Brecer
UcraniaContenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO BRECER (BRECER)
Composición:
Principio activo: bortezomib;
1 frasco contiene 1,0 mg de bortezomib;
Excipiente: manitol (E 421).
Forma farmacéutica. Liofilizado para solución inyectable.
Propiedades físicas y químicas principales: masa o polvo de color blanco a casi blanco.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Agentes antineoplásicos. Otros agentes antineoplásicos. Inhibidores del proteasoma. Bortezomib. Código ATC: L01XG01.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinámica.
Mecanismo de acción. El bortezomib es un inhibidor del proteasoma que suprime la actividad quimotripsina-like del proteasoma 26S en células de mamíferos. El proteasoma 26S es un complejo proteico grande que participa en la degradación de proteínas clave. Esta vía desempeña un papel fundamental en la regulación del recambio de proteínas específicas, manteniendo así la homeostasis celular. La inhibición del proteasoma 26S provoca una supresión de la proteólisis y desencadena una cascada de reacciones que conduce al apoptosis.
El bortezomib es altamente selectivo para el proteasoma. A una concentración de 10 µM, el bortezomib no inhibe ninguno de los numerosos receptores ni proteasas evaluados, y es más de 1500 veces más selectivo para el proteasoma que para otras enzimas. La cinética de inhibición del proteasoma se ha determinado in vitro; el bortezomib se disocia del proteasoma con una semivida (t½) de 20 minutos, demostrando así que la inhibición del proteasoma por bortezomib es reversible. Al inhibir el proteasoma, el bortezomib afecta a las células cancerosas a través de múltiples mecanismos, incluyendo, entre otros, la alteración de proteínas reguladoras que controlan el ciclo celular y la activación del factor nuclear NF-kB. La inhibición del proteasoma conduce a la detención del ciclo celular y al apoptosis. NF-kB es un factor de transcripción cuya activación es necesaria para múltiples aspectos del desarrollo tumoral, incluyendo el crecimiento y la supervivencia celular, la angiogénesis, la interacción célula-célula y la metástasis. En el mieloma múltiple, el bortezomib afecta la capacidad de las células de mieloma para interactuar con el microentorno de la médula ósea.
Los estudios han demostrado que el bortezomib es citotóxico para múltiples tipos de células tumorales y que las células cancerosas son más sensibles al apoptosis inducido por bortezomib que las células normales. In vivo, el bortezomib provoca una desaceleración del crecimiento de múltiples tumores humanos experimentales, incluyendo el mieloma múltiple.
Los datos de estudios in vitro, ex vivo y en modelos animales indican que el bortezomib aumenta la diferenciación y la actividad de los osteoblastos y suprime la función de los osteoclastos. Estos efectos se han observado en pacientes con mieloma múltiple que también padecían enfermedad osteolítica avanzada y que recibieron tratamiento con bortezomib.
Farmacocinética.
Absorción. Tras la administración intravenosa en bolo de dosis de 1,0 mg/m² y 1,3 mg/m² a 11 pacientes con mieloma múltiple y un aclaramiento de creatinina superior a 50 ml/min, la concentración máxima media en plasma tras la primera dosis de bortezomib fue de 57 y 112 ng/ml, respectivamente. Con dosis posteriores, la concentración máxima media en plasma de bortezomib osciló entre 67 y 106 ng/ml para la dosis de 1,0 mg/m² y entre 89 y 120 ng/ml para la dosis de 1,3 mg/m².
Disposición. El volumen medio de distribución (Vd) del bortezomib oscila entre 1659 y 3294 litros tras la administración única o múltiple de 1,0 mg/m² o 1,3 mg/m² a pacientes con mieloma múltiple. Esto indica que el bortezomib se distribuye ampliamente en los tejidos periféricos. A concentraciones de bortezomib entre 0,01 y 1,0 µg/ml, la unión del fármaco a las proteínas plasmáticas es del 82,9 %. La fracción de bortezomib unida a proteínas plasmáticas no depende de la concentración.
Metabolismo. En estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos y cDNA expresado, el metabolismo del bortezomib se lleva a cabo principalmente por las enzimas del citocromo P450: CYP3A4, CYP2C19 y CYP1A2. La vía principal del metabolismo es la deboración, que produce dos metabolitos, los cuales posteriormente se hidroxilan a otros metabolitos. Los metabolitos deborados del bortezomib no presentan actividad como inhibidores del proteasoma 26S.
Eliminación. La semivida media (T½) del bortezomib tras administraciones múltiples oscila entre 40 y 193 horas. El bortezomib se elimina más rápidamente tras la primera dosis que tras dosis posteriores. El aclaramiento total medio fue de 102 y 112 l/h tras la primera dosis de 1,0 mg/m² y 1,3 mg/m², respectivamente, y osciló entre 15-32 l/h y 18-32 l/h tras dosis posteriores de 1,0 mg/m² y 1,3 mg/m², respectivamente.
Grupos especiales de pacientes.
Alteraciones hepáticas. El impacto de las alteraciones hepáticas sobre la farmacocinética del bortezomib se evaluó en un estudio de Fase I durante el primer ciclo de tratamiento, con 61 pacientes predominantemente con tumores sólidos y diversos grados de disfunción hepática; las dosis de bortezomib variaron entre 0,5 y 1,3 mg/m².
La disfunción hepática moderada no alteró el AUC del bortezomib en comparación con pacientes con función hepática normal. Los valores medios del AUC del bortezomib aumentaron aproximadamente un 60 % en pacientes con disfunción hepática moderada y grave. Para estos pacientes se recomienda un ajuste de la dosis y un monitoreo cuidadoso durante el tratamiento.
Alteraciones renales. Se realizaron estudios farmacocinéticos en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal, clasificados según el aclaramiento de creatinina (CrCL) en los siguientes grupos: normal (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73 m², n=12), leve (CrCL=40-59 ml/min/1,73 m², n=10), moderada (CrCL=20-39 ml/min/1,73 m², n=9) y grave (CrCL < 20 ml/min/1,73 m², n=3). También se incluyeron pacientes en diálisis que recibieron la dosis tras la diálisis (n=8). Se administró bortezomib intravenosamente en dosis de 0,7-1,3 mg/m² dos veces por semana. La exposición al bortezomib (AUC y Cmax ajustados por dosis) fue comparable en todos los grupos.
Edad. Los parámetros farmacocinéticos del bortezomib se evaluaron tras la administración de 1,3 mg/m² dos veces por semana mediante inyecciones intravenosas en bolo en 104 pacientes pediátricos (2-16 años) con leucemia linfoblástica aguda o leucemia mieloide aguda. Según los datos del análisis farmacocinético poblacional, el aclaramiento del bortezomib aumenta con el incremento del área de superficie corporal. El aclaramiento geométrico medio (%CV) fue de 7,79 (25 %) l/h/m², el volumen de distribución en estado de equilibrio fue de 834 (39 %) l/m² y la semivida fue de 100 (44 %) horas. Tras ajustar por el área de superficie corporal, otros parámetros demográficos como la edad, el peso corporal y el sexo no tuvieron un impacto clínicamente relevante sobre el aclaramiento del bortezomib. Los valores del aclaramiento del bortezomib en niños, ajustados por el área de superficie corporal, fueron comparables a los observados en adultos.
Características clínicas.
Indicaciones.
Tratamiento del mieloma múltiple en combinación con melfalano y prednisona en pacientes que no han recibido tratamiento previo y para los que no es posible realizar una quimioterapia de alta dosis con trasplante de células madre hematopoyéticas (tratamiento de primera línea).
Tratamiento del mieloma múltiple progresivo como monoterapia o en combinación con doxorrubicina liposomal pegilada o dexametasona en pacientes que han recibido al menos una línea de tratamiento y que han sido sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas, o que no son candidatos al trasplante (tratamiento de segunda línea).
Tratamiento del mieloma múltiple en combinación con dexametasona o con dexametasona y talidomida en pacientes que no han recibido tratamiento previo y que son candidatos a quimioterapia de alta dosis con trasplante de células madre hematopoyéticas (terapia de inducción).
Tratamiento del linfoma de células del manto en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona en pacientes que no han recibido tratamiento previo y que no son candidatos al trasplante de células madre hematopoyéticas.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al bortezomib, al boro o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
Enfermedades pulmonares y pericárdicas difusas agudas e infiltrativas.
En caso de uso del medicamento en combinación con otros medicamentos, véanse las instrucciones para uso médico de dichos medicamentos respecto a contraindicaciones adicionales.
Precauciones especiales de seguridad.
Advertencias generales. Brezcer es un medicamento citotóxico. Por tanto, debe tenerse precaución en su preparación y administración. Se recomienda el uso de guantes y ropa protectora para prevenir el contacto con la piel.
Debe seguirse rigurosamente los métodos asépticos adecuados en el manejo de Brezcer, ya que el medicamento no contiene conservantes.
Se han registrado casos letales por administración intratecal inadvertida de bortezomib. El bortezomib debe administrarse únicamente por vía intravenosa. NO ADMINISTRAR BORTEZOMIB POR VÍA INTRATECAL.
Instrucciones para la preparación de la solución. La preparación de la solución debe realizarse únicamente por personal médico calificado.
Antes de la administración, el contenido de cada vial debe disolverse cuidadosamente en 1 ml de solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 %, utilizando una jeringa de 1 ml, sin retirar el tapón del vial. La disolución del polvo liofilizado se completa en menos de 2 minutos. Tras la disolución, 1 ml de solución contiene 1 mg de bortezomib. La solución obtenida debe ser transparente e incolora, con un pH entre 4 y 7. La solución preparada debe examinarse visualmente antes de su uso para comprobar la ausencia de partículas y su incoloridad. Si están presentes partículas o si ha cambiado el color, no debe utilizarse la solución.
