INSTRUKCJA dot. stosowania leku BRECER (BRECER)

Skład:

substancja czynna: bortezomib;

1 fiolka zawiera bortezomibu 1,0 mg;

substancja pomocnicza: manitol (E 421).

Postać farmaceutyczna. Liofilizat do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: masa lub proszek od białego do prawie białego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Leki przeciwnowotworowe. Inne leki przeciwnowotworowe. Inhibitory proteasomów. Bortezomib. Kod ATC L01X G01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Bortezomib jest inhibitorem proteasomu, który hamuje działanie chymotrypsynopodobne proteasomu 26S w komórkach ssaków. Proteasom 26S to duży kompleks białkowy, który uczestniczy w rozkładzie białek. Ta droga odgrywa kluczową rolę w regulacji obiegu określonych białek, dzięki czemu utrzymuje homeostazę wewnątrz komórki. Hamowanie proteasomu 26S prowadzi do zahamowania proteolizy i wywołuje kaskadę reakcji prowadzących do apoptozy.

Bortezomib charakteryzuje się wysoką selektywnością wobec proteasomu. W stężeniu 10 μM bortezomib nie hamuje żadnego z dużej liczby przebadanych receptorów i proteaz i jest ponad 1500 razy bardziej selektywny wobec proteasomu niż wobec enzymów. Kinetykę hamowania proteasomu określono in vitro; bortezomib odłączał się od proteasomu z okresem półtrwania (t½) wynoszącym 20 minut, co wskazuje, że hamowanie proteasomu przez bortezomib jest odwracalne. Bortezomib, powodując hamowanie proteasomu, wpływa na komórki nowotworowe na wiele sposobów, w tym, ale nie ograniczając się do tego, na zmianę białek regulacyjnych kontrolujących cykl komórkowy oraz aktywację czynnika jądrowego NF-kB. Hamowanie proteasomu prowadzi do zatrzymania cyklu komórkowego i apoptozy. NF-kB to czynnik transkrypcyjny, którego aktywacja jest niezbędna dla wielu aspektów rozwoju nowotworu, w tym wzrostu i przeżycia komórek, angiogenezy, interakcji komórka-komórka oraz przerzutów. W przypadku szpiczaka bortezomib wpływa na zdolność komórek szpiczaka do interakcji z mikrośrodowiskiem szpiku kostnego.

Badania wykazały, że bortezomib jest cytotoksyczny wobec wielu typów komórek nowotworowych i że komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na apoptozę wywołaną bortezomibem niż komórki prawidłowe. In vivo bortezomib powoduje spowolnienie wzrostu wielu ludzkich nowotworów eksperymentalnych, w tym szpiczaka mniego.

Dane z badań działania bortezomibu in vitro, ex vivo oraz modeli na zwierzętach wskazują, że zwiększa on różnicowanie i aktywność osteoblastów oraz hamuje funkcję osteoklastów. Efekty te obserwowano u pacjentów z szpiczakiem mnim, którzy jednocześnie cierpieli na zaawansowaną chorobę osteolityczną i otrzymywali bortezomib.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Po wewnątrzżylnym podaniu bolusowym dawek 1,0 mg/m² i 1,3 mg/m² u 11 pacjentów z szpiczakiem mnim i klirensie kreatyniny powyżej 50 ml/min średni maksymalny poziom stężenia bortezomibu w osoczu po pierwszej dawce wynosił odpowiednio 57 i 112 ng/ml. Po kolejnych dawkach średnie maksymalne stężenie bortezomibu w osoczu wynosiło od 67 do 106 ng/ml dla dawki 1,0 mg/m² oraz od 89 do 120 ng/ml dla dawki 1,3 mg/m².

Rozkład. Średni objętość rozkładu (Vd) bortezomibu mieści się w granicach od 1659 do 3294 litrów po jednorazowym lub wielokrotnym podaniu dawek 1,0 mg/m² lub 1,3 mg/m² pacjentom z szpiczakiem mnim. Wskazuje to na znaczący rozkład bortezomibu w tkankach obwodowych. Przy stężeniach bortezomibu w zakresie 0,01–1,0 μg/ml wiązanie leku z białkami krwi wynosi 82,9%. Udział bortezomibu związanego z białkami osocza nie zależał od stężenia.

Metabolizm. W badaniach in vitro z mikrosomami wątroby człowieka i wyrażoną kDNA metabolizm bortezomibu zachodził głównie za pośrednictwem enzymów cytochromu P450: 3A4, 2C19 oraz 1A2. Główną drogą metabolizmu jest deboronacja do dwóch metabolitów, które następnie podlegają hydroksylacji do innych metabolitów. Metabolity bortezomibu pozbawione boronu są nieaktywne jako inhibitory proteasomu 26S.

Eliminacja. Średni okres półtrwania (T½) bortezomibu po wielokrotnym podawaniu wynosi od 40 do 193 godzin. Bortezomib jest wydalany szybciej po podaniu pierwszej dawki w porównaniu z kolejnymi dawkami. Średni całkowity klirens wynosił odpowiednio 102 i 112 l/h po pierwszej dawce 1,0 mg/m² i 1,3 mg/m² oraz mieścił się w granicach od 15 do 32 l/h i od 18 do 32 l/h po kolejnych dawkach 1,0 mg/m² i 1,3 mg/m² odpowiednio.

Osobliwe grupy chorych.

Naruszenia funkcji wątroby. Wpływ zaburzeń funkcji wątroby na farmakokinetykę bortezomibu oceniano w badaniu fazy I w trakcie pierwszego cyklu leczenia u 61 pacjentów, głównie z nowotworami litymi i różnym stopniem zaburzeń funkcji wątroby; dawki bortezomibu wahały się od 0,5 do 1,3 mg/m².

Umiarkowane zaburzenia funkcji wątroby nie zmieniały AUC bortezomibu w porównaniu z wartością przy prawidłowej funkcji wątroby. Średnie wartości AUC bortezomibu zwiększały się o około 60% u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby. U takich pacjentów zaleca się korektę dawki oraz staranne monitorowanie w trakcie leczenia.

Naruszenia funkcji nerek. Badania farmakokinetyczne przeprowadzono u pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek, sklasyfikowanych według wartości klirensu kreatyniny (CrCL) na następujące grupy: prawidłowy (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73m², n=12), lekki (CrCL=40–59 ml/min/1,73m², n=10), umiarkowany (CrCL=20–39 ml/min/1,73m², n=9) oraz ciężki (CrCL < 20 ml/min/1,73m², n=3). Do badania włączono również pacjentów poddawanych dializie, którzy otrzymywali dawkę po dializie (n=8). Pacjentom podawano wewnątrzniecznie dawkę bortezomibu 0,7–1,3 mg/m² dwa razy w tygodniu. Działanie bortezomibu (standardyzowana dawka AUC i Cmax) było porównywalne we wszystkich grupach.

