ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE BRECER (BRECER)

Composizione:

Principio attivo: bortezomib;

1 flaconcino contiene 1,0 mg di bortezomib;

Eccipiente: mannitolo (E 421).

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione iniettabile.

Proprietà fisico-chimiche principali: massa o polvere da bianca a quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Agenti antineoplastici. Altri agenti antineoplastici. Inibitori del proteasoma. Bortezomib. Codice ATC: L01XG01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Brecer è un inibitore del proteasoma che inibisce l'attività di tipo chimotripsina del proteasoma 26S nelle cellule dei mammiferi. Il proteasoma 26S è un complesso proteico di grandi dimensioni coinvolto nella degradazione delle principali proteine. Questa via svolge un ruolo fondamentale nella regolazione del turnover di proteine specifiche, contribuendo così al mantenimento dell'omeostasi cellulare. L'inibizione del proteasoma 26S determina un'inibizione della proteolisi e induce una cascata di reazioni che portano all'apoptosi.

Brecer è altamente selettivo nei confronti del proteasoma. Alla concentrazione di 10 µM, Brecer non inibisce nessuno tra i numerosi recettori e proteasi testati ed è più di 1500 volte più selettivo nei confronti del proteasoma rispetto ad altri enzimi. La cinetica di inibizione del proteasoma è stata calcolata in vitro; Brecer dissocia il proteasoma con un t½ di 20 minuti, dimostrando così che l'inibizione del proteasoma da parte di Brecer è reversibile. Brecer, inibendo il proteasoma, agisce sulle cellule tumorali attraverso molteplici meccanismi, inclusi ma non limitati alla modulazione di proteine regolatrici che controllano il ciclo cellulare e all'attivazione del fattore nucleare NF-kB. L'inibizione del proteasoma porta all'arresto del ciclo cellulare e all'apoptosi. NF-kB è un fattore di trascrizione la cui attivazione è necessaria per molti aspetti dello sviluppo tumorale, inclusi crescita e sopravvivenza cellulare, angiogenesi, interazione cellula-cellula e metastasi. Nel mieloma multiplo, Brecer influenza la capacità delle cellule mielomatose di interagire con il microambiente del midollo osseo.

Studi sperimentali hanno dimostrato che Brecer è citotossico nei confronti di molti tipi di cellule tumorali e che le cellule tumorali sono più sensibili all'apoptosi indotta da Brecer rispetto alle cellule normali. In vivo, Brecer determina un rallentamento della crescita di numerosi tumori umani sperimentali, inclusi il mieloma multiplo.

Dati provenienti da studi in vitro, ex-vivo e su modelli animali indicano che Brecer aumenta la differenziazione e l'attività degli osteoblasti e inibisce la funzione degli osteoclasti. Questi effetti sono stati osservati anche in pazienti affetti da mieloma multiplo con malattia osteolitica in stadio avanzato trattati con Brecer.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione endovenosa in bolo di dosi di 1,0 mg/m² e 1,3 mg/m² a 11 pazienti con mieloma multiplo e clearance della creatinina superiore a 50 ml/min, la concentrazione media massima plasmatica della prima dose di Brecer è stata rispettivamente di 57 e 112 ng/ml. Con le dosi successive, la concentrazione media massima plasmatica di Brecer è risultata compresa tra 67 e 106 ng/ml per la dose di 1,0 mg/m² e tra 89 e 120 ng/ml per la dose di 1,3 mg/m².

Distribuzione. Il volume medio di distribuzione (Vd) di Brecer varia tra 1659 e 3294 litri dopo somministrazione singola o multipla di 1,0 mg/m² o 1,3 mg/m² a pazienti con mieloma multiplo. Questo indica una marcata distribuzione di Brecer nei tessuti periferici. Alle concentrazioni di Brecer comprese tra 0,01 e 1,0 µg/ml, il legame del farmaco alle proteine plasmatiche è pari all'82,9%. La frazione di Brecer legata alle proteine plasmatiche non dipende dalla concentrazione.

Metabolismo. Negli studi in vitro con microsomi epatici umani ed espressione di cDNA, il metabolismo di Brecer avviene principalmente tramite gli enzimi del citocromo P450, in particolare CYP3A4, CYP2C19 e CYP1A2. La via metabolica principale è la deboronazione, che porta alla formazione di due metaboliti successivamente sottoposti ad idrossilazione in altri metaboliti. I metaboliti deboronati di Brecer risultano inattivi come inibitori del proteasoma 26S.

Eliminazione. Il tempo medio di emieliminazione (T½) di Brecer dopo somministrazione ripetuta varia da 40 a 193 ore. Brecer viene eliminato più rapidamente dopo la prima dose rispetto alle dosi successive. Il clearance totale medio è stato di 102 e 112 l/ora dopo la prima dose di 1,0 mg/m² e 1,3 mg/m² rispettivamente, mentre dopo le dosi successive è risultato compreso tra 15 e 32 l/ora per la dose di 1,0 mg/m² e tra 18 e 32 l/ora per la dose di 1,3 mg/m².

Popolazioni speciali.

Disfunzione epatica. L'impatto della disfunzione epatica sulla farmacocinetica di Brecer è stato valutato in uno studio di Fase I durante il primo ciclo di trattamento, coinvolgente 61 pazienti prevalentemente affetti da tumori solidi e con diversi gradi di compromissione epatica; le dosi di Brecer variavano da 0,5 a 1,3 mg/m².

Un danno epatico moderato non ha modificato l'AUC di Brecer rispetto a quella osservata con funzionalità epatica normale. I valori medi dell'AUC di Brecer sono aumentati di circa il 60% nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave. Per questi pazienti si raccomanda un'adeguata correzione della dose e un attento monitoraggio durante il trattamento.

Disfunzione renale. Studi farmacocinetici sono stati condotti su pazienti con diversi gradi di insufficienza renale, classificati in base al valore del clearance della creatinina (CrCL) nei seguenti gruppi: normale (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73m², n=12), lieve (CrCL=40-59 ml/min/1,73m², n=10), moderata (CrCL=20-39 ml/min/1,73m², n=9) e grave (CrCL < 20 ml/min/1,73m², n=3). Sono stati inclusi nello studio anche pazienti in dialisi che hanno ricevuto la dose dopo la dialisi (n=8). Ai pazienti è stata somministrata una dose endovenosa di Brecer da 0,7 a 1,3 mg/m² due volte alla settimana. L'effetto di Brecer (dose standardizzata in termini di AUC e Cmax) è risultato comparabile in tutti i gruppi.

Età. I parametri farmacocinetici di Brecer sono stati determinati in 104 pazienti pediatrici (2-16 anni) con leucemia linfoblastica acuta o leucemia mieloide acuta, trattati con Brecer 1,3 mg/m² somministrato due volte alla settimana per via endovenosa in bolo. Secondo i dati dell'analisi farmacocinetica di popolazione, il valore di clearance di Brecer aumenta con l'aumentare della superficie corporea. Il valore geometrico medio (%CV) del clearance è stato di 7,79 (25%) l/ora/m², il volume di distribuzione allo stato stazionario è stato di 834 (39%) l/m² e il tempo di emieliminazione è stato di 100 (44%) ore. Dopo correzione per la superficie corporea, altri parametri demografici come età, peso corporeo e sesso non hanno avuto un impatto clinicamente rilevante sul valore di clearance di Brecer. I valori di clearance di Brecer nei bambini, corretti per la superficie corporea, sono risultati comparabili a quelli negli adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento del mieloma multiplo in associazione a terapia combinata con melphalan e prednisone in pazienti precedentemente non trattati e nei quali non è possibile effettuare una chemioterapia ad alto dosaggio con trapianto di cellule staminali ematopoietiche (terapia di prima linea).

Trattamento del mieloma multiplo in evoluzione, come monoterapia o in associazione a terapia combinata con doxorubicina liposomiale pegilata o desametasone, in pazienti che hanno ricevuto almeno un ciclo di terapia e che hanno subito trapianto di cellule staminali ematopoietiche oppure che non sono candidati al trapianto (terapia di seconda linea).

Trattamento del mieloma multiplo, in associazione a terapia combinata con desametasone o desametasone e talidomide, in pazienti precedentemente non trattati e candidati a chemioterapia ad alto dosaggio con trapianto di cellule staminali ematopoietiche (terapia induttiva).

Trattamento del linfoma a cellule del mantello, in associazione a terapia combinata con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone, in pazienti precedentemente non trattati e non candidati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al bortezomib, al boro o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Malattie polmonari infiltrative diffuse acute o malattie pericardiche acute diffuse.

Nel caso di utilizzo del medicinale in combinazione con altri medicinali, si rimanda al foglio illustrativo di tali medicinali per ulteriori controindicazioni.

Misure di sicurezza particolari.

Avvertenze generali. Brecer è un medicinale citotossico. È pertanto necessario adottare precauzioni durante la sua preparazione e somministrazione. Si raccomanda l'uso di guanti e di indumenti protettivi per evitare il contatto con la cute.

È necessario rispettare scrupolosamente le appropriate tecniche di asepsi nella manipolazione di Brecer, poiché il prodotto non contiene sostanze conservanti.

Sono stati riportati casi fatali dovuti a somministrazione intratecale accidentale di bortezomib. Il bortezomib deve essere somministrato solo per via endovenosa. NON SOMMINISTRARE IL BORTEZOMIB PER VIA INTRATECALE.

Istruzioni per la preparazione della soluzione. La preparazione della soluzione deve essere effettuata esclusivamente da personale medico qualificato.

