ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА БРЕЦЕР (BRECER)

Состав:

действующее вещество: bortezomib;

1 флакон содержит бортезомиба 1,0 мг;

вспомогательное вещество: маннит (Е 421).

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: масса или порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства. Противоопухолевые средства. Другие противоопухолевые средства. Ингибиторы протеасом. Бортезомиб. Код АТХ L01X G01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Бортезомиб является ингибитором протеасом, подавляющим химотрипсиноподобную активность 26S протеасомы в клетках млекопитающих. Протеасома 26S представляет собой крупный белковый комплекс, участвующий в расщеплении ключевых белков. Этот путь играет основную роль в регуляции оборота специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Ингибирование 26S протеасомы приводит к подавлению протеолиза и вызывает каскад реакций, ведущих к апоптозу.

Бортезомиб обладает высокой селективностью к протеасоме. При концентрации 10 мкМ бортезомиб не ингибирует ни один из большого числа проверенных рецепторов и протеаз и более чем в 1500 раз селективнее воздействует на протеасому, чем на другие ферменты. Кинетика ингибирования протеасомы была рассчитана in vitro; бортезомиб диссоциировал с протеасомой с t½ 20 минут, что свидетельствует о обратимости ингибирования протеасомы бортезомибом. Ингибируя протеасому, бортезомиб влияет на опухолевые клетки множеством путей, включая, но не ограничиваясь, изменение регуляторных белков, контролирующих клеточный цикл, и инактивацию фактора транскрипции NF-kB. Ингибирование протеасомы приводит к остановке клеточного цикла и апоптозу. NF-kB — это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживание клеток, ангиогенез, взаимодействие клетка-клетка и метастазирование. При миеломе бортезомиб влияет на способность клеток миеломы взаимодействовать с микроокружением костного мозга.

Эксперименты показали, что бортезомиб оказывает цитотоксическое действие на множество типов раковых клеток, причем раковые клетки более чувствительны к индуцированному бортезомибом апоптозу, чем нормальные клетки. In vivo бортезомиб замедляет рост многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественную миелому.

Данные исследований in vitro, ex vivo и на животных моделях указывают на то, что бортезомиб усиливает дифференцировку и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой, страдающих остеолитической болезнью на поздней стадии, при лечении бортезомибом.

Фармакокинетика.

Всасывание. После внутривенного болюсного введения доз 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² 11 пациентам с множественной миеломой и клиренсом креатинина более 50 мл/мин средняя максимальная концентрация бортезомиба в плазме крови после первой дозы составляла 57 и 112 нг/мл соответственно. При последующих дозах средние максимальные концентрации бортезомиба в плазме крови находились в диапазоне от 67 до 106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м² и от 89 до 120 нг/мл — для дозы 1,3 мг/м².

Распределение. Средний объём распределения (Vd) бортезомиба составляет от 1659 до 3294 литров при однократном или многократном введении доз 1,0 мг/м² или 1,3 мг/м² пациентам с множественной миеломой. Это свидетельствует о значительном распределении бортезомиба в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 0,01–1,0 мкг/мл связывание препарата с белками крови составляет 82,9 %. Доля бортезомиба, связанного с белками плазмы крови, не зависела от концентрации.

Метаболизм. В исследованиях in vitro с микросомами печени человека и экспрессированными кДНК метаболизм бортезомиба осуществляется в основном ферментами цитохрома Р450: CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2. Основным путём метаболизма является деборонирование с образованием двух метаболитов, которые затем подвергаются гидроксилированию с образованием других метаболитов. Деборонированные метаболиты бортезомиба неактивны как ингибиторы 26S протеасомы.

Выведение. Средний период полувыведения (Т½) бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Выведение бортезомиба происходит быстрее после введения первой дозы по сравнению с последующими дозами. Средний общий клиренс составлял 102 и 112 л/ч после первой дозы 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² соответственно и находился в диапазоне от 15 до 32 л/ч и от 18 до 32 л/ч — после последующих доз 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² соответственно.

Особые группы пациентов.

Нарушения функции печени. Влияние нарушений функции печени на фармакокинетику бортезомиба оценивалось в рамках исследования I фазы в течение первого цикла лечения с участием 61 пациента, преимущественно с солидными опухолями и различной степенью нарушения функции печени; дозы бортезомиба варьировались от 0,5 до 1,3 мг/м².

Умеренные нарушения функции печени не изменяли AUC бортезомиба по сравнению с нормальной функцией печени. Средние значения AUC бортезомиба увеличивались приблизительно на 60 % у пациентов со средними и тяжелыми нарушениями функции печени. Для таких пациентов рекомендуется коррекция дозы и тщательный мониторинг в процессе лечения.

Нарушения функции почек. Фармакокинетические исследования проводились у пациентов с различной степенью почечной недостаточности, которые были классифицированы по значению клиренса креатинина (CrCL) на следующие группы: нормальный (CrCL ≥ 60 мл/мин/1,73 м², n=12), лёгкий (CrCL=40–59 мл/мин/1,73 м², n=10), умеренный (CrCL=20–39 мл/мин/1,73 м², n=9) и тяжёлый (CrCL < 20 мл/мин/1,73 м², n=3). В исследование также были включены пациенты, находящиеся на диализе и получавшие дозу после диализа (n=8). Пациентам внутривенно вводили дозу бортезомиба 0,7–1,3 мг/м² дважды в неделю. Фармакокинетические параметры бортезомиба (стандартизированные по дозе AUC и Cmax) были сопоставимы во всех группах.

Возраст. Фармакокинетические параметры бортезомиба изучались при его применении 2 раза в неделю внутривенными болюсными инъекциями в дозе 1,3 мг/м² у 104 пациентов детского возраста (2–16 лет) с острым лимфобластным лейкозом или острым миелоидным лейкозом. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, клиренс бортезомиба увеличивается с ростом площади поверхности тела. Среднее геометрическое (%CV) клиренса составляло 7,79 (25 %) л/ч/м², объём распределения в равновесном состоянии — 834 (39 %) л/м², период полувыведения — 100 (44 %) часов. После коррекции на площадь поверхности тела другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и пол, не оказывали клинически значимого влияния на клиренс бортезомиба. Значения клиренса бортезомиба у детей, скорректированные на площадь поверхности тела, были сопоставимы со значениями у взрослых.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение множественной миеломы в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном у пациентов, ранее не получавших лечение и которым нельзя проводить высокодозную химиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (терапия первой линии).

Лечение прогрессирующей множественной миеломы в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном у пациентов, получивших по меньшей мере одну линию терапии и перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, либо не являющихся кандидатами для проведения трансплантации (терапия второй линии).

Лечение множественной миеломы в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом у пациентов, ранее не получавших лечение и являющихся кандидатами для проведения высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия).

Лечение мантийноклеточной лимфомы в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном у пациентов, ранее не получавших лечение и не являющихся кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или к любой из вспомогательных веществ препарата.

Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.

При применении лекарственного средства в комбинации с другими лекарственными средствами см. Инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств в отношении дополнительных противопоказаний.

Особые меры предосторожности.

Общие предупреждения. Брецер — цитотоксическое лекарственное средство. Поэтому следует соблюдать осторожность при его приготовлении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контакта с кожей.

Необходимо строго соблюдать соответствующие методы асептики при обращении с Брецером, поскольку препарат не содержит консервантов.

Имеются летальные случаи вследствие непреднамеренного внутриспинномозгового введения бортезомиба. Бортезомиб следует применять только внутривенно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ БОРТЕЗОМИБ ВНУТРИСПИННОМОЗГОВО.

Инструкция по приготовлению раствора. Приготовление раствора должно осуществляться только квалифицированным медицинским персоналом.