Wiek. Parametry farmakokinetyczne bortezomibu określono po podawaniu bortezomibu 2 razy w tygodniu drogą wewnątrznieczną w formie bolusowych wstrzyknięć w dawce 1,3 mg/m² u 104 pacjentów w wieku dziecięcym (2–16 lat) z ostrym białaczem limfoblastycznym lub ostrą białaczką mieloidową. Zgodnie z danymi analizy farmakokinetyki populacyjnej, wartość klirensu bortezomibu wzrastała wraz ze zwiększeniem powierzchni ciała. Średnia geometryczna (%CV) klirensu wynosiła 7,79 (25%) l/h/m², objętość rozkładu w stanie stacjonarnym wynosiła 834 (39%) l/m², a okres półtrwania – 100 (44%) godzin. Po skorygowaniu o powierzchnię ciała, inne dane demograficzne, takie jak wiek, masa ciała i płeć, nie miały klinicznie istotnego wpływu na wartość klirensu bortezomibu. Wartości klirensu bortezomibu u dzieci po skorygowaniu o powierzchnię ciała były porównywalne z wartościami u dorosłych.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie szpiczaka mnogiego w ramach terapii skojarzonej z meloflanem i prednizolonem u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia i u których nie można przeprowadzić wysokodawkowej chemioterapii z przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego (terapia pierwszego rzutu).

Leczenie postępującego szpiczaka mnogiego jako monoterapii lub w ramach terapii skojarzonej z pegolowanym doksorubicyną liposomalną lub dexametazonem u pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną linię terapii i przeszli przeszczep komórek macierzystych układu krwiotwórczego lub u których nie wskazano przeszczepu (terapia drugiego rzutu).

Leczenie szpiczaka mnogiego w ramach terapii skojarzonej z dexametazonem lub dexametazonem i talidomidem u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia i u których wskazano wysokodawkową chemioterapię z przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego (terapia indukcyjna).

Leczenie chłoniaka typu grudkowego w ramach terapii skojarzonej z rytymuksemabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizolonem u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia i u których nie wskazano przeszczepu komórek macierzystych układu krwiotwórczego.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na bortezomib, bor lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Ostre, rozlane, naciekowe choroby płuc i osierdzia.

W przypadku stosowania leku w połączeniu z innymi lekami należy zapoznać się z instrukcjami do tych leków w celu uzyskania dodatkowych przeciwwskazań.

Środki ostrożności.

Ogólne ostrzeżenia. Brecer to lek cytotoksyczny. Należy zachować ostrożność podczas przygotowywania i stosowania. Zaleca się stosowanie rękawic i odzieży ochronnej w celu zapobiegania kontaktowi z skórą.

Należy ściśle przestrzegać odpowiednich metod aseptyki podczas obchodzenia się z Brecerem, ponieważ lek nie zawiera substancji konserwujących.

Zanotowano przypadki śmiertelne spowodowane przypadkowym podaniem bortezomibu do przestrzeni podpajęczynówkowej. Bortezomib należy stosować wyłącznie dożylnie. NIE STOSOWAĆ BORTEZOMIBU DO PRZESTRZENI PODPAJĘCZYNÓWKOWEJ.

Instrukcja przygotowania roztworu. Przygotowanie roztworu powinno być wykonywane wyłącznie przez wykwalifikowany personel medyczny.

Przed zastosowaniem zawartość każdego fiolki należy ostrożnie rozpuścić w 1 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań, używając strzykawki o pojemności 1 ml, nie wyjmując korka z fiolki. Rozpuszczenie proszku liofilizowanego następuje w czasie krótszym niż 2 minuty. Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu zawiera 1 mg bortezomibu. Otrzymany roztwór powinien być klarowny i bezbarwny, o pH 4–7. Przygotowany roztwór należy wizualnie sprawdzić pod kątem braku cząsteczek i bezbarwności przed zastosowaniem. Jeśli obecne są cząsteczki lub zmienił się kolor, roztwór nie powinien być stosowany.

Zasady prawidłowego usuwania. Tylko do jednorazowego użytku. Nieużywany lek lub resztki należy usunąć zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Badania in vitro wykazały, że bortezomib jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 oraz 3A4. Ponieważ CYP2D6 ma niewielki wpływ na metabolizm bortezomibu, nie przewiduje się zmian w ogólnym wykorzystaniu leku u wolnych metabolizatorów tego enzymu.

Badania interakcji leków oraz ocena wpływu klotrymazolu, silnego inhibitora CYP3A4, na farmakokinetykę bortezomibu (po podaniu dożylnej) wykazały wzrost AUC bortezomibu średnio o 35 % (CI90 % [1,032 do 1,772]) na podstawie danych uzyskanych od 12 pacjentów. Dlatego zaleca się staranne monitorowanie pacjentów, którzy otrzymują bortezomib równocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak klotrymazol, rytonawir).

Badania wpływu omeprazolu, silnego inhibitora CYP2C19, na farmakokinetykę bortezomibu (po podaniu dożylnej) z udziałem 17 pacjentów nie wykazały istotnego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu.

W badaniach wpływu ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4, z udziałem 6 pacjentów stwierdzono zmniejszenie AUC bortezomibu (po podaniu dożylnej) średnio o 45 %. Dlatego jednoczesne stosowanie bortezomibu z silnymi induktorami CYP3A4 (takimi jak ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital oraz ekstrakt z zielonego mniszka) nie jest zalecane, ponieważ skuteczność bortezomibu może być zmniejszona.

W tym samym badaniu interakcji ocena wpływu dexametazonu, słabszego induktora CYP3A4, nie wykazała istotnych zmian farmakokinetyki bortezomibu na podstawie danych uzyskanych od 7 pacjentów.

Badania interakcji leków oraz wpływ meloflanu i prednizolonu na farmakokinetykę bortezomibu (po podaniu dożylnej) z udziałem 21 pacjentów wykazały wzrost AUC bortezomibu średnio o 17 %, co nie ma znaczenia klinicznego.

Podczas badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą, którzy stosowali doustne leki hipoglikemizujące, odnotowano przypadki hipoglikemii i hiperglikemii. Pacjenci stosujący doustne leki przeciwcukrzycowe powinni kontrolować poziom glukozy we krwi i dostosowywać dawkę leków przeciwcukrzycowych podczas leczenia bortezomibem.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania.

Jeśli Brecer stosuje się w połączeniu z innymi lekami, przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z instrukcjami medycznego stosowania tych leków. W przypadku stosowania talidomidu należy szczególnie zwrócić uwagę na diagnostykę ciąży oraz środki antykoncepcyjne.

Stosowanie do opon mózgowo-rdzeniowych. Zanotowano przypadki śmiertelne spowodowane przypadkowym wprowadzeniem bortezomibu do opon mózgowo-rdzeniowych. Bortezomib należy stosować wyłącznie dożylnie. NIE STOSOWAĆ BORTEZOMIBU DO OPON MÓZGOWO-RDZENIOWYCH.

