnia alvei, Legionella spp., Morganella morganii, Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу), Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу), N. meningitidis, Providencia spp. (включая P. rettgeri, P. stuartii), Salmonella spp., Serratia (включая S. marcescens, S. liquefaciens), Shigella spp.; Yersinia enterocolitica. Цефепим неактивен в отношении многих штаммов Xanthomonas maltophilia и Pseudomonas maltophilia;

Анаэробы: Bacteroides spp. (включая B. melaninogenicus и другие микроорганизмы полости рта, относящиеся к роду Bacteroides), Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Mobiluncus spp., Peptostreptococcus spp., Veillonella spp. Цефепим неактивен в отношении Bacteroides fragilis и Clostridium difficile.

Фармакокинетика.

Цефепим полностью всасывается после внутримышечного введения.

Средние концентрации цефепима в плазме крови у взрослых здоровых пациентов после однократного внутривенного (в/в) и внутримышечного (в/м) введения приведены в таблице 1.

Средние концентрации цефепима в плазме крови (мкг/мл) при внутривенном (в/в)
и внутримышечном (в/м) введении

Таблица 1

Терапевтические концентрации цефепима достигаются в моче, желчи, перитонеальной жидкости, слизистом секрете бронхов, мокроте, предстательной железе, аппендиксе и желчном пузыре.

Период полувыведения цефепима из организма составляет около 2 часов и не зависит от дозы в пределах 250 мг − 2 г. При внутривенном введении в дозе до 2 г с интервалом 8 часов в течение 9 дней накопления препарата в организме не наблюдалось.

Цефепим метаболизируется до N-метилпирролидина, который быстро превращается в оксид N-метилпирролидина. Цефепим выводится преимущественно путем гломерулярной фильтрации (общий клиренс цефепима составляет приблизительно 120 мл/мин, средний почечный клиренс — 110 мл/мин). В моче обнаруживается приблизительно 80–85 % дозы в виде неизмененного цефепима, 1 % N-метилпирролидина, около 6,8 % оксида N-метилпирролидина и около 2,5 % эпимера цефепима. Связывание цефепима с белками плазмы крови составляет менее 19 % и не зависит от концентрации препарата в сыворотке крови.

Пациентам в возрасте 65 лет и старше с нормальной функцией почек коррекция дозы препарата не требуется.

У пациентов с почечной недостаточностью период полувыведения цефепима увеличивается, при этом наблюдается линейная зависимость между общим клиренсом препарата и клиренсом креатинина. Период полувыведения у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, требующих проведения гемодиализа, составляет 13 часов, а при непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе — 19 часов. Пациентам с нарушением функции почек дозу следует подбирать индивидуально.

Фармакокинетика цефепима у пациентов с нарушением функции печени или муковисцидозом не изменяется. Коррекция дозы для таких пациентов не требуется.

Клинические характеристики.

Показания.

• Инфекции нижних дыхательных путей, включая пневмонию и бронхит;
• инфекции мочевыводящих путей (как осложнённые, например, пиелонефрит, так и неосложнённые);
• инфекции кожи и мягких тканей;
• интраабдоминальные инфекции, включая перитонит и инфекции желчевыводящих путей;
• гинекологические инфекции;
• септицемия;
• фебрильная нейтропения;
• бактериальный менингит.

Эмпирическая терапия пациентов с нейтропенической лихорадкой.

Профилактика послеоперационных осложнений при интраабдоминальных хирургических вмешательствах.

Дети

• Пневмония;
• инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит;
• инфекции кожи и подкожной клетчатки;
• септицемия;
• эмпирическая терапия больных с нейтропенической лихорадкой;
• бактериальный менингит.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к цефепиму или L-аргинину, а также к антибиотикам цефалоспоринового ряда, пенициллинам или другим β-лактамным антибиотикам.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

При одновременном применении высоких доз аминогликозидов с цефепимом необходимо тщательно контролировать функцию почек из-за потенциальной нефротоксичности и ототоксичности аминогликозидных антибиотиков. Нефротоксичность отмечалась при одновременном применении с диуретиками, такими как фуросемид.

Цефепим в концентрации от 1 до 40 мг/мл совместим со следующими парентеральными растворами:

0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций; 5 и 10 % растворы глюкозы для инъекций; раствор 6 М лактата натрия для инъекций; раствор 5 % глюкозы и 0,9 % натрия хлорида для инъекций; раствор Рингера с лактатом и 5 % раствором глюкозы для инъекций.