Prima dell'uso, il contenuto di ogni flaconcino deve essere disciolto delicatamente in 1 ml di soluzione fisiologica 0,9 % di cloruro di sodio per iniezione, utilizzando una siringa da 1 ml, senza rimuovere il tappo del flaconcino. La dissoluzione della polvere liofilizzata avviene in meno di 2 minuti. Dopo la ricostituzione, 1 ml di soluzione contiene 1 mg di bortezomib. La soluzione ottenuta deve essere limpida e incolore, con pH compreso tra 4 e 7. Prima dell'uso, la soluzione deve essere ispezionata visivamente per verificare l'assenza di particelle e il mantenimento del colore incolore. Se sono presenti particelle o se il colore è alterato, la soluzione non deve essere utilizzata.

Procedura corretta di smaltimento. Uso singolo. Il medicinale non utilizzato o gli eventuali scarti devono essere smaltiti in conformità alle normative locali vigenti.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Studi in vitro hanno dimostrato che il bortezomib è un inibitore debole degli isoenzimi del citocromo P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4. Poiché il CYP2D6 ha un ruolo minimo nel metabolismo del bortezomib, non si prevedono variazioni nella distribuzione complessiva del farmaco nei metabolizzatori lenti di questo enzima.

Uno studio sull'interazione tra farmaci e la valutazione dell'effetto del ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) ha mostrato un aumento medio dell'AUC del bortezomib del 35 % (IC90 % [1,032 – 1,772]), basato sui dati di 12 pazienti. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti che ricevono bortezomib in associazione a potenti inibitori del CYP3A4 (come ketoconazolo, ritonavir).

Uno studio sull'effetto dell'omeprazolo, un potente inibitore del CYP2C19, sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) in 17 pazienti non ha evidenziato un effetto significativo sulla farmacocinetica del bortezomib.

Uno studio sull'effetto della rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, in 6 pazienti ha mostrato una riduzione media dell'AUC del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) del 45 %. Pertanto, l'uso concomitante di bortezomib con potenti induttori del CYP3A4 (come rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital e estratto di erba di San Giovanni) non è raccomandato, poiché l'efficacia del bortezomib potrebbe essere ridotta.

Nello stesso studio di interazione farmacologica, la valutazione dell'effetto del desametasone, un debole induttore del CYP3A4, non ha mostrato variazioni significative della farmacocinetica del bortezomib, basata sui dati di 7 pazienti.

Uno studio sull'interazione farmacologica e l'effetto del melphalan e del prednisone sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) in 21 pazienti ha mostrato un aumento medio dell'AUC del bortezomib del 17 %, che non è clinicamente rilevante.

Durante gli studi clinici, in pazienti diabetici in trattamento con ipoglicemizzanti orali, sono stati riportati casi di ipo- e iperglicemia. I pazienti che assumono farmaci antidiabetici orali devono monitorare attentamente i livelli glicemici durante il trattamento con bortezomib e regolare la dose dei farmaci antidiabetici di conseguenza.

Caratteristiche di impiego.

Se Brecer viene utilizzato in associazione con altri medicinali, prima dell’inizio del trattamento è necessario consultare il foglio illustrativo di tali medicinali. Se viene utilizzato talidomide, è fondamentale prestare particolare attenzione alla diagnosi di gravidanza e alle misure contraccettive.

Applicazione intratecale. Sono stati riportati casi letali a seguito di somministrazione intratecale accidentale di bortezomib. Il bortezomib deve essere somministrato solo per via endovenosa. NON SOMMINISTRARE IL BORTEZOMIB PER VIA INTRATECALE.

Complicanze gastrointestinali. Il trattamento con bortezomib può molto spesso causare tossicità gastrointestinale, inclusi nausea, diarrea, stitichezza e vomito. Sono stati riportati casi di ostruzione intestinale (frequenza definita come non comune); pertanto i pazienti con stitichezza devono essere attentamente monitorati.

Complicanze ematologiche. Molto spesso durante la terapia con bortezomib si osserva tossicità ematologica (trombocitopenia, neutropenia e anemia). Negli studi clinici di somministrazione di bortezomib a pazienti con mieloma multiplo recidivante e di bortezomib in terapia combinata con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (schema di trattamento VcR-CAP) a pazienti con linfoma a cellule del mantello non precedentemente trattato, una delle reazioni ematologiche tossiche più comuni è stata la trombocitopenia reversibile. Il numero minimo di piastrine è stato generalmente osservato all’11° giorno di ogni ciclo di trattamento con bortezomib. Il conteggio delle piastrine ritornava ai livelli iniziali prima dell’inizio di un nuovo ciclo. Non è stata osservata trombocitopenia cumulativa. In media, il conteggio minimo delle piastrine registrato è stato circa il 40 % rispetto al valore iniziale negli studi di monoterapia con bortezomib in pazienti con mieloma multiplo e

il 50 % negli studi di bortezomib in pazienti con linfoma a cellule del mantello. Nei pazienti con mieloma progressivo, la gravità della trombocitopenia era correlata al numero di piastrine prima del trattamento: con un livello iniziale di piastrine < 75.000/µL, nel 90 % dei 21 pazienti il conteggio delle piastrine è risultato ≤ 25.000/µL durante lo studio, di cui nel 14 % < 10.000/µL; mentre con un livello iniziale di piastrine > 75.000/µL, solo nel 14 % dei 309 pazienti il conteggio delle piastrine è risultato ≤ 25×109/L.

Nei pazienti con linfoma a cellule del mantello, la trombocitopenia di grado ≥ III è stata osservata più frequentemente nel gruppo che riceveva bortezomib (VcR-CAP) rispetto al gruppo trattato con lo schema R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone). La frequenza complessiva di emorragie di ogni grado di gravità, così come di emorragie di grado almeno III, è stata simile in entrambi i gruppi. Nel gruppo VcR-CAP, il 22,5 % dei pazienti ha richiesto trasfusioni di piastrine, rispetto al 2,9 % nel gruppo R-CHOP.

Sono stati riportati casi di emorragie gastrointestinali e intracraniche associate all’uso di bortezomib. Pertanto, il numero di piastrine deve essere controllato prima di ogni dose di Brecer. La terapia con bortezomib deve essere sospesa se il numero di piastrine scende al di sotto di 25.000/µL in monoterapia o al di sotto o uguale a 30.000/µL quando utilizzato in combinazione con melfalan e prednisone. È necessario valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio del trattamento con Brecer, specialmente in caso di trombocitopenia moderata o grave e fattori di rischio emorragico.

Durante il trattamento con Brecer, è necessario effettuare frequentemente un emocromo completo con formula leucocitaria e conteggio delle piastrine. Si deve considerare la possibilità di trasfusione di piastrine se clinicamente indicato.

Nei pazienti con linfoma a cellule del mantello sono stati osservati casi di neutropenia reversibile tra i cicli di trattamento; non è stata osservata neutropenia cumulativa. Il numero minimo di leucociti è stato generalmente osservato all’11° giorno di ogni ciclo di trattamento con bortezomib. Il conteggio dei leucociti ritornava ai livelli iniziali prima dell’inizio di un nuovo ciclo. Nello studio di bortezomib in pazienti con linfoma a cellule del mantello, il fattore stimolante le colonie è stato somministrato al 78 % dei pazienti nel gruppo VcR-CAP e al 61 % nel gruppo R-CHOP. Poiché i pazienti con neutropenia presentano un rischio aumentato di infezioni, devono essere monitorati per sintomi infettivi e devono essere adottate misure terapeutiche appropriate. Per il trattamento della tossicità ematologica, si deve considerare l’uso del fattore stimolante le colonie granulocitaria. Se l’inizio di un nuovo ciclo di trattamento è stato ritardato più volte, si deve considerare l’uso profilattico del fattore stimolante le colonie granulocitaria.

Reattività del virus Herpes zoster. Si deve considerare la necessità di profilassi antivirale nei pazienti trattati con bortezomib. Negli studi di Fase III in pazienti con mieloma multiplo non trattato precedentemente, la frequenza complessiva di riattivazione del virus Herpes zoster (herpes zoster) è stata più alta nel gruppo che riceveva bortezomib + melfalan + prednisone (14 %) rispetto al gruppo che riceveva melfalan + prednisone (4 %).

Nei pazienti con linfoma a cellule del mantello, la frequenza di herpes zoster è stata del 6,7 % nel gruppo VcR-CAP e dell’1,2 % nel gruppo R-CHOP.

Reattività e infezione da virus dell’epatite B (HBV).

Prima dell’inizio del trattamento con rituximab in combinazione con Brecer, si deve effettuare un test per l’HBV nei pazienti con fattori di rischio. I portatori di HBV e i pazienti con anamnesi di epatite B devono essere attentamente monitorati per segni clinici e alterazioni di laboratorio durante e dopo il trattamento combinato con rituximab e Brecer. Si deve considerare la possibilità di profilassi antivirale.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML). Molto raramente sono stati riportati casi di infezione da virus di John Cunningham (JCV), che ha causato PML con esito letale in pazienti trattati con Brecer. I pazienti con diagnosi di PML avevano ricevuto terapia immunosoppressiva in anamnesi o contemporaneamente a Brecer. La maggior parte dei casi di PML è stata diagnosticata entro i primi 12 mesi dall’inizio del trattamento con Brecer. I pazienti devono essere regolarmente monitorati per l’insorgenza o il peggioramento di sintomi neurologici, che potrebbero indicare PML, da considerare nella diagnosi differenziale delle malattie del sistema nervoso centrale (SNC). In caso di sospetto di PML, il paziente deve essere indirizzato a un medico esperto nella gestione della leucoencefalopatia multifocale progressiva e devono essere effettuate le indagini diagnostiche appropriate. Se la diagnosi di PML è confermata, il trattamento con Brecer deve essere interrotto.

Neuropatia periferica. Il trattamento con Brecer è molto spesso associato a neuropatia periferica, prevalentemente sensoriale. Tuttavia, sono stati riportati casi di neuropatia motoria grave, con o senza neuropatia sensoriale periferica. Generalmente, l’incidenza di neuropatia periferica raggiunge il massimo al quinto ciclo di trattamento con Brecer.

Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti per sintomi di neuropatia, come sensazione di bruciore, iperestesia, ipoestesia, parestesia, disagio, dolore neuropatico o debolezza.

In caso di insorgenza o peggioramento di neuropatia periferica, i pazienti devono essere sottoposti a visita neurologica; potrebbe essere necessaria una modifica della dose o della modalità di somministrazione. La neuropatia è stata trattata con misure di supporto.

È necessario un monitoraggio regolare per sintomi di neuropatia indotta dal trattamento e una valutazione neurologica nei pazienti trattati con Brecer in combinazione con medicinali associati a neuropatia (come talidomide); si deve considerare la necessità di ridurre la dose o interrompere il trattamento.

Oltre alla neuropatia periferica, è possibile un coinvolgimento della neuropatia autonomica in alcuni effetti indesiderati, come ipotensione ortostatica e stitichezza acuta con ostruzione intestinale. Le informazioni sulla neuropatia autonomica e il suo impatto su questi effetti indesiderati sono limitate.

Convulsioni. Nei pazienti con anamnesi di convulsioni o epilessia sono stati riportati casi non comuni di sviluppo di convulsioni. È necessaria particolare cautela nel trattamento di pazienti con fattori di rischio per convulsioni.

Ipotensione. La terapia con Brecer è spesso associata a ipotensione posturale/ortostatica. Nella maggior parte dei casi, è di grado lieve o moderato e si verifica durante tutto il trattamento. I pazienti che hanno sviluppato ipotensione ortostatica con Brecer (endovenoso) non presentavano sintomi di ipotensione ortostatica prima del trattamento. La maggior parte dei pazienti ha richiesto trattamento per ipotensione ortostatica; un numero minore ha avuto episodi di svenimento. L’ipotensione ortostatica/posturale non è stata chiaramente associata all’infusione in bolo di Brecer; il meccanismo del suo sviluppo non è noto. Potrebbe essere correlato alla neuropatia autonomica. La neuropatia autonomica potrebbe essere legata all’uso di bortezomib o bortezomib potrebbe aggravare una condizione preesistente, inclusa neuropatia diabetica o amiloidea. Si deve prestare cautela nel trattare pazienti con anamnesi di perdita di coscienza, in terapia con farmaci ipotensivi, o in caso di disidratazione dovuta a diarrea o vomito. In caso di ipotensione ortostatica, si raccomanda idratazione, somministrazione di glucocorticoidi e/o simpaticomimetici; se necessario, si deve ridurre la dose di farmaci ipotensivi. I pazienti devono essere istruiti a consultare il medico in caso di vertigini, sensazione pre-sincopale o perdita di coscienza.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES). Sono stati riportati casi di PRES in pazienti trattati con Brecer. PRES è una rara condizione neurologica reversibile, i cui sintomi includono convulsioni, ipertensione arteriosa, cefalea, letargia, confusione mentale, cecità e altri disturbi neurologici e visivi. Per confermare la diagnosi, si raccomanda una scansione cerebrale, preferibilmente con risonanza magnetica (RM). In caso di insorgenza di PRES, il trattamento con Brecer deve essere interrotto.

Scompenso cardiaco. Con l’uso di bortezomib sono stati riportati casi di insorgenza o peggioramento di scompenso cardiaco congestizio preesistente e/o riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro. Il ritenzione idrica può favorire l’insorgenza di segni e sintomi di scompenso cardiaco. I pazienti con fattori di rischio o con malattia cardiaca devono essere attentamente monitorati.

Esami ECG. Sono stati osservati singoli casi di allungamento dell’intervallo QT negli studi clinici; la causa non è stata stabilita.

Disturbi polmonari. Nei pazienti trattati con Brecer, raramente sono stati osservati casi di malattie polmonari infiltrative diffuse acute di eziologia sconosciuta, come polmonite, pneumonite interstiziale, infiltrazione polmonare e sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). Alcuni di questi casi sono stati letali. Prima dell’inizio del trattamento si raccomanda un esame radiografico per ottenere informazioni sullo stato basale dei polmoni e per confronto in caso di possibile compromissione polmonare indotta dal trattamento.

In caso di insorgenza di nuovi sintomi polmonari o peggioramento di sintomi esistenti (come tosse, dispnea), si deve effettuare rapidamente una diagnosi e adottare le misure terapeutiche appropriate. Si devono valutare attentamente i benefici e i rischi del proseguimento del trattamento con Brecer.

Negli studi clinici, due pazienti su due, trattati con alte dosi di citarabina (2 g/m² al giorno) come infusione continua per 24 ore, in combinazione con daunorubicina e Brecer per leucemia mieloide acuta recidivante, sono deceduti per ARDS all’inizio del ciclo di trattamento. Pertanto, questo specifico regime di somministrazione concomitante ad alte dosi di citarabina (2 g/m² al giorno) come infusione continua per 24 ore non è raccomandato.

Alterazioni della funzionalità renale. Nei pazienti con mieloma multiplo, alterazioni della funzionalità renale sono comuni. Si raccomanda un attento monitoraggio di tali pazienti.

Alterazioni della funzionalità epatica. Il bortezomib è metabolizzato dagli enzimi epatici. Nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave, la concentrazione di bortezomib può aumentare; tali pazienti devono essere trattati con dosi ridotte e attentamente monitorati per segni di tossicità.

Reazioni epatiche. Raramente sono stati riportati casi di insufficienza epatica acuta in pazienti trattati con Brecer contemporaneamente ad altri farmaci e in pazienti con gravi condizioni mediche concomitanti. Sono stati riportati anche casi di aumento degli enzimi epatici, iperbilirubinemia ed epatite, che si sono risolti dopo l’interruzione di bortezomib.

Sindrome da lisi tumorale. Poiché il bortezomib è un agente citotossico che può uccidere rapidamente le cellule plasmatiche tumorali, esiste il rischio di complicanze correlate alla sindrome da lisi tumorale. I pazienti con massa tumorale elevata prima del trattamento sono particolarmente a rischio. Si raccomanda un attento monitoraggio di tali pazienti e l’adozione di misure preventive.

Avvertenze per l’uso concomitante di altri medicinali. I pazienti devono essere attentamente monitorati dal medico quando bortezomib viene somministrato in combinazione con potenti inibitori del CYP3A4. Si deve prestare cautela nell’associazione di bortezomib con substrati del CYP3A4 o del CYP2C9.

Prima dell’inizio del trattamento, si deve correggere la funzionalità epatica in caso di alterazioni e si deve prestare cautela nell’uso del farmaco in pazienti che assumono ipoglicemizzanti orali.

Reazioni potenzialmente mediate da immunocomplessi. Reazioni mediate da immunocomplessi, come malattia da siero, poliartrite con eruzioni cutanee e glomerulonefrite proliferativa, sono state osservate raramente. Il bortezomib deve essere interrotto in caso di reazioni gravi.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Contraccezione in donne e uomini

A causa del potenziale genotossico del bortezomib, le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci ed evitare la gravidanza durante il trattamento e per 8 mesi dopo la fine del trattamento.

Gli uomini devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con bortezomib e per 5 mesi dopo la fine del trattamento.

Gravidanza

Non esistono dati clinici sull’uso di bortezomib in donne in gravidanza. Le proprietà teratogene di bortezomib non sono state completamente studiate.

Negli studi preclinici, il bortezomib alle dosi massime tollerate non ha influenzato lo sviluppo embrionale in ratti e conigli durante l’organogenesi. Non sono stati condotti studi sullo sviluppo pre- e postnatale negli animali. Il bortezomib non è raccomandato durante la gravidanza, tranne nei casi in cui lo stato clinico della paziente richieda il trattamento con bortezomib. Se bortezomib viene somministrato durante la gravidanza o se la gravidanza insorge durante il trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale effetto dannoso sul feto.

Talidomide è un medicinale con noto effetto teratogeno nell’uomo, che causa gravi malformazioni congenite potenzialmente letali. Talidomide è controindicato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile. I pazienti che assumono bortezomib in combinazione con talidomide devono seguire le indicazioni per la prevenzione della gravidanza. Per ulteriori informazioni, consultare il foglio illustrativo di talidomide.

Allattamento

Non è noto se bortezomib passi nel latte materno, ma per prevenire effetti indesiderati gravi nel neonato, non è raccomandato l’allattamento al seno durante il trattamento con bortezomib.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sull’effetto di bortezomib sulla fertilità. A causa del potenziale genotossico di bortezomib, gli uomini devono essere consigliati sulla conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento, e le donne in età fertile devono essere consigliate sulla criopreservazione degli ovociti.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Il bortezomib ha un effetto moderato sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari. L’uso di bortezomib è molto spesso associato a stanchezza, spesso a vertigini, ipotensione ortostatica/posturale o disturbi visivi, e raramente a svenimento. I pazienti devono quindi prestare attenzione quando guidano autoveicoli o usano macchinari e devono evitare tali attività in caso di comparsa di tali sintomi (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e dosaggio.

Il trattamento con Brecer deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico qualificato con esperienza nel trattamento di pazienti affetti da cancro; tuttavia, il trattamento con Brecer può essere effettuato sotto la supervisione di un operatore sanitario con esperienza nell'uso di agenti antineoplastici. La preparazione della soluzione deve essere eseguita esclusivamente da personale medico qualificato (vedere la sezione «Precauzioni particolari di sicurezza»).

Mieloma multiplo progressivo (pazienti che hanno ricevuto almeno una linea di terapia)

Monoterapia.

La dose raccomandata di bortezomib negli adulti è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, per via endovenosa, 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di tre settimane costituisce un ciclo di trattamento. In caso di risposta clinica completa, si raccomandano altri 2 cicli di trattamento. Ai pazienti con risposta parziale ma non in remissione completa, si raccomanda di proseguire la terapia con Brecer, ma per non più di 8 cicli. Tra somministrazioni consecutive di Brecer devono intercorrere almeno 72 ore.