Procedimiento adecuado de eliminación. Solo para uso único. Cualquier medicamento no utilizado o residuo debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Los estudios in vitro han demostrado que el bortezomib es un inhibidor débil de los isoenzimas del citocromo P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Dado que la CYP2D6 tiene escasa influencia en el metabolismo del bortezomib, no se espera que haya cambios en la distribución general del fármaco en metabolizadores lentos de esta enzima.
Los estudios de interacción medicamentosa y la evaluación del efecto del ketoconazol, un inhibidor potente de la CYP3A4, sobre la farmacocinética del bortezomib (tras administración intravenosa) mostraron un aumento promedio del AUC del bortezomib del 35 % (IC90 % [1,032 a 1,772]) basado en datos de 12 pacientes. Por tanto, se recomienda una monitorización cuidadosa de los pacientes que reciben bortezomib simultáneamente con inhibidores potentes de la CYP3A4 (como ketoconazol, ritonavir).
El estudio del efecto del omeprazol, un inhibidor potente de la CYP2C19, sobre la farmacocinética del bortezomib (tras administración intravenosa) en 17 pacientes no mostró un efecto significativo sobre la farmacocinética del bortezomib.
En un estudio sobre el efecto de la rifampicina, un inductor potente de la CYP3A4, en 6 pacientes, se observó una reducción promedio del 45 % del AUC del bortezomib (tras administración intravenosa). Por tanto, no se recomienda la administración concomitante de bortezomib con inductores potentes de la CYP3A4 (como rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y extracto de hipérico), ya que la eficacia del bortezomib podría reducirse.
En el mismo estudio de interacción, la evaluación del efecto de la dexametasona, un inductor débil de la CYP3A4, no mostró cambios significativos en la farmacocinética del bortezomib basado en datos de 7 pacientes.
Los estudios de interacción medicamentosa y el efecto del melfalano y la prednisona sobre la farmacocinética del bortezomib (tras administración intravenosa) en 21 pacientes mostraron un aumento promedio del AUC del bortezomib del 17 %, lo que no es clínicamente relevante.
Durante estudios clínicos en pacientes con diabetes mellitus que recibían hipoglucemiantes orales, se han registrado casos de hipoglucemia e hiperglucemia. Los pacientes que toman medicamentos antidiabéticos orales deben controlar sus niveles de glucosa en sangre durante el tratamiento con bortezomib y ajustar la dosis de los medicamentos antidiabéticos según sea necesario.
Características de aplicación.
Si se utiliza Brecer en combinación con otros medicamentos, antes de iniciar el tratamiento se debe consultar las instrucciones para uso médico de estos medicamentos. Si se utiliza talidomida, debe prestarse especial atención al diagnóstico de embarazo y a los métodos anticonceptivos.
Aplicación intratecal. Se han registrado casos letales por administración intratecal inadvertida de bortezomib. El bortezomib debe administrarse únicamente por vía intravenosa. NO ADMINISTRAR BORTEZOMIB INTRATECALMENTE.
Complicaciones gastrointestinales. El tratamiento con bortezomib puede provocar con muy frecuencia toxicidad gastrointestinal, incluyendo náuseas, diarrea, estreñimiento y vómitos. Se han notificado casos de obstrucción intestinal (frecuencia definida como poco frecuente), por lo que los pacientes con estreñimiento deben estar bajo vigilancia médica.
Complicaciones hematológicas. La toxicidad hematológica (trombocitopenia, neutropenia y anemia) es muy frecuente durante la terapia con bortezomib. En estudios clínicos con bortezomib en pacientes con mieloma múltiple recurrente y en pacientes con linfoma de células del manto no tratado previamente, en el marco de una terapia combinada con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (esquema VcR-CAP), una de las reacciones hematológicas más frecuentes fue la trombocitopenia reversible. El recuento más bajo de plaquetas se observó generalmente el día 11 de cada ciclo de tratamiento con bortezomib. El número de plaquetas volvía al nivel inicial antes del inicio de un nuevo ciclo. No se observó trombocitopenia acumulativa. En promedio, el recuento mínimo de plaquetas medido fue aproximadamente el 40 % del valor inicial en estudios con bortezomib como monoterapia en pacientes con mieloma múltiple y
el 50 % en estudios con bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto. En pacientes con mieloma progresivo, la gravedad de la trombocitopenia estuvo relacionada con el recuento de plaquetas previo al tratamiento: con un nivel inicial de plaquetas < 75000/µl, el 90 % de 21 pacientes tuvieron un recuento de plaquetas ≤ 25000/µl durante el estudio, incluyendo el 14 % con < 10000/µl, mientras que con un nivel inicial de plaquetas > 75000/µl, solo el 14 % de 309 pacientes tuvieron un recuento de plaquetas ≤ 25×10⁹/l.
En pacientes con linfoma de células del manto, la trombocitopenia de grado ≥ III fue más frecuente en el grupo que recibió bortezomib (VcR-CAP) que en el grupo que recibió tratamiento según el esquema R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona). La frecuencia total de hemorragias de todos los grados de gravedad, así como de hemorragias de grado ≥ III, fue similar en ambos grupos. En el grupo VcR-CAP, el 22,5 % de los pacientes requirió transfusión de concentrado de plaquetas frente al 2,9 % en el grupo R-CHOP.
Se han notificado casos de hemorragias gastrointestinales e intracraneales asociadas con el uso de bortezomib. Por lo tanto, se debe controlar el recuento de plaquetas antes de cada dosis de Brecer. Se debe suspender la terapia con bortezomib si el recuento de plaquetas disminuye a < 25000/µl en monoterapia o a ≤ 30000/µl durante su uso combinado con melfalán y prednisona. Se debe evaluar cuidadosamente la relación beneficio/riesgo del tratamiento con Brecer, especialmente en caso de trombocitopenia moderada o grave y factores de riesgo de hemorragia.
Durante el tratamiento con Brecer, se debe realizar con frecuencia un hemograma completo con recuento diferencial de leucocitos y conteo de plaquetas. Se debe considerar la posibilidad de transfundir concentrado de plaquetas si clínicamente está justificado.
En pacientes con linfoma de células del manto se observaron casos de neutropenia reversible entre ciclos de tratamiento, sin evidencia de neutropenia acumulativa. El recuento más bajo de leucocitos se observó generalmente el día 11 de cada ciclo de tratamiento con bortezomib. El número de leucocitos volvía al nivel inicial antes del inicio de un nuevo ciclo. Durante un estudio con bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto, el 78 % de los pacientes en el grupo VcR-CAP y el 61 % en el grupo R-CHOP recibieron un factor estimulante de colonias. Dado que los pacientes con neutropenia tienen un mayor riesgo de infecciones, se debe vigilarlos por síntomas de infección y tomar las medidas terapéuticas adecuadas. Para el tratamiento de la toxicidad hematológica, se debe considerar el uso del factor estimulante de colonias de granulocitos. Si el inicio de un nuevo ciclo de tratamiento se retrasa varias veces, se debe considerar la posibilidad de usar profilácticamente el factor estimulante de colonias de granulocitos.
Reactivación del virus Herpes zoster. Se debe considerar la necesidad de profilaxis antiviral en pacientes tratados con bortezomib. En estudios clínicos de fase III en pacientes con mieloma múltiple no tratado previamente, la frecuencia total de reactivación del virus Herpes zoster (herpes zóster) fue mayor en el grupo que recibió bortezomib + melfalán + prednisona (14 %) en comparación con el grupo que recibió melfalán + prednisona (4 %).
Entre los pacientes con linfoma de células del manto, la frecuencia de herpes zóster fue del 6,7 % en el grupo VcR-CAP y del 1,2 % en el grupo R-CHOP.
Reactivación e infección por el virus de la hepatitis B (VHB).
Antes de iniciar el tratamiento con rituximab en combinación con Brecer, se debe realizar un análisis del VHB en pacientes con factores de riesgo. A los portadores del VHB y pacientes con antecedentes de hepatitis B se les debe examinar cuidadosamente por signos clínicos y parámetros de laboratorio durante y después del tratamiento combinado con rituximab y Brecer. Se debe considerar la posibilidad de profilaxis antiviral.
Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). Muy raramente se han notificado casos de infección por el virus de John Cunningham que causó LMP con desenlace letal en pacientes tratados con Brecer. Los pacientes diagnosticados con LMP habían recibido terapia inmunosupresora previamente o simultáneamente con Brecer. La mayoría de los casos de LMP se diagnosticaron dentro de los primeros 12 meses tras iniciar el tratamiento con Brecer. Se debe examinar periódicamente a los pacientes por aparición de nuevos síntomas neurológicos o empeoramiento de los existentes, que podrían indicar LMP, la cual debe considerarse en el diagnóstico diferencial de enfermedades del sistema nervioso central (SNC). Si se sospecha LMP, se debe derivar al paciente a un médico con experiencia en el tratamiento de la leucoencefalopatía multifocal progresiva y realizar las pruebas diagnósticas necesarias. Si se confirma el diagnóstico de LMP, el tratamiento con Brecer debe suspenderse.
Neuropatía periférica. El tratamiento con Brecer se asocia con frecuencia muy alta a neuropatía periférica, principalmente sensorial. Sin embargo, se han notificado casos de neuropatía motora grave, con o sin neuropatía periférica sensorial. Generalmente, la frecuencia de aparición de neuropatía periférica alcanza su máximo en el quinto ciclo de tratamiento con Brecer.
Se recomienda un monitoreo cuidadoso de los pacientes por síntomas de neuropatía, tales como sensación de ardor, hiperestesia, hipostesia, parestesia, malestar, dolor neuropático o debilidad.
Ante la aparición o empeoramiento de la neuropatía periférica, los pacientes deben someterse a un examen neurológico; puede ser necesaria una ajuste de la dosis o del régimen de administración. La neuropatía se trata con medidas de soporte.
Es necesario un seguimiento periódico por síntomas de neuropatía inducida por el tratamiento, así como un examen neurológico en pacientes que reciben Brecer en combinación con medicamentos asociados a neuropatía (como talidomida); se debe considerar la necesidad de reducir la dosis o suspender el tratamiento.