Powikłania przewodu pokarmowego. Leczenie bortezomibem może bardzo często powodować toksyczność przewodu pokarmowego, w tym nudności, biegunkę, zaparcia i wymioty. Zgłaszano przypadki niedrożności jelit (częstość określona jako rzadka), dlatego pacjenci z zaparciem powinni być pod ścisłą kontrolą lekarską.

Powikłania hematologiczne. Hematologiczna toksyczność (trombocytopenia, neutropenia i anemia) podczas terapii bortezomibem występuje bardzo często. W badaniach klinicznych stosowania bortezomibu u pacjentów z nawracającym szpiczakiem mnogim oraz stosowania bortezomibu w ramach terapii kombinowanej z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (schemat leczenia VcR-CAP) u pacjentów z nieleczonym limfoma komórek osłonkowych, jednym z najczęstszych objawów hematologicznej toksyczności była odwracalna trombocytopenia. Najniższa liczba płytek krwi była zazwyczaj obserwowana w 11. dniu każdego cyklu leczenia bortezomibem. Liczba płytek krwi wracała do poziomu wyjściowego przed rozpoczęciem kolejnego cyklu. Nie zaobserwowano kumulatywnej trombocytopenii. Średnio najniższa zmierzona liczba płytek krwi wynosiła około 40 % wartości wyjściowej w badaniach monoterapii bortezomibem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim oraz 50 % w badaniach zastosowania bortezomibu u pacjentów z limfoma komórek osłonkowych. U pacjentów z postępującym szpiczakiem ciężkość trombocytopenii była związana z liczbą płytek krwi przed leczeniem: przy początkowej liczbie płytek krwi < 75 000/μl u 90 % spośród 21 pacjentów liczba płytek krwi wynosiła ≤ 25 000/μl w trakcie badań, w tym u 14 % < 10 000/μl, natomiast przy początkowej liczbie płytek krwi > 75 000/μl tylko u 14 % spośród 309 pacjentów liczba płytek krwi była ≤ 25×10⁹/l.

U pacjentów z limfoma komórek osłonkowych trombocytopenia ≥ stopnia III występowała częściej w grupie otrzymującej bortezomib (VcR-CAP) niż w grupie leczonej schematem R-CHOP (rytyksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winryczyna i prednizon). Ogólna częstość występowania krwawień wszystkich stopni ciężkości, jak również krwawień co najmniej III stopnia ciężkości, była podobna w obu grupach. W grupie leczonej schematem VcR-CAP 22,5 % pacjentów wymagało przetaczania osocza bogatoplastykowego w porównaniu do 2,9 % pacjentów w grupie leczonej schematem R-CHOP.

Zgłaszano przypadki krwawień przewodu pokarmowego i krwotoków wewnątrzczaszkowych związanych ze stosowaniem bortezomibu. Dlatego przed każdą dawką leku Brecer należy kontrolować liczbę płytek krwi. Należy wstrzymać terapię bortezomibem, jeśli liczba płytek krwi spadnie poniżej 25 000/μl przy monoterapii lub poniżej ≤ 30 000/μl podczas stosowania w połączeniu z melflanem i prednizonem. Należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka leczenia Brecerem, szczególnie w przypadku umiarkowanej lub ciężkiej trombocytopenii oraz czynników ryzyka krwawień.

Podczas terapii lekiem Brecer należy często wykonywać morfologię krwi z rozmazem i liczbą płytek krwi. Należy rozważyć możliwość przetaczania osocza bogatoplastykowego, jeśli jest to klinicznie uzasadnione.

U pacjentów z limfoma komórek osłonkowych obserwowano przypadki odwracalnej neutropenii między cyklami leczenia, nie zaobserwowano kumulatywnej neutropenii. Najniższą liczbę leukocytów obserwowano zazwyczaj w 11. dniu każdego cyklu leczenia bortezomibem. Liczba leukocytów wracała do poziomu wyjściowego przed rozpoczęciem kolejnego cyklu. W badaniu stosowania bortezomibu u pacjentów z limfoma komórek osłonkowych czynnik stymulujący kolonie (CSF) otrzymało 78 % pacjentów w grupie leczonej schematem VcR-CAP oraz 61 % pacjentów w grupie leczonej schematem R-CHOP. Ponieważ pacjenci z neutropenią są narażeni na zwiększone ryzyko infekcji, należy ich kontrolować pod kątem objawów infekcji i podejmować odpowiednie działania lecznicze. W celu leczenia toksyczności hematologicznej należy rozważyć zastosowanie czynnika stymulującego kolonie granulocytów. Jeśli rozpoczęcie nowego cyklu leczenia zostało kilkukrotnie opóźnione, należy rozważyć możliwość profilaktycznego stosowania czynnika stymulującego kolonie granulocytów.

Reaktywacja wirusa Herpes zoster. Należy rozważyć konieczność przeprowadzenia profilaktyki przeciwwirusowej u pacjentów leczonych bortezomibem. W trakcie badań III fazy u pacjentów z nieleczonym szpiczakiem mnogim ogólna częstość reaktywacji wirusa Herpes zoster (płaskiego ospy) była wyższa w grupie pacjentów otrzymujących kombinację bortezomib + melflan + prednizon (14 %) w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących kombinację melflan + prednizon (4 %).

Wśród pacjentów z limfoma komórek osłonkowych częstość występowania oparzenia z Herpes zoster wyniosła 6,7 % w grupie leczonej schematem VcR-CAP oraz 1,2 % w grupie leczonej schematem R-CHOP.

Reaktywacja i zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV).

Przed rozpoczęciem leczenia z zastosowaniem rytyksymabu w połączeniu z Brecerem należy wykonać badanie na HBV u pacjentów z czynnikami ryzyka. Należy dokładnie badać nosicieli HBV i pacjentów z wywiadem zapalenia wątroby typu B pod kątem objawów klinicznych i badań laboratoryjnych w trakcie i po leczeniu kombinowanym rytyksymabem i Brecerem. Należy rozważyć możliwość profilaktyki przeciwwirusowej.

Postępujące wielofocalne zapalenie białej masy mózgu (PML). Bardzo rzadko zgłaszano przypadki infekcji wirusem Johna Cunninghama, prowadzącej do PML z letalnym skutkiem u pacjentów leczonych Brecerem. Pacjenci, u których zdiagnozowano PML, otrzymywali w wywiadzie lub równocześnie z Brecerem terapię immunosupresyjną. Większość przypadków PML zdiagnozowano w ciągu pierwszych 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia Brecerem. Należy regularnie badać pacjentów pod kątem pojawienia się nowych lub pogorszenia istniejących objawów neurologicznych, które mogą być objawami PML, którą należy uwzględnić w różnicowaniu chorób układu nerwowego centralnego (CNS). W przypadku podejrzenia PML należy skierować pacjenta do lekarza z doświadczeniem w leczeniu postępującego wielofocalnego zapalenia białej masy mózgu i podjąć niezbędne działania diagnostyczne. W przypadku potwierdzenia rozpoznania PML należy odstawić leczenie Brecerem.