Raccomandazioni per l'aggiustamento della dose e il ripristino dell'uso di Brecer in monoterapia.

In caso di sviluppo di qualsiasi effetto tossico non ematologico di grado III o tossicità ematologica di grado IV, ad eccezione delle neuropatie, il trattamento con Brecer deve essere sospeso.

Una volta scomparsi i sintomi della tossicità, il trattamento con bortezomib può essere ripreso a una dose ridotta del 25% (ridurre la dose da 1,3 mg/m² a 1 mg/m²; ridurre la dose da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). Se i sintomi di tossicità non scompaiono o ricompaiono con la dose ridotta, si dovrà prendere in considerazione la possibilità di interrompere Brecer, a meno che i benefici del trattamento non superino il rischio.

Dolore neuropatico e/o neuropatia periferica.

In caso di insorgenza di dolore neuropatico associato all'uso di bortezomib e/o neuropatia periferica, la dose del medicinale deve essere aggiustata in base alla tabella 1. Nei pazienti con anamnesi di neuropatia grave, bortezomib deve essere somministrato solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Tabella 1

Aggiustamento della dose raccomandato* in caso di neuropatia indotta da Brecer.

Grado di gravità della neuropatia	Modifica della dose e della frequenza di somministrazione
Grado I (asintomatico; riduzione dei riflessi tendinei profondi o pararestesia) senza dolore né perdita di funzionalità	Non necessaria
Grado I con dolore o Grado II (sintomi di gravità moderata; limitazione delle attività quotidiane strumentali (ADL-attività strumentali)**)	Ridurre la dose del farmaco a 1,0 mg/m² Oppure modificare il regime di trattamento con bortezomib a 1,3 mg/m² una volta alla settimana
Grado II con dolore o Grado III (sintomi gravi; limitazione dell'autocura quotidiana (ADL-autosufficienza))***	Sospendere l'uso di bortezomib fino alla scomparsa dei sintomi di tossicità. Dopo la scomparsa dei sintomi di tossicità, riprendere la terapia con bortezomib riducendo la dose a 0,7 mg/m² una volta alla settimana
Grado IV (conseguenze potenzialmente letali; richiede intervento immediato) e/o neuropatia vegetativa grave	Interrompere definitivamente il trattamento con bortezomib

* Basato sulle modifiche della dose nelle fasi II e III degli studi sulla mieloma multiplo e nel periodo post-marketing. Il grado di gravità è definito secondo i Criteri Comuni di Terminologia per la Tossicità del National Cancer Institute (NCI CTCAE), versione 4.0.

** Scala di valutazione delle attività strumentali dell'autonomia personale (ADL-attività strumentali): comprende la valutazione della capacità del paziente di svolgere attività strumentali come preparare i pasti, fare acquisti, usare il telefono, gestire il denaro, ecc.

*** Scala di valutazione della capacità del paziente di svolgere le attività di base dell'autonomia personale (ADL-autonomia personale) comprende la valutazione della capacità del paziente di lavarsi, vestirsi/svestirsi, assumere cibo, usare il bagno, assumere farmaci; il paziente non è costretto a letto.

Terapia combinata con doxorubicina liposomiale peghilata.

La dose raccomandata di bortezomib per adulti è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, per via endovenosa, 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di tre settimane è considerato un ciclo di trattamento. Tra le somministrazioni consecutive di bortezomib devono trascorrere almeno 72 ore.

La doxorubicina liposomiale peghilata viene somministrata alla dose di 30 mg/m² nel giorno 4 del ciclo di trattamento con bortezomib, mediante infusione endovenosa della durata di 1 ora, dopo l'iniezione di Brecer.

Si raccomanda di effettuare fino a 8 cicli di questa terapia combinata, a condizione che la malattia non progredisca e che i pazienti tollerino bene il trattamento. I pazienti che raggiungono una remissione completa possono continuare il trattamento per almeno altri 2 cicli dopo aver raggiunto la risposta completa, anche qualora ciò richieda più di 8 cicli. I pazienti in cui i livelli di paraproteina continuano a diminuire dopo 8 cicli possono inoltre continuare il trattamento finché viene tollerato e si osserva una risposta al trattamento.

Vedere anche il foglio illustrativo della doxorubicina liposomiale peghilata.

Terapia combinata con desametasone.

La dose raccomandata di bortezomib è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, per via endovenosa, 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di tre settimane è considerato un ciclo di trattamento. Tra le somministrazioni consecutive di bortezomib devono trascorrere almeno 72 ore.

Desametasone da assumere per via orale alla dose di 20 mg nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 del ciclo di trattamento con bortezomib.

I pazienti che mostrano risposta al trattamento o stabilizzazione della malattia dopo quattro cicli possono continuare il trattamento con questa combinazione per un massimo di quattro cicli aggiuntivi. Per ulteriori informazioni sul desametasone, consultare il foglio illustrativo di questo medicinale.

Raccomandazioni per l'aggiustamento della dose dei farmaci nella terapia combinata nei pazienti con mieloma multiplo in evoluzione

Vedere le raccomandazioni per l'aggiustamento della dose di bortezomib in monoterapia riportate sopra.

Mieloma multiplo non trattato in pazienti non candidabili al trapianto di cellule staminali emopoietiche

Terapia combinata con melfalan e prednisone.

Bortezomib deve essere somministrato per via endovenosa in combinazione con melfalan per via orale e prednisone per via orale per un totale di nove cicli di trattamento della durata di 6 settimane ciascuno (tabella 2). Nei cicli 1-4, bortezomib deve essere somministrato due volte alla settimana (giorni 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32). Nei cicli 5-9, bortezomib deve essere somministrato una volta alla settimana (giorni 1, 8, 22 e 29). Tra le somministrazioni consecutive di bortezomib devono trascorrere almeno 72 ore.

Melfalan e prednisone devono essere somministrati per via orale nei giorni 1, 2, 3 e 4 della prima settimana di ogni ciclo.

Tabella 2

Regime di dosaggio raccomandato di bortezomib in associazione con melfalan e prednisone

Bortezomib, 2 volte alla settimana (1-4 cicli)
Settimana	1				2		3	4		5		6
B (1,3 mg/m²)	1° giorno	-	-	4° giorno	8° giorno	11° giorno	Pausa	22° giorno	25° giorno	29° giorno	32° giorno	Pausa
M (9 mg/m²) P (60 mg/m²)	1° giorno	2° giorno	3° giorno	4° giorno	-	-	Pausa	-	-	-	-	Pausa
Bortezomib, 1 volta alla settimana (5-9 cicli)
Settimana	1				2		3	4		5		6
B (1,3 mg/m²)	1° giorno	-	-	-	8° giorno		Pausa	22° giorno		29° giorno		Pausa
M (9 mg/m²) P (60 mg/m²)	1° giorno	2° giorno	3° giorno	4° giorno	-		Pausa	-		-		Pausa

B – bortezomib; M – melfalan; P – prednisone.

Raccomandazioni per la modifica della dose e il ripristino della terapia combinata con melfalan e prednisone.

Prima dell'inizio di un nuovo ciclo di trattamento:

• il conteggio delle piastrine deve essere ≥ 70×109/l e il conteggio assoluto dei neutrofili deve essere ≥ 1,0×109/l,
• la tossicità non ematologica deve essere regredita al grado I o al livello basale.

Tabella 3

Modifica della dose durante i cicli successivi di terapia con bortezomib in combinazione con melfalan e prednisone

Effetti tossici	Correzione della dose o sospensione della terapia
Tossicità ematologica durante il ciclo: se nel ciclo precedente si è sviluppata neutropenia o trombocitopenia di grado IV prolungata, oppure trombocitopenia con emorragia	Valutare una riduzione della dose di melfalan del 25% nel ciclo successivo
Se nel giorno di somministrazione di bortezomib (escluso il giorno 1) il numero di piastrine ≤ 30 × 109/l oppure il numero assoluto di neutrofili ≤ 0,75 × 109/l	La terapia con bortezomib deve essere sospesa
Se nel ciclo sono state saltate più dosi di bortezomib (≥ 3 dosi durante la somministrazione due volte alla settimana oppure ≥ 2 dosi durante la somministrazione una volta alla settimana)	La dose di bortezomib deve essere ridotta di un livello (da 1,3 mg/m2 a 1 mg/m2 oppure da 1 mg/m2 a 0,7 mg/m2)
Tossicità non ematologiche ≥ grado III	Il trattamento con bortezomib deve essere sospeso fino al miglioramento dei sintomi al livello basale oppure al grado I di gravità. Successivamente, la somministrazione di bortezomib può essere ripresa con una riduzione della dose di un livello (da 1,3 mg/m2 a 1 mg/m2 oppure da 1 mg/m2 a 0,7 mg/m2). In caso di dolore neuropatico e/o neuropatia periferica associati all’uso di bortezomib, è necessario sospendere la terapia con bortezomib e/o correggere la dose di bortezomib, come indicato nella tabella 1

Per ulteriori informazioni su melfalano e prednisone, consultare il foglio illustrativo di questi medicinali.

Mieloma multiplo non trattato in pazienti candidati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (terapia induttiva)

Terapia combinata con desametasone.

La dose raccomandata di bortezomib è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, per via endovenosa,
2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di tre settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra somministrazioni consecutive di bortezomib devono intercorrere almeno 72 ore.

Desametasone deve essere somministrato per via orale alla dose di 40 mg nei giorni 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 e 11 del ciclo di trattamento con bortezomib.

Somministrare 4 cicli di trattamento con questa combinazione.

Terapia combinata con desametasone e talidomide.