Además de la neuropatía periférica, es posible que la neuropatía autonómica influya en ciertos efectos adversos, como hipotensión postural y estreñimiento agudo con obstrucción intestinal. La información sobre la neuropatía autonómica y su impacto en estos efectos adversos es limitada.
Convulsiones. En pacientes con antecedentes de convulsiones o epilepsia se han notificado casos poco frecuentes de convulsiones. Es necesaria especial precaución al tratar pacientes con factores de riesgo de convulsiones.
Hipotensión. El tratamiento con Brecer se asocia frecuentemente con hipotensión postural/ortostática. En la mayoría de los casos, es de grado leve o moderado y se observa durante todo el tratamiento. Los pacientes que desarrollaron hipotensión ortostática con Brecer (administrado por vía intravenosa) no presentaban síntomas de hipotensión ortostática antes del tratamiento. La mayoría de los pacientes requirieron tratamiento para la hipotensión ortostática, y un número menor presentó episodios de síncope. La hipotensión ortostática/postural no estuvo claramente relacionada con la infusión en bolo de Brecer; su mecanismo no se conoce. Posiblemente esté relacionado con neuropatía autonómica. Esta puede estar asociada con el uso de bortezomib o el bortezomib puede agravar una condición subyacente, incluyendo neuropatía diabética o amiloidea. Se debe tener precaución al tratar pacientes con antecedentes de pérdida de conciencia, que usen medicamentos con efecto hipotensor, o que presenten deshidratación por diarrea o vómitos. En caso de hipotensión ortostática, se recomienda hidratación, administración de glucocorticoides y/o simpaticomiméticos; si es necesario, se debe reducir la dosis de medicamentos hipotensores. Los pacientes deben ser instruidos sobre la necesidad de consultar al médico ante mareos, sensación pre-síncope o pérdida de conciencia.
Síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES). Se han notificado casos de PRES en pacientes tratados con Brecer. El PRES es un trastorno neurológico reversible y raro, cuyos síntomas incluyen convulsiones, hipertensión arterial, cefalea, letargo, confusión, ceguera y otros trastornos neurológicos y visuales. Para confirmar el diagnóstico, se debe realizar una tomografía cerebral, preferiblemente con resonancia magnética (RM). Si se diagnostica PRES, se debe suspender el tratamiento con Brecer.
Insuficiencia cardíaca. Con el uso de bortezomib se han notificado casos de desarrollo o empeoramiento de insuficiencia cardíaca congestiva preexistente y/o disminución del volumen de eyección del ventrículo izquierdo. La retención de líquidos puede favorecer el desarrollo de signos y síntomas de insuficiencia cardíaca. Los pacientes con factores de riesgo o enfermedad cardíaca deben estar bajo observación.
Estudios de ECG. Se han observado casos aislados de prolongación del intervalo QT en estudios clínicos; la causa no se ha establecido.
Alteraciones funcionales pulmonares. En pacientes que recibieron Brecer, se han observado raramente casos de enfermedades pulmonares difusas agudas de etiología desconocida, como neumonitis, neumonía intersticial, infiltración pulmonar y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Algunos de estos casos tuvieron desenlace fatal. Antes de iniciar el tratamiento, se recomienda realizar una radiografía de tórax para obtener datos basales y compararlos en caso de alteración funcional pulmonar potencialmente relacionada con el tratamiento.
Ante la aparición de nuevos síntomas pulmonares o empeoramiento de los existentes (como tos, disnea), se debe realizar un diagnóstico rápido y tomar las medidas terapéuticas adecuadas. Se debe evaluar cuidadosamente la relación beneficio/riesgo del tratamiento continuo con Brecer.
En estudios clínicos, dos pacientes (de dos) que recibieron citarabina en dosis alta (2 g/m²/día) mediante infusión continua de 24 horas junto con daunorrubicina y Brecer para leucemia mieloide aguda recurrente fallecieron por SDRA al comienzo del ciclo de tratamiento. Por lo tanto, no se recomienda este régimen específico de administración simultánea con dosis altas de citarabina (2 g/m²/día) mediante infusión continua de 24 horas.
Alteraciones funcionales renales. En pacientes con mieloma múltiple, las alteraciones funcionales renales son frecuentes. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de estos pacientes.
Alteraciones funcionales hepáticas. El bortezomib se metaboliza por enzimas hepáticas. En pacientes con alteraciones hepáticas de grado moderado a grave, la concentración de bortezomib puede aumentar; a estos pacientes se debe tratar con dosis reducidas y observar cuidadosamente por signos de toxicidad.
Reacciones hepáticas. Raramente se han notificado casos de insuficiencia hepática aguda en pacientes tratados con Brecer junto con otros medicamentos y en pacientes con enfermedades médicas graves concomitantes. También se han notificado casos de elevación de enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia y hepatitis, que desaparecieron tras la suspensión de bortezomib.
Síndrome de lisis tumoral. Dado que el bortezomib es un agente citotóxico que puede destruir rápidamente células plasmáticas tumorales, existe la posibilidad de desarrollar complicaciones relacionadas con el síndrome de lisis tumoral. Los pacientes con alta masa tumoral antes del inicio del tratamiento están en mayor riesgo. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de estos pacientes y la adopción de las medidas necesarias.
Precauciones con la administración concomitante de otros medicamentos. Los pacientes deben estar bajo estricta vigilancia médica cuando se combina bortezomib con inhibidores potentes del CYP3A4. Se debe tener precaución al combinar bortezomib con sustratos del CYP3A4 o del CYP2C9.
Antes de iniciar el tratamiento, se debe corregir la función hepática si está alterada y tener precaución al administrar el medicamento a pacientes que toman hipoglucemiantes orales.
Reacciones potencialmente mediadas por complejos inmunes. Se han observado con frecuencia poco frecuente reacciones mediadas por complejos inmunes, como enfermedad del suero, poliartritis con erupción cutánea y glomerulonefritis proliferativa. Se debe suspender el bortezomib ante la aparición de reacciones graves.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Anticoncepción en mujeres y hombres
Debido al potencial genotóxico del bortezomib, las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces y evitar el embarazo durante el tratamiento y durante 8 meses después de finalizarlo.
Los hombres deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con bortezomib y durante 5 meses después de finalizarlo.
Embarazo
No existen datos clínicos sobre el uso de bortezomib en embarazadas. Las propiedades teratogénicas del bortezomib no se han estudiado completamente.
En estudios preclínicos, el bortezomib en dosis máximas toleradas no afectó el desarrollo embrionario en ratas y conejos durante la organogénesis. No se han realizado estudios sobre el desarrollo pre y postnatal en animales. El bortezomib no se recomienda durante el embarazo, excepto cuando el estado clínico de la mujer requiera tratamiento con bortezomib. Si se administra bortezomib durante el embarazo o si se produce un embarazo durante el tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el posible efecto adverso para el feto.
La talidomida es un medicamento con efecto teratogénico conocido en humanos, que causa malformaciones congénitas graves y potencialmente mortales. La talidomida está contraindicada durante el embarazo y en mujeres en edad fértil. Los pacientes que reciben bortezomib en combinación con talidomida deben cumplir con los requisitos de prevención del embarazo. Para más información, véase la instrucción para uso médico de talidomida.
Lactancia
No se sabe si el bortezomib pasa a la leche materna, pero para prevenir efectos adversos graves en el lactante, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con bortezomib.
Fertilidad
No se han realizado estudios sobre el efecto del bortezomib en la fertilidad. Debido al potencial genotóxico del bortezomib, antes de iniciar el tratamiento, los hombres deben consultar sobre la conservación del esperma y las mujeres en edad fértil deben consultar sobre la criopreservación de óvulos.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
El bortezomib tiene un efecto moderado sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. El uso de bortezomib se asocia con muy frecuencia a fatiga, con frecuencia a mareo, hipotensión ortostática/postural o alteraciones visuales, y con poca frecuencia a síncope. Por lo tanto, los pacientes deben ser cautelosos al conducir vehículos o manejar maquinaria y deben evitar estas actividades si presentan los síntomas mencionados (véase la sección «Reacciones adversas»).
Vía de administración y dosis.
El tratamiento con Brecer debe iniciarse bajo la supervisión de un médico cualificado con experiencia en el tratamiento de pacientes con cáncer, aunque es posible el tratamiento con Brecer bajo la supervisión de un profesional sanitario con experiencia en el uso de agentes antineoplásicos. La preparación de la solución debe ser realizada únicamente por personal médico cualificado (ver sección «Precauciones especiales de seguridad»).
Mieloma múltiple progresivo (pacientes que han recibido al menos una línea de tratamiento)
Monoterapia.
La dosis recomendada de bortezomib en adultos es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrada por vía intravenosa dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguida de un intervalo de 10 días (días 12-21). Este período de tres semanas se considera un ciclo de tratamiento. Si se alcanza una respuesta clínica completa, se recomienda realizar 2 ciclos adicionales de tratamiento. A los pacientes con respuesta parcial al tratamiento, pero sin remisión completa, se recomienda continuar la terapia con Brecer, pero no más de 8 ciclos en total. Entre las administraciones de dosis consecutivas de Brecer deben transcurrir al menos 72 horas.
Recomendaciones para la ajuste de la dosis y la reanudación del tratamiento con Brecer como monoterapia.
Si se desarrolla cualquier efecto tóxico no hematológico de grado III o toxicidad hematológica de grado IV, excepto neuropatías, el tratamiento con Brecer debe suspenderse.
Tras la desaparición de los síntomas de toxicidad, el tratamiento con bortezomib puede reiniciarse a una dosis reducida en un 25 % (reducir la dosis de 1,3 mg/m² a 1 mg/m²; reducir la dosis de 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). Si los síntomas de toxicidad no desaparecen o reaparecen con la dosis reducida, se debe considerar la posibilidad de interrumpir definitivamente el tratamiento con Brecer, salvo que los beneficios superen claramente los riesgos.