Перед применением содержимое каждого флакона осторожно растворить в 1 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций, используя шприц на 1 мл, не вынимая пробку из флакона. Растворение лиофилизованного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 1 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, рН раствора 4–7. Приготовленный раствор следует визуально проверить на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствуют частицы или изменился цвет, раствор не применять.

Процедура надлежащей утилизации. Только для однократного применения. Неиспользованный препарат или остатки утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования in vitro показали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450 — 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Поскольку CYP2D6 слабо влияет на метаболизм бортезомиба, у медленных метаболизаторов этого фермента не ожидается изменений общего распределения препарата.

Исследования взаимодействия лекарственных средств и оценка влияния кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 35 % (90 % ДИ [1,032 до 1,772]) на основании данных, полученных от 12 пациентов. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг пациентов, которым применяют бортезомиб одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, ритонавир).

Исследование влияния омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) с участием 17 пациентов не выявило значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба.

В ходе исследований влияния рифампицина, мощного индуктора CYP3А4, с участием 6 пациентов было выявлено уменьшение AUC бортезомиба (после внутривенного применения) в среднем на 45 %. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами CYP3А4 (такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомиба может быть снижена.

В том же исследовании взаимодействия оценка влияния дексаметазона, слабого индуктора CYP3A4, не показала существенных изменений фармакокинетики бортезомиба на основании данных, полученных от 7 пациентов.

Исследования взаимодействия лекарственных средств и влияние мелфалана и преднизона на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) с участием 21 пациента продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 17 %, что не является клинически значимым.

Во время клинических исследований у пациентов с сахарным диабетом, принимавших пероральные гипогликемические средства, регистрировались случаи гипо- и гипергликемии. Пациенты, принимающие пероральные антидиабетические препараты, во время лечения бортезомибом должны контролировать уровень глюкозы в крови и корректировать дозу антидиабетических средств.

Особенности применения.

Если препарат Брецер применяется в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению этих препаратов. При одновременном применении талидомида особое внимание следует уделить диагностике беременности и методам контрацепции.

Интратекальное применение. Были летальные случаи в результате случайного интратекального введения бортезомиба. Бортезомиб следует применять только внутривенно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ БОРТЕЗОМИБ ИНТРАТЕКАЛЬНО.

Желудочно-кишечные осложнения. Лечение бортезомибом очень часто может вызывать желудочно-кишечную токсичность, включая тошноту, диарею, запор и рвоту. Сообщалось о случаях кишечной непроходимости (частота определена как нечастая), поэтому пациенты с запором должны находиться под медицинским наблюдением.

Гематологические осложнения. Очень часто при терапии бортезомибом наблюдается гематологическая токсичность (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). В ходе исследований применения бортезомиба пациентам с рецидивирующим множественным миеломом и применения бортезомиба в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднисолоном (режим лечения VcR-CAP) пациентам с ранее не леченной лимфомой mantle-зоны одной из наиболее частых реакций гематологической токсичности была обратимая тромбоцитопения. Наименьшее количество тромбоцитов, как правило, наблюдалось на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом. Количество тромбоцитов возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. В среднем наименьшее зарегистрированное количество тромбоцитов составляло около 40 % от исходного уровня в исследованиях применения бортезомиба в качестве монотерапии пациентам с множественным миеломом и

50 % — в исследованиях применения бортезомиба пациентам с лимфомой mantle-зоны. У пациентов с прогрессирующим миеломом тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов до начала лечения: при исходном уровне тромбоцитов < 75000/мкл у 90 % из 21 пациента количество тромбоцитов было ≤ 25000/мкл в ходе исследований, включая 14 % с уровнем < 10000/мкл, тогда как при исходном уровне тромбоцитов > 75000/мкл только у 14 % из 309 пациентов количество тромбоцитов составляло ≤ 25×10⁹/л.

У пациентов с лимфомой mantle-зоны тромбоцитопения ≥ III степени тяжести наблюдалась чаще в группе пациентов, получавших бортезомиб (VcR-CAP), по сравнению с пациентами, получавшими лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднисолон). Общая частота случаев кровотечений всех степеней тяжести, а также кровотечений не менее III степени тяжести была схожей в обеих группах. В группе лечения по схеме VcR-CAP 22,5 % пациентов нуждались в трансфузии тромбоцитарной массы по сравнению с 2,9 % пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP.

Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровотечений, ассоциированных с применением бортезомиба. Поэтому количество тромбоцитов следует контролировать перед каждой дозой препарата Брецер. Следует приостановить терапию бортезомибом, если количество тромбоцитов снижается до < 25000/мкл при монотерапии или до ≤ 30000/мкл при применении в комбинации с мелфаланом и преднисолоном. Следует оценить соотношение польза/риск от лечения препаратом Брецер, особенно при умеренной или тяжелой тромбоцитопении и факторах риска кровотечений.

Во время терапии препаратом Брецер необходимо часто проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность трансфузии тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано.

У пациентов с лимфомой mantle-зоны наблюдались случаи обратимой нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Наименьшее количество лейкоцитов, как правило, наблюдалось на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом. Количество лейкоцитов возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. В ходе исследования применения бортезомиба пациентам с лимфомой mantle-зоны колониестимулирующий фактор получали 78 % пациентов в группе лечения по схеме VcR-CAP и 61 % пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, их следует контролировать на наличие симптомов инфекции и принимать соответствующие лечебные меры. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.

Реактивация вируса Herpes zoster. Следует рассмотреть необходимость противовирусной профилактики у пациентов, получающих бортезомиб. В ходе III фазы исследований пациентов с ранее не леченным множественным миеломом общая частота реактивации вируса Herpes zoster (опоясывающий лишай) была выше в группе пациентов, получавших комбинацию бортезомиб + мелфалан + преднисолон (14 %), по сравнению с группой пациентов, получавших комбинацию мелфалан + преднисолон (4 %).

Среди пациентов с лимфомой mantle-зоны частота случаев опоясывающего лишая составила 6,7 % в группе лечения по схеме VcR-CAP и 1,2 % в группе лечения по схеме R-CHOP.

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ).

Перед началом лечения с применением ритуксимаба в комбинации с Брецером следует провести анализ на ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с анамнезом гепатита В следует тщательно обследовать на клинические признаки и лабораторные показатели во время и после комбинированного лечения ритуксимабом и Брецером. Следует рассмотреть возможность противовирусной профилактики.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Очень редко сообщалось о случаях инфекции вирусом Джона Каннингема, вызывающей ПМЛ с летальным исходом у пациентов, получавших Брецер. Пациенты, у которых диагностировали ПМЛ, ранее или одновременно с Брецером получали иммуносупрессивную терапию. Большинство случаев ПМЛ диагностировали в течение первых 12 месяцев после начала лечения Брецером. Следует регулярно обследовать пациентов на появление новых или ухудшение уже существующих неврологических симптомов, которые могут быть признаками ПМЛ, которую необходимо учитывать при дифференциальной диагностике заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). При подозрении на ПМЛ следует направить пациента к врачу с опытом лечения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и принять необходимые диагностические меры. При подтверждении диагноза ПМЛ лечение Брецером следует прекратить.

Периферическая нейропатия. Лечение препаратом Брецер очень часто ассоциируется с периферической нейропатией, преимущественно сенсорной. Однако сообщалось о случаях тяжелой двигательной нейропатии с или без сенсорной периферической нейропатии. Как правило, частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5-м цикле лечения препаратом Брецер.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов на наличие симптомов нейропатии, таких как ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, невропатическая боль или слабость.

При появлении или ухудшении течения периферической нейропатии пациентам следует пройти неврологическое обследование; может потребоваться коррекция дозы или режима применения. Нейропатию лечили поддерживающими мерами.

Необходим регулярный контроль за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также неврологическое обследование пациентов, получающих Брецер в комбинации с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатией (такими как талидомид); следует рассмотреть необходимость снижения дозы или прекращения лечения.