La dose raccomandata di bortezomib è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, per via endovenosa,
2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 17 giorni (giorni 12-28). Questo periodo di quattro settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra somministrazioni consecutive di bortezomib devono intercorrere almeno 72 ore.

Desametasone deve essere somministrato per via orale alla dose di 40 mg nei giorni 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 e 11 del ciclo di trattamento con bortezomib.

Talidomide deve essere somministrato per via orale alla dose di 50 mg al giorno nei giorni 1-14 del ciclo; in assenza di intolleranza, la dose deve essere aumentata a 100 mg al giorno nei giorni 15-28 del ciclo; successivamente, a partire dal secondo ciclo, la dose può essere aumentata fino a 200 mg al giorno (vedere tabella 4).

Somministrare 4 cicli di trattamento. Ai pazienti che mostrano almeno una risposta parziale al trattamento, si raccomandano ulteriori 2 cicli di terapia.

Tabella 4

Regime posologico raccomandato di bortezomib in combinazione con desametasone e talidomide nei pazienti con mieloma multiplo non trattato, candidati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche

Brecer + Dxm	Cicli 1–4
	Settimana	1		2		3
	bortezomib (1,3 mg/m2)	Giorno 1, 4		Giorno 8, 11		Pausa
	Dxm 40 mg	Giorno 1, 2, 3, 4		Giorno 8, 9, 10, 11
Brecer + Dxm + T	Ciclo 1
	Settimana	1	2		3		4
	bortezomib (1,3 mg/m2)	Giorno 1, 4	Giorno 8, 11		Pausa		Pausa
	T 50 mg	Quotidianamente	Quotidianamente
	T 100 mga				Quotidianamente		Quotidianamente
	Dxm 40 mg	Giorno 1, 2, 3, 4	Giorno 8, 9, 10, 11
	Cicli 2–4b
	bortezomib (1,3 mg/m2)	Giorno 1, 4	Giorno 8, 11		Pausa		Pausa
	T 200 mg	Quotidianamente	Quotidianamente		Quotidianamente		Quotidianamente
	Dxm 40 mg	Giorno 1, 2, 3, 4	Giorno 8, 9, 10, 11

B – bortezomib; Dex – desametasone; T – talidomide.

a A partire dalla terza settimana del 1° ciclo, la dose di talidomide deve essere aumentata a 100 mg solo se il paziente tollera bene la dose di 50 mg; a partire dal 2° ciclo e successivamente, la dose può essere aumentata a 200 mg se il paziente tollera bene la dose di 100 mg.

b Ai pazienti che mostrano almeno una risposta parziale dopo 4 cicli di trattamento, può essere somministrato un massimo di 6 cicli di trattamento.

Raccomandazioni per l’aggiustamento della dose nei pazienti candidati al trapianto.

Per l’aggiustamento della dose in caso di neuropatie, vedere Tabella 1.

Se necessario l’uso concomitante di Brecer con altri agenti chemioterapici, per informazioni sull’aggiustamento della dose di tali medicinali in caso di tossicità, consultare il foglio illustrativo di tali medicinali.

Linfoma a cellule del mantello non trattato

Terapia combinata con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (schema VcR-CAP)

La dose raccomandata di bortezomib è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, somministrata per via endovenosa 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di tre settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra somministrazioni consecutive di bortezomib devono intercorrere almeno 72 ore. Somministrare 6 cicli di trattamento. Ai pazienti in cui la risposta al trattamento si manifesta per la prima volta durante il 6° ciclo, si raccomandano 2 cicli aggiuntivi di terapia.

I medicinali somministrati per infusione endovenosa nel primo giorno di ogni ciclo di trattamento di tre settimane con bortezomib sono: rituximab alla dose di 375 mg/m², ciclofosfamide 750 mg/m², doxorubicina 50 mg/m².

Prednisone deve essere somministrato per via orale alla dose di 100 mg/m² nei giorni 1, 2, 3, 4 e 5 di ogni ciclo di trattamento con bortezomib.

Raccomandazioni per l’aggiustamento della dose nei pazienti con linfoma a cellule del mantello non trattato

Prima dell’inizio di un nuovo ciclo di trattamento:

• il conteggio delle piastrine deve essere ≥ 100.000 cellule/µL e il conteggio assoluto dei neutrofili deve essere ≥ 1.500 cellule/µL;
• il conteggio delle piastrine deve essere ≥ 75.000 cellule/µL nei pazienti con infiltrazione midollare o sequestro splenico;
• livello di emoglobina ≥ 8 g/dL;
• la tossicità non ematologica deve essere regredita al grado I o al livello basale.

Il trattamento con Brecer deve essere sospeso in caso di comparsa di qualsiasi tossicità non ematologica ≥ grado III (esclusa la neuropatia) correlata all’uso di Brecer, o di tossicità ematologica ≥ grado III. Per le raccomandazioni sull’aggiustamento della dose, vedere Tabella 5.

Per il trattamento della tossicità ematologica possono essere utilizzati fattori stimolanti le colonie di granulociti. Se l’inizio di un nuovo ciclo di trattamento è stato ritardato più volte, si deve considerare la possibilità di un uso profilattico del fattore stimolante le colonie di granulociti. Deve essere valutata la necessità di trasfusione di concentrato di piastrine per il trattamento della trombocitopenia.

Tabella 5

Raccomandazioni per l’aggiustamento della dose nel trattamento dei pazienti con linfoma a cellule del mantello non trattato

Tossicità	Correzione della dose o sospensione della terapia
Tossicità ematologica
Neutropenia di grado ≥ III con aumento della temperatura corporea; neutropenia di grado IV che persiste per più di 7 giorni; conta delle piastrine < 10 000 cellule/mcL	Il trattamento con bortezomib deve essere sospeso per un periodo fino a 2 settimane, finché il paziente non raggiunga un conte assoluto dei neutrofili ≥ 750 cellule/mcL e una conta delle piastrine ≥ 25 000 cellule/mcL. Se, dopo la sospensione temporanea del trattamento con bortezomib, i sintomi di tossicità non regrediscono, ovvero non soddisfano i criteri sopra indicati, l’uso di bortezomib deve essere definitivamente interrotto. Se i sintomi di tossicità regrediscono, ovvero il paziente presenta un conte assoluto dei neutrofili ≥ 750 cellule/mcL e una conta delle piastrine ≥ 25 000 cellule/mcL, il trattamento con bortezomib può essere ripreso alla dose ridotta di un livello (da 1,3 mg/m² a 1 mg/m² oppure da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²)
Se la conta delle piastrine è < 25 000 cellule/mcL o il conte assoluto dei neutrofili è < 750 cellule/mcL nel giorno di somministrazione di bortezomib (eccetto il primo giorno di ogni ciclo di trattamento)	La terapia con bortezomib deve essere rinviata
Tossicità non ematologica di grado ≥ III associata all’uso di bortezomib	Il trattamento con bortezomib deve essere sospeso fino alla riduzione dei sintomi di tossicità a grado II o inferiore. Successivamente, la somministrazione di bortezomib può essere ripresa alla dose ridotta di un livello (da 1,3 mg/m² a 1 mg/m² oppure da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). In caso di dolore neuropatico associato all’uso di bortezomib e/o neuropatia periferica, è necessario sospendere il trattamento con bortezomib e/o aggiustare la dose di bortezomib, come indicato nella tabella 1

Se Brecer viene utilizzato in associazione con altri agenti chemioterapici, si rimanda alle istruzioni per l'uso di tali medicinali per informazioni sulla correzione della dose di questi agenti in caso di tossicità.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani.

Attualmente non ci sono dati che indichino la necessità di una correzione della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Non sono stati condotti studi sull'uso di bortezomib in pazienti anziani con mieloma multiplo non trattato precedentemente, candidati a chemioterapia ad alto dosaggio con trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Pertanto, non possono essere fornite raccomandazioni sulla correzione della dose per questo gruppo di pazienti.

In uno studio sull'uso di bortezomib in pazienti con linfoma a cellule del mantello precedentemente non trattato, il 42,9% dei pazienti aveva un'età compresa tra 65 e 74 anni e il 10,4% aveva un'età ≥ 75 anni. I pazienti di età pari o superiore a 75 anni hanno tollerato peggiormente il trattamento in entrambi i gruppi (regimi VcR-CAP e R-CHOP).

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità epatica non è necessaria alcuna correzione della dose. Nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave, il trattamento con bortezomib deve essere iniziato con una dose di 0,7 mg/m² durante il primo ciclo di trattamento, aumentando o riducendo successivamente la dose a 1,0 mg/m² o a 0,5 mg/m² rispettivamente, in base alla tollerabilità del farmaco da parte del paziente.

Tabella 6

Raccomandazioni per la correzione della dose iniziale di bortezomib nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Grade di compromissione della funzione epatica*	Livello di bilirubina	Livelli di AST	Adattamento della dose iniziale
Leggero	≤ 1,0 × VSL	> VSL	Non necessario
	> 1,0 × – 1,5 × VSL	Qualsiasi	Non necessario
Moderato	> 1,5 × – 3 × VSL	Qualsiasi	Ridurre la dose di bortezomib a 0,7 mg/m² nel primo ciclo di trattamento. Valutare l'opportunità di aumentare la dose a 1,0 mg/m² o ridurla a 0,5 mg/m² nei cicli successivi, in base alla tollerabilità del farmaco da parte del paziente
Grave	> 3 × VSL	Qualsiasi

AST – aspartato aminotransferasi; VLN – valore limite superiore della norma.

* Secondo la classificazione del gruppo di lavoro sulle disfunzioni d'organo dell'Istituto Nazionale di Oncologia degli Stati Uniti (NCI) per la categorizzazione della gravità dei disturbi epatici (lieve, moderato e grave).

Pazienti con compromissione renale.

