ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства БРЕЦЕР (BRECER)

Состав:

действующее вещество: bortezomib;

1 флакон содержит бортезомиба 3,5 мг;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421).

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: масса или порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеасом. Бортезомиб. Код АТХ L01X G01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Бортезомиб является ингибитором протеасом, подавляющим химотрипсиноподобную активность 26S протеасомы в клетках млекопитающих. Протеасома 26S представляет собой крупный белковый комплекс, участвующий в расщеплении ключевых белков. Этот путь играет основную роль в регуляции оборота специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Ингибирование 26S протеасомы приводит к подавлению протеолиза и каскаду реакций, ведущих к апоптозу.

Бортезомиб обладает высокой селективностью к протеасоме. При концентрации 10 мкМ бортезомиб не подавляет ни один из большого числа проверенных рецепторов и протеаз и более чем в 1500 раз селективнее воздействует на протеасому, чем на другие ферменты. Кинетика ингибирования протеасомы была определена in vitro; наблюдалась диссоциация бортезомиба от протеасомы с t½ 20 минут, что свидетельствует об обратимости ингибирования протеасомы бортезомибом.

Бортезомиб, вызывая ингибирование протеасомы, влияет на опухолевые клетки множеством путей, включая, но не ограничиваясь, изменение регуляторных белков, контролирующих клеточный цикл, и активацию фактора ядра NF-kB. Ингибирование протеасомы приводит к остановке клеточного цикла и апоптозу. Фактор NF-kB является фактором транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживание клеток, ангиогенез, взаимодействие клетка-клетка и метастазирование. При миеломе бортезомиб влияет на способность клеток миеломы взаимодействовать с микроокружением костного мозга.

Эксперименты показали, что бортезомиб обладает цитотоксическими свойствами в отношении многих типов раковых клеток, и что раковые клетки более чувствительны к индуцированному бортезомибом апоптозу, чем нормальные клетки. In vivo бортезомиб вызывает замедление роста многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественную миелому.

Данные исследований действия бортезомиба in vitro, ex vivo и на животных моделях указывают на то, что он усиливает дифференцировку и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой, одновременно страдающих остеолитическим заболеванием на поздней стадии и получавших бортезомиб.

Фармакокинетика.

Абсорбция. После внутривенного болюсного введения в дозах 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² пациентам с множественной миеломой и клиренсом креатинина более 50 мл/мин средняя максимальная концентрация первой дозы бортезомиба в плазме крови составляла 57 и 112 нг/мл соответственно. При последующих дозах средняя максимальная концентрация бортезомиба в плазме крови находилась в диапазоне от 67 до 106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м² и от 89 до 120 нг/мл — для дозы 1,3 мг/м².

После внутривенного болюсного или подкожного введения в дозе 1,3 мг/м² пациентам с множественной миеломой (n=14 в группе внутривенного введения и n=17 в группе подкожного введения) общее системное воздействие после повторных доз (AUClast) было эквивалентным для подкожного и внутривенного введения. Концентрация Cmax после подкожного введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного (223 нг/мл). Среднее геометрическое отношение AUClast составило 0,99 при 90 % доверительном интервале 80,18–122,80 %.

Распределение. Средний объём распределения (Vd) бортезомиба находится в диапазоне от 1659 до 3294 литров при однократном или многократном введении доз 1,0 мг/м² или 1,3 мг/м² пациентам с множественной миеломой. Это свидетельствует о значительном распределении бортезомиба в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 0,01–1,0 мкг/мл связывание препарата с белками плазмы крови человека составляет 83 %. Доля бортезомиба, связанного с белками плазмы крови, не зависела от концентрации.

Метаболизм. В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека и изоферментов цитохрома Р450, кодируемых кДНК человека, окислительный метаболизм бортезомиба осуществляется в основном ферментами цитохрома Р450, а именно 3A4, 2C19 и 1А2. Основным путём метаболизма является деборонирование с образованием двух метаболитов, которые затем подвергаются гидроксилированию с образованием других метаболитов. Деборонированные метаболиты бортезомиба неактивны как ингибиторы 26S протеасомы.

Выведение. Средний период полувыведения (t1/2) бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Выведение бортезомиба происходит быстрее после введения первой дозы по сравнению с последующими дозами. Средний общий клиренс составлял 102 и 112 л/ч после введения первой дозы 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² соответственно и находился в диапазоне от 15 до 32 л/ч и от 18 до 32 л/ч — после введения последующих доз 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² соответственно.

Отдельные группы пациентов

Нарушения функции печени. Влияние нарушений функции печени на фармакокинетику бортезомиба оценивалось у пациентов преимущественно с солидными опухолями и различной степенью нарушений функции печени, получавших бортезомиб в дозах от 0,5 до 1,3 мг/м².

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, лёгкая степень нарушения функции печени не изменяла стандартизированный по дозе показатель AUC бортезомиба. Однако средние значения стандартизированного по дозе показателя AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60 % у пациентов со средней или тяжёлой степенью нарушения функции печени. Пациентам со средней или тяжёлой степенью нарушения функции печени рекомендуется коррекция дозы и тщательный мониторинг в ходе лечения (см. таблицу 6).

Нарушения функции почек. Фармакокинетические исследования проводились с участием пациентов с различной степенью нарушений функции почек, которые были классифицированы по значению клиренса креатинина (CrCL) на следующие группы: норма (CrCL ≥60 мл/мин/1,73 м², n=12), лёгкие нарушения (CrCL = 40–59 мл/мин/1,73 м², n=10), умеренные нарушения (CrCL = 20–39 мл/мин/1,73 м², n=9) и тяжёлые нарушения (CrCL <20 мл/мин/1,73 м², n=3). В исследование также были включены пациенты, находившиеся на диализе и получавшие дозу после диализа (n=8). Пациентам внутривенно вводили бортезомиб в дозах 0,7–1,3 мг/м² дважды в неделю. Экспозиция бортезомиба (стандартизированные по дозе показатели AUC и Cmax) была сопоставима во всех группах.

Возраст. Фармакокинетические параметры бортезомиба определялись при его применении 2 раза в неделю внутривенными болюсными инъекциями в дозе 1,3 мг/м² у 104 пациентов детского возраста (2–16 лет) с острым лимфобластным лейкозом или острым миелоидным лейкозом. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, значения клиренса бортезомиба увеличиваются с увеличением площади поверхности тела. Среднее геометрическое (%CV) клиренса составило 7,79 (25 %) л/ч/м², объём распределения в равновесном состоянии — 834 (39 %) л/м², период полувыведения — 100 (44 %) часов. После коррекции на площадь поверхности тела другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и пол, не оказывали клинически значимого влияния на клиренс бортезомиба. Значения клиренса бортезомиба у детей, скорректированные на площадь поверхности тела, были сопоставимы с таковыми у взрослых.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение множественной миеломы в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном у пациентов, ранее не получавших лечение и которым нельзя проводить высокодозную химиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (терапия первой линии).

Лечение прогрессирующей множественной миеломы в качестве монотерапии или в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном у пациентов, получавших по меньшей мере одну линию терапии и трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, либо у пациентов, не подлежащих трансплантации (терапия второй линии).

Лечение множественной миеломы в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом у пациентов, ранее не получавших лечение и подлежащих лечению высокодозной химиотерапией с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия).

Лечение мантийноклеточной лимфомы в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном у пациентов, ранее не получавших лечение и не являющихся кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или любому из вспомогательных компонентов препарата.

Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.

При применении Брецеру в комбинации с другими лекарственными средствами см. инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств в отношении дополнительных противопоказаний.

Особые меры безопасности.

Общие предупреждения. Брецер — цитотоксическое лекарственное средство. Поэтому следует соблюдать осторожность при его растворении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контакта с кожей.

Необходимо строго соблюдать соответствующие методы асептики при манипуляциях с Брецером, поскольку препарат не содержит консервантов.

Сообщалось о летальных случаях вследствие ошибочного интратекального введения препарата. Бортезомиб следует применять только внутривенно или подкожно.

НЕ ПРИМЕНЯТЬ БОРТЕЗОМИБ ИНТРАТЕКАЛЬНО

Инструкция по приготовлению раствора для внутривенного введения

Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал.

Следует применять соответствующую асептическую технику.