Во избежание возможного лекарственного взаимодействия не следует одновременно применять Блипим с растворами метронидазола, ванкомицина, гентамицина, тобрамицина сульфата и нетилмицина сульфата. При необходимости одновременного применения указанных препаратов каждый антибиотик следует вводить отдельно.

Влияние на результаты лабораторных тестов.

Применение цефепима может привести к ложноположительной реакции на глюкозу в моче при использовании реактива Бенедикта. Рекомендуется использовать тесты на глюкозу, основанные на ферментативной реакции окисления глюкозы.

Особенности применения.

Для пациентов с высоким риском тяжелых инфекций (например, у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга на фоне его сниженной активности, возникающей при злокачественной гемолитической патологии с тяжелой прогрессирующей нейтропенией) монотерапия может быть недостаточной, поэтому показана комбинированная антимикробная терапия.

Необходимо точно установить, были ли ранее у пациента реакции гиперчувствительности немедленного типа на цефепим, цефалоспорины, пенициллины или другие β-лактамные антибиотики. Антибиотики следует назначать с осторожностью всем больным с любыми формами аллергии, особенно на лекарственные средства. При появлении аллергической реакции применение препарата следует прекратить. Тяжелые реакции гиперчувствительности немедленного типа могут требовать применения адреналина и других форм терапии.

При применении практически всех антибиотиков широкого спектра действия сообщалось о случаях псевдомембранозного колита. Поэтому важно учитывать возможность развития этого состояния при возникновении диареи во время лечения Блипимом. Возможен псевдомембранозный колит — от легкой диареи до колита со смертельным исходом. Легкие формы колита были обратимыми и исчезали после прекращения применения цефепима; умеренные или тяжелые состояния могут требовать специального лечения.

С осторожностью применять у пациентов с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, особенно с колитом.

Перед введением необходимо провести кожную пробу на переносимость.

При длительном лечении необходимо регулярно контролировать функциональные показатели печени, почек и органов кроветворения.

Пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин) дозу цефепима следует скорректировать, чтобы компенсировать замедленную скорость выведения препарата почками. Поскольку при обычных дозах у пациентов с почечной недостаточностью или другими состояниями, которые могут ухудшить функцию почек, возможны пролонгированные концентрации антибиотика в сыворотке крови, поддерживающую дозу необходимо уменьшить при введении цефепима таким пациентам. При определении следующей дозы следует учитывать степень нарушения функции почек, тяжесть инфекции и чувствительность возбудителей инфекции.

При применении цефепима, как и при применении других препаратов этой группы, серьезные побочные реакции, такие как обратимые энцефалопатии (спутанность сознания, включая оглушение), миоклония, судороги и/или почечная недостаточность, наблюдались преимущественно у пациентов с почечной недостаточностью, получавших дозы препарата, превышающие рекомендованные, а также у пожилых пациентов с почечной недостаточностью на фоне рекомендованных доз цефепима. Некоторые случаи отмечались у пациентов, получавших дозы, скорректированные с учетом функции их почек. В большинстве случаев симптомы нефротоксичности были обратимыми и исчезали после прекращения применения цефепима и/или после гемодиализа.

Фармакокинетика цефепима у больных с нарушениями функции печени не изменена. Коррекция дозы для таких пациентов не требуется.

Применение антибактериальных средств вызывает изменение нормальной флоры толстой кишки и может привести к размножению клостридий. Исследования указывают на то, что токсин, продуцируемый Clostridium difficile, является основной причиной антибиотик-ассоциированного колита. После подтверждения диагноза псевдомембранозного колита необходимо провести терапевтические мероприятия. Псевдомембранозный колит умеренной степени тяжести может проходить после прекращения применения препарата. При умеренной и тяжелой степени необходимо рассмотреть целесообразность применения жидкости и электролитов, восполнение белков и применение антибактериального препарата, эффективного в отношении Clostridium difficile.

Предупреждение.

Маловероятно, что назначение цефепима при отсутствии подтвержденной или подозреваемой бактериальной инфекции или профилактическое применение будет полезным, однако это может увеличить риск появления бактерий, нечувствительных к данному лекарственному средству. Длительное применение цефепима (как и других антибиотиков) может привести к развитию суперинфекции. Необходимо проводить повторную оценку состояния пациента. При развитии суперинфекции необходимо принять адекватные меры.

Многие цефалоспорины, включая цефепим, ассоциируются со снижением активности протромбина. В группу риска входят пациенты с нарушением функции печени или почек, пациенты с плохим питанием, а также те, кто получает длительный курс антимикробной терапии. Необходимо контролировать протромбин у пациентов группы риска и при необходимости назначать витамин К.