L'insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina > 20 ml/min/1,73 m²) non influenza la farmacocinetica di bortezomib, pertanto non è necessaria alcuna modifica della dose per questo gruppo di pazienti. Non è noto se l'insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 20 ml/min/1,73 m²) influisca sulla farmacocinetica di bortezomib. Poiché la dialisi può ridurre la concentrazione di bortezomib, il farmaco deve essere somministrato dopo la procedura di dialisi.

Modalità di somministrazione.

Brecer deve essere somministrato per via endovenosa. L'amministrazione intratecale accidentale del medicinale ha portato a esiti letali.

Il soluzione deve essere somministrata immediatamente dopo la preparazione mediante iniezione endovenosa bolus di 3-5 secondi attraverso un catetere venoso periferico o centrale, che dopo l'iniezione deve essere lavato con soluzione di sodio cloruro 0,9 % per iniezioni. Tra la somministrazione di dosi consecutive di Brecer devono trascorrere almeno 72 ore.

Dopo la ricostituzione, il medicinale può essere conservato a una temperatura non superiore a 25 °C per un massimo di 8 ore, conservato nel flaconcino originale e/o nella siringa. Tuttavia, la soluzione dovrebbe essere utilizzata immediatamente dopo la ricostituzione. Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, la responsabilità relativa al tempo e alle condizioni di conservazione ricade sul paziente.

Pediatria.

La sicurezza e l'efficacia di bortezomib nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono insufficienti per formulare raccomandazioni sul dosaggio nei bambini.

Sovradosaggio.

Negli pazienti, il superamento della dose raccomandata di oltre il doppio è stato associato a ipotensione arteriosa acuta e trombocitopenia con esito letale.

Non è noto alcun antidoto specifico per bortezomib. In caso di sovradosaggio, si raccomanda un attento monitoraggio degli indici emodinamici (terapia di infusione, farmaci vasopressori e/o inotropi) e della temperatura corporea.

Effetti indesiderati.

Descrizione sintetica del profilo di sicurezza

Tra gli effetti indesiderati gravi durante il trattamento con bortezomib, sono stati segnalati raramente arresto cardiaco, sindrome da lisi tumorale, ipertensione polmonare, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES), disturbi polmonari diffusi acuti e infiltrativi e, molto raramente, neuropatia autonomica.

Gli effetti indesiderati più frequenti durante il trattamento con bortezomib sono nausea, diarrea, costipazione, vomito, debolezza, piressia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia periferica (inclusa quella sensoriale), cefalea, parestesia, riduzione dell'appetito, dispnea, eruzioni cutanee, herpes zoster e mialgia.

Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati

Mieloma multiplo.

Gli effetti indesiderati riportati nella tabella 7 sono considerati possibilmente correlati all'uso di bortezomib.

Tali effetti indesiderati si basano su dati aggregati provenienti da 5476 pazienti, ai quali 3996 è stato somministrato bortezomib alla dose di 1,3 mg/m². In totale, il medicinale è stato utilizzato per il trattamento del mieloma multiplo in 3974 pazienti.

Gli effetti indesiderati sono raggruppati per sistemi organi e frequenza di insorgenza. La frequenza è definita come: molto frequente (>1/10), frequente (≥ 1/100 a <1/10), non frequente (≥ 1/1000 a <1/100), raro (≥ 1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (non può essere determinata dai dati disponibili). All'interno di ogni gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. Sono inclusi anche effetti indesiderati non osservati durante gli studi clinici ma segnalati nel periodo post-marketing.

Tabella 7

Effetti indesiderati in pazienti con mieloma multiplo trattati con bortezomib negli studi clinici e effetti indesiderati post-marketing indipendentemente dall'indicazione