Помимо периферической нейропатии, возможное влияние вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее влиянии на эти побочные реакции ограничена.

Судороги. У пациентов с судорогами или с анамнезом эпилепсии известны редкие случаи развития судорог. При лечении пациентов, имеющих какие-либо факторы развития судорог, необходима особая осторожность.

Гипотензия. Терапия Брецером часто сопровождается постуральной/ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она имеет легкую или умеренную степень тяжести и наблюдается на протяжении всего лечения. Пациенты, у которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении Брецер (внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии до лечения Брецером. Большинство пациентов нуждались в лечении ортостатической гипотензии, у меньшего числа пациентов наблюдались случаи обмороков. Ортостатическая/постуральная гипотензия не была четко связана с болюсной инфузией препарата Брецер, механизм ее развития неизвестен. Возможно, он связан с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомиба или бортезомиб может усугублять основное заболевание, включая диабетическую или амилоидную нейропатию. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с анамнезом потери сознания и применением лекарственных средств с гипотензивным эффектом, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикостероидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу гипотензивных препаратов. Пациентов необходимо проинструктировать о необходимости обращения к врачу при появлении головокружения, предобморочного состояния или потери сознания.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES). Сообщалось о случаях заболевания PRES у пациентов, получающих Брецер. PRES — это редкое обратимое неврологическое расстройство, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие неврологические нарушения и нарушения со стороны органов зрения. Для подтверждения диагноза проводят сканирование мозга, предпочтительно с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). При появлении PRES лечение Брецером необходимо прекратить.

Сердечная недостаточность. При применении бортезомиба сообщалось о случаях развития или ухудшения течения уже существующей застойной сердечной недостаточности и/или уменьшения фракции выброса левого желудочка. Развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может способствовать задержка жидкости в организме. Пациенты с факторами риска или с заболеваниями сердца должны находиться под наблюдением.

Исследования ЭКГ. В клинических исследованиях наблюдались отдельные случаи удлинения интервала QT; причина не была установлена.

Нарушения функции легких. У пациентов, получавших Брецер, редко наблюдались случаи острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СОДН). Некоторые из этих случаев имели летальный исход. Перед началом лечения рекомендуется провести рентгенологическое обследование с целью получения информации об исходном состоянии легких и последующего сравнения при возможном нарушении функции легких, вызванном лечением.

При появлении новых или ухудшении уже существующих легочных симптомов (таких как кашель, одышка) следует быстро провести диагностику и принять соответствующие лечебные меры. Необходимо взвесить преимущества/риски дальнейшего лечения препаратом Брецер.

В клинических исследованиях два пациента (из двух), которым применяли высокие дозы цитарабина (2 г/м² в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии с даунорубицином и препаратом Брецер при рецидивной острой миелоидной лейкемии, умерли от СОДН в начале курса лечения. Поэтому данный специфический режим одновременного применения с высокими дозами цитарабина (2 г/м² в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется.

Нарушения функции почек. У пациентов с множественным миеломом часто наблюдаются нарушения функции почек. Рекомендуется тщательный мониторинг таких пациентов.

Нарушения функции печени. Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени концентрация бортезомиба может увеличиваться; таким пациентам следует проводить лечение уменьшенными дозами и тщательно наблюдать за признаками токсичности.

Реакции со стороны печени. Редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности у пациентов, получавших Брецер одновременно с другими препаратами, и у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями. Также сообщалось о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемии и гепатита, которые исчезали после отмены бортезомиба.

Синдром лизиса опухоли. Поскольку бортезомиб является цитотоксическим агентом, способным быстро уничтожать опухолевые плазматические клетки, существует возможность развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска в первую очередь входят пациенты с высокой опухолевой массой до начала лечения. Рекомендуется тщательный мониторинг таких пациентов и принятие необходимых мер.

Предупреждения о совместном применении других лекарственных средств. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача при комбинации бортезомиба с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при комбинации бортезомиба с субстратами CYP3A4 или CYP2С9.

Перед началом лечения препаратом следует скорректировать функцию печени при ее нарушении и соблюдать осторожность при применении препарата пациентам, получающим пероральные гипогликемические средства.

Потенциально иммунокомплекс-опосредованные реакции. Иммунокомплекс-опосредованные реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с сыпью и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались редко. Бортезомиб следует отменить при развитии серьезных реакций.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контрацепция у женщин и мужчин

Из-за генотоксического потенциала бортезомиба женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции и избегать беременности во время лечения и в течение 8 месяцев после завершения лечения.

Мужчины должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения бортезомибом и в течение 5 месяцев после завершения лечения.

Беременность

Клинических данных о применении бортезомиба у беременных нет. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не изучены.

В ходе доклинических исследований бортезомиб в максимально переносимых дозах не оказывал влияния на эмбриональное развитие крыс и кроликов в период органогенеза. Исследования пре- и постнатального развития у животных не проводились. Бортезомиб не рекомендуется применять в период беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения бортезомибом. Если бортезомиб применяется в период беременности или беременность наступает во время лечения бортезомибом, пациентку следует проинформировать о потенциальном вредном воздействии на плод.

Талидомид — лекарственное средство с известным тератогенным действием у человека, вызывающее тяжелые врожденные пороки, угрожающие жизни. Талидомид противопоказан для применения в период беременности и женщинам репродуктивного возраста. Пациентам, получающим бортезомиб в комбинации с талидомидом, следует соблюдать требования по предотвращению беременности. За дополнительной информацией см. инструкцию по медицинскому применению талидомида.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли бортезомиб в грудное молоко, но для предотвращения развития тяжелых нежелательных эффектов у ребенка женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения бортезомибом.

Фертильность

Исследований влияния бортезомиба на фертильность не проводилось. Из-за генотоксического потенциала бортезомиба перед началом лечения мужчинам-пациентам следует проконсультироваться о сохранении спермы, а женщинам детородного возраста — о криоконсервации ооцитов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Бортезомиб оказывает умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Применение бортезомиба очень часто может быть связано с утомлением, часто — с головокружением, ортостатической/постуральной гипотензией или нарушением зрения, редко — с потерей сознания. Поэтому пациенты должны быть внимательны при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами и избегать управления автотранспортом или работы с другими механизмами при появлении указанных симптомов (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Лечение Брецером следует начинать под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт лечения пациентов с онкологическими заболеваниями, однако возможно лечение Брецером под наблюдением медицинского работника, имеющего опыт применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должно осуществляться только квалифицированным медицинским персоналом (см. раздел «Особые меры предосторожности»).

Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, получившие по меньшей мере одну линию терапии)

Монотерапия.

Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела внутривенно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 10-дневной паузой (дни 12–21). Этот трёхнедельный период считается циклом лечения. При достижении полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но без полной ремиссии, рекомендуется продолжение терапии Брецером, но не более 8 циклов. Между введениями последовательных доз Брецера должно проходить не менее 72 часов.

Рекомендации по коррекции дозы и восстановлению применения Брецера при монотерапии.

В случае развития любого негематологического токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением нейропатий, лечение Брецером необходимо приостановить.

После исчезновения симптомов токсичности лечение бортезомибом можно возобновить в дозе, сниженной на 25 % (дозу 1,3 мг/м² уменьшить до 1 мг/м²; дозу 1 мг/м² уменьшить до 0,7 мг/м²). Если симптомы токсичности не исчезают или вновь проявляются при применении сниженной дозы, следует рассмотреть возможность отмены Брецера, если только преимущества от его применения не превышают риск.

Невропатическая боль и/или периферическая нейропатия.