Для внутривенного введения перед применением содержимое флакона осторожно растворить в 3,5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций с помощью шприца соответствующего размера, не снимая резиновую пробку с флакона. Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 1 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, рН раствора 4–7. Приготовленный раствор визуально проверить на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствуют частицы или изменился цвет, раствор не применять.

Для подкожного введения перед применением содержимое каждого флакона осторожно растворить в 1,4 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций с помощью шприца соответствующего размера, не снимая резиновую пробку с флакона. Растворение происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 2,5 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, рН раствора 4–7. Приготовленный раствор визуально проверить на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствуют частицы или изменился цвет, раствор не применять.

Стабильность. Флаконы бортезомиба для инъекций, не вскрытые ранее, стабильны до даты, указанной на упаковке, при условии хранения в оригинальной упаковке в защищенном от света месте.

Бортезомиб для инъекций не содержит антимикробных консервантов. Восстановленный раствор бортезомиба для инъекций следует вводить в течение 8 часов с момента приготовления. При соблюдении указаний по растворению бортезомиб для инъекций может храниться при температуре 20–25 °C. Восстановленный раствор перед введением может храниться в оригинальном флаконе и/или шприце. Раствор может храниться в шприце в течение временного интервала до 8 часов, однако общее время хранения восстановленного раствора не должно превышать 8 часов при условиях обычного внутреннего освещения.

Процедура правильной утилизации. Только для одноразового применения. Неиспользованный препарат или остатки утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования in vitro показали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450 (CYP) 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Учитывая незначительное влияние CYP2D6 на метаболизм бортезомиба (7 %), изменения фенотипа с низкой активностью CYP2D6 на общий клиренс препарата не ожидаются.

Исследования взаимодействия лекарственных средств, оценивавшие влияние кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения), продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 35 % (90 % ДИ [1,032 до 1,772]). Таким образом, во время лечения бортезомибом в комбинации с мощными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, ритонавир) рекомендуется тщательный мониторинг пациентов.

Исследование влияния омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) не выявило значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба.

Имеются ограниченные данные о влиянии рифампицина, мощного индуктора CYP3А4, на фармакокинетику бортезомиба: обнаружено снижение AUC бортезомиба (после внутривенного применения) в среднем на 45 %. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами CYP3А4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и препараты зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомиба может быть снижена.

В исследовании лекарственных взаимодействий с оценкой влияния дексаметазона, слабого индуктора CYP3A4, не было продемонстрировано существенного влияния на фармакокинетику бортезомиба.

Исследования взаимодействия лекарственных средств и влияния мелфалана и преднизона на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 17 %, что не является клинически значимым.

Во время клинических исследований у пациентов с сахарным диабетом, принимавших пероральные гипогликемические средства, отмечались случаи гипо- и гипергликемии. Пациентам, принимающим пероральные антидиабетические препараты, во время лечения бортезомибом необходимо контролировать уровень глюкозы в крови и корректировать дозу антидиабетических средств.

Особенности применения.

Если Брецер применяют в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению этих препаратов. При применении талидомида особое внимание следует уделить диагностике беременности и методам контрацепции.

Интратекальное введение. Сообщалось о летальных случаях вследствие ошибочного интратекального введения бортезомиба. Бортезомиб следует применять только внутривенно или подкожно.

НЕ ПРИМЕНЯТЬ БОРТЕЗОМИБ ИНТРАТЕКАЛЬНО

Желудочно-кишечная токсичность. Лечение бортезомибом очень часто сопровождается желудочно-кишечной токсичностью, включая тошноту, диарею, рвоту и запор. Наблюдались редкие случаи непроходимости кишечника (частота определена как редкая). Таким образом, пациенты с запором должны находиться под медицинским наблюдением.

Гематологическая токсичность. Лечение бортезомибом очень часто связано с гематологической токсичностью (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). В ходе исследований применения бортезомиба пациентам с рецидивирующим множественным миеломом и применения бортезомиба в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднисолоном (режим лечения VcR-CAP) пациентам с ранее не леченной мантийноклеточной лимфомой одной из наиболее частых реакций гематологической токсичности была обратимая тромбоцитопения. Количество тромбоцитов, как правило, было минимальным на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. Наиболее низкое среднее измеренное количество тромбоцитов составляло приблизительно 40 % от исходного уровня.

В среднем наименьшее измеренное количество тромбоцитов составляло около 40 % от исходного уровня в исследованиях применения бортезомиба в качестве монотерапии пациентам с множественным миеломом и 50 % — в исследованиях применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой. У пациентов с прогрессирующим миеломом тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов до лечения: при исходном уровне тромбоцитов <75000/мкл у 90 % пациентов количество тромбоцитов было ≤25000/мкл в ходе исследований, включая 14 % с количеством тромбоцитов <10000/мкл; в отличие от этого, при исходном уровне тромбоцитов >75000/мкл только 14 % пациентов имели количество тромбоцит在玩家中 ≤25000/мкл в ходе исследований.

У пациентов с мантийноклеточной лимфомой тромбоцитопения ≥ 3 степени тяжести наблюдалась чаще в группе пациентов, получавших бортезомиб (VcR-CAP), чем у пациентов, получавших лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднисолон). Общая частота случаев кровотечений всех степеней тяжести, а также кровотечений не менее III степени тяжести была схожей в обеих группах. В группе лечения по схеме VcR-CAP 22,5 % пациентов нуждались в переливании тромбоцитарной массы по сравнению с 2,9 % пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP.

Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровотечений, ассоциированных с применением бортезомиба.

Количество тромбоцитов следует определять перед каждой дозой бортезомиба. Лечение бортезомибом следует приостановить, если количество тромбоцитов составляет <25000/мкл, а при применении в комбинации с мелфаланом и преднисолоном — если количество тромбоцитов составляет ≤30000/мкл; после восстановления показателей лечение следует продолжить с применением уменьшенных доз. Потенциальную пользу лечения следует тщательно взвесить по сравнению с рисками, особенно в случае наличия умеренной или тяжелой тромбоцитопении и факторов риска кровотечения.

Поэтому в течение терапии препаратом бортезомибом необходимо часто проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано.

У пациентов с мантийноклеточной лимфомой наблюдались случаи обратимой нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Количество лейкоцитов, как правило, было минимальным на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. В ходе исследования применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой колониестимулирующий фактор получали 78 % пациентов в группе лечения по схеме VcR-CAP и 61 % пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, следует контролировать их на наличие симптомов инфекции и принимать соответствующие лечебные меры. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов.

Реактивация вируса Herpes zoster. Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики у пациентов, получающих лечение бортезомибом. В ходе III фазы исследований у пациентов, ранее не получавших лечения по поводу множественного миелома, общая частота случаев реактивации вируса Herpes zoster была выше у пациентов, получавших комбинацию бортезомиб + мелфалан + преднисолон, по сравнению с комбинацией мелфалан + преднисолон (14 % по сравнению с 4 % соответственно).

Среди пациентов с мантийноклеточной лимфомой частота случаев опоясывающего лишая составила 6,7 % в группе лечения по схеме VcR-CAP и 1,2 % в группе лечения по схеме R-CHOP.

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ). Перед началом лечения с применением ритуксимаба в комбинации с Брецером следует провести анализ на ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе следует тщательно обследовать на наличие клинических признаков и лабораторных показателей в течение и после комбинированного лечения ритуксимабом и Брецером. Следует рассмотреть возможность противовирусной профилактики.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). У пациентов, получавших лечение бортезомибом, были зарегистрированы очень редкие случаи инфицирования вирусом JC (Джона Каннингема) неизвестной этиологии, приводившие к развитию ПМЛ и летальному исходу. Пациенты с диагнозом ПМЛ одновременно получали иммуносупрессивную терапию или ранее получали такую терапию. В большинстве случаев ПМЛ диагностировалась в течение 12 месяцев с момента первого введения бортезомиба. Следует регулярно обследовать пациентов на наличие новых или ухудшения уже существующих неврологических симптомов, которые могут быть признаками ПМЛ, что необходимо учитывать при дифференциальной диагностике заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). При подозрении на диагноз ПМЛ пациентов следует направить на консультацию к специалисту по ПМЛ и провести соответствующие диагностические мероприятия по ПМЛ. Прекратить применение бортезомиба при подтверждении диагноза ПМЛ.