Neuropatia obwodowa. Leczenie lekiem Brecer jest bardzo często związane z neuropatią obwodową, głównie czuciową. Jednakże zgłaszano przypadki ciężkiej neuropatii ruchowej z lub bez współistniejącej czuciowej neuropatii obwodowej. Zazwyczaj częstość występowania neuropatii obwodowej osiąga maksimum w 5. cyklu leczenia lekiem Brecer.

Zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów pod kątem objawów neuropatii, takich jak uczucie palenia, hiperestezja, hipostezja, parestezje, dyskomfort, ból neuropatyczny lub osłabienie.

W przypadku pojawienia się lub pogorszenia neuropatii obwodowej pacjenci powinni zostać poddani badaniu neurologicznemu; może być konieczna korekta dawki lub trybu stosowania. Neuropatię leczono środkami wspomagającymi.

Wymagana jest regularna kontrola objawów neuropatii spowodowanych leczeniem oraz badanie neurologiczne pacjentów leczonych Brecerem w połączeniu z lekami związanymi z neuropatią (takimi jak talidomid); należy rozważyć konieczność zmniejszenia dawki lub odstawienia leczenia.

Oprócz neuropatii obwodowej, możliwe jest wpływanie neuropatii autonomicznej na niektóre działania niepożądane, takie jak hipotensja ortostatyczna i ostry zaparcie z niedrożnością jelit. Informacje dotyczące neuropatii autonomicznej i jej wpływu na te działania niepożądane są ograniczone.

Drżenie mięśniowe. U pacjentów z drżeniem mięśniowym lub z wywiadem padaczki zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia drgawek. W leczeniu pacjentów z dowolnymi czynnikami ryzyka wystąpienia drgawek należy zachować szczególną ostrożność.

Hipotensja. Terapia Brecerem często wiąże się z hipotensją ortostatyczną/pozycyjną. W większości przypadków jest ona łagodna lub umiarkowana i występuje przez cały okres leczenia. Pacjenci, u których rozwijała się hipotensja ortostatyczna podczas stosowania Breceru (dożylnie), nie mieli objawów hipotensji ortostatycznej przed leczeniem Brecerem. Większość pacjentów wymagała leczenia hipotensji ortostatycznej, u mniejszej liczby pacjentów obserwowano przypadki omdleń. Hipotensja ortostatyczna/pozycyjna nie była wyraźnie związana z dożylne bolusowe podawanie leku Brecer, mechanizm jej rozwoju jest nieznany. Może być związany z neuropatią autonomiczną. Neuropatia autonomiczna może być związana ze stosowaniem bortezomibu lub bortezomib może nasilać stan podstawowy, w tym neuropatię cukrzycową lub amyloidalną. Należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów z wywiadem utraty przytomności i stosujących leki o działaniu hipotensyjnym, a także przy odwodnieniu spowodowanym biegunką lub wymiotami. W przypadku rozwoju hipotensji ortostatycznej zaleca się nawodnienie, podanie glikokortykosteroidów i/lub sympatykomimetyków; w razie potrzeby należy zmniejszyć dawkę leków hipotensyjnych. Pacjentów należy poinstruować o konieczności skontaktowania się z lekarzem w przypadku zawrotów głowy, stanu przedomdleniowego lub utraty przytomności.

Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES). Zgłaszano przypadki wystąpienia PRES u pacjentów leczonych Brecerem. PRES to rzadkie, odwracalne zaburzenie neurologiczne, którego objawami są drgawki, nadciśnienie tętnicze, ból głowy, letargia, dezorientacja, zaburzenia wzroku i inne zaburzenia neurologiczne. W celu potwierdzenia rozpoznania wykonuje się skanowanie mózgu, najlepiej z wykorzystaniem rezonansu magnetycznego (MRI). W przypadku wystąpienia PRES należy odstawić leczenie Brecerem.

Niewydolność serca. W trakcie stosowania bortezomibu zgłaszano przypadki rozwoju lub nasilenia istniejącej niewydolności serca zastoinowej i/lub zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory. Zatrzymanie płynów w organizmie może sprzyjać rozwojowi objawów i objawów niewydolności serca. Pacjenci z czynnikami ryzyka lub z chorobą serca powinni być pod stałą kontrolą.

Badania EKG. W badaniach klinicznych obserwowano pojedyncze przypadki wydłużenia odcinka QT; przyczyna nie została ustalona.

Zaburzenia funkcji płuc. U pacjentów stosujących Brecer rzadko obserwowano przypadki ostrych, rozlanych, naciekowych chorób płuc o nieznanej etiologii, takich jak zapalenie płuc, zapalenie śródmiąższowe płuc, nacieczenie płuc i zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Niektóre z tych przypadków miały śmiertelny przebieg. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie prześwietlenia klatki piersiowej w celu uzyskania informacji o wyjściowym stanie płuc i porównania w przypadku potencjalnego zaburzenia funkcji płuc spowodowanego leczeniem.

W przypadku pojawienia się nowych lub pogorszenia istniejących objawów płucnych (takich jak kaszel, duszność) należy szybko przeprowadzić diagnostykę i podjąć odpowiednie działania lecznicze. Należy rozważyć korzyści/ryzyko dalszego leczenia lekiem Brecer.

W badaniach klinicznych dwóch pacjentów (z dwóch), którym podawano wysokie dawki cytarabiny (2 g/m² na dobę) w postaci ciągłej 24-godzinnej infuzji z daunorubicyną i lekiem Brecer w przypadku nawrotu ostrej białaczki szpikowej, zmarło na początku cyklu leczenia z powodu ARDS. Dlatego konkretny schemat jednoczesnego stosowania z wysokimi dawkami cytarabiny (2 g/m² na dobę) w postaci ciągłej 24-godzinnej infuzji nie jest zalecany.

Zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim często występują zaburzenia funkcji nerek. Zaleca się dokładne monitorowanie takich pacjentów.

Zaburzenia funkcji wątroby. Bortezomib jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe. U pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby stężenie bortezomibu może wzrastać; takim pacjentom należy stosować zmniejszone dawki i dokładnie monitorować objawy toksyczności.

Reakcje ze strony wątroby. Rzadko zgłaszano przypadki ostrej niewydolności wątroby u pacjentów leczonych Brecerem równocześnie z innymi lekami oraz u pacjentów z poważnymi współistniejącymi stanami medycznymi. Zgłaszano również przypadki podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemię i zapalenie wątroby, które ustępowały po odstawieniu bortezomibu.

Zespół lizy guza. Ponieważ bortezomib jest środkiem cytotoksycznym, który może szybko zabijać komórki plazmatyczne guza, istnieje możliwość rozwoju powikłań związanych z zespołem lizy guza. Do grupy ryzyka należą przede wszystkim pacjenci z dużą masą guza przed rozpoczęciem leczenia. Zaleca się dokładne monitorowanie takich pacjentów i podjęcie niezbędnych działań.

Ostrzeżenia dotyczące jednoczesnego stosowania innych leków. Pacjenci powinni być pod ścisłą kontrolą lekarza podczas łączenia bortezomibu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Należy zachować ostrożność przy łączeniu bortezomibu z substratami CYP3A4 lub CYP2C9.