Neuropatía dolorosa y/o neuropatía periférica.
En caso de aparición de dolor neuropático asociado al uso de bortezomib y/o neuropatía periférica, la dosis del medicamento debe ajustarse según la tabla 1. A los pacientes con antecedentes de neuropatía grave, solo se recomienda el uso de bortezomib tras una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo.
Tabla 1
Ajuste recomendado* de la dosis ante el desarrollo de neuropatía inducida por Brecer.
| Grado de gravedad de la neuropatía |
Corrección de la dosis y frecuencia de administración |
| Grado I (asintomática; abolición de los reflejos osteotendinosos profundos o paréstesis) sin dolor ni pérdida de funciones |
No es necesaria |
| Grado I con dolor o Grado II (síntomas de intensidad moderada; limitación de la actividad diaria instrumental (ADL-actividades instrumentales de la vida diaria)** |
Reducir la dosis del medicamento a 1,0 mg/m² O cambiar el régimen de tratamiento con bortezomib a 1,3 mg/m² 1 vez por semana |
| Grado II con dolor o Grado III (síntomas graves; limitación del autocuidado diario (ADL-actividades básicas de la vida diaria))*** |
Suspender el uso de bortezomib hasta la desaparición de los síntomas de toxicidad. Tras la desaparición de los síntomas de toxicidad, se debe reiniciar la terapia con bortezomib, reduciendo la dosis a 0,7 mg/m² 1 vez por semana |
| Grado IV (consecuencias que ponen en peligro la vida; necesidad de intervención inmediata) y/o neuropatía autonómica grave |
Interrumpir el uso de bortezomib |
* Basado en cambios de dosis observados en estudios de fase II y III de mieloma múltiple y en el período poscomercialización. Los grados de gravedad se determinan según los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. (NCI CTCAE), versión 4.0.
** Escala de valoración de actividades instrumentales de la vida diaria (ADL: actividades instrumentales): incluye la evaluación de la capacidad del paciente para realizar actividades instrumentales como preparar alimentos, hacer compras, usar el teléfono y administrar dinero, entre otras.
*** Escala de valoración de la capacidad del paciente para el autocuidado (ADL: autocuidado) incluye la evaluación de la capacidad del paciente para bañarse, vestirse/desvestirse, ingerir alimentos, usar el baño y tomar medicamentos de forma independiente; el paciente no debe estar confinado a la cama.
Terapia combinada con doxorrubicina liposomal pegilada.
La dosis recomendada de bortezomib en adultos es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrada por vía intravenosa dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguida de un período de descanso de 10 días (días 12 a 21). Este período de tres semanas se considera un ciclo de tratamiento. Debe transcurrir un mínimo de 72 horas entre las administraciones consecutivas de bortezomib.
La doxorrubicina liposomal pegilada se administra a una dosis de 30 mg/m² en el día 4 del ciclo de tratamiento con bortezomib mediante infusión intravenosa de 1 hora, tras la inyección de Bortezomib.
Se debe administrar hasta 8 ciclos de esta terapia combinada si la enfermedad no progresa y el paciente tolera bien el tratamiento. Los pacientes que alcancen una remisión completa pueden continuar el tratamiento durante al menos 2 ciclos más tras alcanzar dicha respuesta, incluso si esto implica realizar más de 8 ciclos. Los pacientes cuyos niveles de paraproteína continúen descendiendo tras 8 ciclos también pueden continuar el tratamiento mientras se tolere y se observe respuesta al mismo.
Véase también el prospecto de doxorrubicina liposomal pegilada.
Terapia combinada con dexametasona.
La dosis recomendada de bortezomib es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrada por vía intravenosa dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguida de un período de descanso de 10 días (días 12 a 21). Este período de tres semanas se considera un ciclo de tratamiento. Debe transcurrir un mínimo de 72 horas entre las administraciones consecutivas de bortezomib.
La dexametasona se debe administrar por vía oral a una dosis de 20 mg en los días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 y 12 del ciclo de tratamiento con bortezomib.
Los pacientes que muestren respuesta al tratamiento o estabilización de la enfermedad tras cuatro ciclos pueden continuar con esta combinación durante un máximo de cuatro ciclos adicionales. Para más información sobre dexametasona, véase el prospecto de este medicamento.
Recomendaciones para la ajuste de dosis de los medicamentos en terapia combinada en pacientes con mieloma múltiple en progresión
Véanse las recomendaciones para el ajuste de la dosis de bortezomib en monoterapia, indicadas anteriormente.
Mieloma múltiple no tratado previamente en pacientes no candidatos al trasplante de células madre hematopoyéticas
Terapia combinada con melfalano y prednisona.
El bortezomib debe administrarse por vía intravenosa en combinación con melfalano y prednisona por vía oral durante nueve ciclos de tratamiento de 6 semanas de duración (tabla 2). En los ciclos 1 a 4, el bortezomib se administra dos veces por semana (días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 y 32). En los ciclos 5 a 9, el bortezomib se administra una vez por semana (días 1, 8, 22 y 29). Debe transcurrir un mínimo de 72 horas entre las administraciones consecutivas de bortezomib.
El melfalano y la prednisona se deben administrar por vía oral en los días 1, 2, 3 y 4 de la primera semana de cada ciclo.
Tabla 2
Régimen de dosificación recomendado de bortezomib en combinación con melfalano y prednisona
| Bortezomib, 2 veces por semana (1 ˗ 4 ciclos) |
||||||||||||
| Semana |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
||||||
| B (1,3 mg/m²) |
1.º día |
- |
- |
4.º día |
8.º día |
11.º día |
Descanso |
22.º día |
25.º día |
29.º día |
32.º día |
Descanso |
| M (9 mg/m²) P (60 mg/m²) |
1.º día |
2.º día |
3.º día |
4.º día |
- |
- |
Descanso |
- |
- |
- |
- |
Descanso |
| Bortezomib, 1 vez por semana (5 ˗ 9 ciclos) |
||||||||||||
| Semana |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
||||||
| B (1,3 mg/m²) |
1.º día |
- |
- |
- |
8.º día |
Descanso |
22.º día |
29.º día |
Descanso |
|||
| M (9 mg/m²) P (60 mg/m²) |
1.º día |
2.º día |
3.º día |
4.º día |
- |
Descanso |
- |
- |
Descanso |
|||
B – bortezomib; M – melfalán; P – prednisona.
Recomendaciones para la adaptación de la dosis y reanudación de la terapia combinada con melfalán y prednisona.
Antes del inicio de un nuevo ciclo de tratamiento:
- la cuenta de plaquetas debe ser ≥ 70×10⁹/l y la cuenta absoluta de neutrófilos debe ser ≥ 1,0×10⁹/l,
- la toxicidad no hematológica debe haber regresado al grado I o al nivel basal.
Tabla 3
Adaptación de la dosis durante los ciclos posteriores de tratamiento con bortezomib en combinación con melfalán y prednisona
| Efectos tóxicos |
Corrección de la dosis o suspensión del tratamiento |
| Toxicidad hematológica durante el ciclo:
|
Considerar una reducción de la dosis de melfalano en un 25 % en el siguiente ciclo |
≤ 30 × 109/l o el recuento absoluto de neutrófilos ≤ 0,75 × 109/l |
El tratamiento con bortezomib debe posponerse |
|
La dosis de bortezomib debe reducirse un nivel (de 1,3 mg/m2 a 1 mg/m2 o de 1 mg/m2 a 0,7 mg/m2) |
| Toxicidades no hematológicas ≥ grado III |
El tratamiento con bortezomib debe suspenderse hasta que los síntomas mejoren al nivel basal o a grado I de gravedad. Posteriormente, la administración de bortezomib puede reiniciarse con una reducción de la dosis un nivel (de 1,3 mg/m2 a 1 mg/m2 o de 1 mg/m2 a 0,7 mg/m2). En caso de aparición de dolor neuropático y/o neuropatía periférica relacionados con el uso de bortezomib, se debe interrumpir el tratamiento con bortezomib y/o ajustar la dosis según se indica en la tabla 1 |
Para información adicional sobre el melphalán y la prednisona, véanse las instrucciones de uso de estos medicamentos.
Mieloma múltiple no tratado en pacientes candidatos al trasplante de células madre hematopoyéticas (terapia de inducción)
Terapia combinada con dexametasona.
La dosis recomendada de bortezomib es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, por vía intravenosa,
2 veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguido de un intervalo de 10 días (días 12-21). Este período de tres semanas se considera un ciclo de tratamiento. Entre las administraciones consecutivas de bortezomib debe transcurrir un mínimo de 72 horas.
La dexametasona se administrará por vía oral a una dosis de 40 mg en los días 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 y 11 del ciclo de tratamiento con bortezomib.
Se deben administrar 4 ciclos de tratamiento con esta combinación.
Terapia combinada con dexametasona y talidomida.
La dosis recomendada de bortezomib es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, por vía intravenosa,
2 veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguido de un intervalo de 17 días (días 12-28). Este período de cuatro semanas se considera un ciclo de tratamiento. Entre las administraciones consecutivas de bortezomib debe transcurrir un mínimo de 72 horas.
La dexametasona se administrará por vía oral a una dosis de 40 mg en los días 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 y 11 del ciclo de tratamiento con bortezomib.
La talidomida se administrará por vía oral a una dosis de 50 mg al día durante los días 1-14 del ciclo; si se tolera bien el medicamento, la dosis se aumentará a 100 mg al día durante los días 15-28 del ciclo. Posteriormente, la dosis puede aumentarse hasta 200 mg al día a partir del segundo ciclo (véase la tabla 4).
Se deben administrar 4 ciclos de tratamiento. A los pacientes con al menos respuesta parcial al tratamiento se recomienda recibir 2 ciclos adicionales de terapia.