При появлении невропатической боли, связанной с применением бортезомиба, и/или периферической нейропатии дозу препарата следует скорректировать в соответствии с таблицей 1. Пациентам с тяжёлой нейропатией в анамнезе бортезомиб рекомендуется применять только после тщательной оценки соотношения «польза/риск».

Таблица 1

Рекомендуемая* коррекция дозы при развитии вызванной Брецером нейропатии.

Степень тяжести нейропатии	Коррекция дозы и частоты введения
I степень (бессимптомная; ослабление глубоких сухожильных рефлексов или парестезия) без боли или потери функций	Не требуется
I степень с болью или II степень (симптомы умеренной тяжести; ограничение инструментальной повседневной активности (ADL — инструментальные действия)**)	Снизить дозу препарата до 1,0 мг/м² Или изменить режим лечения бортезомибом до 1,3 мг/м² 1 раз в неделю
II степень с болью или III степень (тяжелые симптомы; ограничение самообслуживания (ADL — повседневный уход за собой))***	Прекратить применение бортезомиба до исчезновения симптомов токсичности. После исчезновения симптомов токсичности следует возобновить терапию бортезомибом, снизив дозу до 0,7 мг/м² 1 раз в неделю
IV степень (состояние, угрожающее жизни; требуется немедленное вмешательство) и/или тяжелая вегетативная нейропатия	Отменить применение бортезомиба

* На основании изменений дозировок на стадиях II и III исследований множественной миеломы и в постмаркетинговый период. Степени тяжести определяются по Общим критериям токсичности Национального института онкологии США (NCI CTCAE), версия 4.0.

** Шкала оценки инструментальных действий по самообслуживанию (ADL-инструментальные действия): включает оценку способности пациента выполнять такие инструментальные действия, как приготовление пищи; совершение покупок, пользование телефоном; способность распоряжаться деньгами и т.д.

*** Шкала оценки способности пациента к самообслуживанию (ADL-самообслуживание) включает оценку способности пациента самостоятельно купаться, одеваться/раздеваться, принимать пищу, пользоваться туалетом, принимать лекарственные средства; пациент не прикован к постели.

Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином.

Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела внутривенно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот трехнедельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Пегилированный липосомальный доксорубицин применяется в дозе 30 мг/м² на 4-й день цикла лечения бортезомибом путем 1-часовой внутривенной инфузии после инъекции Брецеру.

Следует применять до 8 циклов такой комбинированной терапии в случае, если заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, достигшие полной ремиссии, могут продолжать лечение не менее чем в течение 2 циклов после достижения полного ответа, даже если это требует проведения более 8 циклов лечения. Пациенты, у которых уровни парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение, пока оно хорошо переносится и наблюдается ответ на лечение.

См. также инструкцию по медицинскому применению пегилированного липосомального доксорубицина.

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Дексаметазон применять перорально в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения бортезомибом.

Пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырёх циклов, могут продолжать лечение данной комбинацией в течение максимум четырёх дополнительных циклов. Для дополнительной информации по дексаметазону см. инструкцию по медицинскому применению данного лекарственного средства.

Рекомендации по коррекции доз препаратов в составе комбинированной терапии у пациентов с прогрессирующей множественной миеломой

См. рекомендации по коррекции дозы бортезомиба при монотерапии, приведённые выше.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, не подлежащих трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном.

Бортезомиб необходимо вводить внутривенно в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном в течение девяти 6-недельных циклов лечения (таблица 2). В циклах 1–4 бортезомиб вводится дважды в неделю (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни). В циклах 5–9 бортезомиб вводится 1 раз в неделю (1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни). Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Мелфалан и преднизон применять перорально в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й дни первой недели каждого цикла.

Таблица 2

Рекомендуемый режим дозирования бортезомиба при комбинированном применении с мелфаланом и преднизоном

Бортезомиб, 2 раза в неделю (1 – 4 циклы)
Неделя	1				2		3	4		5		6
Б (1,3 мг/м2)	1 день	-	-	4 день	8 день	11 день	Перерыв	22 день	25 день	29 день	32 день	Перер-ва
М (9 мг/м2) П (60 мг/м2)	1 день	2 день	3 день	4 день	-	-	Перерыв	-	-	-	-	Перер-ва
Бортезомиб, 1 раз в неделю (5 – 9 циклы)
Неделя	1				2		3	4		5		6
Б (1,3 мг/м2)	1 день	-	-	-	8 день		Перерыв	22 день		29 день		Перер-ва
М (9 мг/м2) П (60 мг/м2)	1 день	2 день	3 день	4 день	-		Перерыв	-		-		Перер-ва

Б – бортезомиб; М – мелфалан; П – преднизон.

Рекомендации по коррекции дозировки и восстановлению комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном.

Перед началом нового цикла лечения:

количество тромбоцитов должно быть ≥ 70×10⁹/л и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1,0×10⁹/л,
негематологическая токсичность должна вернуться к степени 1 или исходному уровню.

Таблица 3

Коррекция дозы при последующих циклах терапии бортезомибом в комбинации с мелфаланом и преднизоном

Токсические эффекты	Коррекция дозы или приостановление терапии
Гематологическая токсичность в ходе цикла: если в предыдущем цикле развилась продолжительная нейтропения или тромбоцитопения IV степени, либо тромбоцитопения с кровотечением	Рассмотреть возможность уменьшения дозы мелфалана на 25 % в следующем цикле
Если в день введения бортезомиба (кроме первого дня) количество тромбоцитов ≤ 30 × 10⁹/л или абсолютное количество нейтрофилов ≤ 0,75 × 10⁹/л	Терапию бортезомибом следует отложить
Если в ходе цикла было пропущено несколько доз бортезомиба (≥ 3 дозы при введении дважды в неделю или ≥ 2 дозы при введении один раз в неделю)	Дозу бортезомиба следует уменьшить на один уровень (с 1,3 мг/м² до 1 мг/м² или с 1 мг/м² до 0,7 мг/м²)
Негематологические токсичности ≥ III степени	Лечение бортезомибом следует приостановить до облегчения симптомов до исходного уровня или до I степени тяжести. После этого применение бортезомиба можно возобновить с уменьшением дозы на один уровень (с 1,3 мг/м² до 1 мг/м² или с 1 мг/м² до 0,7 мг/м²). При появлении невропатической боли и/или периферической нейропатии, связанных с применением бортезомиба, необходимо приостановить терапию бортезомибом и/или скорректировать дозу бортезомиба, как указано в таблице 1

Для дополнительной информации о мелфалане и преднизоне см. инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, подлежащих трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия)

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Дексаметазон применять перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения бортезомибом.

Применять 4 цикла лечения данной комбинацией.

Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом.

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела внутривенно
2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 17-дневным перерывом (дни 12–28). Данный 4-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применять перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения бортезомибом.

Талидомид применять перорально в дозе 50 мг в сутки в 1–14-й дни цикла; при хорошей переносимости препарата дозу следует увеличить до 100 мг в сутки в 15–28-й дни цикла; далее дозу можно увеличить до 200 мг в сутки, начиная со второго цикла (см. таблицу 4).

Применять 4 цикла лечения. Пациентам с частичным или полным ответом на лечение рекомендуется провести дополнительно 2 цикла терапии.

Таблица 4

Рекомендуемый режим дозирования бортезомиба при комбинированном применении с дексаметазоном и талидомидом у пациентов с нелеченной множественной миеломой, подлежащих трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Б + Дкс	Циклы 1–4
	Неделя	1		2		3
	бортезомиб (1,3 мг/м2)	День 1, 4		День 8, 11		Перерыв
	Дкс 40 мг	День 1, 2, 3, 4		День 8, 9, 10, 11
Б + Дкс + Т	Цикл 1
	Неделя	1	2		3		4
	бортезомиб (1,3 мг/м2)	День 1, 4	День 8, 11		Перерыв		Перерыв
	Т 50 мг	Ежедневно	Ежедневно
	Т 100 мг				Ежедневно		Ежедневно
	Дкс 40 мг	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11
	Циклы 2–4б
	бортезомиб (1,3 мг/м2)	День 1, 4	День 8, 11		Перерыв		Перерыв
	Т 200 мг	Ежедневно	Ежедневно		Ежедневно		Ежедневно
	Дкс 40 мг	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11

Б – бортезомиб; Дкс – дексаметазон; Т – талидомид.

