INSTRUKCJA dot. stosowania leku BRECER (BRECER)

Skład:

substancja czynna: bortezomib;

1 fiolka zawiera bortezomibu 3,5 mg;

substancje pomocnicze: manitol (E 421).

Postać leku. Liofilizat do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: masa lub proszek o barwie od białej do prawie białej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Leki przeciwnowotworowe. Inne leki przeciwnowotworowe. Inhibitory proteasomu. Bortezomib. Kod ATC L01X G01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Bortezomib jest inhibitorem proteasomów, który hamuje działanie proteasomu 26S o charakterze chymotrypsyny w komórkach ssaków. Proteasom 26S to duży kompleks białkowy uczestniczący w rozkładzie ważnych białek. Ta droga odgrywa kluczową rolę w regulacji obiegu określonych białek, dzięki czemu utrzymuje homeostazę wewnątrzkomórkową. Hamowanie proteasomu 26S prowadzi do zahamowania proteolizy oraz kaskady reakcji prowadzących do apoptozy.

Bortezomib charakteryzuje się wysoką selektywnością wobec proteasomu. Przy stężeniu 10 μM bortezomib nie hamuje żadnego z dużej liczby przetestowanych receptorów i proteaz i jest ponad 1500 razy bardziej selektywny wobec proteasomu niż wobec enzymów. Kinetykę hamowania proteasomu określono in vitro; zaobserwowano dysocjację bortezomibu od proteasomu z t½ wynoszącym 20 minut, co świadczy o odwracalności hamowania proteasomu przez bortezomib.

Bortezomib, powodując hamowanie proteasomu, wpływa na komórki nowotworowe na wiele sposobów, w tym – ale nie tylko – poprzez zmianę białek regulacyjnych kontrolujących cykl komórkowy oraz aktywację czynnika jądrowego NF-kB. Hamowanie proteasomu prowadzi do zahamowania cyklu komórkowego i apoptozy. Czynnik NF-kB jest czynnikiem transkrypcyjnym, którego aktywacja jest niezbędna dla wielu aspektów rozwoju nowotworu, w tym wzrostu i przeżycia komórek, angiogenezy, interakcji komórka-komórka oraz metastazowania. W przypadku szpiczaka bortezomib wpływa na zdolność komórek szpiczakowych do interakcji ze środowiskiem mikrośrodowiska szpiku kostnego.

Badania wykazały, że bortezomib wykazuje właściwości cytotoksyczne wobec wielu typów komórek nowotworowych i że komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na indukowaną przez bortezomib apoptozę niż komórki normalne. In vivo bortezomib powoduje spowolnienie wzrostu wielu eksperymentalnych nowotworów u ludzi, w tym szpiczaka mnogiego.

Dane z badań wpływu bortezomibu in vitro, ex vivo oraz modeli na zwierzętach wskazują, że zwiększa on różnicowanie i aktywność osteoblastów oraz hamuje funkcję osteoklastów. Efekty te obserwowano u pacjentów z szpiczakiem mnogim, którzy jednocześnie cierpieli na chorobę osteolityczną w zaawansowanym stadium i stosowali bortezomib.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Po wewnątrzżylowym podaniu bolusowym w dawkach 1,0 mg/m² oraz 1,3 mg/m² pacjentom ze szpiczakiem mnogim i wartością klirensu kreatyniny powyżej 50 ml/min średni maksymalny poziom stężenia pierwszej dawki bortezomibu we krwi wynosił odpowiednio 57 i 112 ng/ml. Przy kolejnych dawkach średni maksymalny poziom stężenia bortezomibu we krwi obserwowano w zakresie od 67 do 106 ng/ml dla dawki 1,0 mg/m² oraz od 89 do 120 ng/ml dla dawki 1,3 mg/m².

Po wewnątrzżylowym podaniu bolusowym lub podskórnej iniekcji w dawce 1,3 mg/m² pacjentom ze szpiczakiem mnogim (n=14 w grupie wewnątrzżylowej i n=17 w grupie podskórnej) całkowite narażenie systemowe po powtarzanym podaniu (AUClast) było równoważne dla podania podskórnego i wewnątrzżylowego. Stężenie Cmax po podaniu podskórnym (20,4 ng/ml) było niższe niż po podaniu wewnątrzżylowym (223 ng/ml). Średnie geometryczne stosunki AUClast wynosiły 0,99, a przedział ufności 80,18–122,80%.

Rozkład. Średni objętość rozkładu (Vd) bortezomibu wynosi od 1659 do 3294 litrów po jednorazowym lub wielokrotnym podaniu dawek 1,0 mg/m² lub 1,3 mg/m² pacjentom ze szpiczakiem mnogim. Wskazuje to na znaczny rozkład bortezomibu w tkankach obwodowych. Przy stężeniach bortezomibu w zakresie 0,01–1,0 μg/ml wiązanie leku z białkami osocza krwi człowieka wynosi 83%. Udział bortezomibu związany z białkami osocza nie zależał od stężenia.