Tabla 4
Régimen de dosificación recomendado de bortezomib en combinación con dexametasona y talidomida en pacientes con mieloma múltiple no tratado candidatos al trasplante de células madre hematopoyéticas
| B + Dex |
Ciclos 1–4 |
||||||
| Semana |
1 |
2 |
3 |
||||
| bortezomib (1,3 mg/m²) |
Día 1, 4 |
Día 8, 11 |
Descanso |
||||
| Dex 40 mg |
Día 1, 2, 3, 4 |
Día 8, 9, 10, 11 |
|
||||
| B + Dex + T |
Ciclo 1 |
||||||
| Semana |
1 |
2 |
3 |
4 |
|||
| bortezomib (1,3 mg/m²) |
Día 1, 4 |
Día 8, 11 |
Descanso |
Descanso |
|||
| T 50 mg |
Diariamente |
Diariamente |
|
|
|||
| T 100 mg |
|
|
Diariamente |
Diariamente |
|||
| Dex 40 mg |
Día 1, 2, 3, 4 |
Día 8, 9, 10, 11 |
|
|
|||
| Ciclos 2–4b |
|||||||
| bortezomib (1,3 mg/m²) |
Día 1, 4 |
Día 8, 11 |
Descanso |
Descanso |
|||
| T 200 mg |
Diariamente |
Diariamente |
Diariamente |
Diariamente |
|||
| Dex 40 mg |
Día 1, 2, 3, 4 |
Día 8, 9, 10, 11 |
|
|
|||
B – bortezomib; Dcs – dexametasona; T – talidomida.
a A partir de la tercera semana del primer ciclo, la dosis de talidomida debe aumentarse hasta 100 mg, pero únicamente si el paciente tolera bien la dosis de 50 mg; a partir del segundo ciclo y en adelante, la dosis puede aumentarse hasta 200 mg si el paciente tolera bien la dosis de 100 mg.
b A los pacientes que presenten al menos una respuesta parcial tras 4 ciclos de tratamiento, se les puede administrar hasta un máximo de 6 ciclos de tratamiento.
Recomendaciones para la adaptación de la dosis en pacientes candidatos al trasplante.
Para la adaptación de la dosis en caso de aparición de neuropatías, véase la tabla 1.
Si fuera necesario utilizar Brecere junto con otros agentes quimioterápicos, para obtener información sobre la adaptación de la dosis de estos medicamentos ante la aparición de toxicidad, consulte las instrucciones de uso de dichos medicamentos.
Linfoma folicular no tratado
Terapia combinada con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (esquema de tratamiento VcR-CAP)
La dosis recomendada de bortezomib es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, por vía intravenosa, 2 veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguida de un intervalo de 10 días (días 12-21). Este período de tres semanas se considera un ciclo de tratamiento. Entre las administraciones sucesivas de bortezomib debe transcurrir un mínimo de 72 horas. Se deben administrar 6 ciclos de tratamiento. A los pacientes en los que se haya demostrado respuesta al tratamiento durante el sexto ciclo, se recomienda recibir 2 ciclos adicionales de terapia.
Los medicamentos que se administran mediante infusiones intravenosas el primer día de cada ciclo de tratamiento de tres semanas con bortezomib son: rituximab a una dosis de 375 mg/m², ciclofosfamida – 750 mg/m², doxorrubicina – 50 mg/m².
La prednisona se debe administrar por vía oral a una dosis de 100 mg/m² los días 1, 2, 3, 4 y 5 de cada ciclo de tratamiento con bortezomib.
Recomendaciones para la adaptación de la dosis en pacientes con linfoma folicular no tratado
Antes del inicio de un nuevo ciclo de tratamiento:
- el recuento de plaquetas debe ser ≥ 100.000 células/µL y el recuento absoluto de neutrófilos debe ser ≥ 1.500 células/µL,
- el recuento de plaquetas debe ser ≥ 75.000 células/µL en pacientes con infiltración de médula ósea o sequestro esplénico,
- el nivel de hemoglobina ≥ 8 g/dL,
- la toxicidad no hematológica debe haber regresado al grado I o al nivel basal.
Debe suspenderse el tratamiento con Brecere ante la aparición de cualquier toxicidad no hematológica ≥ grado III (excepto neuropatía) relacionada con el uso de Brecere, o ante la presencia de toxicidad hematológica ≥ grado III. Las recomendaciones para la adaptación de las dosis se indican en la tabla 5.
Para el tratamiento de la toxicidad hematológica, pueden utilizarse factores estimulantes de colonias de granulocitos. Si el inicio de un nuevo ciclo de tratamiento se ha retrasado varias veces, debe considerarse la posibilidad de utilizar de forma profiláctica un factor estimulante de colonias de granulocitos. Debe evaluarse la necesidad de transfusión de concentrado de plaquetas para tratar la trombocitopenia.
Tabla 5
Recomendaciones para la adaptación de la dosis en el tratamiento de pacientes con linfoma folicular no tratado
| Toxicidad |
Corrección de la dosis o suspensión del tratamiento |
| Toxicidad hematológica |
|
|
El tratamiento con bortezomib debe suspenderse durante un período de hasta 2 semanas hasta que el paciente alcance un recuento absoluto de neutrófilos ≥ 750 células/µL y un recuento de plaquetas ≥ 25 000 células/µL.
|
|
El tratamiento con bortezomib debe posponerse |
| Toxicidad no hematológica ≥ grado III relacionada con el uso de bortezomib |
El tratamiento con bortezomib debe suspenderse hasta que los síntomas de toxicidad disminuyan a grado II o inferior. Posteriormente, el tratamiento con bortezomib puede reiniciarse a una dosis reducida en un nivel (de 1,3 mg/m² a 1 mg/m² o de 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). Ante la aparición de dolor neuropático relacionado con bortezomib y/o neuropatía periférica, debe suspenderse el uso de bortezomib y/o ajustarse la dosis de bortezomib según se indica en la tabla 1 |
Si Bortezomib se utiliza junto con otros agentes quimioterápicos, véanse las instrucciones de uso de esos medicamentos para obtener información sobre el ajuste de la dosis de los mismos en caso de aparición de toxicidad.
Grupos especiales de pacientes
Pacientes de edad avanzada.
Actualmente no existen datos que indiquen la necesidad de ajustar la dosis en pacientes de 65 años o más.
No se han realizado estudios sobre la administración de bortezomib en pacientes de edad avanzada con mieloma múltiple no tratado previamente, que deban recibir quimioterapia de dosis alta con trasplante de células madre hematopoyéticas. Por lo tanto, no pueden darse recomendaciones sobre el ajuste de dosis para este grupo de pacientes.
En un estudio sobre la administración de bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto no tratado previamente, el rango de edad de un 42,9 % de los pacientes estaba entre 65 y 74 años, y un 10,4 % tenía ≥ 75 años. Los pacientes de 75 años o más toleraron peor el tratamiento en ambos grupos (regímenes VcR-CAP y R-CHOP).
Pacientes con alteraciones de la función hepática.
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteraciones leves de la función hepática. En pacientes con alteraciones hepáticas moderadas o graves, el tratamiento con bortezomib debe iniciarse con una dosis de 0,7 mg/m² durante el primer ciclo de tratamiento, aumentando progresivamente la dosis hasta 1,0 mg/m² o reduciéndola a 0,5 mg/m², según la tolerabilidad del fármaco por parte del paciente.
Tabla 6
Recomendaciones para el ajuste de la dosis inicial de bortezomib en pacientes con alteración de la función hepática
| Grado de alteración de la función hepática* |
Nivel de bilirrubina |
Niveles de AST |
Adaptación de la dosis inicial |
| Leve |
≤ 1,0 × LSN |
> LSN |
No es necesaria |
| > 1,0 × – 1,5 × LSN |
Cualquiera |
No es necesaria |
|
| Moderado |
> 1,5 × – 3 × LSN |
Cualquiera |
Reducir la dosis de bortezomib a 0,7 mg/m² en el primer ciclo de tratamiento. Considerar la conveniencia de aumentar la dosis a 1,0 mg/m² o reducirla a 0,5 mg/m² en ciclos posteriores, según la tolerabilidad del medicamento por parte del paciente |
| Grave |
> 3 × LSN |
Cualquiera |
AST – aspartato aminotransferasa; LSN – límite superior normal.
* De acuerdo con la clasificación del Grupo de Trabajo sobre Disfunción de Órganos del Instituto Nacional de Cáncer de EE. UU. (NCI) para categorizar la gravedad de las alteraciones de la función hepática (leve, moderada y grave).
Pacientes con alteraciones de la función renal.
La farmacocinética de bortezomib no se ve afectada por la insuficiencia renal de leve a moderada (depuración de creatinina > 20 ml/min/1,73 m²), por lo que no se requiere ajuste de dosis en este grupo de pacientes. No se conoce el efecto de la insuficiencia renal grave sobre la farmacocinética de bortezomib (depuración de creatinina < 20 ml/min/1,73 m²). Dado que la diálisis puede reducir la concentración de bortezomib, el medicamento debe administrarse después del procedimiento de diálisis.
Modo de administración.
Brecer debe administrarse mediante inyección intravenosa. La administración intratecal accidental del medicamento ha provocado resultado letal.
La solución, inmediatamente después de su preparación, debe administrarse mediante inyección intravenosa en bolo durante 3-5 segundos a través de un catéter venoso periférico o central, que debe lavarse posteriormente con solución de cloruro de sodio al 0,9 % para inyecciones. Entre la administración de dosis sucesivas de Brecer deben transcurrir al menos 72 horas.
Después de la reconstitución, el medicamento puede conservarse a una temperatura no superior a 25 °C durante un máximo de 8 horas, siempre que se almacene en el vial original y/o jeringa. Sin embargo, tras la reconstitución, la solución debe utilizarse inmediatamente. Si el medicamento no se utiliza inmediatamente, la responsabilidad sobre el tiempo y las condiciones de almacenamiento recae sobre el paciente.