а Начиная с третьей недели 1 цикла дозу талидомида следует увеличить до 100 мг, но только в том случае, если пациент хорошо переносит дозу 50 мг; начиная со 2 цикла и далее дозу увеличивают до 200 мг, если пациент хорошо переносит дозу 100 мг.

б Пациентам, у которых отмечается по крайней мере частичный ответ после 4 циклов лечения, можно провести до 6 циклов лечения.

Рекомендации по коррекции дозы пациентам, подлежащим трансплантации.

Для коррекции дозы при развитии нейропатий см. таблицу 1.

При необходимости применения Брецера в комбинации с другими цитостатическими средствами, за информацией о коррекции доз этих лекарственных средств при развитии токсичности следует обращаться к инструкциям по применению этих препаратов.

Нелеченная мантлеклеточная лимфома

Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (режим VcR-CAP)

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела внутривенно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12–21). Данный трёхнедельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов. Применять 6 циклов лечения. Пациентам, у которых ответ на лечение впервые был продемонстрирован в ходе 6 цикла лечения, рекомендуется провести дополнительно 2 цикла терапии.

Лекарственные средства, применяемые внутривенными инфузиями в первый день каждого трёхнедельного цикла лечения бортезомибом: ритуксимаб в дозе 375 мг/м², циклофосфамид — 750 мг/м², доксорубицин — 50 мг/м².

Преднизон применять перорально в дозе 100 мг/м² в 1, 2, 3, 4 и 5 дни каждого цикла лечения бортезомибом.

Рекомендации по коррекции дозы для пациентов с нелеченой мантлеклеточной лимфомой

Перед началом нового цикла лечения:

количество тромбоцитов должно быть ≥ 100 000 клеток/мкл, и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1500 клеток/мкл;
количество тромбоцитов должно быть ≥ 75 000 клеток/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезёнки;
уровень гемоглобина ≥ 8 г/дл;
негематологическая токсичность должна вернуться до степени 1 или исходного уровня.

Необходимо приостановить лечение Брецером при появлении любой негематологической токсичности ≥ степени III тяжести (за исключением нейропатии), связанной с применением Брецера, или гематологической токсичности ≥ степени III тяжести. Рекомендации по коррекции доз см. в таблице 5.

Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении.

Таблица 5

Рекомендации по коррекции дозы при лечении пациентов с нелеченой мантлеклеточной лимфомой

Токсичность	Коррекция дозы или приостановление терапии
Гематологическая токсичность
Нейтропения ≥ III степени с повышением температуры тела; нейтропения IV степени, продолжающаяся более 7 дней; количество тромбоцитов < 10 000 клеток/мкл	Лечение бортезомибом следует приостановить на срок до 2 недель, пока у пациента не будут достигнуты показатели абсолютного количества нейтрофилов ≥ 750 клеток/мкл и количество тромбоцитов ≥ 25 000 клеток/мкл. Если после временного прекращения лечения бортезомибом признаки токсичности не исчезают, то есть не соответствуют вышеуказанным критериям, применение бортезомиба следует окончательно отменить. Если признаки токсичности исчезают, то есть у пациента достигнуты показатели абсолютного количества нейтрофилов ≥ 750 клеток/мкл и количество тромбоцитов ≥ 25 000 клеток/мкл, применение бортезомиба может быть возобновлено в дозе, сниженной на 1 уровень (с 1,3 мг/м² до 1 мг/м² или с 1 мг/м² до 0,7 мг/м²)
Если количество тромбоцитов составляет < 25 000 клеток/мкл или абсолютное количество нейтрофилов составляет < 750 клеток/мкл в день применения бортезомиба (кроме первого дня каждого цикла лечения)	Терапию бортезомибом следует отложить
Негематологическая токсичность ≥ III степени, связанная с применением бортезомиба	Лечение бортезомибом следует приостановить до облегчения симптомов токсичности до II степени тяжести или ниже. Затем применение бортезомиба можно возобновить в дозе, уменьшенной на 1 уровень (с 1,3 мг/м² до 1 мг/м² или с 1 мг/м² до 0,7 мг/м²). При появлении невропатической боли, связанной с применением бортезомиба, и/или периферической нейропатии необходимо приостановить применение бортезомиба и/или скорректировать дозу бортезомиба, как указано в таблице 1

Если Брецер применяют с другими цитотерапевтическими средствами, см. инструкции по применению этих лекарственных средств в отношении информации о коррекции дозы этих средств при возникновении токсичности.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста.

На данный момент нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет.

Исследований применения бортезомиба пациентам пожилого возраста с нелеченой множественной миеломой, подлежащим лечению высокодозной химиотерапией с трансплантацией гематопоэтических стволовых клеток, не проводилось. Поэтому нельзя дать рекомендаций относительно коррекции дозы для этой группы пациентов.

В исследовании применения бортезомиба пациентам с ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомой возрастной диапазон 42,9 % пациентов составлял 65–74 года и 10,4 % — ≥ 75 лет. Пациенты в возрасте 75 лет и старше хуже переносили лечение в обеих группах (режимы VcR-CAP и R-CHOP).

Пациенты с нарушениями функции печени.

Пациентам с легкими нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. Пациентам со среднетяжелыми и тяжелыми нарушениями функции печени следует начинать лечение бортезомибом с дозы 0,7 мг/м² в течение первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг/м² или уменьшением до 0,5 мг/м² в зависимости от переносимости препарата пациентом.

Таблица 6

Рекомендации по коррекции начальных доз бортезомиба у пациентов с нарушениями функции печени

Степень нарушения функции печени*	Уровень билирубина	Уровни АСТ	Коррекция начальной дозы
Лёгкая	≤ 1,0 × ВГН	> ВГН	Не требуется
Лёгкая	> 1,0 × – 1,5 × ВГН	Любой	Не требуется
Умеренная	> 1,5 × – 3 × ВГН	Любой	Снизить дозу бортезомиба до 0,7 мг/м² в первом цикле лечения. Рассмотреть целесообразность увеличения дозы до 1,0 мг/м² или уменьшения дозы до 0,5 мг/м² в последующих циклах лечения в зависимости от переносимости препарата пациентом
Тяжёлая	> 3 × ВГН	Любой

АСТ – аспартатаминотрансфераза; ВГН – верхняя граница нормы.

* Согласно классификации Рабочей группы по вопросам дисфункции органов Национального института онкологии США (NCI) по категоризации степени тяжести нарушений функции печени (лёгкая, умеренная и тяжёлая).

Пациенты с нарушениями функций почек.

**На фармакокинетику бортезомиба не влияет почечная недостаточность лёгкой и умеренной степени (клиренс креатинина > 20 мл/мин/1,73 м²), поэтому коррекция дозы не требуется для этой группы пациентов. Неизвестно, влияет ли тяжёлая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (клирен游戏副本

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности

Среди тяжелых побочных реакций при лечении бортезомибом редко сообщалось о сердечной остановке, синдроме лизиса опухоли, легочной гипертензии, синдроме обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES), острых диффузных инфильтративных легочных расстройствах и очень редко — о вегетативной нейропатии.

Наиболее частыми побочными реакциями при лечении бортезомибом являются тошнота, диарея, запор, рвота, слабость, лихорадка, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий лишай и миалгия.