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem należy skorygować funkcję wątroby w przypadku jej zaburzenia oraz zachować ostrożność przy stosowaniu leków u pacjentów przyjmujących doustne środki hipoglikemiczne.

Potencjalne reakcje immunokompleksowe. Reakcje immunokompleksowe, takie jak choroba surowicza, poliartryt z wysypką i proliferacyjny gruczolakowatek nerek, występują rzadko. Bortezomib należy odstawić w przypadku rozwoju ciężkich reakcji.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

Ze względu na potencjał genotoksyczny bortezomibu kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcji i unikać zajścia w ciążę podczas leczenia oraz przez 8 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Mężczyźni powinni stosować skuteczne środki antykoncepcji podczas leczenia bortezomibem oraz przez 5 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Ciąża

Nie ma danych klinicznych dotyczących stosowania bortezomibu u ciężarnych. Właściwości teratogenne bortezomibu nie zostały w pełni zbadane.

W badaniach przedklinicznych bortezomib w maksymalnych dawkach tolerowanych nie wpływał na rozwój zarodkowy szczurów i królików w okresie organogenezy. Badania rozwoju prenatalnego i postnatalnego u zwierząt nie były prowadzone. Bortezomib nie powinien być stosowany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy stan kliniczny kobiety wymaga leczenia bortezomibem. Jeśli bortezomib stosuje się w czasie ciąży lub jeśli zajście w ciążę wystąpi w trakcie leczenia bortezomibem, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym szkodliwym wpływie na płód.

Talidomid – lek o znanym działaniu teratogennym u ludzi, powodujący ciężkie wady wrodzone zagrażające życiu. Talidomid jest przeciwwskazany w czasie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym. Pacjenci stosujący bortezomib w połączeniu z talidomidem powinni przestrzegać wymogów zapobiegania zajściu w ciążę. Aby uzyskać dodatkowe informacje, należy zapoznać się z instrukcją do talidomidu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy bortezomib przenika do mleka matki, jednakże w celu zapobieżenia rozwojowi ciężkich działań niepożądanych u dziecka kobietom nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia bortezomibem.

Płodność

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu bortezomibu na płodność. Ze względu na potencjał genotoksyczny bortezomibu mężczyźni przed rozpoczęciem leczenia powinni skonsultować się w sprawie zabezpieczenia nasienia, a kobiety w wieku rozrodczym powinny skonsultować się w sprawie kriokonserwacji oocytów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Bortezomib ma umiarkowany wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami. Stosowanie bortezomibu bardzo często może być związane z uczuciem zmęczenia, często – zawrotami głowy, hipotensją ortostatyczną/pozycyjną lub zaburzeniami wzroku, rzadko – omdleniami. Dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami oraz unikać prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami w przypadku pojawienia się wymienionych objawów (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie Brecerem należy rozpoczynać pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z nowotworami złośliwymi, jednak możliwe jest leczenie Brecerem pod nadzorem personelu medycznego z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przygotowanie roztworu powinno być wykonywane wyłącznie przez wykwalifikowaną personel medyczny (patrz sekcja „Środki ostrożności szczególne”).

Postępująca szpiczak mnogi (pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną linię terapii)

Monoterapia.

Zalecana dawka bortezomibu dla dorosłych wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dożylnie, 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 10-dniową przerwą (dni 12.–21.). Ten trzytygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia. W przypadku osiągnięcia pełnej odpowiedzi klinicznej zaleca się przeprowadzenie dodatkowych 2 cykli leczenia. Pacjentom z częściową odpowiedzią na leczenie, ale bez pełnej remisji, zaleca się kontynuację terapii Brecerem, jednak nie więcej niż 8 cykli. Między podaniem kolejnych dawek Brecera musi upłynąć co najmniej 72 godziny.

Zalecenia dotyczące korekty dawki i wznowienia stosowania Brecera jako monoterapii.

W przypadku wystąpienia dowolnego niehematologicznego efektu toksycznego stopnia III lub toksyczności hematologicznej stopnia IV, z wyjątkiem neuropatii, leczenie Brecerem należy przerwać.

Po zniknięciu objawów toksyczności leczenie bortezomibem można wznowić w dawce zmniejszonej o 25% (dawkę 1,3 mg/m² zmniejszyć do 1 mg/m²; dawkę 1 mg/m² zmniejszyć do 0,7 mg/m²). Jeśli objawy toksyczności nie znikają lub ponownie się pojawiają przy stosowaniu zmniejszonej dawki, należy rozważyć możliwość odstawienia Brecera, chyba że korzyści z jego stosowania przewyższają ryzyko.

Neuropatyczny ból i/lub neuropatia obwodowa.

W przypadku wystąpienia neuropatycznego bólu związanego ze stosowaniem bortezomibu i/lub neuropatii obwodowej, dawkę leku należy skorygować zgodnie z tabelą 1. Pacjentom z ciężką neuropatią w wywiadzie bortezomib zaleca się stosować wyłącznie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Tabela 1

Zalecana* korekta dawki w przypadku wystąpienia neuropatii spowodowanej Brecerem.

* Na podstawie zmian dawkowania w badaniach II i III fazy oraz w okresie postmarketingowym w przypadku szpiczaka mnogiego. Stopnie nasilenia są określane według Ogólnych Kryteriów Toksyczności Narodowego Instytutu Onkologii USA (NCI CTCAE), wersja 4.0.

** Skala oceny czynności instrumentalnych w zakresie samoobsługowania (ADL – czynności instrumentalne): obejmuje ocenę zdolności pacjenta do wykonywania czynności instrumentalnych, takich jak gotowanie, zakupy, korzystanie z telefonu, zarządzanie pieniędzmi itp.

*** Skala oceny zdolności pacjenta do samoobsługowania (ADL – samoobsługa) obejmuje ocenę zdolności pacjenta do samodzielnego kąpieli, ubierania/rozbierania się, spożywania posiłków, korzystania z toalety, przyjmowania leków; pacjent nie jest przykuty do łóżka.

Leczenie skojarzone z pegolowanym doksorubicyną liposomalną.

Zalecana dawka bortezomibu dla dorosłych wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała, podawana dożylnie 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (1., 4., 8. i 11. dzień), po czym następuje 10-dniowa przerwa (dni 12–21). Ten trzytygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Pegolowaną doksorycynę liposomalną stosuje się w dawce 30 mg/m² w 4. dniu cyklu leczenia bortezomibem, w postaci jednogodzinnej infuzji dożylnej po podaniu Breceru.

Należy stosować do 8 cykli tej terapii skojarzonej, o ile choroba nie postępuje i pacjenci dobrze tolerują leczenie. Pacjenci, którzy osiągnęli kompletną remisję, mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 dodatkowe cykle po osiągnięciu pełnej odpowiedzi, nawet jeśli wymaga to przeprowadzenia więcej niż 8 cykli leczenia. Pacjenci, u których stężenie paraproteiny nadal spada po 8 cyklach, mogą również kontynuować leczenie, dopóki jest ono dobrze tolerowane i obserwuje się odpowiedź na terapię.