Периферическая нейропатия. Лечение препаратом бортезомиб очень часто связано с периферической нейропатией, преимущественно сенсорной. Однако сообщалось о случаях острой моторной нейропатии с сенсорной периферической нейропатией или без нее. Частота случаев периферической нейропатии возрастает в начале лечения и достигает максимума на 5-м цикле.

Рекомендуется проводить тщательное наблюдение за пациентами на наличие симптомов нейропатии, таких как ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, невропатическая боль или слабость.

В ходе III фазы исследования, в котором сравнивалось внутривенное применение бортезомиба с подкожным, частота периферической нейропатии II степени тяжести составила 24 % в группе подкожного применения и 41 % в группе внутривенного применения. Периферическая нейропатия III степени тяжести возникала у 6 % пациентов в группе подкожного применения и у 16 % пациентов в группе внутривенного применения.

Пациентам с появлением или усилением существующей периферической нейропатии необходимо провести неврологическое обследование и может потребоваться коррекция дозы и режима введения бортезомиба или изменение пути введения на подкожный. Нейропатию лечили поддерживающими мероприятиями.

Необходим регулярный контроль за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также неврологический осмотр пациентов, которым применяют бортезомиб в комбинации с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатией (такими как талидомид); следует рассмотреть необходимость снижения дозы или отмены лечения.

Помимо периферической нейропатии, возможное влияние вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с непроходимостью кишечника. Информация о вегетативной нейропатии и ее влиянии на эти нежелательные эффекты ограничена.

Судороги. У пациентов с судорогами или эпилепсией в анамнезе отмечались редкие случаи развития судорог. При лечении пациентов с факторами риска развития судорог необходимо соблюдать особую осторожность.

Гипотензия. Терапия бортезомибом часто сопровождается ортостатической/постуральной гипотензией. В большинстве случаев она имеет легкую или умеренную степень тяжести и наблюдается на протяжении всего лечения. Пациенты, у которых развивается ортостатическая гипотензия при применении бортезомиба (внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии до лечения бортезомибом. Большинству пациентов требовалось лечение по поводу ортостатической гипотензии. У меньшего числа пациентов с ортостатической гипотензией наблюдались эпизоды потери сознания. Ортостатическая/постуральная гипотензия не была четко связана с болюсной инфузией бортезомиба. Механизм развития такого явления неизвестен, хотя возможна связь с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомиба, или бортезомиб может усугублять основное заболевание, включая диабетическую или амилоидную нейропатию. Лечение пациентов, имеющих в анамнезе потерю сознания при применении лекарственных средств, вызывающих гипотензию, а также пациентов с дегидратацией вследствие рецидивирующей диареи или рвоты, необходимо осуществлять с осторожностью. Тактика ведения ортостатической/постуральной гипотензии может включать коррекцию дозировки гипотензивных препаратов, регидратацию или введение глюкокортикостероидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу гипотензивных препаратов. Пациентов необходимо проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае возникновения головокружения, предобморочных состояний или эпизодов потери сознания.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ). Сообщалось о случаях СОЗЛ у пациентов, получавших бортезомиб. СОЗЛ является редким обратимым неврологическим заболеванием, быстро прогрессирующим, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие нарушения со стороны органов зрения и неврологические нарушения. Для подтверждения диагноза используют диагностические методы визуализации головного мозга, преимущественно МРТ (магнитно-резонансную томографию). При появлении СОЗЛ необходимо прекратить лечение бортезомибом. Безопасность повторного применения бортезомиба у пациентов с СОЗЛ в анамнезе неизвестна.

Сердечная недостаточность. При лечении бортезомибом отмечались случаи острого развития или усугубления существующей застойной сердечной недостаточности и/или уменьшения объема выброса левого желудочка. Развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может способствовать задержка жидкости в организме. Пациенты с заболеваниями сердца или факторами риска развития таких заболеваний нуждаются в тщательном наблюдении.

Исследования ЭКГ. Наблюдались отдельные случаи удлинения интервала QT в клинических исследованиях, причинность установлена не была.

Поражения со стороны легких. У пациентов, принимавших бортезомиб, редко наблюдались случаи острых диффузных инфильтративных легочных заболеваний неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СОДН). Некоторые из этих случаев имели летальные исходы. Перед началом лечения рекомендуется проводить рентгенологическое обследование с целью получения информации об исходном состоянии легких и сравнения в случае потенциального нарушения функций легких, вызванного лечением.

При возникновении новых или ухудшения имеющихся легочных симптомов (таких как кашель, одышка) следует провести быструю диагностическую оценку и назначить соответствующее лечение пациенту. Следует рассмотреть соотношение польза/риск перед продолжением лечения бортезомибом.

В ходе клинического исследования два пациента (из двух), которые получали высокую дозу цитарабина (2 г/м² в сутки) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов с даунорубицином и бортезомибом по поводу рецидивирующего острого миелоидного лейкоза, умерли от СОДН в начале курса лечения, после чего исследование было прекращено. Таким образом, этот специфический режим одновременного применения с высокими дозами цитарабина (2 г/м² в сутки) путем непрерывной инфузии в течение 24 часов не рекомендуется.

Нарушения функции почек. У пациентов с множественным миеломом часто наблюдаются осложнения со стороны почек. Пациенты с нарушением функции почек нуждаются в тщательном наблюдении.

Нарушения функции печени. Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов со средними или тяжелыми нарушениями функции печени экспозиция бортезомиба увеличивается, поэтому при лечении таких пациентов дозы бортезомиба следует снижать и проводить тщательное наблюдение за проявлениями токсичности.

Реакции со стороны печени. Редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности у пациентов, лечившихся бортезомибом одновременно с другими препаратами, и у пациентов с серьезными сопутствующими медицинскими состояниями. Также сообщалось о других реакциях со стороны печени, включая повышение уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемию и гепатит. Такие изменения исчезали после отмены бортезомиба.

Синдром лизиса опухоли. Поскольку бортезомиб является цитотоксическим препаратом, способным быстро уничтожать опухолевые плазматические клетки, существует возможность развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска, в первую очередь, входят пациенты с высокой опухолевой массой до начала лечения. Такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении и принятии необходимых мер.

Одновременное применение лекарственных средств. Пациенты нуждаются в тщательном наблюдении при применении бортезомиба в комбинации с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при комбинации бортезомиба с субстратами CYP3A4 или CYP2C9.

Перед началом лечения препаратом следует скорректировать функцию печени в случае ее нарушения и соблюдать осторожность при применении препаратов пациентам, которые применяют пероральные гипогликемические средства.

Реакции, потенциально опосредованные иммунными комплексами. Реакции, потенциально опосредованные иммунными комплексами, такие как реакция по типу сывороточной болезни, полиартрит с высыпаниями и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались редко. В случае возникновения серьезных реакций бортезомиб следует отменить.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контрацепция у женщин и мужчин

Из-за генотоксического потенциала бортезомиба женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции и избегать беременности во время лечения и в течение 8 месяцев после завершения лечения.

Мужчины должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения бортезомибом и в течение 5 месяцев после завершения лечения.

Беременность

Нет клинических данных по применению бортезомиба у беременных. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не изучены.

В ходе доклинических исследований бортезомиб в максимально переносимых дозах не оказывал влияния на эмбриональное развитие крыс и кроликов в период органогенеза.

Исследования пренатального и постнатального развития у животных не проводились. Бортезомиб не рекомендуется применять в период беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения бортезомибом. Если бортезомиб применяют в период беременности или если беременность наступает в процессе лечения бортезомибом, пациентку следует проинформировать о потенциальном вредном влиянии на плод.

Талидомид — лекарственное средство с известным тератогенным действием на человека, вызывающее тяжелые врожденные пороки, угрожающие жизни. Талидомид противопоказан к применению в период беременности и женщинам репродуктивного возраста. Пациентам, которые применяют Брецер в комбинации с талидомидом, следует соблюдать требования по предотвращению беременности. За дополнительной информацией см. инструкцию по медицинскому применению талидомида.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли бортезомиб в грудное молоко, но для предотвращения развития тяжелых нежелательных эффектов у ребенка не рекомендуется кормить грудью во время лечения бортезомибом.