Сводная таблица побочных реакций

Множественная миелома.

Побочные реакции, приведенные в таблице 7, считаются потенциально связанными с применением бортезомиба.

Эти побочные реакции основаны на сгруппированных данных, полученных от 5476 пациентов, из которых 3996 пациентам применяли бортезомиб в дозе 1,3 мг/м². Всего лекарственное средство применяли для лечения множественной миеломы у 3974 пациентов.

Побочные реакции сгруппированы по органам и системам и частоте возникновения. Частота определена следующим образом: очень часто (>1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции перечислены в порядке убывания тяжести проявлений. Также включены побочные реакции, не наблюдавшиеся в ходе клинических исследований, но сообщавшиеся в постмаркетинговый период.

Таблица 7

Побочные реакции у пациентов с множественной миеломой, получавших бортезомиб в ходе клинических исследований, и постмаркетинговые побочные реакции независимо от показаний

Системы органов	Частота возникновения	Побочная реакция
Инфекции и инвазии	Часто	Опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с осложнениями на органы зрения), пневмония, простой герпес, грибковая инфекция*
	Нечасто	Инфекции, бактериальные инфекции, вирусные инфекции, сепсис (включая септический шок), бронхопневмония, герпесвирусная инфекция, герпетический менингоэнцефалит#, бактериемия (включая стафилококковую), ячмень, грипп, воспаление подкожной клетчатки, инфекции, связанные с устройством введения, кожные инфекции, ушные инфекции, стафилококковая инфекция, зубная инфекция
	Редко	Менингит (включая бактериальный), вирусная инфекция Эпштейна-Барр, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, поствирусный синдром утомления
Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)	Редко	Злокачественная опухоль, плазмоцитарная лейкемия, почечно-клеточная карцинома, опухолевое разрастание, микозоидный микоз, доброкачественное новообразование*
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто	Тромбоцитопения, нейтропения, анемия*
	Часто	Лейкопения, лимфопения
	Нечасто	Панцитопения, фебрильная нейтропения, коагулопатия, лейкоцитоз*, лимфаденопатия, гемолитическая анемия#
	Редко	Синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови, тромбоцитоз*, синдром повышенной вязкости крови, тромбоцитопатия, тромботическая микроангиопатия (включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру)#, другие болезни крови и кроветворных органов, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация
Со стороны иммунной системы	Нечасто	Ангионевротический отёк#, гиперчувствительность*
Со стороны иммунной системы	Редко	Анафилактический шок, амилоидоз, иммунокомплекс-опосредованные реакции III типа
Со стороны эндокринной системы	Нечасто	Синдром Кушинга, гипертиреоз, нарушение секреции антидиуретического гормона
Со стороны эндокринной системы	Редко	Гипотиреоз
Метаболические нарушения	Очень часто	Снижение аппетита
	Часто	Обезвоживание, гипокалиемия, гипонатриемия, нарушение уровня глюкозы в крови, гипокальциемия, нарушение уровня ферментов*
	Нечасто	Синдром лизиса опухоли, ухудшение состояния пациента (снижение массы тела и отставание в росте)ª, гипомагниемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипернатриемия, нарушение уровня мочевой кислоты, сахарный диабет, задержка жидкости в организме
	Редко	Гипермагниемия, ацидоз, нарушение электролитного баланса, гиперволемия, гипохлоремия, гиповолемия, гиперхлоремия, гиперфосфатемия*, метаболические расстройства, недостаточность витаминов группы В, недостаточность витамина В12, подагра, увеличение аппетита, непереносимость алкоголя
Со стороны психики	Часто	Расстройства настроения, тревожное расстройство, нарушения сна*
	Нечасто	Психическое расстройство, галлюцинации, психотическое расстройство, спутанность сознания, возбуждение
	Редко	Суицидальные мысли*, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо
Со стороны нервной системы	Очень часто	Нейропатии, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия*
	Часто	Моторная нейропатия, потеря сознания (в т.ч. синкопе), головокружение, дисгевзия, летаргия, головная боль
	Нечасто	Тремор, сенсомоторная периферическая нейропатия, дискинезия, нарушение координации и равновесия, потеря памяти (без деменции), энцефалопатия, синдром обратимой задней энцефалопатии#, нейротоксичность, судорожные расстройства, постгерпетическая невралгия, расстройства речи, синдром беспокойных ног, мигрень, ишиас, нарушения внимания, нарушение рефлексов*, паросмия
	Редко	Кровоизлияние в головной мозг, внутричерепное кровоизлияние (в т.ч. субарахноидальное), отёк головного мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, нарушения со стороны вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепно-мозгового нерва, паралич, парез*, пресинкопе, синдром поражения ствола головного мозга, цереброваскулярное расстройство, поражение нервных корешков, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, другие когнитивные расстройства, моторные дисфункции, расстройство со стороны нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония, синдром Гийена-Барре#, демиелинизирующая полинейропатия#
Со стороны органов зрения	Часто	Отёк глаз, нарушение зрения, конъюнктивит*
	Нечасто	Глазные кровотечения, инфекции век, воспаление глаз, диплопия, сухость глаз, раздражение глаз*, боль в глазах, повышенное слезотечение, выделения из глаз, халязион#, блефарит#
	Редко	Повреждение роговицы, экзофтальм, ретинит, скотома, нарушения со стороны глаз (и век), приобретённый дакриоаденит, светобоязнь, фотопсия, нейропатия зрительного нерва#, ухудшение зрения различной степени (вплоть до слепоты)
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Часто	Вертиго*
	Нечасто	Дизакузия (в т.ч. ощущение шума/звона в ушах), ухудшение слуха (вплоть до глухоты), дискомфорт в ушах
	Редко	Кровотечение из уха, вестибулярный нейронит, другие заболевания уха
Со стороны сердца	Нечасто	Тампонада сердца#, кардиопульмональный шок, фибрилляция сердца (в т.ч. предсердий), сердечная недостаточность (в т.ч. левожелудочковая и правожелудочковая), аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в т.ч. перикардиальный экссудат), кардиомиопатия, дисфункция желудочков, брадикардия
Со стороны сердца	Редко	Трепетание предсердий, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, сердечно-сосудистые расстройства (в т.ч. кардиогенный шок), полиморфная желудочковая тахикардия (torsade de pointes), нестабильная стенокардия, нарушения со стороны клапанов сердца*, недостаточность коронарных артерий, остановка синусового узла
Со стороны сосудов	Часто	Артериальная гипотензия, ортостатическая артериальная гипотензия, артериальная гипертензия
	Нечасто	Нарушение мозгового кровообращения#, тромбоз глубоких вен, кровотечение, тромбофлебит (в т.ч. поверхностных вен), циркуляторный коллапс (в т.ч. гиповолемический шок), флебит, приливы, гематома (в т.ч. парафренальная), нарушение периферического кровообращения, васкулит, гиперемия (включая глазную)
	Редко	Эмболия периферических сосудов, лимфатический отёк, бледность, эритромелалгия, расширение сосудов, венозная пигментация, венозная недостаточность
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения	Часто	Одышка, носовое кровотечение, инфекции верхних/нижних дыхательных путей, кашель*
	Нечасто	Тромбоэмболия лёгочной артерии, плевральный выпот, отёк лёгких (в т.ч. острый), лёгочное внутрисосудистое кровоизлияние#, бронхоспазм, хроническое обструктивное заболевание лёгких* (ХОЗЛ), гипоксемия, ухудшение проходимости дыхательных путей, гипоксия, плеврит*, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание
	Редко	Лёгочная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, ателектаз, лёгочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция лёгких, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз лёгких, бронхиальные расстройства, гипокапния, интерстициальное заболевание лёгких, инфильтрация лёгких, ощущение сдавления в горле, сухость в горле, увеличение секреции верхних дыхательных путей, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Тошнота и рвота, диарея, запор
	Часто	Желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. слизистых оболочек), диспепсия, стоматит, вздутие живота, орофарингеальная боль, боль в животе (в т.ч. желудочно-кишечная и боль в области селезёнки), заболевания полости рта*, метеоризм
	Нечасто	Панкреатит (в т.ч. хронический), рвота кровью, отёк губ, непроходимость желудочно-кишечного тракта (в т.ч. непроходимость тонкой кишки, илеус), дискомфорт в животе, язвы в полости рта, энтерит, гастрит, кровотечение из дёсен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит (в т.ч. вызванный Clostridium difficile), ишемический колит#, воспаление желудочно-кишечного тракта, дисфагия, синдром раздражённой кишки, другие желудочно-кишечные расстройства, налёт на языке, нарушение желудочно-кишечной моторики, расстройства слюнных желёз*
	Редко	Острый панкреатит, перитонит, отёк языка, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония сфинктера заднего прохода, фекалома, желудочно-кишечные язвы и перфорации, гипертрофия дёсен, мегаколон, ректальные выделения, образование пузырьков в ротоглотке*, боль губ, пародонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия, аномальные дефекации
Со стороны гепатобилиарной системы	Часто	Нарушение уровней печеночных ферментов*
	Нечасто	Гепатотоксичность (в т.ч. расстройства со стороны печени), гепатит*, холестаз
	Редко	Печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровоизлияние, желчнокаменная болезнь
Со стороны кожи и подкожных тканей	Часто	Высыпания, зуд, эритема, сухость кожи
	Нечасто	Многоформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсические высыпания, токсический эпидермальный некролиз#, синдром Стивенса-Джонсона#, дерматит, заболевания волос, петехии, экхимоз, раздражение кожи, пурпура, уплотнение кожи, псориаз, гипергидроз, ночное потоотделение, пролежни#, акне, пузыри, нарушение пигментации кожи
	Редко	Кожные реакции, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, подкожное кровоизлияние, сетчатое ливедо, индуратия кожи, папулы, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, другие расстройства кожи, эритроз, язвы кожи, заболевания ногтей
Со стороны костно-мышечной системы	Очень часто	Боль в костях и мышцах*
	Часто	Мышечные спазмы*, боль в конечностях, мышечная слабость
	Нечасто	Подёргивание мышц, отёк суставов, артрит, скованность суставов, миопатии, ощущение тяжести
	Редко	Рабдомиолиз, дисфункция височно-нижнечелюстного сустава, фистула, суставной выпот, боль в челюсти, расстройства со стороны костей, инфекции и воспаления мышечно-скелетной системы и соединительной ткани*, синовиальная киста
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Часто	Почечная недостаточность*
	Нечасто	Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, инфекции мочевыводящих путей, признаки и симптомы расстройств мочевыводящих путей, гематурия, задержка мочи, нарушения мочеиспускания, протеинурия, азотемия, олигурия, поллакиурия
	Редко	Раздражение мочевого пузыря
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Нечасто	Вагинальное кровотечение, генитальная боль*, эректильная дисфункция
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Редко	Расстройства яичек*, простатит, расстройства молочных желез у женщин, чувствительность придатков яичек, воспаление придатков яичек, боль в области таза, язвы вульвы
Врождённые, семейные и генетические расстройства	Редко	Аплазия, пороки развития желудочно-кишечного тракта, ихтиоз
Общие осложнения и реакции в месте введения	Очень часто	Лихорадка*, утомление, общая слабость
	Часто	Отёки (в т.ч. периферические), озноб, боль, жар
	Нечасто	Ухудшение общего физического состояния, отёк лица, реакции в месте инъекции, расстройства со стороны слизистых оболочек, боль в грудной клетке, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация, осложнения, связанные с катетером, ощущение жажды, дискомфорт в грудной клетке, ощущение изменения температуры тела, боль, связанная с инъекцией*
	Редко	Летальный исход (включая внезапный), полиорганная недостаточность, кровотечения в месте инъекции, грыжа (в т.ч. пищеводная), ухудшение заживления, воспаление, флебит в месте инъекции, болезненность при пальпации, язва, раздражение, некардиальная боль за грудиной, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела
Изменения лабораторных показателей	Часто	Снижение массы тела
	Нечасто	Гипербилирубинемия, отклонение показателей белков от нормы, увеличение массы тела, отклонение от нормы результатов анализа крови*, повышение уровня C-реактивного белка
	Редко	Отклонение от нормы показателей газов в крови, отклонение от нормы на электрокардиограмме (в т.ч. удлинение интервала QT), отклонение от нормы международного нормализованного отношения, снижение pH в желудке, повышение степени агрегации тромбоцитов, повышение уровня тропонина I, идентификация вирусов в серологических реакциях, отклонение от нормы в анализе мочи*
Процедурные осложнения	Нечасто	Падения, спутанность сознания
Процедурные осложнения	Редко	Трансфузионные реакции, переломы, тремор, травмы лица, травмы суставов, ожоги, порезы, болевой синдром при процедуре, радиационные поражения
Хирургические и медицинские процедуры	Редко	Активация макрофагов