Zobacz również instrukcję do pegolowanej doksorubicyny liposomalnej.

Leczenie skojarzone z dexametazonem.

Zalecana dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała, podawana dożylnie 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (1., 4., 8. i 11. dzień), po czym następuje 10-dniowa przerwa (dni 12–21). Ten trzytygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Dexametazon stosuje się doustnie w dawce 20 mg w 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dniu cyklu leczenia bortezomibem.

Pacjenci, u których po czterech cyklach obserwuje się odpowiedź na leczenie lub stabilizację choroby, mogą kontynuować leczenie tą kombinacją przez maksymalnie cztery dodatkowe cykle. Aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące dexametazonu, zobacz instrukcję do tego leku.

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawek leków w terapii skojarzonej u pacjentów z postępującym szpiczakiem mnogim

Zobacz zalecenia dotyczące modyfikacji dawki bortezomibu w monoterapii, podane powyżej.

Nieleczony szpiczak mnogi u pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepienia komórek macierzystych krwi

Leczenie skojarzone z meloflanem i prednizonem.

Bortezomib należy podawać dożylnie w kombinacji z doustnym meloflanem i doustnym prednizonem przez dziewięć sześciotygodniowych cykli leczenia (tabela 2). W cyklach 1–4 bortezomib podaje się dwa razy w tygodniu (1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32. dzień). W cyklach 5–9 bortezomib podaje się raz w tygodniu (1., 8., 22. i 29. dzień). Między kolejnymi dawkami bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Meloflan i prednizon stosuje się doustnie w 1., 2., 3. i 4. dniu pierwszego tygodnia każdego cyklu.

Tabela 2

Zalecany schemat dawkowania bortezomibu w terapii skojarzonej z meloflanem i prednizonem

B – bortezomib; M – melphalan; P – prednison.

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki i wznowienia terapii skojarzonej z melphalanem i prednisone.

Przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia:

• liczba płytek krwi musi wynosić ≥ 70×10⁹/l oraz bezwzględna liczba neutrofili musi wynosić ≥ 1,0×10⁹/l,
• toksyczność pozaszczytowa musi powrócić do stopnia I lub do poziomu wyjściowego.

Tabela 3

Dostosowanie dawki podczas kolejnych cykli terapii bortezomibem w połączeniu z melphalanem i prednisone

Aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące melphalany i prednizony, należy zapoznać się z instrukcjami do stosowania medycznego tych leków.

Nieleczone rozsiane szpiczak mnogi u pacjentów kwalifikujących się do przeszczepienia komórek macierzystych układu krwiotwórczego (terapia indukcyjna)

Terapia skojarzona z dexametazonem.

Zalecana dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała, podawana dożylnie
2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 10-dniową przerwą (dzień 12.–21.). Ten trzytygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Dexametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia bortezomibem.

Leczenie należy prowadzić w 4 cyklach tej kombinacji.

Terapia skojarzona z dexametazonem i talidomidem.

Zalecana dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała, podawana dożylnie
2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 17-dniową przerwą (dzień 12.–28.). Ten czterotygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Dexametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia bortezomibem.

Talidomid podaje się doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1.–14. cyklu; w przypadku dobrej tolerancji leku dawkę należy zwiększyć do 100 mg na dobę w dniach 15.–28. cyklu. W kolejnych cyklach dawkę można zwiększyć do 200 mg na dobę począwszy od drugiego cyklu (patrz tabela 4).

Leczenie należy prowadzić w 4 cyklach. Pacjentom, u których stwierdzono odpowiedź częściową lub pełną, zaleca się dodatkowe 2 cykle terapii.

Tabela 4

Zalecany schemat dawkowania bortezomibu w skojarzeniu z dexametazonem i talidomidem u pacjentów z nieleczonym rozsianym szpiczakiem mnogim kwalifikowanych do przeszczepienia komórek macierzystych układu krwiotwórczego

B – bortezomib; Dks – dexametazon; T – talidomid.

a Od trzeciego tygodnia 1 cyklu dawkę talidomidu należy zwiększyć do 100 mg, ale tylko wtedy, gdy dawka 50 mg jest dobrze tolerowana; od 2 cyklu dawkę należy zwiększyć do 200 mg, o ile dawka 100 mg jest dobrze tolerowana.

b Pacjentom, u których po 4 cyklach leczenia stwierdzono przynajmniej częściową odpowiedź, można podać maksymalnie 6 cykli leczenia.

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawek dla pacjentów kwalifikowanych do przeszczepienia.

W przypadku modyfikacji dawek z powodu neuropatii – patrz tabela 1.

W razie potrzeby stosowania Brecera w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, informacje dotyczące modyfikacji dawek tych leków w przypadku wystąpienia toksyczności należy uzyskać z instrukcji do tych leków.

Nieleczone chłoniaki typu mantelowego

Terapia skojarzona z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (schemat leczenia VcR-CAP)

Zalecana dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, wstrzykiwana dożylnie 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1, 4, 8 i 11), po czym następuje 10-dniowa przerwa (dni 12–21). Ten trzytygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny. Leczenie obejmuje 6 cykli. Pacjentom, u których odpowiedź na leczenie została po raz pierwszy zaobserwowana w trakcie 6 cyklu, zaleca się podanie 2 dodatkowych cykli terapii.

Leki podawane dożylnie w pierwszym dniu każdego trzytygodniowego cyklu leczenia bortezomibem: rytuksymab w dawce 375 mg/m2, cyklofosfamid – 750 mg/m2, doksorubicyna – 50 mg/m2.

Prednizon należy podawać doustnie w dawce 100 mg/m2 w dniach 1, 2, 3, 4 i 5 każdego cyklu leczenia bortezomibem.

Zalecenia dotyczące dostosowania dawek dla pacjentów z nieleczonym chłoniakiem typu mantelowego

Przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia:

• liczba płytek powinna wynosić ≥ 100 000 komórek/μl, a bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500 komórek/μl,
• liczba płytek powinna wynosić ≥ 75 000 komórek/μl u pacjentów z infiltracją szpiku kostnego lub sekwestracją śledziony,
• poziom hemoglobiny ≥ 8 g/dl,
• niehematologiczna toksyczność wróciła do stopnia I lub stanu wyjściowego.

Leczenie Brecerem należy wstrzymać w przypadku wystąpienia niehematologicznej toksyczności ≥ stopnia III (z wyjątkiem neuropatii) związanej ze stosowaniem Brecera lub toksyczności hematologicznej ≥ stopnia III. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawek – patrz tabela 5.

W leczeniu toksyczności hematologicznej można stosować czynniki stymulujące wzrost kolonii granulocytów. Jeśli rozpoczęcie nowego cyklu leczenia było wielokrotnie opóźniane, należy rozważyć możliwość profilaktycznego stosowania czynnika stymulującego wzrost kolonii granulocytów. Należy ocenić potrzebę przetaczania masy płytek w leczeniu trombocytopenii.