Niños.
La seguridad y eficacia de bortezomib en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. Los datos actualmente disponibles son insuficientes para establecer recomendaciones de dosificación en niños.
Sobredosis.
En pacientes, la sobredosis superior a más del doble de la dosis recomendada se ha asociado con hipotensión arterial aguda y trombocitopenia con resultado letal.
No se conoce un antídoto específico para bortezomib. En caso de sobredosis, se recomienda un control riguroso de los parámetros hemodinámicos (terapia de infusión, fármacos vasopresores y/o inotrópicos) y de la temperatura corporal.
Reacciones adversas
Descripción breve del perfil de seguridad
Entre las reacciones adversas graves durante el tratamiento con bortezomib, se han notificado de forma infrecuente paro cardíaco, síndrome de lisis tumoral, hipertensión pulmonar, síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES), trastornos pulmonares difusos agudos y, raramente, neuropatía autonómica.
Las reacciones adversas más frecuentes durante el tratamiento con bortezomib son náuseas, diarrea, estreñimiento, vómitos, astenia, fiebre, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatía periférica (incluida la sensorial), cefalea, parestesia, disminución del apetito, disnea, erupción cutánea, herpes zóster y mialgia.
Tabla resumida de reacciones adversas
Mieloma múltiple
Las reacciones adversas indicadas en la tabla 7 se consideran posiblemente relacionadas con la administración de bortezomib.
Estas reacciones adversas se basan en datos agrupados procedentes de 5476 pacientes, de los cuales a 3996 pacientes se administró bortezomib a una dosis de 1,3 mg/m². En total, el medicamento se utilizó para el tratamiento del mieloma múltiple en 3974 pacientes.
Las reacciones adversas se agrupan por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición. La frecuencia se define como: muy frecuente (>1/10), frecuente (≥ 1/100 a <1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 a <1/100), rara (≥ 1/10000 a <1/1000), muy rara (<1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. También se incluyen reacciones adversas que no se observaron durante los estudios clínicos, pero que se notificaron en el período poscomercialización.
Tabla 7
Reacciones adversas en pacientes con mieloma múltiple que recibieron bortezomib durante estudios clínicos y reacciones adversas notificadas en el período poscomercialización, independientemente de la indicación
| Sistemas orgánicos |
Frecuencia de aparición |
Reacción adversa |
| Infecciones e invasiones |
Frecuente |
Herpes zóster (incluyendo diseminado y con complicaciones oculares), neumonía*, herpes simple*, infección fúngica* |
| No frecuente |
Infecciones*, infecciones bacterianas*, infecciones virales*, sepsis (incluyendo shock séptico)*, bronconeumonía, infección por virus del herpes*, meningoencefalitis herpética#, bacteriemia (incluyendo estafilocócica), orzuelo, gripe, flebitis, infecciones relacionadas con dispositivos de administración, infecciones cutáneas*, infecciones del oído*, infección estafilocócica, infección dental* |
|
| Raro |
Meningitis (incluyendo bacteriana), infección por virus de Epstein-Barr, herpes genital, amigdalitis, mastoiditis, síndrome postvírico de fatiga |
|
| Neoplasias benignas, malignas e in situ (incluyendo quistes y pólipos) |
Raro |
Neoplasia maligna, leucemia plasmocítica, carcinoma de células renales, crecimiento tumoral, micosis fungoide, neoplasia benigna* |
| Del sistema sanguíneo y del sistema linfático |
Muy frecuente |
Trombocitopenia*, neutropenia*, anemia* |
| Frecuente |
Leucopenia*, linfopenia* |
|
| No frecuente |
Pancitopenia*, neutropenia febril, coagulopatía*, leucocitosis*, linfadenopatía, anemia hemolítica# |
|
| Raro |
Síndrome de coagulación intravascular diseminada, trombocitosis*, síndrome de hiperviscosidad, trombopatía, angiopatía microangiopática trombótica (incluyendo púrpura trombocitopénica trombótica)#, otras enfermedades de la sangre y órganos hematopoyéticos, diatesis hemorrágica, infiltración linfocítica |
|
| Del sistema inmunitario |
No frecuente |
Edema angioneurótico#, hipersensibilidad* |
| Raro |
Shock anafiláctico, amiloidosis, reacciones inmunocomplejas mediadas tipo III |
|
| Del sistema endocrino |
No frecuente |
Síndrome de Cushing*, hipertiroidismo*, alteración en la secreción de la hormona antidiurética |
| Raro |
Hipotiroidismo |
|
| Alteraciones metabólicas |
Muy frecuente |
Pérdida de apetito |
| Frecuente |
Deshidratación, hipokalemia*, hiponatremia*, alteración del nivel de glucosa en sangre*, hipocalcemia*, alteración de niveles enzimáticos* |
|
| No frecuente |
Síndrome de lisis tumoral, empeoramiento del estado del paciente (pérdida de peso y retraso en el crecimiento)ª*, hipomagnesemia*, hipofosfatemia*, hiperkalemia*, hipercalcemia*, hipernatremia*, alteración del nivel de ácido úrico*, diabetes mellitus*, retención de líquidos |
|
| Raro |
Hiper magnesemia*, acidosis, alteración del equilibrio electrolítico*, hipervolemia, hipocloremia*, hipovolemia, hipercloremia*, hipofosfatemia*, trastornos metabólicos, deficiencia de vitaminas del grupo B, deficiencia de vitamina B12, gota, aumento del apetito, intolerancia al alcohol |
|
| Del estado psíquico |
Frecuente |
Trastornos del estado de ánimo*, trastorno de ansiedad*, trastornos del sueño* |
| No frecuente |
Trastorno psíquico*, alucinaciones*, trastorno psicótico*, confusión mental*, excitación |
|
| Raro |
Pensamientos suicidas*, trastorno de adaptación, delirio, disminución de la libido |
|
| Del sistema nervioso |
Muy frecuente |
Neuropatías*, neuropatía periférica sensorial, disestesia*, neuralgia* |
| Frecuente |
Neuropatía motora*, pérdida de conciencia (incluyendo síncope), vértigo*, disgeusia*, letargo, cefalea* |
|
| No frecuente |
Tremor, neuropatía periférica sensoriomotora, discinesia*, alteración de la coordinación y equilibrio*, pérdida de memoria (sin demencia)*, encefalopatía*, síndrome de encefalopatía posterior reversible#, neurotoxicidad, trastornos convulsivos*, neuralgia posherpética, trastornos del habla*, síndrome de piernas inquietas, migraña, ciática, trastornos de atención, alteración de reflejos*, parosmia |
|
| Raro |
Hemorragia intracerebral*, hemorragia intracraneal (incluyendo subaracnoidea)*, edema cerebral, accidente isquémico transitorio, coma, alteraciones del sistema nervioso autónomo, neuropatía autónoma, parálisis del nervio craneal*, parálisis*, paresia*, presíncope, síndrome de afectación del tronco encefálico, trastorno cerebrovascular, lesión de raíces nerviosas, hiperactividad psicomotriz, compresión de la médula espinal, otros trastornos cognitivos, disfunciones motoras, trastorno del sistema nervioso, radiculitis, sialorrea, hipotonía, síndrome de Guillain-Barré#, polineuropatía desmielinizante# |
|
| De los órganos de la vista |
Frecuente |
Edema ocular*, alteración de la visión*, conjuntivitis* |
| No frecuente |
Hemorragias oculares*, infecciones de párpados*, inflamación ocular*, diplopía, sequedad ocular*, irritación ocular*, dolor ocular, aumento de la secreción lagrimal, secreción ocular, orzuelo#, blefaritis# |
|
| Raro |
Lesión de la córnea*, exoftalmos, retinitis, escotoma, alteraciones oculares (y de párpados), dacrioadenitis adquirida, fotofobia, fotopsia, neuropatía del nervio óptico#, deterioro visual de diverso grado (hasta ceguera)* |
|
| Del oído y del aparato vestibular |
Frecuente |
Vértigo* |
| No frecuente |
Disacusia (incluyendo sensación de zumbido/ruido en los oídos)*, empeoramiento de la audición (hasta sordera), molestias en el oído* |
|
| Raro |
Hemorragia auricular, neuritis vestibular, otras enfermedades del oído |
|
| Del corazón |
No frecuente |
Tamponamiento cardíaco#, shock cardiológico*, fibrilación cardíaca (incluyendo auricular), insuficiencia cardíaca (incluyendo ventricular izquierda y derecha)*, arritmia*, taquicardia*, palpitaciones, angina de pecho, pericarditis (incluyendo exudado pericárdico), cardiomiopatía*, disfunción ventricular*, bradicardia |
| Raro |
Flutter auricular, infarto de miocardio*, bloqueo auriculoventricular*, trastornos cardiovasculares (incluyendo shock cardiogénico), taquicardia ventricular polimorfa (torsade de pointes), angina inestable, alteraciones valvulares*, insuficiencia coronaria, paro del nódulo sinusal |
|
| De los vasos sanguíneos |
Frecuente |
Hipotensión arterial*, hipotensión ortostática, hipertensión arterial* |
| No frecuente |
Alteración de la circulación cerebral#, trombosis venosa profunda*, hemorragia*, flebitis trombótica (incluyendo venas superficiales), colapso circulatorio (incluyendo shock hipovolémico), flebitis, sofocos*, hematoma (incluyendo pararrenal)*, alteración de la circulación periférica*, vasculitis, hiperemia (incluyendo ocular)* |
|
| Raro |
Embolia de vasos periféricos, edema linfático, palidez, eritromelalgia, dilatación vascular, pigmentación venosa, insuficiencia venosa |
|
| Del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino |
Frecuente |
Disnea*, epistaxis, infecciones de las vías respiratorias superiores/inferiores*, tos* |
| No frecuente |
Embolia pulmonar, derrame pleural, edema pulmonar (incluyendo agudo), hemorragia pulmonar alveolar#, broncoespasmo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica* (EPOC), hipoxemia*, empeoramiento de la permeabilidad de las vías respiratorias*, hipoxia, pleuritis*, hipo, rinorrea, disfonía, respiración silbante |