Metylizacja. W badaniach in vitro z wykorzystaniem mikrosom wątrobowych człowieka oraz izoenzymów cytochromu P450 kodowanych przez kDNA człowieka, metabolizm oksydacyjny bortezomibu zachodził głównie za pośrednictwem enzymów cytochromu P450, a mianowicie 3A4, 2C19 oraz 1A2. Główną drogą metabolizmu jest deboronacja do dwóch metabolitów, które następnie podlegają hydroksylacji z utworzeniem innych metabolitów. Metabolity bortezomibu pozbawione boranu są nieaktywne jako inhibitory proteasomu 26S.

Eliminacja. Średni okres półtrwania (t1/2) bortezomibu po wielokrotnym podaniu wynosi od 40 do 193 godzin. Bortezomib jest szybciej eliminowany po podaniu pierwszej dawki w porównaniu z kolejnymi dawkami. Średni całkowity klirens wynosił odpowiednio 102 i 112 l/h po podaniu pierwszej dawki 1,0 mg/m² i 1,3 mg/m² oraz od 15 do 32 l/h i od 18 do 32 l/h po podaniu kolejnych dawek 1,0 mg/m² i 1,3 mg/m².

Osobne grupy pacjentów

Zaburzenia funkcji wątroby. Wpływ zaburzeń funkcji wątroby na farmakokinetykę bortezomibu oceniano u pacjentów głównie z nowotworami litymi i różnym stopniem zaburzeń funkcji wątroby, którzy otrzymywali bortezomib w dawkach od 0,5 do 1,3 mg/m².

W porównaniu z pacjentami o normalnej funkcji wątroby, lekki stopień zaburzeń funkcji wątroby nie zmieniał standaryzowanego względem dawki wskaźnika AUC bortezomibu. Jednak średnie wartości standaryzowanego względem dawki wskaźnika AUC bortezomibu zwiększały się o około 60% u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby. Pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby zaleca się modyfikację dawki i staranne monitorowanie w trakcie leczenia (patrz tabela 6).

Zaburzenia funkcji nerek. Badania farmakokinetyczne przeprowadzono u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń funkcji nerek, sklasyfikowanych według wartości klirensu kreatyniny (CrCL) na następujące grupy: norma (CrCL ≥60 ml/min/1,73 m², n=12), lekkie zaburzenia (CrCL = 40–59 ml/min/1,73 m², n=10), umiarkowane zaburzenia (CrCL = 20–39 ml/min/1,73 m², n=9) oraz ciężkie zaburzenia (CrCL <20 ml/min/1,73 m², n=3). Pacjenci poddawani dializie, którzy otrzymywali dawkę po dializie, również zostali włączeni do badania (n=8). Pacjentom podawano bortezomib wewnątrzżylowo w dawkach 0,7–1,3 mg/m² dwa razy w tygodniu. Narażenie na bortezomib (standaryzowane względem dawki wskaźniki AUC i Cmax) było porównywalne we wszystkich grupach.

Wiek. Parametry farmakokinetyczne bortezomibu określono po podawaniu bortezomibu 2 razy w tygodniu drogą wewnątrzżylowych iniekcji bolusowych w dawce 1,3 mg/m² u 104 pacjentów w wieku dziecięcym (2–16 lat) z ostrym białaczem limfoblastycznym lub ostrą białaczką mieloidową. Według danych analizy farmakokinetyki populacyjnej, wartość klirensu bortezomibu wzrasta wraz ze zwiększaniem powierzchni ciała. Średnia geometryczna (%CV) klirensu wynosiła 7,79 (25%) l/h/m², objętość rozkładu w stanie stacjonarnym wynosiła 834 (39%) l/m², a okres półtrwania – 100 (44%) godzin. Po skorygowaniu o powierzchnię ciała inne czynniki demograficzne, takie jak wiek, masa ciała i płeć, nie miały klinicznie istotnego wpływu na wartość klirensu bortezomibu. Wartości klirensu bortezomibu u dzieci po skorygowaniu o powierzchnię ciała były porównywalne z wartościami u dorosłych.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie szpiczaka mnogiego w ramach terapii skojarzonej z meloflanem i prednizolonem u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia i u których nie można przeprowadzić wysokodawkowej chemioterapii z przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego (terapia linii pierwszej).

Leczenie postępującego szpiczaka mnogiego jako monoterapii lub w kombinacji z pegilowanym doksorubicyną liposomalną lub dexametazonem u pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną linię terapii i przeszczep komórek macierzystych układu krwiotwórczego lub u których nie wskazano przeszczepu (terapia linii drugiej).

Leczenie szpiczaka mnogiego w ramach terapii skojarzonej z dexametazonem lub dexametazonem i talidomidem u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia i u których wskazane jest leczenie wysokodawkową chemioterapią z przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego (terapia indukcyjna).