Tabela 5

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawek w leczeniu pacjentów z nieleczonym chłoniakiem typu mantelowego

Jeśli Brecer stosuje się w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi stosowania tych leków w celu uzyskania informacji o korekcji dawek tych środków w przypadku wystąpienia toksyczności.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku.

Nie ma obecnie danych wskazujących na konieczność korekcji dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania bortezomibu u pacjentów w podeszłym wieku z nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy poddawani są leczeniu wysokimi dawkami chemioterapii z przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Dlatego nie można podać zaleceń dotyczących korekcji dawki dla tej grupy pacjentów.

W badaniu dotyczącym stosowania bortezomibu u pacjentów z nieleczonym limfoma typu mantle (MCL), u których wcześniej nie przeprowadzano leczenia, zakres wieku 42,9 % pacjentów wynosił 65–74 lata, a u 10,4 % wynosił ≥ 75 lat. Pacjenci w wieku 75 lat i starsi gorzej tolerowali leczenie w obu grupach (schematy VcR-CAP oraz R-CHOP).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby korekcja dawki nie jest wymagana. U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby należy rozpocząć leczenie bortezomibem od dawki 0,7 mg/m² w pierwszym cyklu leczenia, z późniejszym stopniowym zwiększeniem dawki do 1,0 mg/m² lub zmniejszeniem dawki do 0,5 mg/m², w zależności od tolerancji leku przez pacjenta.

Tabela 6

Zalecenia dotyczące korekcji początkowych dawek bortezomibu u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby

AST – aspartaminotransferaza; UZN – górna granica normy.

* Zgodnie z klasyfikacją Grupy Roboczej ds. Dysfunkcji Narządów Narodowego Instytutu Onkologii USA (NCI) dotyczącą klasyfikacji stopni ciężkości zaburzeń funkcji wątroby (łagodne, umiarkowane i ciężkie).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

Niewydolność nerek w stopniu od łagodnego do umiarkowanego (klirens kreatyniny > 20 ml/min/1,73 m²) nie wpływa na farmakokinetykę bortezomibu, dlatego korekta dawek nie jest wymagana dla tej grupy pacjentów. Nie wiadomo, czy ciężki stopień niewydolności nerek wpływa na farmakokinetykę bortezomibu (klirens kreatyniny < 20 ml/min/1,73 m²). Ponieważ dializa może zmniejszyć stężenie bortezomibu, lek należy podawać po zabiegu dializy.

Sposób stosowania.

Brecer stosuje się drogą dożylną. Przypadkowe podania intratekalne leku prowadziły do skutku śmiertelnego.

Roztwór bezpośrednio po przygotowaniu podaje się w formie 3-5 sekundowej dożylnej iniekcji bolusowej przez cewnik żyły obwodowej lub cewnik dożylny centralny, który po iniekcji należy przemyć 0,9 % roztworem sodu chlorku do wstrzykiwań. Między podaniami kolejnych dawek Breceru powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Po rozpuszczeniu lek można przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C przez maksymalnie 8 godzin, pod warunkiem przechowywania w oryginalnym fiolce i/lub strzykawce. Jednakże po rozpuszczeniu roztwór należy użyć natychmiast. Jeśli lek nie został użyty natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania ponosi pacjent.

Dzieci.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania bortezomibu u dzieci (do 18 roku życia). Obecnie dostępne dane są niewystarczające, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci.

Przedawkowanie.

U pacjentów przedawkowanie zalecanej dawki o więcej niż dwukrotność wiązało się z ostrym obniżeniem ciśnienia tętniczego oraz trombocytopenią zakończoną skutkiem śmiertelnym.

Nie zna się specyficznego antydotum na bortezomib. W przypadku przedawkowania zaleca się dokładne monitorowanie wskaźników hemodynamiki (terapia infuzyjna, leki wazopresyjne i/lub leki izotropowe) oraz temperatury ciała.

Efekty niepożądane.

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

Wśród ciężkich działań niepożądanych podczas leczenia bortezomibem rzadko odnotowywano zatrzymanie krążenia, zespół lizy guza, nadciśnienie płucne, odwracalny zespół encefalopatii tylnej (PRES), ostre rozlane zmiany pęcherzykowe płuc oraz bardzo rzadko – neuropatię autonomiczną.

Najczęstsze działania niepożądane podczas leczenia bortezomibem to nudności, biegunka, zaparcia, wymioty, osłabienie, gorączka, trombocytopenia, anemia, neutropenia, neuropatia obwodowa (w tym czuciowa), ból głowy, parestezje, spadek apetytu, duszność, wysypka, ogniskowe zapalenie nerwów (zoster) oraz miastenia.

Tabela zsumowanych działań niepożądanych

Chłoniak plazmocytowy.

Działania niepożądane wymienione w tabeli 7 uznaje się za możliwe powikłania związane z zastosowaniem bortezomibu.

Te działania niepożądane oparte są na zgrupowanych danych pochodzących od 5476 pacjentów, z których 3996 otrzymywało bortezomib w dawce 1,3 mg/m². Ogółem lek stosowano u 3974 pacjentów w leczeniu chłoniaka plazmocytowego.

Działania niepożądane pogrupowano według układów narządów i częstości występowania. Częstość określono jako: bardzo często (>1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), rzadko (≥ 1/1000 do <1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000 do <1/1000), nieznana częstość (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie działania niepożądane wymieniono w kolejności zmniejszającego się nasilenia. Do tabeli włączono również działania niepożądane, których nie zaobserwowano podczas badań klinicznych, ale o których zgłoszono w okresie postmarketingowym.

Tabela 7

Działania niepożądane u pacjentów z chłoniakiem plazmocytowym, którzy otrzymywali bortezomib podczas badań klinicznych, oraz działania niepożądane postmarketingowe niezależnie od wskazań

* grupowanie więcej niż jednego terminu MedDRA (Medycznego Słownika Terminologii do Celów Regulacyjnych).

Reakcje niepożądane zgłaszane w okresie pogwarancyjnym.

ª stan zaawansowanego wychudzenia – ogólny termin definiowany jako utrata masy ciała o więcej niż 5%, obniżony apetyt, niedożywienie i brak aktywności fizycznej, często kojarzone z odwodnieniem, depresją, dysfunkcją układu odpornościowego i niskim poziomem cholesterolu. Stan zaawansowanego wychudzenia nie jest odrębną chorobą ani zespołem; raczej jest to niespecyficzne objawy podstawowego stanu fizycznego, psychicznego lub psychospołecznego.

Chłoniak osłonkowy.