|
| Raro |
Insuficiencia pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria aguda, apnea, neumotórax, atelectasia, hipertensión pulmonar, hemoptisis, hiperventilación pulmonar, ortopnea, neumonitis, alcalosis respiratoria, taquipnea, fibrosis pulmonar, trastornos bronquiales*, hipocapnia*, enfermedad intersticial pulmonar, infiltración pulmonar, sensación de opresión en la garganta, sequedad de garganta, aumento de la secreción de las vías respiratorias superiores, irritación de garganta, síndrome de tos de las vías respiratorias superiores |
|
| Del tracto gastrointestinal |
Muy frecuente |
Náuseas y vómitos*, diarrea*, estreñimiento |
| Frecuente |
Hemorragia gastrointestinal (incluyendo de mucosas)*, dispepsia, estomatitis*, distensión abdominal, dolor orofaríngeo*, dolor abdominal (incluyendo gastrointestinal y en región esplénica)*, enfermedades de la cavidad oral*, meteorismo |
|
| No frecuente |
Pancreatitis (incluyendo crónica)*, vómitos con sangre, hinchazón de labios*, obstrucción gastrointestinal (incluyendo obstrucción del intestino delgado, íleo)*, molestias abdominales, úlceras bucales*, enteritis*, gastritis*, hemorragia gingival, enfermedad por reflujo gastroesofágico*, colitis (incluyendo causada por Clostridium difficile)*, colitis isquémica#, inflamación del tracto gastrointestinal*, disfagia, síndrome del intestino irritable, otros trastornos gastrointestinales, lengua saburrosa, alteración de la motilidad gastrointestinal*, trastornos de las glándulas salivales* |
|
| Raro |
Pancreatitis aguda, peritonitis*, hinchazón de lengua*, ascitis, esofagitis, queilitis, incontinencia fecal, atonía del esfínter anal, fecaloma*, úlceras y perforaciones gastrointestinales*, hiperplasia gingival, megacolon, secreciones rectales, formación de ampollas en orofaringe*, dolor de labios, periodontitis, fisura anal, alteración del ritmo de defecación, proctalgia, defecación anormal |
|
| Del sistema hepatobiliar |
Frecuente |
Alteración de niveles de enzimas hepáticas* |
| No frecuente |
Hepatotoxicidad (incluyendo trastornos hepáticos), hepatitis*, colestasis |
|
| Raro |
Insuficiencia hepática, hepatomegalia, síndrome de Budd-Chiari, hepatitis por citomegalovirus, hemorragia hepática, litiasis biliar |
|
| De la piel y tejidos subcutáneos |
Frecuente |
Erupciones cutáneas*, prurito*, eritema, sequedad de la piel |
| No frecuente |
Eritema multiforme, urticaria, dermatosis neutrofílica febril aguda, erupciones cutáneas tóxicas, necrólisis epidérmica tóxica#, síndrome de Stevens-Johnson#, dermatitis*, enfermedades del cabello*, petequias, equimosis, irritación cutánea, púrpura, endurecimiento de la piel*, psoriasis, hiperhidrosis, sudoración nocturna, úlceras por presión#, acné*, ampollas*, alteración de la pigmentación de la piel* |
|
| Raro |
Reacciones cutáneas, infiltración linfocítica de Jessner, síndrome eritrodisestésico palmo-plantar, hemorragia subcutánea, livedo reticularis, induración cutánea, pápulas, reacciones de fotosensibilidad, seborrea, sudor frío, otros trastornos cutáneos, eritrosis, úlceras cutáneas, enfermedades de las uñas |
|
| Del aparato osteomuscular |
Muy frecuente |
Dolor óseo-muscular* |
| Frecuente |
Espasmos musculares*, dolor en extremidades, debilidad muscular |
|
| No frecuente |
Contracciones musculares, hinchazón articular, artritis*, rigidez articular, miopatías*, sensación de pesadez |
|
| Raro |
Rabdomiólisis, disfunción de la articulación temporomandibular, fístula, derrame articular, dolor mandibular, trastornos óseos, infecciones e inflamaciones del sistema músculo-esquelético y tejido conectivo*, quiste sinovial |
|
| De los riñones y de las vías urinarias |
Frecuente |
Insuficiencia renal* |
| No frecuente |
Insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica*, infecciones del tracto urinario*, signos y síntomas de trastornos urinarios*, hematuria*, retención urinaria, trastornos miccionales*, proteinuria, azotemia, oliguria*, polaquiuria |
|
| Raro |
Irritación de la vejiga urinaria |
|
| Del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias |
No frecuente |
Hemorragia vaginal, dolor genital*, disfunción eréctil |
| Raro |
Trastornos testiculares*, prostatitis, trastornos mamarios en mujeres, sensibilidad de los anexos testiculares, inflamación de los anexos testiculares, dolor pélvico, úlceras vulvares |
|
| Trastornos congénitos, familiares y genéticos |
Raro |
Aplasia, malformaciones del tracto gastrointestinal, ictiosis |
| Complicaciones generales y reacciones en el lugar de administración |
Muy frecuente |
Pirexia*, fatiga, debilidad generalizada |
| Frecuente |
Edemas (incluyendo periféricos), escalofríos, dolor*, fiebre* |
|
| No frecuente |
Empeoramiento del estado físico general*, edema facial*, reacciones en el lugar de inyección*, trastornos de las mucosas*, dolor torácico, alteración de la marcha, sensación de frío, extravasación*, complicaciones relacionadas con catéter*, sensación de sed*, molestias torácicas, sensación de cambio de temperatura corporal*, dolor relacionado con la inyección* |
|
| Raro |
Resultado letal (incluyendo muerte súbita), insuficiencia multiorgánica, hemorragias en el lugar de inyección*, hernia (incluyendo hiatal)*, empeoramiento de la cicatrización*, inflamación, flebitis en el lugar de inyección*, dolor a la palpación, úlcera, irritación, dolor no cardíaco retroesternal, dolor en el lugar de inserción del catéter, sensación de cuerpo extraño |
|
| Alteraciones en pruebas de laboratorio |
Frecuente |
Pérdida de peso |
| No frecuente |
Hiperbilirrubinemia*, desviación de los niveles proteicos de la norma*, aumento de peso, desviación de la norma en análisis de sangre*, aumento del nivel de proteína C-reactiva |
|
| Raro |
Desviación de la norma en gases sanguíneos*, desviación del electrocardiograma (incluyendo prolongación del intervalo QT)*, desviación del índice de normalización internacional*, disminución del pH gástrico, aumento del grado de agregación plaquetaria, aumento del nivel de troponina I, identificación de virus en reacciones serológicas*, desviación de la norma en análisis de orina* |
|
| Complicaciones procedimentales |
No frecuente |
Caídas, confusión mental |
| Raro |
Reacciones transfusionales, fracturas*, temblor*, traumatismos faciales, lesiones articulares*, quemaduras, cortes, dolor procedimental, lesiones por radiación* |
|
| Procedimientos quirúrgicos y médicos |
Raro |
Activación de macrófagos |
* agrupación de más de un término MedDRA (Diccionario Médico para la Actividad Regulatoria).
reacciones adversas notificadas en el período poscomercialización.
ª deterioro del estado general del paciente – término general definido como pérdida de peso superior al 5 %, disminución del apetito, mala alimentación y falta de actividad física, frecuentemente asociado con deshidratación, depresión, disfunción inmunitaria y niveles bajos de colesterol. El deterioro del estado general del paciente no es una enfermedad ni un síndrome específico; más bien, representa manifestaciones inespecíficas de un estado físico, mental o psicosocial subyacente.
Linfoma de células del manto.
El perfil de seguridad de bortezomib en 240 pacientes con linfoma de células del manto que recibieron bortezomib a una dosis de 1,3 mg/m² en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (VcR-CAP), y en 242 pacientes que recibieron rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (R-CHOP), fue en general similar al perfil de seguridad observado en pacientes con mieloma múltiple; las principales diferencias se indican a continuación. Las reacciones adversas adicionales observadas con el uso de bortezomib en el régimen combinado (VcR-CAP) fueron infección por el virus de la hepatitis B (< 1 %) e isquemia miocárdica (1,3 %). La frecuencia similar de estos eventos en ambos grupos de tratamiento sugiere que estas reacciones adversas no están relacionadas únicamente con bortezomib. El uso de bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto se asoció con una mayor frecuencia (≥ 5 %) de reacciones adversas hematológicas (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, linfopenia), neuropatía sensorial periférica, hipertensión arterial, fiebre, neumonía, estomatitis y trastornos del cabello en comparación con su uso en pacientes con mieloma múltiple.
Las reacciones adversas con frecuencia ≥ 1 %, con frecuencia similar o mayor en el grupo tratado con el régimen VcR-CAP, que posiblemente o probablemente estuvieron relacionadas con los medicamentos incluidos en la terapia combinada VcR-CAP, se muestran en la Tabla 8. También se incluyen reacciones adversas observadas en el grupo tratado con VcR-CAP que, según evaluación de los investigadores, posiblemente o probablemente estuvieron relacionadas con bortezomib, basándose en la experiencia de uso durante estudios clínicos en pacientes con mieloma múltiple.
Las reacciones adversas se agrupan por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición. La frecuencia se definió como: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (≥ 1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a <1/100), raras (≥ 1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.