* группировка более чем одного термина MedDRA (Медицинского словаря регуляторной терминологии).

побочные реакции, о которых сообщалось в постмаркетинговом периоде.

ª ухудшение состояния пациента — общий термин, определяемый как потеря массы тела более чем на 5 %, снижение аппетита, плохое питание и отсутствие физической активности, часто ассоциируется с обезвоживанием, депрессией, иммунной дисфункцией и низким уровнем холестерина. Ухудшение состояния пациента не является отдельным заболеванием или синдромом; скорее, это неспецифические проявления основного физического, умственного или психосоциального состояния.

Мантийноклеточная лимфома.

Профиль безопасности применения бортезомиба у 240 пациентов с мантийноклеточной лимфомой, получавших бортезомиб в дозе 1,3 мг/м² в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднисоном (VcR-CAP), и у 242 пациентов, получавших ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднисон (R-CHOP), в целом был схож с профилем безопасности у пациентов с множественной миеломой; основные различия приведены ниже. Дополнительными побочными реакциями, наблюдавшимися при применении бортезомиба в составе комбинированной терапии (VcR-CAP), были инфекция вируса гепатита В (< 1 %) и ишемия миокарда (1,3 %). Схожая частота случаев в обеих группах лечения свидетельствует о связи этих побочных реакций не только с бортезомибом. Применение бортезомиба у пациентов с мантийноклеточной лимфомой сопровождалось более высокой на ≥ 5 % частотой гематологических побочных реакций (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), случаев периферической сенсорной нейропатии, артериальной гипертензии, пириксии, пневмонии, стоматита и заболеваний волос по сравнению с применением у пациентов с множественной миеломой.

Побочные реакции с частотой ≥ 1 %, с такой же или более высокой частотой в группе лечения по схеме VcR-CAP, которые возможно или вероятно были связаны с лекарственными средствами, входящими в состав комбинированной терапии по схеме VcR-CAP, приведены в таблице 8. Также приведены побочные реакции, наблюдавшиеся в группе лечения по схеме VcR-CAP и, по оценке исследователей, возможно или вероятно связанные с бортезомибом, на основании опыта применения в исследованиях у пациентов с множественной миеломой.

Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частота определялась как: очень часто (>1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения проявлений.