Фертильность

Исследований по влиянию бортезомиба на фертильность не проводилось. Из-за генотоксического потенциала бортезомиба перед началом лечения пациентам-мужчинам следует обратиться за консультацией по поводу сохранения спермы, а женщинам детородного возраста — проконсультироваться по поводу криоконсервации ооцитов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Бортезомиб оказывает умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Применение бортезомиба может быть связано с утомлением, головокружением, потерей сознания, ортостатической/постуральной гипотензией и нарушением зрения. Поэтому пациенты должны быть внимательны при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, а также избегать управления автотранспортом или работы с другими механизмами при возникновении этих симптомов.

Способ применения и дозы.

Лечение следует начинать под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал.

Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, получившие не менее одной линии терапии)

Монотерапия

Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот трёхнедельный период считается циклом лечения. При достижении полного клинического ответа рекомендуется проведение двух дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но без полной ремиссии, рекомендуется продолжение терапии бортезомибом, но не более 8 циклов. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Рекомендации по коррекции дозы и восстановлению лечения бортезомибом в качестве монотерапии

В случае развития любого негематологического токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением нейропатий, лечение бортезомибом необходимо приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение бортезомибом можно возобновить в дозе, сниженной на 25 % (дозу 1,3 мг/м² снижать до 1 мг/м²; дозу 1 мг/м² снижать до 0,7 мг/м²). Если симптомы токсичности не исчезают или вновь проявляются при применении сниженной дозы, следует рассмотреть возможность отмены бортезомиба, если только преимущества от его применения не превышают риска.

Нейропатическая боль и/или периферическая нейропатия

При появлении нейропатической боли и/или периферической нейропатии дозу препарата следует изменить в соответствии с таблицей 1. Пациентам с тяжёлой нейропатией в анамнезе бортезомиб следует применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Рекомендуемая* коррекция дозы при развитии вызванной бортезомибом нейропатии

Таблица 1

Тяжесть нейропатии	Изменение дозы и частоты введения
I степень (асимптоматическая; исчезновение глубоких сухожильных рефлексов или парестезия) без боли или потери функций	Коррекция дозы и режима введения не требуется
I степень с болью или II степень (симптомы умеренной тяжести; ограничение инструментальной повседневной активности)**	Снизить дозу до 1 мг/м2 или изменить режим лечения бортезомибом до 1,3 мг/м2 1 раз в неделю
II степень с болью или III степень (тяжелые симптомы; ограничение самообслуживания в повседневной жизни)***	Приостановить применение бортезомиба до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу до 0,7 мг/м2 1 раз в неделю
IV степень (последствия, угрожающие жизни; требуется немедленное вмешательство) и/или тяжелая вегетативная нейропатия	Прекратить применение бортезомиба

*На основании изменений дозировок на II и III фазах исследований множественной миеломы и в постмаркетинговый период.

** Инструментальная повседневная активность включает приготовление пищи, покупки, пользование телефоном и т.д.

*** Повседневный уход за собой включает купание, одевание/раздевание, прием пищи, пользование туалетом, прием лекарственных средств, нахождение вне постели и т.д.

Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином

Пегилированный липосомальный доксорубицин применять в дозе 30 мг/м² на 4-й день цикла лечения бортезомибом путем одногородной внутривенной инфузии после инъекции бортезомиба.

Следует применять до 8 циклов такой комбинированной терапии при условии, что заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, достигшие полной ремиссии, могут продолжать лечение как минимум в течение 2 циклов после достижения полного ответа, даже если это требует лечения более чем 8 циклов. Пациенты, у которых уровни парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение до тех пор, пока оно хорошо переносится и наблюдается ответ на лечение.

Комбинированная терапия с дексаметазоном

Дексаметазон применять перорально в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения бортезомибом.

Пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырех циклов, могут продолжать лечение данной комбинацией в течение максимум четырех дополнительных циклов. Для получения дополнительной информации о дексаметазоне см. инструкцию по медицинскому применению данного лекарственного средства.

Рекомендации по коррекции доз комбинированной терапии пациентам с прогрессирующей множественной миеломой

См. рекомендации по коррекции дозы бортезомиба при лечении в качестве монотерапии, приведенные выше.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, не подлежащих трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном

Бортезомиб необходимо вводить внутривенно или подкожно в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном в течение девяти 6-недельных циклов лечения (таблица 2). В циклах 1–4 бортезомиб вводить дважды в неделю (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни). В циклах 5–9 бортезомиб вводить 1 раз в неделю (1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни). Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Мелфалан и преднизон применяются перорально в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й дни первой недели каждого цикла.

Рекомендуемый режим дозирования бортезомиба при комбинированном применении с мелфаланом и преднизоном

Таблица 2

Бортезомиб 2 раза в неделю (циклы 1–4)
Неделя	1				2		3	4		5		6
Бортезомиб (1,3 мг/м2)	1 день	--	--	4 день	8 день	11 день	Перерыв	22 день	25 день	29 день	32 день	Перерыв
M (9 мг/м2) P (60 мг/м2)	1 день	2 день	3 день	4 день	--	--	Перерыв	--	--	--	--	Перерыв
Бортезомиб 1 раз в неделю (циклы 5–9)
Неделя	1				2		3	4		5		6
Бортезомиб (1,3 мг/м2)	1 день	--	--	--	8 день		Перерыв	22 день		29 день		Перерыв
M (9 мг/м2) P (60 мг/м2)	1 день	2 день	3 день	4 день	--		Перерыв	--		--		Перерыв

M = мелфалан, P = преднизон.

Рекомендации по коррекции дозировки и восстановлению комбинированной терапии мелфаланом и преднизоном

Перед началом нового цикла лечения:

количество тромбоцитов должно быть ≥ 70×10⁹/л и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1,0×10⁹/л;
негематологическая токсичность должна вернуться к степени I или исходному уровню.

Коррекция дозы при последующих циклах терапии бортезомибом в комбинации с мелфаланом и преднизоном

Таблица 3

Токсичность	Изменение дозы или прекращение лечения
Гематологическая токсичность в ходе цикла: если в предыдущем цикле развилась продолжительная нейтропения или тромбоцитопения IV степени, либо тромбоцитопения с кровотечением	Рассмотреть возможность уменьшения дозы мелфалана на 25 % в следующем цикле
если количество тромбоцитов ≤ 30×10⁹/л или абсолютное количество нейтрофилов ≤ 0,75×10⁹/л в день введения бортезомиба (кроме 1-го дня)	Введение бортезомиба следует пропустить
если в ходе цикла пропущено несколько доз бортезомиба (≥ 3 дозы при введении дважды в неделю или ≥ 2 дозы при введении один раз в неделю)	Дозу бортезомиба следует уменьшить на 1 уровень (с 1,3 мг/м² до 1 мг/м² или с 1 мг/м² до 0,7 мг/м²)
Негематологические токсичности ≥ III степени	Лечение бортезомибом следует прекратить до уменьшения симптомов до исходного уровня или до I степени тяжести. Затем бортезомиб можно возобновить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м² до 1 мг/м² или с 1 мг/м² до 0,7 мг/м²). При нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с бортезомибом, следует приостановить и/или изменить дозу бортезомиба, как указано в таблице 1.

Для дополнительной информации о мелфалане и преднизоне см. инструкцию по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, подлежащих трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия)

Комбинированная терапия с дексаметазоном

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й день) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й день). Данный трехнедельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применять перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й день цикла лечения бортезомибом.

Применять 4 цикла лечения данной комбинацией.

Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й день) с последующим 17-дневным перерывом (12–28-й день). Данный 4-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применять перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й день цикла лечения бортезомибом.

Талидомид применять перорально в дозе 50 мг в сутки в 1–14-й день цикла; при хорошей переносимости препарата дозу следует увеличить до 100 мг в сутки в 15–28-й день цикла; в дальнейшем доза может быть увеличена до 200 мг в сутки, начиная со второго цикла (см. таблицу 4).

Применять 4 цикла лечения. Пациентам с частичным или полным ответом на лечение рекомендуется пройти дополнительно 2 цикла терапии.