Profil bezpieczeństwa stosowania bortezomibu u 240 pacjentów z chłoniakiem osłonkowym, którzy otrzymywali bortezomib w dawce 1,3 mg/m² w kombinacji z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizolonem (VcR-CAP), oraz u 242 pacjentów, którzy otrzymywali rytyksymab, cyklofosfamid, doksorubicynę i prednizolon (R-CHOP), był ogólnie podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów z szpiczakiem mnogim; główne różnice przedstawiono poniżej. Dodatkowymi reakcjami niepożądanymi obserwowanymi podczas stosowania bortezomibu w ramach terapii skojarzonej (VcR-CAP) były infekcja wirusem zapalenia wątroby B (˂ 1 %) oraz niedokrwienie mięśnia sercowego (1,3 %). Podobna częstość występowania tych reakcji niepożądanych w obu grupach leczenia sugeruje, że nie są one związane wyłącznie z bortezomibem. Stosowanie bortezomibu u pacjentów z chłoniakiem osłonkowym wiązało się z występowaniem hematologicznych reakcji niepożądanych (neutropenia, trombocytopenia, leukopenia, anemia, limfopenia), neuropatii obwodowej czuciowej, nadciśnienia tętniczego, gorączki, zapalenia płuc, stomatytu oraz zaburzeń włosów z częstością o ≥ 5 % wyższą niż u pacjentów z szpiczakiem mnogim.

Reakcje niepożądane występujące z częstością ≥ 1 %, o podobnej lub wyższej częstości w grupie leczonych według schematu VcR-CAP, które mogły być lub były prawdopodobnie związane z lekami stosowanymi w terapii skojarzonej według schematu VcR-CAP, przedstawiono w tabeli 8. Przedstawiono również reakcje niepożądane obserwowane w grupie leczonej według schematu VcR-CAP, które według oceny badaczy mogły być lub prawdopodobnie były związane z bortezomibem, na podstawie doświadczeń z jego stosowania w badaniach klinicznych u pacjentów z szpiczakiem mnogim.

Reakcje niepożądane pogrupowano według układów narządów i częstości występowania. Częstość określono jako: bardzo często (>1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 do <1/100), rzadko (≥ 1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy reakcje niepożądane wymieniono w kolejności malejącej częstości występowania.

Tabela 8

* Uogólniono kilka terminów MedDRA.

Opis wybranych reakcji niepożądanych.

Reaktywacja wirusa Herpes zoster

Rak szpiku kostnego

Profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 26% pacjentów leczonych kombinacją bortezomibu z melfalanem i prednizolonem. Liczba przypadków ospy pospolitej w tej grupie wyniosła 17% u pacjentów, którzy nie stosowali leków przeciwwirusowych, w porównaniu do 3% u pacjentów, którzy stosowali leki przeciwwirusowe.

Chłoniak typu mantelowego

Profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 137 z 240 (57%) pacjentów leczonych bortezomibem w ramach terapii skojarzonej według schematu VcR-CAP. Liczba przypadków ospy pospolitej w tej grupie wyniosła 10,7% u pacjentów, którzy nie stosowali leków przeciwwirusowych, w porównaniu do 3,6% u pacjentów, którzy stosowali leki przeciwwirusowe.

Reaktywacja i zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV)

Chłoniak typu mantelowego

Zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B zakończone śmiercią donoszono u 0,8% pacjentów (n=2) w grupie leczonej według schematu R-CHOP (rytuxymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizolon) oraz u 0,4% pacjentów (n=1) leczonych bortezomibem w ramach terapii skojarzonej według schematu VcR-CAP (rytuxymab, cyklofosfamid, doksorubicyna i prednizolon). Ogólna częstość występowania zapalenia wątroby typu B była podobna w obu grupach leczonych (0,8% w grupie VcR-CAP vs. 1,2% w grupie R-CHOP).

Neuropatia obwodowa podczas leczenia skojarzonego

Rak szpiku kostnego

W badaniach, w których bortezomib był stosowany jako leczenie indukcyjne w kombinacji z dexametazonem (badanie IFM-2005-01) oraz z dexametazonem i talidomidem (badanie MMY-3010), częstość występowania neuropatii obwodowej przedstawiono w tabeli 9.

Tabela 9

Częstość występowania neuropatii obwodowej (PN) podczas leczenia indukcyjnego według stopnia toksyczności oraz konieczności przerwania leczenia z powodu PN

VDDx – winchrystyna, doksorubicyna, dexametazon; VcDx – bortezomib, dexametazon; TDx – talidomid, dexametazon; VcTDx – bortezomib, talidomid, dexametazon; PN – neuropatia obwodowa. Neuropatia obwodowa obejmuje: neuropatię obwodową, neuropatię ruchową obwodową, neuropatię czuciową obwodową oraz polineuropatię.

Chłoniak typu folikularnego.

Częstość występowania neuropatii obwodowych obserwowanych podczas badania (LYM-3002) stosowania bortezomibu w połączeniu z rytytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonom przedstawiono w tabeli 10.

Tabela 10

Częstość występowania przypadków neuropatii obwodowej (PN) w badaniu stosowania bortezomibu u pacjentów z chłoniakiem typu folikularnego według stopnia toksyczności i konieczności przerwania leczenia z powodu PN

VcR-CAP – bortezomib, rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna i prednizolon; R-CHOP – rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winchrystyna i prednizolon; PN – neuropatia obwodowa. Neuropatia obwodowa obejmuje: neuropatię obwodową sensoryczną, neuropatię obwodową, neuropatię obwodową ruchową oraz neuropatię obwodową czuciowo-ruchową.

Pacjenci starsi z limfomą typu mantelowego

W grupie leczonej według schematu VcR-CAP wiek 42,9 % pacjentów wynosił 65–74 lata, a 10,4 % ≥ 75 lat. Mimo że pacjenci w wieku 75 lat i starsi gorzej tolerowali stosowanie obu schematów leczenia, wskaźnik częstości poważnych działań niepożądanych wyniósł 68 % w grupie VcR-CAP w porównaniu do 42 % w grupie R-CHOP.

Powtórne leczenie pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego

W badaniu z zastosowaniem bortezomibu jako leczenia powtórnego w grupie 130 pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego, u których wcześniej zaobserwowano przynajmniej częściową odpowiedź na schemat leczenia zawierający bortezomib, większość działań niepożądanych wszystkich stopni nasilenia występujących u co najmniej 25 % pacjentów obejmowała: trombocytopenię (55 %), neuropatię (40 %), anemię (37 %), biegunkę (35 %) oraz zaparcia (28 %). Neuropatia obwodowa wszystkich stopni nasilenia oraz neuropatia obwodowa ≥ stopnia III występowała odpowiednio u 40 % i 8,5 % pacjentów.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowo uprawnieni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem zautomatyzowanego systemu informacyjnego nadzoru farmakologicznego pod adresem: http://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w miejscu zabezpieczonym przed światłem, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Nie należy mieszać tego leku z innymi lekami, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie.

1 fiolka z proszkiem do sporządzenia roztworu do wstrzykiwania w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Dr. Reddy’s Laboratories Ltd, FTO-7

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Działnica nr R1-R9, Faza – III, VSCE3, Duvvada, Dystrykt Vishakhapatnam, Andhra Pradesh, 530046, Indie