Таблица 8

Системы органов	Частота	Побочная реакция
Инфекции и инвазии	Очень часто	Пневмония*
	Часто	Сепсис (включая септический шок), опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с осложнениями со стороны глаз), герпесвирусная инфекция, бактериальные инфекции, инфекции верхних/нижних дыхательных путей, грибковая инфекция, простой герпес
	Редко	Гепатит В, инфекции*, бронхопневмония
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто	Тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, нейтропения, лейкопения, анемия, лимфопения*
Со стороны крови и лимфатической системы	Редко	Панцитопения*
Со стороны иммунной системы	Часто	Гиперчувствительность*
Со стороны иммунной системы	Редко	Анафилактическая реакция
Метаболические нарушения	Очень часто	Снижение аппетита
	Часто	Гипокалиемия, нарушение уровня глюкозы в крови, гипонатриемия, сахарный диабет, задержка жидкости в организме
	Редко	Синдром лизиса опухоли
Со стороны психики	Часто	Нарушения сна*
Со стороны нервной системы	Очень часто	Периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия
	Часто	Нейропатии, двигательная нейропатия, потеря сознания (в т.ч. синкопе), энцефалопатия, сенсорно-двигательная периферическая нейропатия, головокружение, дисгевзия*, вегетативная нейропатия
	Редко	Нарушения вегетативной нервной системы
Со стороны органов зрения	Часто	Нарушения зрения*
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Часто	Дизакузия (в т.ч. тиннитус)*
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Редко	Вертиго*, снижение слуха (до глухоты)
Со стороны сердца	Часто	Фибрилляция сердца (в т.ч. предсердий), аритмия, сердечная недостаточность (в т.ч. левого и правого желудочков), ишемия миокарда, дисфункция желудочков*
Со стороны сердца	Редко	Сердечно-сосудистые расстройства (в т.ч. кардиогенный шок)
Со стороны сосудов	Часто	Артериальная гипертензия, гипотензия, ортостатическая артериальная гипотензия
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения	Часто	Одышка, кашель, икота
	Редко	Острый респираторный дистресс-синдром, легочная эмболия, пневмонит, легочная гипертензия, отек легких (включая острый)
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Тошнота и рвота, диарея, стоматит*, запор
	Часто	Желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. слизистых оболочек), вздутие живота, диспепсия, боль в ротоглотке, гастрит, язвы в полости рта, дискомфорт в животе, дисфагия, воспаление желудочно-кишечного тракта, боль в животе (в т.ч. желудочно-кишечная и в области селезёнки), заболевания полости рта*
	Редко	Колит (в т.ч. вызванный Clostridium difficile )*
Со стороны гепатобилиарной системы	Часто	Гепатотоксичность (в т.ч. нарушения функции печени)
Со стороны гепатобилиарной системы	Редко	Печеночная недостаточность
Со стороны кожи и подкожных тканей	Очень часто	Заболевания волос*
Со стороны кожи и подкожных тканей	Часто	Зуд, дерматит, сыпь*
Со стороны опорно-двигательного аппарата	Часто	Мышечные спазмы, боль в мышцах и скелете, боль в конечностях
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Часто	Инфекции мочевыводящих путей*
Общие осложнения и реакции в месте введения	Очень часто	Лихорадка*, утомляемость, астения
Общие осложнения и реакции в месте введения	Часто	Отёки (в т.ч. периферические), озноб, реакции в месте инъекции, жар
Изменения лабораторных показателей	Часто	Гипербилирубинемия, отклонения белков от нормы, снижение массы тела, увеличение массы тела

* Обобщены несколько терминов MedDRA.

Описание отдельных побочных реакций.

Реактивация вируса Herpes zoster

Множественная миелома

Противовирусную профилактику проводили у 26 % пациентов, получавших комбинацию бортезомиба с мелфаланом и преднизоном. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался у 17 % пациентов, не принимавших противовирусные средства, по сравнению с 3 % пациентов, получавших противовирусные средства.

Микозная лимфома

Противовирусную профилактику проводили у 137 из 240 (57 %) пациентов, получавших бортезомиб в составе комбинированной терапии по схеме VcR-CAP. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался у 10,7 % пациентов, не принимавших противовирусные средства, по сравнению с 3,6 % пациентов, получавших противовирусные средства.

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ)

Микозная лимфома

Сообщали о случаях инфицирования гепатитом В со смертельным исходом у 0,8 % пациентов (n=2) в группе, получавшей лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон), и у 0,4 % пациентов (n=1), получавших бортезомиб в составе комбинированного лечения по схеме VcR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон). Общая частота случаев гепатита В была схожей в обеих группах лечения (0,8 % в группе VcR-CAP против 1,2 % в группе R-CHOP).

Периферическая нейропатия при комбинированном лечении

Множественная миелома

В ходе исследований, в которых бортезомиб применяли в качестве индукционного лечения в комбинации с дексаметазоном (исследование IFM-2005-01) и дексаметазон-таллидомидом (исследование MMY-3010), частота возникновения периферической нейропатии приведена в таблице 9.

Таблица 9

Частота возникновения периферической нейропатии (ПН) в течение индукционного лечения по степеням токсичности и необходимости прерывания лечения из-за ПН

Показатели периферической нейропатии	IFM-2005-01		MMY-3010
Показатели периферической нейропатии	VDDx (N = 239)	VcDx (N = 239)	TDx (N = 126)	VcTDx (N = 130)
Частота ПН (%)
Все степени ПН	3	15	12	45
≥ II степени ПН	1	10	2	31
≥ III степени ПН	< 1	5	0	5
Прерывание лечения из-за ПН (%)	< 1	2	1	5

VDDx – винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VcDx – бортезомиб, дексаметазон; TDx – талидомид, дексаметазон; VcTDx – бортезомиб, талидомид, дексаметазон; ПН – периферическая невропатия. Периферическая невропатия включает: периферическую невропатию, периферическую моторную невропатию, периферическую сенсорную невропатию и полиневропатию.

Мантийноклеточная лимфома.

Частота случаев периферической невропатии, наблюдавшихся во время исследования (LYM-3002) применения бортезомиба в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднисоном, приведена в таблице 10.

Таблица 10

Частота случаев периферической невропатии (ПН) в исследовании применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой по степеням токсичности и необходимости прерывания лечения из-за ПН

Показатели периферической нейропатии	VcR-CAP (N = 240)	R-CHOP (N = 242)
Частота ПН (%)
Все степени ПН	30	29
≥ II степени ПН	18	9
≥ III степени ПН	8	4
Прерывание лечения из-за ПН (%)	2	< 1

VcR-CAP – бортезомиб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон; R-CHOP – ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон; ПН – периферическая нейропатия. Периферическая нейропатия включает: периферическую сенсорную нейропатию, периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию и периферическую сенсомоторную нейропатию.

Пациенты пожилого возраста с мантийноклеточной лимфомой

В группе лечения по схеме VcR-CAP возраст 42,9 % пациентов составлял 65–74 года, а 10,4 % — ≥ 75 лет. Хотя пациенты в возрасте 75 лет и старше хуже переносили применение обеих схем лечения, показатель частоты серьезных побочных реакций составлял 68 % в группе VcR-CAP по сравнению с 42 % в группе R-CHOP.

Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной миеломы

В исследовании применения бортезомиба в качестве повторного лечения с участием 130 пациентов с рецидивом множественной миеломы, у которых ранее отмечался, по меньшей мере, частичный ответ на режим лечения, включавший бортезомиб, большинство побочных реакций всех степеней тяжести, возникавших у не менее чем 25 % пациентов, включали тромбоцитопению (55 %), нейропатию (40 %), анемию (37 %), диарею (35 %) и запор (28 %). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и периферическая нейропатия ≥ III степени наблюдалась у 40 % и 8,5 % пациентов соответственно.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: http://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить во вскрытом флаконе в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Не следует смешивать этот лекарственный препарат с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 1 флакону с лиофилизатом в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Д-р Редди’с Лабораторис Лтд, ФТО-7

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Участок № Р1-Р9, Фаза - ІІІ, ВСЕ3, Дюввада, Визакхапатнам Дистрикт, Андра Прадеш, 530046, Индия