Apparati e sistemi	Frequenza di insorgenza	Reazione avversa
Infezioni e infestazioni	Comune	Herpes zoster (inclusi forme disseminate e con complicanze agli occhi), polmonite*, herpes semplice*, infezione fungina*
	Non comune	Infezioni*, infezioni batteriche*, infezioni virali*, sepsi (incluso shock settico)*, broncopolmonite, infezione da herpesvirus*, meningoencefalite erpetica#, batteriemia (inclusa stafilococcica), orzaiolo, influenza, flemmone, infezioni associate al dispositivo di somministrazione, infezioni cutanee*, infezioni dell'orecchio*, infezione stafilococcica, infezione dentale*
	Raro	Meningite (inclusa quella batterica), infezione da virus di Epstein-Barr, herpes genitale, tonsillite, mastoidite, sindrome da affaticamento post-virale
Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione non specificata (inclusi cisti e polipi)	Raro	Neoplasia maligna, leucemia plasmocitica, carcinoma a cellule renali, crescita tumorale, micosi fungoide, neoplasia benigna*
Apparato emolinfopoietico	Molto comune	Trombocitopenia*, neutropenia*, anemia*
	Comune	Leucopenia*, linfopenia*
	Non comune	Pancitopenia*, neutropenia febbrile, coagulopatia*, leucocitosi*, linfoadenopatia, anemia emolitica#
	Raro	Sindrome da coagulazione intravasale disseminata, trombocitosi*, sindrome da iperviscosità del sangue, trombopatia, microangiopatia trombotica (inclusa purpura trombocitopenica trombotica)#, altre malattie del sangue e degli organi ematopoietici, diatesi emorragica, infiltrazione linfocitaria
Apparato immunitario	Non comune	Edema angioneurotico#, ipersensibilità*
	Raro	Shock anafilattico, amiloidosi, reazioni immunocomplesso-mediate di tipo III
Apparato endocrino	Non comune	Sindrome di Cushing*, ipertiroidismo*, alterazione della secrezione dell'ormone antidiuretico
	Raro	Ipotiroidismo
Disturbi del metabolismo	Molto comune	Diminuzione dell'appetito
	Comune	Disidratazione, ipokaliemia*, iponatriemia*, alterazione dei livelli glicemici*, ipocalcemia*, alterazione dei livelli enzimatici*
	Non comune	Sindrome da lisi tumorale, peggioramento delle condizioni del paziente (diminuzione del peso corporeo e ritardo della crescita)ª*, ipomagnesiemia*, ipofosfatemia*, iperkaliemia*, ipercalcemia*, ipernatriemia*, alterazione dei livelli di acido urico*, diabete mellito*, ritenzione idrica
	Raro	Ipermagnesiemia*, acidosi, alterazione dell'equilibrio elettrolitico*, ipervolemia, ipocloremia*, ipovolemia, iperclorermia*, iperfosfatemia*, disturbi metabolici, carenza di vitamina del gruppo B, carenza di vitamina B12, gotta, aumento dell'appetito, intolleranza all'alcol
Psichiatrici	Comune	Disturbi dell'umore*, disturbo d'ansia*, disturbi del sonno*
	Non comune	Disturbo psichico*, allucinazioni*, disturbo psicotico*, confusione mentale*, eccitamento
	Raro	Pensieri suicidi*, disturbo dell'adattamento, delirio, riduzione del libido
Apparato nervoso	Molto comune	Neuropatie*, neuropatia sensoriale periferica, disestesia*, neuralgia*
	Comune	Neuropatia motoria*, perdita di coscienza (incluso sincope), capogiri*, disgeusia*, letargia, cefalea*
	Non comune	Tremore, neuropatia periferica sensorio-motoria, discinesia*, alterazione della coordinazione e dell'equilibrio*, perdita di memoria (senza demenza)*, encefalopatia*, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile#, neurotossicità, disturbi convulsivi*, neuralgia post-erpetica, disturbi del linguaggio*, sindrome delle gambe senza riposo, emicrania, sciatica, disturbi dell'attenzione, alterazione dei riflessi*, parosmia
	Raro	Emorragia cerebrale*, emorragia intracranica (inclusa subaracnoidea)*, edema cerebrale, attacco ischemico transitorio, coma, alterazioni del sistema nervoso autonomo, neuropatia autonomica, paralisi del nervo cranico*, paralisi*, paresi*, presincope, sindrome da interessamento del tronco encefalico, disturbo cerebrovascolare, lesione delle radici nervose, iperattività psicomotoria, compressione del midollo spinale, altri disturbi cognitivi, disfunzioni motorie, disturbo del sistema nervoso, radicolite, salivazione, ipotonia, sindrome di Guillain-Barré#, polineuropatia demielinizzante#
Organi della vista	Comune	Edema oculare*, alterazione della vista*, congiuntivite*
	Non comune	Emorragie oculari*, infezioni delle palpebre*, infiammazione oculare*, diplopia, secchezza oculare*, irritazione oculare*, dolore oculare, aumento della lacrimazione, secrezioni oculari, orzaiolo#, blefarite#
	Raro	Lesione della cornea*, esoftalmo, retinite, scotoma, alterazioni degli occhi (e delle palpebre), dacrioadenite acquisita, fotofobia, fotopsia, neuropatia del nervo ottico#, peggioramento della vista di grado variabile (fino alla cecità)*
Organi dell'udito e dell'apparato vestibolare	Comune	Vertigini*
	Non comune	Disacusia (incluso senso di rumore/rumori nell'orecchio)*, peggioramento dell'udito (fino alla sordità), fastidio all'orecchio*
	Raro	Emorragia auricolare, nevrite vestibolare, altre malattie dell'orecchio
Apparato cardiaco	Non comune	Tamponamento cardiaco#, shock cardiopolmonare*, fibrillazione cardiaca (inclusa quella atriale), insufficienza cardiaca (inclusa quella ventricolare sinistra e destra)*, aritmia*, tachicardia*, palpitazioni, angina, pericardite (incluso essudato pericardico), cardiomiopatia*, disfunzione ventricolare*, bradicardia
	Raro	Flutter atriale, infarto miocardico*, blocco atrioventricolare*, disturbi cardiovascolari (incluso shock cardiogeno), tachicardia ventricolare polimorfa (torsade de pointes), angina instabile, alterazioni delle valvole cardiache*, insufficienza delle arterie coronarie, arresto del nodo seno
Apparato vascolare	Comune	Ipotensione arteriosa*, ipotensione ortostatica, ipertensione arteriosa*
	Non comune	Alterazione della circolazione cerebrale#, trombosi venosa profonda*, emorragia*, tromboflebite (inclusa quella delle vene superficiali), collasso circolatorio (incluso shock ipovolemico), flebite, vampate*, ematoma (incluso pararenale)*, alterazione della circolazione periferica*, vasculite, iperemia (inclusa quella oculare)*
	Raro	Embolia delle arterie periferiche, edema linfatico, pallore, eritromelalgia, dilatazione vascolare, pigmentazione venosa, insufficienza venosa
Apparato respiratorio, torace e mediastino	Comune	Dispnea*, epistassi, infezioni delle vie respiratorie superiori/inferiori*, tosse*
	Non comune	Tromboembolia polmonare, versamento pleurico, edema polmonare (incluso acuto), emorragia alveolare intrapolmonare#, broncospasmo, broncopneumopatia cronica ostruttiva* (BPCO), ipossiemia*, peggioramento della pervietà delle vie respiratorie*, ipossia, pleurite*, singhiozzo, rinite, disfonia, respiro sibilante
	Raro	Insufficienza polmonare, sindrome da distress respiratorio acuto, apnea, pneumotorace, atelettasia, ipertensione polmonare, emottisi, iperventilazione polmonare, ortopnea, pneumonite, alcalosi respiratoria, tachipnea, fibrosi polmonare, disturbi bronchiali*, ipocapnia*, malattia interstiziale polmonare, infiltrazione polmonare, sensazione di costrizione alla gola, secchezza della gola, aumento della secrezione delle vie respiratorie superiori, irritazione della gola, sindrome da tosse delle vie respiratorie superiori
Apparato gastrointestinale	Molto comune	Nausea e vomito*, diarrea*, stitichezza
	Comune	Emorragia gastrointestinale (inclusa quella delle mucose)*, dispepsia, stomatite*, meteorismo, dolore orofaringeo*, dolore addominale (incluso gastrointestinale e nella regione della milza)*, malattie della cavità orale*, flatulenza
	Non comune	Pancreatite (inclusa quella cronica)*, vomito di sangue, gonfiore delle labbra*, ostruzione gastrointestinale (inclusa quella dell'intestino tenue, ileo)*, fastidio addominale, ulcere orali*, enterite*, gastrite*, emorragia gengivale, malattia da reflusso gastroesofageo*, colite (inclusa quella causata da Clostridium difficile)*, colite ischemica#, infiammazione del tratto gastrointestinale*, disfagia, sindrome dell'intestino irritabile, altri disturbi gastrointestinali, lingua patinata, alterazione della motilità gastrointestinale*, disturbi delle ghiandole salivari*
	Raro	Pancreatite acuta, peritonite*, gonfiore della lingua*, ascite, esofagite, cheiliti, incontinenza fecale, atonia dello sfintere anale, fecaloma*, ulcere e perforazioni gastrointestinali*, ipertrofia gengivale, megacolon, secrezioni rettali, formazione di vescicole in orofaringe*, dolore alle labbra, parodontite, ragade anale, alterazione del ritmo delle evacuazioni, proctalgia, evacuazioni anomale
Apparato epatobiliare	Comune	Alterazione dei livelli degli enzimi epatici*
	Non comune	Epatotossicità (inclusi disturbi epatici), epatite*, colestasi
	Raro	Insufficienza epatica, epatomegalia, sindrome di Budd-Chiari, epatite da citomegalovirus, emorragia epatica, calcolosi biliare
Pelle e tessuto sottocutaneo	Comune	Eruzione cutanea*, prurito*, eritema, secchezza cutanea
	Non comune	Eritema multiforme, orticaria, dermatosi neutrofila febbrile acuta, eruzioni cutanee tossiche, necrolisi epidermica tossica#, sindrome di Stevens-Johnson#, dermatite*, malattie dei capelli*, petecchie, ecchimosi, irritazione cutanea, purpura, indurimento cutaneo*, psoriasi, iperidrosi, sudorazione notturna, piaghe da decubito#, acne*, vesciche*, alterazione della pigmentazione cutanea*
	Raro	Reazioni cutanee, infiltrazione linfocitaria di Jessner, sindrome da eritrodizzestesia palmare-piantare, emorragia sottocutanea, livedo reticolare, indurimento cutaneo, papule, reazioni di fotosensibilità, seborrea, sudore freddo, altri disturbi cutanei, eritrosi, ulcere cutanee, malattie delle unghie
Apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	Dolore muscoloscheletrico*
	Comune	Crampi muscolari*, dolore agli arti, debolezza muscolare
	Non comune	Scosse muscolari, gonfiore articolare, artrite*, rigidità articolare, miopatie*, sensazione di pesantezza
	Raro	Rabdomiolisi, disfunzione dell'articolazione temporo-mandibolare, fistola, versamento articolare, dolore alla mascella, disturbi ossei, infezioni e infiammazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo*, cisti sinoviale
Apparato renale e delle vie urinarie	Comune	Insufficienza renale*
	Non comune	Insufficienza renale acuta, insufficienza renale cronica*, infezioni delle vie urinarie*, segni e sintomi di disturbi delle vie urinarie*, ematuria*, ritenzione urinaria, disturbi della minzione*, proteinuria, azotemia, oliguria*, polakiuria
	Raro	Irritazione della vescica urinaria
Apparato riproduttivo e delle ghiandole mammarie	Non comune	Emorragia vaginale, dolore genitale*, disfunzione erettile
	Raro	Disturbi testicolari*, prostatite, disturbi delle ghiandole mammarie nelle donne, sensibilità delle appendici testicolari, infiammazione delle appendici testicolari, dolore pelvico, ulcere vulvari
Malattie congenite, familiari e genetiche	Raro	Aplasia, malformazioni del tratto gastrointestinale, ichthyosis
Complicazioni generali e reazioni nel sito di somministrazione	Molto comune	Piressia*, affaticamento, debolezza generale
	Comune	Edemi (inclusi quelli periferici), brividi, dolore*, febbre*
	Non comune	Peggioramento dello stato di salute generale*, edema del viso*, reazioni nel sito di iniezione*, disturbi delle mucose*, dolore al torace, alterazione della deambulazione, sensazione di freddo, extravasazione*, complicanze legate al catetere*, sensazione di sete*, fastidio al torace, sensazione di variazione della temperatura corporea*, dolore correlato all'iniezione*
	Raro	Esito fatale (incluso improvviso), insufficienza multiorgano, emorragie nel sito di iniezione*, ernia (inclusa quella iatale)*, peggioramento della guarigione*, infiammazione, flebite nel sito di iniezione*, dolore alla palpazione, ulcera, irritazione, dolore non cardiaco retrosternale, dolore nel sito di inserzione del catetere, sensazione di corpo estraneo
Alterazioni degli esami di laboratorio	Comune	Diminuzione del peso corporeo
	Non comune	Iperbilirubinemia*, deviazione dai valori normali delle proteine*, aumento del peso corporeo, deviazione dai valori normali degli esami ematici*, aumento del livello di proteina C-reattiva
	Raro	Deviazione dai valori normali dei gas ematici*, deviazione dai valori normali dell'elettrocardiogramma (inclusa prolungamento dell'intervallo QT)*, deviazione dai valori normali del rapporto internazionale normalizzato*, diminuzione del pH gastrico, aumento del grado di aggregazione piastrinica, aumento del livello di troponina I, identificazione di virus in reazioni sierologiche*, deviazione dai valori normali nell'analisi delle urine*
Complicazioni procedurali	Non comune	Cadute, confusione mentale
	Raro	Reazioni trasfusionali, fratture*, tremori*, traumi al viso, traumi articolari*, ustioni, tagli, dolore procedurale, lesioni da radiazioni*
Procedure chirurgiche e mediche	Raro	Attivazione dei macrofagi

* raggruppamento di più termini MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities).

Reazioni avverse segnalate nel periodo post-marketing.

ª peggioramento dello stato del paziente – termine generale definito come perdita di peso superiore al 5%, riduzione dell'appetito, scarsa alimentazione e mancanza di attività fisica, spesso associato a disidratazione, depressione, disfunzione immunitaria e bassi livelli di colesterolo. Il peggioramento dello stato del paziente non è una malattia o un sindrome specifica; piuttosto, rappresenta manifestazioni aspecifiche di uno stato fisico, mentale o psicosociale sottostante.

Mantle cell lymphoma (linfoma a cellule del mantello).

Il profilo di sicurezza dell'uso di bortezomib in 240 pazienti con linfoma a cellule del mantello trattati con bortezomib alla dose di 1,3 mg/m² in combinazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (VcR-CAP) e in 242 pazienti trattati con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (R-CHOP) è stato in generale simile al profilo di sicurezza osservato nei pazienti con mieloma multiplo; le principali differenze sono riportate di seguito. Le ulteriori reazioni avverse osservate con l'uso di bortezomib nel regime combinato (VcR-CAP) sono state infezione da virus dell'epatite B (< 1%) e ischemia miocardica (1,3%). La frequenza simile di questi eventi nei due gruppi di trattamento suggerisce che tali reazioni avverse non siano attribuibili esclusivamente al bortezomib. L'uso di bortezomib nei pazienti con linfoma a cellule del mantello è stato associato a una maggiore incidenza (≥ 5%) di reazioni avverse ematologiche (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, linfopenia), neuropatia sensoriale periferica, ipertensione arteriosa, piressia, polmonite, stomatite e patologie dei capelli, rispetto all'uso nei pazienti con mieloma multiplo.