Tabla 8
| Sistemas orgánicos |
Frecuencia |
Reacción adversa |
| Infecciones e invasiones |
Muy frecuente |
Neumonía* |
| Frecuente |
Sepsis (incluyendo shock séptico)*, herpes zóster (incluyendo formas diseminadas y con complicaciones oculares), infección por virus del herpes*, infecciones bacterianas*, infecciones de las vías respiratorias altas/bajas*, infección fúngica*, herpes simple* |
|
| Infrecuente |
Hepatitis B, infecciones*, bronconeumonía |
|
| Del sistema sanguíneo y linfático |
Muy frecuente |
Trombocitopenia*, neutropenia febril, neutropenia*, leucopenia*, anemia*, linfopenia* |
| Infrecuente |
Pancitopenia* |
|
| Del sistema inmunitario |
Frecuente |
Hipersensibilidad* |
| Infrecuente |
Reacción anafiláctica |
|
| Alteraciones metabólicas |
Muy frecuente |
Pérdida de apetito |
| Frecuente |
Hipokalemia*, alteraciones del nivel de glucosa en sangre*, hiponatremia*, diabetes mellitus*, retención de líquidos |
|
| Infrecuente |
Síndrome de lisis tumoral |
|
| Del estado psíquico |
Frecuente |
Trastornos del sueño* |
| Del sistema nervioso |
Muy frecuente |
Neuropatía sensorial periférica, disestesia*, neuralgia* |
| Frecuente |
Neuropatías*, neuropatía motora*, pérdida de conciencia (incluyendo síncope), encefalopatía*, neuropatía periférica sensitivo-motora, vértigo*, disgeusia*, neuropatía autonómica |
|
| Infrecuente |
Alteraciones del sistema nervioso autónomo |
|
| De los órganos de la visión |
Frecuente |
Alteraciones visuales* |
| De los órganos del oído y del aparato vestibular |
Frecuente |
Disacusia (incluyendo tinnitus)* |
| Infrecuente |
Vértigo*, pérdida auditiva (hasta sordera) |
|
| Del corazón |
Frecuente |
Fibrilación cardíaca (incluyendo auricular), arritmia*, insuficiencia cardíaca (incluyendo ventricular izquierdo y derecho)*, isquemia miocárdica, disfunción ventricular* |
| Infrecuente |
Alteraciones cardiovasculares (incluyendo shock cardiogénico) |
|
| De los vasos sanguíneos |
Frecuente |
Hipertensión arterial*, hipotensión*, hipotensión ortostática |
| Del aparato respiratorio, tórax y mediastino |
Frecuente |
Disnea*, tos*, hipo |
| Infrecuente |
Síndrome de distrés respiratorio agudo, embolia pulmonar, neumonitis, hipertensión pulmonar, edema pulmonar (incluyendo agudo) |
|
| Del tubo digestivo |
Muy frecuente |
Náuseas y vómitos*, diarrea*, estomatitis*, estreñimiento |
| Frecuente |
Hemorragia gastrointestinal (incluyendo mucosas)*, distensión abdominal, dispepsia, dolor orofaríngeo*, gastritis*, úlceras bucales*, molestias abdominales, disfagia, inflamación del tubo digestivo*, dolor abdominal (incluyendo gastrointestinal y en la región del bazo)*, enfermedades bucales* |
|
| Infrecuente |
Colitis (incluyendo la provocada por Clostridium difficile )* |
|
| Del sistema hepatobiliar |
Frecuente |
Hepatotoxicidad (incluyendo trastornos hepáticos) |
| Infrecuente |
Insuficiencia hepática |
|
| De la piel y tejidos subcutáneos |
Muy frecuente |
Enfermedades del cabello* |
| Frecuente |
Prurito*, dermatitis*, erupción cutánea* |
|
| Del sistema músculo-esquelético |
Frecuente |
Espasmos musculares*, dolor músculo-esquelético*, dolor en las extremidades |
| De los riñones y del sistema urinario |
Frecuente |
Infecciones del tracto urinario* |
| Complicaciones generales y reacciones en el lugar de administración |
Muy frecuente |
Pirexia*, fatiga, astenia |
| Frecuente |
Edemas (incluyendo periféricos), escalofríos, reacciones en el lugar de inyección*, fiebre* |
|
| Alteraciones en pruebas de laboratorio |
Frecuente |
Hiperbilirrubinemia*, alteraciones de proteínas respecto a la normalidad*, pérdida de peso, aumento de peso |
* Se han agrupado varios términos de MedDRA.
Descripción de reacciones adversas selectas.
Reactivación del virus Herpes zoster
Mieloma múltiple
La profilaxis antiviral se administró al 26 % de los pacientes que recibieron la combinación de bortezomib con melfalán y prednisona. El herpes zóster se observó en el 17 % de los pacientes que no recibieron medicamentos antivirales, en comparación con el 3 % de los pacientes que sí recibieron tratamiento antiviral.
Linfoma de células del manto
La profilaxis antiviral se administró a 137 de 240 pacientes (57 %) que recibieron bortezomib como parte del tratamiento combinado según el régimen VcR-CAP. El herpes zóster se observó en el 10,7 % de los pacientes que no recibieron medicamentos antivirales, en comparación con el 3,6 % de los pacientes que sí los recibieron.
Reactivación e infección por el virus de la hepatitis B (VHB)
Linfoma de células del manto
Se notificaron casos de infección por hepatitis B con desenlace fatal en el 0,8 % de los pacientes (n=2) en el grupo que recibió tratamiento según el régimen R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona) y en el 0,4 % de los pacientes (n=1) que recibieron bortezomib como parte del tratamiento combinado según el régimen VcR-CAP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona). La frecuencia general de casos de hepatitis B fue similar en ambos grupos de tratamiento (0,8 % en el grupo VcR-CAP frente a 1,2 % en el grupo R-CHOP).
Neuropatía periférica durante el tratamiento combinado
Mieloma múltiple
Durante los estudios en los que se administró bortezomib como tratamiento de inducción en combinación con dexametasona (estudio IFM-2005-01) y con dexametasona-talidomida (estudio MMY-3010), la frecuencia de aparición de neuropatía periférica se presenta en la tabla 9.
Tabla 9
Frecuencia de aparición de neuropatía periférica (NP) durante el tratamiento de inducción según grado de toxicidad y necesidad de interrupción del tratamiento por NP
| Indicadores de neuropatía periférica |
IFM-2005-01 |
MMY-3010 |
||
| VDDx (N = 239) |
VcDx (N = 239) |
TDx (N = 126) |
VcTDx (N = 130) |
|
| Frecuencia de NP (%) |
||||
| Todos los grados de NP |
3 |
15 |
12 |
45 |
| ≥ Grado II de NP |
1 |
10 |
2 |
31 |
| ≥ Grado III de NP |
< 1 |
5 |
0 |
5 |
| Interrupción del tratamiento debido a NP (%) |
< 1 |
2 |
1 |
5 |
VDDx – vincristina, doxorubicina, dexametasona; VcDx – bortezomib, dexametasona; TDx – talidomida, dexametasona; VcTDx – bortezomib, talidomida, dexametasona; PN – neuropatía periférica. La neuropatía periférica incluye: neuropatía periférica, neuropatía motora periférica, neuropatía sensorial periférica y polineuropatía.
Linfaoma de células del manto.
La frecuencia de casos de neuropatía periférica observados durante el estudio (LYM-3002) con el uso de bortezomib en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina y prednisona se muestra en la tabla 10.
Tabla 10
Frecuencia de casos de neuropatía periférica (PN) en el estudio de bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto, según grados de toxicidad y necesidad de interrumpir el tratamiento debido a la PN
| Indicadores de neuropatía periférica |
VcR-CAP (N = 240) |
R-CHOP (N = 242) |
| Frecuencia de NP (%) |
||
| Todos los grados de NP |
30 |
29 |
| NP ≥ grado II |
18 |
9 |
| NP ≥ grado III |
8 |
4 |
| Interrupción del tratamiento por NP (%) |
2 |
< 1 |
VcR-CAP – bortezomib, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona; R-CHOP – rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona; PN – neuropatía periférica. La neuropatía periférica incluye: neuropatía sensorial periférica, neuropatía periférica, neuropatía motora periférica y neuropatía sensorimotora periférica.
Pacientes de edad avanzada con linfoma de células del manto
En el grupo tratado con el régimen VcR-CAP, el 42,9 % de los pacientes tenían entre 65 y 74 años, y el 10,4 % tenían ≥ 75 años. Aunque los pacientes de 75 años o más toleraron peor el tratamiento con ambos regímenes, la frecuencia de reacciones adversas graves fue del 68 % en el grupo VcR-CAP frente al 42 % en el grupo R-CHOP.
Tratamiento de reinducción en pacientes con recidiva de linfoma múltiple
En un estudio de reinducción con bortezomib que incluyó a 130 pacientes con recidiva de mieloma múltiple que previamente habían mostrado al menos una respuesta parcial a un régimen que contenía bortezomib, la mayoría de las reacciones adversas de todos los grados de gravedad que ocurrieron en al menos el 25 % de los pacientes incluyeron trombocitopenia (55 %), neuropatía (40 %), anemia (37 %), diarrea (35 %) y estreñimiento (28 %). La neuropatía periférica de todos los grados y la neuropatía periférica de grado ≥ III se observaron en el 40 % y el 8,5 % de los pacientes, respectivamente.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar monitorizando la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el siguiente enlace: http://aisf.dec.gov.ua.
Período de validez
2 años.
Condiciones de conservación
Conservar en el envase original, en un lugar protegido de la luz, a una temperatura no superior a 25 °C. Conservar fuera del alcance de los niños.
Incompatibilidades
No debe mezclarse este medicamento con otros medicamentos, excepto los indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».
Envase
1 frasco con liofilizado por caja de cartón.
Categoría de dispensación
Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante
Dr. Reddy’s Laboratories Ltd, FTO-7
Dirección del fabricante y lugar de actividad
Sector No. P1-P9, Fase - III, VSE3, Duvvada, Distrito de Visakhapatnam, Andhra Pradesh, 530046, India