Рекомендуемый режим дозирования бортезомиба при комбинированном применении с дексаметазоном и талидомидом у пациентов с нелечененной множественной миеломой, подлежащих трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

Таблица 4

Бортезомиб+Dx	Циклы 1–4
	Неделя	1		2		3
	Бортезомиб (1,3 мг/м2)	День 1, 4		День 8, 11		Перерыв
	Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4		День 8, 9, 10, 11		-
Бортезомиб+ Dx+Т	Цикл 1
	Неделя	1	2		3		4
	Бортезомиб (1,3 мг/м2)	День 1, 4	День 8, 11		Перерыв		Перерыв
	Т (50 мг)	Ежедневно	Ежедневно		-		-
	Т (100 мг)а	-	-		Ежедневно		Ежедневно
	Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11		-		-
	Циклы 2–4b
	Бортезомиб (1,3 мг/м2)	День 1,4	День 8, 11		Перерыв		Перерыв
	Т (200 мг)а	Ежедневно	Ежедневно		Ежедневно		Ежедневно
	Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11		-		-

Dx = дексаметазон; Т = талидомид

а Дозу талидомида повышать до 100 мг с 3-й недели 1-го цикла, если переносится доза 50 мг, и до 200 мг, если переносится доза 100 мг.

b Пациентам, у которых отмечается частичный ответ после 4 циклов лечения, можно провести до 6 циклов лечения.

Рекомендации по коррекции дозы для пациентов, подлежащих трансплантации

Для коррекции дозы при развитии нейропатий см. таблицу 1.

Если бортезомиб применяется в сочетании с другими цитостатическими средствами, по вопросам коррекции дозы этих лекарственных средств при развитии токсичности см. инструкции по применению этих препаратов.

Нелеченная мантийноклеточная лимфома

Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднисолоном (режим лечения VcR-CAP)

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12–21). Этот трехнедельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз Брецери должно проходить не менее 72 часов. Применять 6 циклов лечения. Пациентам, у которых ответ на лечение впервые был продемонстрирован в шестом цикле лечения, рекомендуется пройти два дополнительных цикла терапии.

Лекарственные средства, применяемые внутривенно в первый день каждого трехнедельного цикла лечения Брецерой: ритуксимаб в дозе 375 мг/м², циклофосфамид — 750 мг/м², доксорубицин — 50 мг/м².

Преднизон применять перорально в дозе 100 мг/м² в 1, 2, 3, 4 и 5 дни каждого цикла лечения Брецерой.

Рекомендации по коррекции дозы для пациентов с нелеченой мантийноклеточной лимфомой

Перед началом нового цикла лечения:

количество тромбоцитов должно быть ≥ 100000 кл/мкл и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1500 кл/мкл,
количество тромбоцитов должно быть ≥ 75000 кл/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или селезеночной секвестрацией,
уровень гемоглобина ≥ 8 г/дл,
негематологическая токсичность должна вернуться к степени I или исходному уровню.

Следует приостановить лечение Брецерой при появлении любой негематологической токсичности ≥ степени III тяжести (за исключением нейропатии), связанной с применением Брецеры, или гематологической токсичности ≥ степени III тяжести. Рекомендации по коррекции доз см. в таблице 5.

Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоконцентратов для лечения тромбоцитопении.

Коррекция дозы во время терапии для пациентов с нелеченой мантийноклеточной лимфомой

Таблица 5

Токсичность	Изменение дозы или приостановление лечения
Гематологическая токсичность
Нейтропения ≥ III степени, сопровождающаяся лихорадкой, нейтропения IV степени, продолжающаяся более 7 дней, количество тромбоцитов ˂ 10000 кл/мкл.	Следует приостановить лечение Брецером на срок до 2 недель, пока абсолютное количество нейтрофилов не восстановится до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов — до ≥ 25000 кл/мкл. Если после этого токсичность не уменьшается (показатели крови не восстанавливаются до указанных выше значений), следует отменить применение Брецера. Если токсичность уменьшается (абсолютное количество нейтрофилов восстанавливается до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов до ≥ 25000 кл/мкл), лечение Брецером можно возобновить со снижением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м² до 1 мг/м² или с 1 мг/м² до 0,7 мг/м²).
Если количество тромбоцитов составляет ˂ 25000 кл/мкл или абсолютное количество нейтрофилов составляет ˂ 750 кл/мкл в день применения Брецера (за исключением первого дня каждого цикла лечения).	Отложить введение дозы Брецера.
Негематологическая токсичность ≥ III степени, связанная с применением Брецера.	Лечение препаратом Брецер следует приостановить до облегчения симптомов до II степени тяжести или лучше. Затем Брецер можно снова вводить со снижением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м² до 1 мг/м² или с 1 мг/м² до 0,7 мг/м²). При Брецер-зависимой невропатической боли и/или периферической нейропатии следует удерживать и/или изменять дозу Брецера, как указано в таблице 1.

Если Бортезомиб применяется в сочетании с другими цитостатическими средствами, см. инструкции по применению этих лекарственных средств относительно информации о коррекции доз этих препаратов при возникновении токсичности.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

В настоящее время нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет.

Исследований применения бортезомиба у пожилых пациентов с нелеченной множественной миеломой, подлежащих лечению высокодозной химиотерапией с трансплантацией гематопоэтических стволовых клеток, не проводилось. Поэтому нельзя дать рекомендаций относительно коррекции дозы для этой группы пациентов.

В исследовании применения бортезомиба пациентам с нелеченой мантийноклеточной лимфомой возрастной диапазон 42,9 % пациентов составлял 65–74 года и 10,4 % — ≥ 75 лет. Пациенты в возрасте 75 лет и старше хуже переносили лечение в обеих группах (режимы BzR-CAP и R-CHOP).

Пациенты с нарушениями функции печени

Пациентам с легкими нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. Пациентам со среднетяжелыми и тяжелыми нарушениями функции печени следует начинать лечение бортезомибом с дозы 0,7 мг/м² в течение первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг/м² или уменьшением дозы до 0,5 мг/м² в зависимости от переносимости препарата пациентом.

Рекомендации по изменению начальных доз бортезомиба пациентам с нарушениями функции печени

Таблица 6

Степень нарушения функций печени*	Уровень билирубина	Уровни АСТ	Коррекция начальной дозы
Легкая	≤ 1,0× ВГН	> ВГН	Не требуется
Легкая	> 1,0×–1,5× ВГН	Любые	Не требуется
Умеренная	> 1,5×–3× ВГН	Любые	Снижение дозы бортезомиба до 0,7 мг/м² в первом цикле лечения. Последующее увеличение дозы до 1,0 мг/м² или снижение дозы до 0,5 мг/м² в зависимости от переносимости препарата пациентом.
Тяжелая	> 3× ВГН	Любые

Аббревиатуры: АСТ – аспартатаминотрансфераза; ВГН – верхняя граница нормы.

* На основании классификации Рабочей группы дисфункции органов Национального института рака степени тяжести нарушения функций печени (лёгкая, умеренная и тяжёлая).

Пациенты с нарушениями функций почек

Почечная недостаточность лёгкой и умеренной степени тяжести (клиренс креатинина > 20 мл/мин/1,73 м²) не влияет на фармакокинетику бортезомиба, поэтому коррекция дозы не требуется для этой группы пациентов. Неизвестно, влияет ли тяжёлая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (клиренс креатинина < 20 мл/мин/1,73 м²). Поскольку диализ может снизить концентрацию бортезомиба, препарат следует вводить после процедуры диализа.

Способ применения

Брецерз применяется путём внутривенного или подкожного введения. Случайные внутритечальные введения препарата приводили к летальному исходу.

Внутривенная инъекция

Раствор непосредственно после приготовления вводят в течение 3–5 секунд путём внутривенной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который после инъекции следует промыть 0,9 % (9 мг/мл) раствором натрия хлорида для инъекций. Между введением последовательных доз Брецерз должно проходить не менее 72 часов.

Подкожная инъекция

Раствор непосредственно после приготовления вводят подкожно в область бедра (левого или правого) или живота (левой или правой части). Раствор следует вводить подкожно под углом 45–90°. При проведении последующих инъекций места инъекций следует чередовать.

При возникновении местных реакций в области подкожной инъекции бортезомиба рекомендуется вводить подкожно менее концентрированный раствор бортезомиба (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или перейти на внутривенные инъекции.

Дети.

Безопасность и эффективность применения бортезомиба у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данных, доступных на данный момент, недостаточно для определения рекомендаций по дозировке у детей.

Передозировка.

У пациентов превышение рекомендованной дозы более чем в два раза сопровождалось острым развитием симптоматической артериальной гипотензии и тромбоцитопении с летальным исходом.