Le reazioni avverse con frequenza ≥ 1%, con incidenza uguale o superiore nel gruppo trattato con VcR-CAP e che potenzialmente o probabilmente erano correlate ai farmaci inclusi nel regime combinato VcR-CAP, sono riportate nella Tabella 8. Sono inoltre riportate le reazioni avverse osservate nel gruppo VcR-CAP e giudicate dallo sperimentatore come possibilmente o probabilmente correlate al bortezomib, sulla base dell'esperienza di utilizzo nei trial clinici condotti su pazienti con mieloma multiplo.

Le reazioni avverse sono raggruppate per sistemi e organi e per frequenza di comparsa. La frequenza è definita come: molto comune (>1/10), comune (≥ 1/100 a <1/10), non comune (≥ 1/1000 a <1/100), raro (≥ 1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (non può essere determinata dai dati disponibili). All'interno di ogni gruppo, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 8

Sistemi d'organi	Frequenza	Reazione avversa
Infezioni e infestazioni	Molto frequente	Pneumonia*
	Frequente	Setticemia (incluso shock settico)*, herpes zoster (incluso disseminato e con complicanze oculari), infezione da herpesvirus*, infezioni batteriche*, infezioni delle vie respiratorie superiori/inferiori*, infezione fungina*, herpes semplice*
	Non frequente	Epatite B, infezioni*, broncopolmonite
Ematologico e sistema linfatico	Molto frequente	Trombocitopenia*, neutropenia febbrile, neutropenia*, leucopenia*, anemia*, linfopenia*
	Non frequente	Pancitopenia*
Immunitario	Frequente	Iper-sensibilità*
	Non frequente	Reazione anafilattica
Disturbi del metabolismo	Molto frequente	Diminuzione dell'appetito
	Frequente	Ipokaliemia*, alterazioni del livello di glucosio nel sangue*, iponatriemia*, diabete mellito*, ritenzione idrica
	Non frequente	Sindrome da lisi tumorale
Psichiatrico	Frequente	Disturbi del sonno*
Nervoso	Molto frequente	Neuropatia sensoriale periferica, disestesia*, neuralgia*
	Frequente	Neuropatie*, neuropatia motoria*, perdita di coscienza (incluso sincope), encefalopatia*, vertigine*, disgeusia*, neuropatia autonomica
	Non frequente	Disturbi del sistema nervoso autonomo
Occhio	Frequente	Disturbi della vista*
Orecchio e labirinto	Frequente	Discalculia (incluso tinnito)*
	Non frequente	Vertigine*, ipoacusia (fino alla sordità)
Cardiaco	Frequente	Fibrillazione cardiaca (incluso atriale), aritmia*, insufficienza cardiaca (incluso ventricoli sinistro e destro)*, ischemia miocardica, disfunzione ventricolare*
	Non frequente	Disturbi cardiovascolari (incluso shock cardiogeno)
Vascolare	Frequente	Ipertensione arteriosa*, ipotensione*, ipotensione ortostatica
Respiratorio, torace e mediastino	Frequente	Dispnea*, tosse*, singhiozzo
	Non frequente	Sindrome da distress respiratorio acuto, embolia polmonare, polmonite, ipertensione polmonare, edema polmonare (incluso acuto)
Gastrointestinale	Molto frequente	Nausea e vomito*, diarrea*, stomatite*, costipazione
	Frequente	Emorragia gastrointestinale (incluso mucose)*, meteorismo, dispepsia, dolore orofaringeo*, gastrite*, ulcere orali*, disagio addominale, disfagia, infiammazione del tratto gastrointestinale*, dolore addominale (incluso gastrointestinale e nella regione della milza)*, malattie della bocca*
	Non frequente	Colite (incluso causata da Clostridium difficile )*
Epatobiliare	Frequente	Epatotossicità (incluso disturbi epatici)
	Non frequente	Insufficienza epatica
Cute e tessuto sottocutaneo	Molto frequente	Malattie dei capelli*
	Frequente	Prurito*, dermatite*, eruzione cutanea*
Muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo	Frequente	Spasmi muscolari*, dolore muscolo-scheletrico*, dolore agli arti
Renale e urinario	Frequente	Infezioni delle vie urinarie*
Complicazioni generali e reazioni nel sito di somministrazione	Molto frequente	Piressia*, affaticamento, astenia
	Frequente	Edema (incluso periferico), brividi, reazioni nel sito di iniezione*, febbre*
Modifiche degli esami di laboratorio	Frequente	Iperbilirubinemia*, alterazioni delle proteine rispetto alla norma*, diminuzione del peso corporeo, aumento del peso corporeo

* I termini MedDRA sono stati raggruppati.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate.

Reattività del virus Herpes zoster

Mieloma multiplo

La profilassi antivirale è stata somministrata al 26% dei pazienti trattati con la combinazione di bortezomib, melfalan e prednisone. L'herpes zoster è stato osservato nel 17% dei pazienti che non avevano ricevuto farmaci antivirali, rispetto al 3% dei pazienti che avevano ricevuto farmaci antivirali.

Linfoma a cellule della mantella

La profilassi antivirale è stata somministrata a 137 su 240 (57%) pazienti trattati con bortezomib in combinazione secondo il regime VcR-CAP. L'herpes zoster è stato osservato nel 10,7% dei pazienti che non avevano ricevuto farmaci antivirali, rispetto al 3,6% dei pazienti che avevano ricevuto farmaci antivirali.

Reattività e infezione da virus dell'epatite B (HBV)

Linfoma a cellule della mantella

Sono stati riportati casi di infezione da epatite B con esito fatale nello 0,8% dei pazienti (n=2) nel gruppo trattato con il regime R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone) e nello 0,4% dei pazienti (n=1) che avevano ricevuto bortezomib in combinazione secondo il regime VcR-CAP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone). La frequenza complessiva di epatite B è stata simile in entrambi i gruppi di trattamento (0,8% nel gruppo VcR-CAP rispetto all'1,2% nel gruppo R-CHOP).

Neuropatia periferica durante il trattamento combinato

Mieloma multiplo

Negli studi in cui il bortezomib è stato utilizzato come trattamento induttivo in combinazione con desametasone (studio IFM-2005-01) e desametasone-talidomide (studio MMY-3010), la frequenza di insorgenza della neuropatia periferica è riportata nella Tabella 9.

Tabella 9

Frequenza di insorgenza della neuropatia periferica (PN) durante il trattamento induttivo, per grado di tossicità e necessità di interruzione del trattamento a causa della PN

Indici di neuropatia periferica	IFM-2005-01		MMY-3010
	VDDx (N = 239)	VcDx (N = 239)	TDx (N = 126)	VcTDx (N = 130)
Frequenza di NP (%)
Tutti i gradi di NP	3	15	12	45
≥ Grado II di NP	1	10	2	31
≥ Grado III di NP	< 1	5	0	5
Sospensione del trattamento a causa di NP (%)	< 1	2	1	5

VDDx – vincristina, doxorubicina, desametasone; VcDx – bortezomib, desametasone; TDx – talidomide, desametasone; VcTDx – bortezomib, talidomide, desametasone; PN – neuropatia periferica. La neuropatia periferica comprende: neuropatia periferica, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensoriale periferica e polineuropatia.

Linforoma a cellule del mantello.

La frequenza di casi di neuropatia periferica osservati durante lo studio (LYM-3002) sull'uso di bortezomib in combinazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone è riportata nella tabella 10.

Tabella 10

Frequenza dei casi di neuropatia periferica (PN) nello studio sull'uso di bortezomib in pazienti con linfoma a cellule del mantello, classificati per grado di tossicità e necessità di interruzione del trattamento a causa della PN

Indici di neuropatia periferica	VcR-CAP (N = 240)	R-CHOP (N = 242)
Frequenza di NP (%)
Tutti i gradi di NP	30	29
≥ Grado II di NP	18	9
≥ Grado III di NP	8	4
Sospensione del trattamento a causa di NP (%)	2	< 1

VcR-CAP – bortezomib, rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone; R-CHOP – rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone; NP – neuropatia periferica. La neuropatia periferica comprende: neuropatia sensoriale periferica, neuropatia periferica, neuropatia motoria periferica e neuropatia sensitivo-motoria periferica.

Pazienti anziani con linfoma a cellule del mantello

Nel gruppo trattato con il regime VcR-CAP, il 42,9 % dei pazienti aveva un'età compresa tra 65 e 74 anni e il 10,4 % era ≥ 75 anni. Sebbene i pazienti di età pari o superiore a 75 anni tollerassero peggio l'applicazione di entrambi i regimi terapeutici, l'incidenza di reazioni avverse gravi è stata del 68 % nel gruppo VcR-CAP rispetto al 42 % nel gruppo R-CHOP.

Trattamento ripetuto di pazienti con linfoma multiplo recidivante

In uno studio sul trattamento ripetuto con bortezomib che ha coinvolto 130 pazienti con mieloma multiplo recidivante, nei quali in precedenza era stata osservata almeno una risposta parziale al regime terapeutico contenente bortezomib, la maggior parte delle reazioni avverse di ogni grado di gravità, verificatesi in almeno il 25 % dei pazienti, comprendeva trombocitopenia (55 %), neuropatia (40 %), anemia (37 %), diarrea (35 %) e costipazione (28 %). La neuropatia periferica di ogni grado di gravità e la neuropatia periferica di grado ≥ III si sono verificate rispettivamente nel 40 % e nell'8,5 % dei pazienti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: http://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nel contenitore originale, al riparo dalla luce, a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Non mescolare questo medicinale con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi».

Confezione.

1 flacone con liofilizzato in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Dr. Reddy’s Laboratories Ltd, FTO-7

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Settore n. R1-R9, Fase - III, VSSE3, Duvvada, Distretto di Visakhapatnam, Andhra Pradesh, 530046, India