Во время применения цефепима могут быть получены положительные результаты прямого теста Кумбса. При проведении гематологических или трансфузионных процедур при определении группы крови перекрестным способом, когда проводится антиглобулиновый тест или в ходе теста Кумбса для новорожденных, матери которых получали антибиотики группы цефалоспоринов до родов, следует учитывать, что положительный тест Кумбса может быть результатом применения препарата.

При применении лидокаина в качестве растворителя для детей следует учитывать информацию о безопасности лидокаина.

Доказано, что L-аргинин изменяет метаболизм глюкозы и одновременно повышает уровни калия в сыворотке крови при применении доз, которые в 33 раза превышают максимальную рекомендованную дозу цефепима. Эффекты при более низких дозах в настоящее время неизвестны.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Препарат можно применять только в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Цефепим проникает в грудное молоко в очень низких концентрациях. Поэтому в период лечения препаратом кормление грудью следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Поскольку во время лечения могут возникать побочные реакции со стороны центральной нервной системы, следует воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Обычная доза для взрослых составляет 1 г, вводимая внутривенно или внутримышечно с интервалом 12 часов. Обычная продолжительность лечения составляет 7–10 дней; при тяжелых инфекциях может потребоваться более длительное лечение.

Однако дозу и путь введения следует корректировать в зависимости от чувствительности возбудителей-микроорганизмов, степени тяжести инфекции, а также функционального состояния почек пациента. Рекомендации по дозировке цефепима для взрослых приведены в таблице 2.

Таблица 2

Профилактика развития инфекций при проведении хирургических вмешательств. За 60 минут до начала хирургической операции взрослым вводят 2 г препарата внутривенно в течение 30 минут. После завершения введения дополнительно вводят 500 мг метронидазола внутривенно. Растворы метронидазола не следует вводить одновременно с цефепимом. Систему для инфузии перед введением метронидазола следует промыть.

При продолжительных (более 12 часов) хирургических операциях через 12 часов после первой дозы рекомендуется повторное введение равной дозы цефепима с последующим введением метронидазола.

Нарушения функции почек. Пациентам с нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) дозу препарата следует скорректировать. Начальная доза препарата должна быть такой же, как и для пациентов с нормальной функцией почек. Рекомендуемые поддерживающие дозы цефепима приведены в таблице 3.

Рекомендуемые дозы цефепима для взрослых

Таблица 3

Если известна только концентрация креатинина в сыворотке крови, клиренс креатинина можно определить по приведённой ниже формуле.

Мужчины:

Женщины:

клиренс креатинина (мл/мин) = вышеприведенное значение × 0,85.

При гемодиализе за 3 часа из организма выводится примерно 68 % от дозы препарата. После завершения каждого сеанса диализа необходимо вводить повторную дозу, равную начальной дозе. При непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе препарат можно применять в начальных обычных рекомендованных дозах 500 мг, 1 или 2 г в зависимости от тяжести инфекции с интервалом между дозами 48 часов.

Детям в возрасте 1–2 месяцев препарат назначать только при жизненных показаниях. Состояние детей с массой тела до 40 кг, получающих цефепим, следует постоянно контролировать.

Детям с нарушением функции почек рекомендуется уменьшение дозы или увеличение интервала между введениями.

Расчет показателей клиренса креатинина у детей:

или

Дети в возрасте от 1 до 2 месяцев. Только при жизненных показаниях — 30 мг/кг массы тела каждые 12 или 8 часов.

Дети в возрасте от 2 месяцев. Максимальная доза для детей не должна превышать рекомендованную дозу для взрослых. Обычная рекомендуемая доза для детей с массой тела до 40 кг при осложнённых или неосложнённых инфекциях мочевыводящих путей (включая пиелонефрит), неосложнённых инфекциях кожи, пневмонии, а также при эмпирическом лечении фебрильной нейтропении составляет 50 мг/кг каждые 12 часов (при фебрильной нейтропении и бактериальном менингите — каждые 8 часов). Обычная продолжительность лечения составляет 7–10 дней; тяжёлые инфекции могут требовать более длительного лечения.

Введение препарата. Цефепим можно вводить внутривенно или внутримышечно в крупную мышечную массу (например, в верхний наружный квадрант ягодичной мышцы – gluteus maximus).

Внутривенное введение. Внутривенный путь введения предпочтительнее у пациентов с тяжёлыми или угрожающими жизни инфекциями.

При внутривенном введении Блипим растворяют в 5 мл или 10 мл стерильной воды для инъекций, 5 % растворе глюкозы для инъекций или 0,9 % растворе натрия хлорида, как указано в таблице ниже. Вводят внутривенно медленно в течение 3–5 минут или через систему для внутривенного введения.