Специфический антидот при передозировке бортезомиба неизвестен. При передозировке рекомендуется тщательно контролировать основные показатели жизнедеятельности пациента и применять соответствующие симптоматические меры для поддержания артериального давления (такие как инфузионная терапия для поддержания водно-электролитного баланса, вазопрессорные и/или инотропные препараты) и температуры тела.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности

Среди тяжелых побочных реакций при лечении бортезомибом редко сообщалось о остановке сердца, синдроме лизиса опухоли, легочной гипертензии, синдроме обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES), острых диффузных инфильтративных легочных поражениях и редко — о вегетативной нейропатии. Наиболее частыми побочными реакциями при лечении бортезомибом являются тошнота, диарея, запор, рвота, слабость, лихорадка, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий лишай и миалгия.

Сводная таблица побочных реакций

Множественная миелома

Побочные реакции, приведённые в таблице 7, считаются потенциально связанными с применением бортезомиба. Эти побочные реакции основаны на сгруппированных данных, полученных от 5476 пациентов, из которых 3996 пациентам применяли бортезомиб в дозе 1,3 мг/м². В целом лекарственный препарат применяли для лечения множественной миеломы у 3974 пациентов.

Побочные реакции сгруппированы по органам и системам органов и частоте возникновения. Частота определялась следующим образом: очень часто (>1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке убывания тяжести проявлений. Также включены побочные реакции, которые не наблюдались в ходе клинических исследований, но о которых сообщалось в постмаркетинговый период.

Таблица 7

Побочные реакции у пациентов с множественной миеломой, получавших бортезомиб во время клинических исследований, и постмаркетинговые побочные реакции независимо от показаний

Системы органов	Частота возникновения	Побочная реакция
Инфекции и инвазии	Часто	Опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с осложнениями на органы зрения), пневмония, простой герпес, грибковая инфекция*
	Нечасто	Инфекции, бактериальные инфекции, вирусные инфекции, сепсис (включая септический шок), бронхопневмония, герпесвирусная инфекция, герпетический менингоэнцефалит#, бактериемия (включая стафилококковую), ячмень, грипп, флегмона; инфекции, связанные с устройством введения; кожные инфекции, ушные инфекции, стафилококковая инфекция, зубная инфекция
	Редко	Менингит (включая бактериальный), вирусная инфекция Эпштейна-Барр, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, поствирусный синдром усталости
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)	Редко	Злокачественная опухоль, плазмоцитарная лейкемия, почечно-клеточная карцинома, опухолевое разрастание, микозная мицедема, доброкачественное новообразование*
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто	Тромбоцитопения, нейтропения, анемия*
	Часто	Лейкопения, лимфопения
	Нечасто	Панцитопения, фебрильная нейтропения, коагулопатия, лейкоцитоз*, лимфаденопатия, гемолитическая анемия#
	Редко	Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, тромбоцитоз*, синдром повышенной вязкости крови, тромбоцитарное расстройство, тромботическая микроангиопатия (включая тромбоцитопеническую пурпуру)#, другие заболевания крови и кроветворных органов, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация
Со стороны иммунной системы	Нечасто	Ангионевротический отек#, гиперчувствительность*
Со стороны иммунной системы	Редко	Анафилактический шок, амилоидоз, иммунокомплекс-опосредованные реакции III типа
Со стороны эндокринной системы	Нечасто	Синдром Кушинга, гипертиреоз, нарушение секреции антидиуретического гормона
Со стороны эндокринной системы	Редко	Гипотиреоз
Метаболические нарушения	Очень часто	Снижение аппетита
	Часто	Обезвоживание, гипокалиемия, гипонатриемия, нарушение уровня глюкозы в крови, гипокальциемия, нарушение уровня ферментов*
	Нечасто	Синдром лизиса опухоли, ухудшение состояния пациентаª, гипомагниемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипернатриемия, нарушение уровня мочевой кислоты, сахарный диабет, задержка жидкости в организме
	Редко	Гипермагниемия, ацидоз, нарушение электролитного баланса, гиперволемия, гипохлоремия, гиповолемия, гиперхлоремия, гиперфосфатемия*, метаболические расстройства, дефицит витаминов группы В, дефицит витамина В12, подагра, увеличение аппетита, непереносимость алкоголя
Со стороны психики	Часто	Расстройства настроения, тревожное расстройство, нарушения сна*
	Нечасто	Психическое расстройство, галлюцинации, психотическое расстройство, спутанность сознания, возбуждение
	Редко	Суицидальные мысли*, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо
Со стороны нервной системы	Очень часто	Нейропатии, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия*
	Часто	Моторная нейропатия, потеря сознания (в т. ч. синкопе), головокружение, дизгевзия, летаргия, головная боль
	Нечасто	Тремор, сенсомоторная периферическая нейропатия, дискенезия, нарушение координации и равновесия, потеря памяти (без деменции), энцефалопатия, синдром обратимой задней энцефалопатии#, нейротоксичность, судорожные расстройства, постгерпетическая невралгия, расстройства речи, синдром беспокойных ног, мигрень, ишиас, нарушения внимания, нарушение рефлексов*, паросмия
	Редко	Кровоизлияние в головной мозг, внутричерепное кровоизлияние (в т. ч. субарахноидальное), отек головного мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, нарушения со стороны вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепно-мозгового нерва, паралич, парез*, пресинкопе, синдром поражения ствола головного мозга, цереброваскулярное расстройство, поражение нервных корешков, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, другие когнитивные расстройства, моторные дисфункции, другие расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония, синдром Гийена-Барре#, демиелинизирующая полинейропатия#
Со стороны органов зрения	Часто	Отек глаз, нарушение зрения, конъюнктивит*
	Нечасто	Глазные кровотечения, инфекции век, халязион#, блефарит#, воспаление глаз, диплопия, сухость глаз, раздражение глаз*, боль в глазах, увеличение слезоотделения, выделения из глаз
	Редко	Повреждение роговицы, экзофтальм, ретинит, скотома, другие нарушения со стороны глаз (и век), приобретенный дакриоаденит, фотофобия, фотопсия, нейропатия зрительного нерва#, ухудшение зрения различной степени (до слепоты)
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Часто	Вертиго*
	Нечасто	Дизакузия (в т. ч. ощущение шума/звон в ушах), ухудшение слуха (до глухоты), дискомфорт в ушах
	Редко	Кровотечение из уха, вестибулярный нейронит, другие заболевания уха
Со стороны сердца	Нечасто	Тампонада сердца#, кардиолегочный шок, фибрилляция сердца (в т. ч. предсердий), сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков), аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в т. ч. перикардиальный экссудат), кардиомиопатия, дисфункция желудочков*, брадикардия
Со стороны сердца	Редко	Трепетание предсердий, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, сердечно-сосудистые расстройства (в т. ч. кардиогенный шок), полиморфная желудочковая тахикардия (torsade de pointes), нестабильная стенокардия, нарушения со стороны клапанов сердца*, недостаточность коронарных артерий, остановка синусового узла
Со стороны сосудистой системы	Часто	Артериальная гипотензия, ортостатическая артериальная гипотензия, артериальная гипертензия
	Нечасто	Нарушение мозгового кровообращения#, тромбоз глубоких вен, кровотечение, тромбофлебит (в т. ч. поверхностных вен), сосудистый коллапс (в т. ч. гиповолемический шок), флебит, приливы, гематома (в т. ч. парафреничная), нарушение периферического кровообращения, васкулит, гиперемия (включая глазную)
	Редко	Эмболия периферических сосудов, лимфатический отек, бледность, эритромелалгия, расширение сосудов, венозная пигментация, венозная недостаточность
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения	Часто	Одышка, носовое кровотечение, инфекции верхних/нижних дыхательных путей, кашель*
	Нечасто	Тромбоэмболия легочной артерии, плевральный выпот, отек легких (в т. ч. острый), легочный внутрисосудистый кровоизлив#, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь легких, гипоксемия, ухудшение проходимости дыхательных путей, гипоксия, плеврит, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание
	Редко	Легочная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, ателектаз, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция легких, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, бронхиальные расстройства, гипокапния, интерстициальная болезнь легких, инфильтрация легких, ощущение сдавливания в горле, сухость в горле, увеличение секреции верхних дыхательных путей, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Тошнота и рвота, диарея, запор
	Часто	Желудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. слизистых оболочек), диспепсия, стоматит, вздутие живота, боль в ротоглотке, боль в животе (в т. ч. желудочно-кишечная и боль в области селезенки), заболевания полости рта*, метеоризм
	Нечасто	Панкреатит (в т. ч. хронический), рвота кровью, отек губ, непроходимость желудочно-кишечного тракта (в т. ч. непроходимость тонкой кишки, илеус), дискомфорт в животе, язвы в полости рта, энтерит, гастрит, кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит (в т. ч. вызванный Clostridium difficile), ишемический колит#, воспаление желудочно-кишечного тракта, дисфагия, синдром раздраженного кишечника, желудочно-кишечное расстройство БДУ, налет на языке, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, расстройства со стороны слюнных желез*
	Редко	Острый панкреатит, перитонит, отек языка, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония сфинктера заднего прохода, фекалома, желудочно-кишечные язвы и перфорации, гипертрофия десен, мегаколон, ректальные выделения, образование пузырьков в ротоглотке*, боль в губах, пародонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия, аномальные дефекации
Со стороны печеночной и желчевыводящей систем	Часто	Нарушение уровней печеночных ферментов*
	Нечасто	Гепатотоксичность (в т. ч. расстройства со стороны печени), гепатит*, холестаз
	Редко	Печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровоизлияние, желчнокаменная болезнь
Со стороны кожи и подкожных тканей	Часто	Высыпания, зуд, эритема, сухость кожи
	Нечасто	Многоформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсические кожные высыпания, токсический эпидермальный некролиз#, синдром Стивенса-Джонсона#, дерматит, заболевания волос, петехии, экхимоз, раздражение кожи, пурпура, уплотнение кожи, псориаз, гипергидроз, ночное потоотделение, пролежни#, акне, пузыри, нарушение пигментации кожи
	Редко	Кожные реакции, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, подкожное кровоизлияние, сетчатое живение, индуратация кожи, папулы, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, другие расстройства со стороны кожи, эритроз, язвы кожи, заболевания ногтей
Со стороны костно-мышечной системы	Очень часто	Боль в мышцах и костях*
	Часто	Мышечные спазмы*, боль в конечностях, мышечная слабость
	Нечасто	Подергивания мышц, отек суставов, артрит, скованность суставов, миопатии, ощущение тяжести
	Редко	Рабдомиолиз, дисфункция височно-нижнечелюстного сустава, фистула, суставной выпот, боль в челюсти, заболевания костей, инфекции и воспаления мышечно-скелетной системы и соединительной ткани*, синовиальная киста
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Часто	Почечная недостаточность*
	Нечасто	Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, инфекции мочевыводящих путей, признаки и симптомы расстройств мочевыводящих путей, гематурия, задержка мочи, нарушения мочеиспускания, протеинурия, азотемия, олигурия, полакиурия
	Редко	Раздражение мочевого пузыря
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Нечасто	Вагинальное кровотечение, генитальная боль*, эректильная дисфункция
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Редко	Расстройства яичек*, простатит, расстройства молочных желез у женщин, чувствительность придатков яичек, воспаление придатков яичек, боль в области таза, язвы вульвы
Врожденные, семейные и генетические расстройства	Редко	Аплазия, пороки развития желудочно-кишечного тракта, ихтиоз
Общие осложнения и реакции в месте введения	Очень часто	Лихорадка*, утомление, астения
	Часто	Отеки (в т. ч. периферические), озноб, боль, жар
	Нечасто	Ухудшение общего физического состояния, отек лица, реакции в месте инъекции, расстройства со стороны слизистых оболочек, боль в грудной клетке, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация; осложнения, связанные с установкой катетера; ощущение жажды, дискомфорт в грудной клетке, ощущение изменения температуры тела, боль в месте инъекции*
	Редко	Летальный исход (включая внезапный), полиорганная недостаточность, кровотечения в месте инъекции, грыжа (в т. ч. хиатальная), ухудшение заживления, воспаление, флебит в месте инъекции, болезненность при пальпации, язва, раздражение, некардиальная боль за грудиной, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела
Изменения лабораторных показателей	Часто	Снижение массы тела
	Нечасто	Гипербилирубинемия, отклонение показателей белков от нормы, увеличение массы тела, отклонение от нормы результатов анализа крови*, повышение уровня C-реактивного белка
	Редко	Отклонение от нормы показателей газов в крови, отклонение от нормы на электрокардиограмме (в т. ч. удлинение интервала QT), отклонение от нормы международного нормализованного отношения, снижение pH в желудке, повышение степени агрегации тромбоцитов, повышение уровня тропонина I, выявление вирусов в серологических реакциях, отклонение от нормы в анализе мочи*
Травмы, отравления и процедурные осложнения	Нечасто	Падения, спутанность сознания
Травмы, отравления и процедурные осложнения	Редко	Трансфузионные реакции, переломы, дрожание, травмы лица, травмы суставов, ожоги, порезы, болевой синдром при процедурах, радиационные поражения
Хирургические и медицинские процедуры	Редко	Активация макрофагов

* – Объединено несколько терминов MedDRA (Медицинского словаря регуляторной терминологии).

– Побочные реакции, о которых сообщалось в постмаркетинговый период.

ª Ухудшение состояния пациента — общий термин, определяемый как потеря массы тела более чем на 5 %, снижение аппетита, недостаточное питание и отсутствие физической активности, часто ассоциируется с обезвоживанием, депрессией, иммунной дисфункцией и низким уровнем холестерина. Ухудшение состояния пациента не является отдельным заболеванием или синдромом; скорее, это неспецифические проявления основного физического, интеллектуального или психосоциального состояния.

Мантийноклеточная лимфома (МКЛ)

Профиль безопасности применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой, получавшим бортезомиб в дозе 1,3 мг/м² в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднисоном (VcR-CAP), а также пациентам, получавшим ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднисон (R-CHOP), в целом был схож с профилем безопасности у пациентов с множественной миеломой; основные различия приведены ниже. Дополнительными побочными реакциями, наблюдавшимися при применении бортезомиба в составе комбинированной терапии (VcR-CAP), были инфекция вируса гепатита В (< 1 %) и ишемия миокарда (1,3 %). Схожая частота случаев в обеих группах лечения свидетельствует о том, что связь этих побочных реакций обусловлена не только бортезомибом. Применение бортезомиба у пациентов с мантийноклеточной лимфомой сопровождалось более высокой частотой гематологических побочных реакций (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), случаев периферической сенсорной нейропатии, артериальной гипертензии, лихорадки, пневмонии, стоматита и заболеваний волос по сравнению с применением у пациентов с множественной миеломой.

Побочные реакции с частотой ≥ 1 %, с такой же или более высокой частотой в группе лечения по схеме VcR-CAP, которые, возможно или вероятно, были связаны с лекарственными средствами, входящими в состав комбинированной терапии по схеме VcR-CAP, приведены в таблице 8. Также приведены побочные реакции, наблюдавшиеся в группе лечения по схеме VcR-CAP и, по оценке исследователей, возможно или вероятно связанные с бортезомибом, на основании опыта применения в исследованиях у пациентов с множественной миеломой.

Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частота определялась как: очень часто (>1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции перечислены в порядке убывания выраженности.