Внутримышечное введение. Блипим можно растворять в стерильной воде для инъекций, 0,9 % растворе натрия хлорида для инъекций, 5 % растворе глюкозы для инъекций, бактериостатической воде для инъекций с парафином или бензиловым спиртом, 0,5 % или 1 % растворе лидокаина гидрохлорида в концентрациях, указанных ниже в таблице 4.

При использовании лидокаина в качестве растворителя перед введением следует провести кожную пробу на переносимость.

Таблица 4

После приготовления раствор следует использовать немедленно после разведения или можно хранить не более 24 часов при температуре до 25 °С и 7 суток при температуре от 2 до 8 °С.

Как и другие парентеральные лекарственные препараты, приготовленные растворы препарата перед введением следует проверять на отсутствие механических включений.

Для идентификации микроорганизма-возбудителя (возбудителей) и определения чувствительности к цефепиму следует провести соответствующие микробиологические исследования. Однако цефепим можно применять как монотерапию ещё до идентификации микроорганизма-возбудителя, поскольку он обладает широким спектром антибактериального действия в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. У пациентов с риском смешанной аэробно/анаэробной (включая Bacteroides fragilis) инфекции до идентификации возбудителя можно начинать лечение цефепимом в комбинации с препаратом, действующим на анаэробы.

Дети.

Применять детям в возрасте от 1 месяца.

Передозировка.

Симптомы. При значительном превышении рекомендованных доз, особенно у пациентов с нарушением функции почек, усиливаются проявления побочных реакций. Симптомы передозировки включают энцефалопатию, сопровождающуюся галлюцинациями, нарушением сознания, ступором, комой; миоклонию; эпилептиформные приступы; нейромышечную возбудимость.

Лечение. Следует прекратить введение препарата, провести симптоматическую терапию.

Применение гемодиализа ускоряет выведение цефепима из организма; перитонеальный диализ малоэффективен. Тяжёлые аллергические реакции немедленного типа требуют применения адреналина и других форм интенсивной терапии.

Побочные реакции.

Цефепим, как правило, хорошо переносится, побочные эффекты возникают редко, с частотой менее 0,1–1 %.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, анафилактический шок, ангионевротический отек.

Со стороны дыхательной системы: кашель, боль в горле, одышка, нарушения дыхания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, вазодилатация.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диспепсия, кандидоз полости рта, изменение вкусовых ощущений, диарея, колит (в том числе псевдомембранозный), боль в животе, запор.

Со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, беспокойство, судороги, головокружение, парестезия, эпилептиформные приступы, энцефалопатии (потеря сознания, галлюцинации, ступор, кома), миоклония.

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит, холестатическая желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, зуд, крапивница.

Другие: астения, повышенное потоотделение, лихорадка, вагинит, эритема, боль в груди, боль в спине, периферические отеки, зуд половых органов, кандидоз, почечная недостаточность.

Местные реакции в месте введения препарата:

при внутривенном введении – флебит и воспаление;

при внутримышечном введении – боль, воспаление.

Лабораторные показатели: повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы, общего билирубина, анемия, эозинофилия, удлинение протромбинового времени или частичного тромбопластинового времени и положительный результат пробы Кумбса без гемолиза. Преходящее повышение уровня азота мочевины крови и/или креатинина сыворотки крови, транзиторная лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, транзиторная тромбоцитопения.

Возможны побочные реакции, характерные для антибиотиков группы цефалоспоринов: синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, токсическая нефропатия, апластическая анемия, гемолитическая анемия, кровотечения, нарушения функции печени, холестаз, панцитопения.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Не смешивать в одном сосуде с другими лекарственными средствами. Использовать растворители, указанные в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 1000 мг порошка для раствора для инъекций во флаконах №1 или №10 в картонных пачках.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Зейсс Фармас’ютікелс Пвт. Лтд./Zeiss Pharmaceuticals Pvt. Ltd.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления деятельности.

Участок № 72, ЕПИП, фаза-1, Джармаджри, Бадди, район-Солан, Химачал Прадеш, Индия / Plot No. 72, EPIP, Phase-I, Jharmajri, Baddi, Distt. Solan, (H. P.), India.

Заявитель.

ААР ФАРМА ФЗ-ЛЛС/AAR PHARMA FZ-LLC.

Местонахождение заявителя.

Помещение 702, 7 этаж, здание: DSC Tower, почтовый ящик – 478837, Дубай, Объединённые Арабские Эмираты / Premises 702, 7th Floor, Building: DSC Tower, Post Box – 478837, Dubai, United Arab Emirates.