Таблица 8

Системы органов	Частота	Побочная реакция
Инфекции и инвазии	Очень часто	Пневмония*
	Часто	Сепсис (в т. ч. септический шок), опоясывающий лишай (в т. ч. диссеминированный и с офтальмическими осложнениями), герпесвирусная инфекция, бактериальные инфекции, инфекции верхних/нижних дыхательных путей, грибковая инфекция, простой герпес
	Нечасто	Гепатит В, инфекция*, бронхопневмония
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто	Тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, нейтропения, лейкопения, анемия, лимфопения*
Со стороны крови и лимфатической системы	Нечасто	Панцитопения*
Со стороны иммунной системы	Часто	Повышенная чувствительность*
Со стороны иммунной системы	Нечасто	Анафилактическая реакция
Метаболические нарушения	Очень часто	Снижение аппетита
	Часто	Гипокалиемия, нарушения уровня глюкозы в крови, гипонатриемия, сахарный диабет, задержка жидкости в организме
	Нечасто	Синдром лизиса опухоли
Со стороны психики	Часто	Нарушения сна*
Со стороны нервной системы	Очень часто	Периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия
	Часто	Нейропатии, моторная нейропатия, потеря сознания (в т. ч. синкопе), энцефалопатия, сенсорно-моторная периферическая нейропатия, головокружение, дизгевзия*, вегетативная нейропатия
	Нечасто	Нарушения со стороны вегетативной нервной системы
Со стороны органов зрения	Часто	Нарушения зрения*
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Часто	Дизакузия (в т. ч. ощущение шума/звона в ушах)*
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Нечасто	Вертиго*, ухудшение слуха (до глухоты)
Со стороны сердца	Часто	Фибрилляция сердца (в т. ч. предсердная), аритмия, сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков), ишемия миокарда, дисфункция желудочков*
Со стороны сердца	Нечасто	Сердечно-сосудистые расстройства (в т. ч. кардиогенный шок)
Со стороны сосудистой системы	Часто	Артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, ортостатическая артериальная гипотензия
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения	Часто	Одышка, кашель, икота
	Нечасто	Острый респираторный дистресс-синдром, тромбоэмболия легочной артерии, пневмонит, легочная гипертензия, отек легких (в том числе острый)
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Тошнота и рвота, диарея, стоматит*, запор
	Часто	Желудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. слизистых оболочек), вздутие живота, диспепсия, орофарингеальная боль, гастрит, язвы в полости рта, дискомфорт в животе, дисфагия, воспаление желудочно-кишечного тракта, боль в животе (в т. ч. желудочно-кишечная и боль в области селезенки), заболевания полости рта*
	Нечасто	Колит (в т. ч. вызванный Clostridium difficile)*
Со стороны гепатобилиарной системы	Часто	Гепатотоксичность (в т. ч. нарушения со стороны печени)
Со стороны гепатобилиарной системы	Нечасто	Печеночная недостаточность
Со стороны кожи и подкожных тканей	Очень часто	Заболевания волос*
Со стороны кожи и подкожных тканей	Часто	Зуд, дерматит, сыпь*
Со стороны костно-мышечной системы	Часто	Мышечные спазмы, боль в костях и мышцах, боль в конечностях
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Часто	Инфекция мочевыводящих путей*
Общие осложнения и реакции в месте введения	Очень часто	Лихорадка*, утомление, астения
Общие осложнения и реакции в месте введения	Часто	Отеки (в т. ч. периферические), озноб, реакция в месте инъекции, жар
Изменения лабораторных показателей	Часто	Гипербилирубинемия, отклонения белков от нормы, снижение массы тела, увеличение массы тела

* – Обобщено несколько терминов MedDRA.

Описание отдельных побочных реакций

Реактивация вируса Herpes zoster

Множественная миелома

Противовирусную профилактику проводили у 26 % пациентов, получавших комбинацию бортезомиба с мелфаланом и преднисоном. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался у 17 % пациентов, не получавших противовирусные средства, по сравнению с 3 % пациентов, получавших противовирусные средства.

Мантийноклеточная лимфома

Противовирусную профилактику проводили у 137 из 240 (57 %) пациентов, получавших бортезомиб в составе комбинированной терапии по схеме VcR-CAP. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался у 10,7 % пациентов, не получавших противовирусные средства, по сравнению с 3,6 % пациентов, получавших противовирусные средства.

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ)

Мантийноклеточная лимфома

Сообщали о случаях инфекции гепатита В со смертельным исходом у 0,8 % пациентов (n = 2) в группе, получавшей лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднисон), и у 0,4 % пациентов (n = 1), получавших бортезомиб в составе комбинированного лечения по схеме VcR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднисон). Общая частота случаев гепатита В была схожей в обеих группах лечения (0,8 % в группе VcR-CAP против 1,2 % в группе R-CHOP).

Периферическая нейропатия при комбинированной терапии

Множественная миелома

В таблице 9 приведена частота возникновения периферической нейропатии в ходе исследований, в которых бортезомиб применяли как индукционное лечение в комбинации с дексаметазоном (исследование IFM-2005-01) и дексаметазоном-таллидомидом (исследование MMY-3010).

Частота возникновения периферической нейропатии (ПН) в течение индукционного лечения

по степеням токсичности и необходимости прерывания лечения из-за ПН

Таблица 9

Показатели периферической нейропатии	IFM-2005-01		MMY-3010
Показатели периферической нейропатии	VDDx (N = 239)	VcDx (N = 239)	TDx (N = 126)	VcTDx (N = 130)
Частота ПН (%)
Все степени ПН	3	15	12	45
≥ II степени ПН	1	10	2	31
≥ III степени ПН	< 1	5	0	5
Прерывание лечения из-за ПН (%)	< 1	2	1	5

VDDx – винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VcDx – бортезомиб, дексаметазон; TDx – талидомид, дексаметазон; VcTDx – бортезомиб, талидомид, дексаметазон; ПН – периферическая нейропатия. Периферическая нейропатия включает: периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию и полинейропатию.

Мантийноклеточная лимфома

Частота случаев периферической нейропатии, наблюдавшихся во время исследования (LYM-3002) применения бортезомиба в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднисоном, приведена в таблице 10.

Частота случаев периферической нейропатии (ПН) в исследовании применения бортезомиба у пациентов с мантийноклеточной лимфомой по степеням токсичности и необходимости прерывания лечения из-за ПН

Таблица 10

Показатели периферической нейропатии	VcR-CAP (N = 240)	R-CHOP (N = 242)
Частота ПН (%)
Все степени ПН	30	29
≥ II степени ПН	18	9
≥ III степени ПН	8	4
Прерывание лечения из-за ПН (%)	2	< 1

VcR-CAP – бортезомиб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон; R-CHOP – ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон; ПН – периферическая нейропатия. Периферическая нейропатия включает: периферическую сенсорную нейропатию, периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию и периферическую сенсомоторную нейропатию.

Пациенты пожилого возраста с mantle cell-лимфомой

В группе лечения по схеме VcR-CAP возраст 42,9 % пациентов составлял 65–74 года, а 10,4 % —
≥ 75 лет. Хотя пациенты в возрасте 75 лет и старше хуже переносили применение обеих схем лечения, показатель частоты серьёзных побочных реакций составлял 68 % в группе VcR-CAP по сравнению с 48 % в группе R-CHOP.

Известные различия профиля безопасности бортезомиба при внутривенном и подкожном введении

В ходе исследования III фазы у пациентов, которым вводили бортезомиб подкожно, частота возникновения побочных реакций III степени токсичности или выше, вызванных лечением, была на 13 % ниже по сравнению с пациентами, которым вводили бортезомиб внутривенно, а также на 5 % ниже была частота прерывания лечения бортезомибом. Общая частота возникновения диареи, боли в нижней части живота, боли в животе, астенических состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферических нейропатий была на 12–15 % ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения. Также частота возникновения периферических нейропатий III степени или выше была ниже на 10 %, а частота прерывания терапии из-за периферической нейропатии — на 8 %.

У 6 % пациентов возникали реакции в месте подкожного введения, преимущественно покраснение. В среднем проявления исчезали в течение 6 дней, модификация дозы требовалась у 2 пациентов. У двух пациентов (1 %) были серьёзные реакции: 1 случай зуда и 1 случай покраснения.

Частота летальных случаев в ходе лечения составляла 5 % в группе подкожного введения и 7 % в группе внутривенного введения. Частота летальности от прогрессирования заболевания в группе подкожного введения составляла 18 % и 9 % в группе внутривенного введения.

Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной миеломы

В исследовании применения бортезомиба в качестве повторного лечения с участием 130 пациентов с рецидивом множественной миеломы, у которых ранее отмечался по меньшей мере частичный ответ на комбинированное лечение, включавшее бортезомиб, большинство побочных реакций всех степеней тяжести, возникавших по меньшей мере у 25 % пациентов, включали тромбоцитопению (55 %), нейропатию (40 %), анемию (37 %), диарею (35 %) и запор (28 %). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и периферическая нейропатия ≥ III степени наблюдалась у 40 % и 8,5 % пациентов соответственно.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: http://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке для защиты от света, в недоступном для детей месте.

Несовместимость .

Не следует смешивать данный лекарственный препарат с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Д-р Редди’с Лабораторис Лтд, ФТО-7

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Район № Р1-Р9, Фаза - III, ВСЕ3, Дьювада, Визагхапатнам Дистрикт, Андхра Прадеш, 530046, Индия