Leczenie chłoniaka typu mantelowego w ramach terapii skojarzonej z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizolonem u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia i u których nie wskazano przeszczepu komórek macierzystych układu krwiotwórczego.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na bortezomib, bor lub którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu.

Ostre rozlane zmiany zapalne płuc i osierdzia.

W przypadku stosowania Breceru w kombinacji z innymi lekami należy zapoznać się z instrukcjami do stosowania tych leków w celu uzyskania dodatkowych przeciwwskazań.

Szczególne środki ostrożności.

Ogólne ostrzeżenia. Brecer to lek cytotoksyczny. Należy zachować ostrożność podczas jego rozpuszczania i stosowania. Zaleca się stosowanie rękawiczek i odzieży ochronnej w celu zapobiegania kontaktowi z skórą.

Należy ściśle przestrzegać odpowiednich metod aseptyki podczas manipulacji z Brecerem, ponieważ preparat nie zawiera środków konserwujących.

Zgłaszano przypadki śmiertelne w wyniku błędnego podania dożylnej substancji leczniczej drogą dookolicyjną. Bortezomib należy stosować wyłącznie dożylnie lub podskórnie.

NIE STOSOWAĆ BORTEZOMIBU DOOKOLICZNIE

Instrukcja przygotowania roztworu do wstrzykiwania dożylnego

Przygotowanie roztworu powinno być wykonywane wyłącznie przez wykwalifikowany personel medyczny.

Należy stosować odpowiednią technikę aseptyczną.

Do wstrzykiwania dożylnego zawartość fiolki należy ostrożnie rozpuścić w 3,5 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań za pomocą strzykawki odpowiedniego rozmiaru, nie zdejmując gumowego korka z fiolki. Rozpuszczenie proszku liofilizowanego następuje w mniej niż 2 minuty. Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu zawiera 1 mg bortezomibu. Otrzymany roztwór powinien być klarowny i bezbarwny, o pH 4-7. Przygotowany roztwór należy wizualnie sprawdzić pod kątem braku cząsteczek i bezbarwności przed zastosowaniem. Jeśli obecne są cząsteczki lub zmienił się kolor, roztwór nie powinien być stosowany.

Do wstrzykiwania podskórnej zawartość każdej fiolki należy ostrożnie rozpuścić w 1,4 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań za pomocą strzykawki odpowiedniego rozmiaru, nie zdejmując gumowego korka z fiolki. Rozpuszczenie następuje w mniej niż 2 minuty. Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu zawiera 2,5 mg bortezomibu. Otrzymany roztwór powinien być klarowny i bezbarwny, o pH 4-7. Przygotowany roztwór należy wizualnie sprawdzić pod kątem braku cząsteczek i bezbarwności przed zastosowaniem. Jeśli obecne są cząsteczki lub zmienił się kolor, roztwór nie powinien być stosowany.

Stabilność. Fiolki bortezomibu do wstrzykiwań, które nie były otwierane, są stabilne do daty podanej na opakowaniu, pod warunkiem przechowywania w oryginalnym opakowaniu w miejscu chronionym przed światłem.

Bortezomib do wstrzykiwań nie zawiera środków konserwujących przeciwbakteryjnych. Odtworzony roztwór bortezomibu do wstrzykiwań należy podać w ciągu 8 godzin od momentu przygotowania. Przy zachowaniu zaleceń dotyczących rozpuszczania bortezomib do wstrzykiwań może być przechowywany w temperaturze 20-25 °C. Odtworzony roztwór przed podaniem może być przechowywany w oryginalnej fiolce i/lub strzykawce. Roztwór może być przechowywany w strzykawce przez okres do 8 godzin, jednak całkowity czas przechowywania odtworzonego roztworu nie powinien przekraczać 8 godzin w warunkach zwykłego oświetlenia pomieszczenia.

Procedura prawidłowego usuwania. Tylko do jednorazowego użytku. Nieużywany lek lub pozostałości należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania in vitro wykazały, że bortezomib jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 oraz 3A4. Ze względu na niewielki wpływ CYP2D6 na metabolizm bortezomibu (7 %), nie oczekuje się wpływu zmian fenotypu o niskiej aktywności CYP2D6 na ogólny rozkład leku.

Badania interakcji leków oceniające wpływ ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, na farmakokinetykę bortezomibu (po podaniu dożylnym) wykazały zwiększenie AUC bortezomibu średnio o 35 % (CI90 % [1,032 do 1,772]). W związku z tym podczas leczenia bortezomibem w kombinacji z silnymi inhibitorami CYP3A4 (ketokonazol, rytonawir) zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów.

Badania dotyczące wpływu omeprazolu, silnego inhibitora CYP2C19, na farmakokinetykę bortezomibu (po podaniu dożylnym) nie wykazały istotnego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu.

Dostępne są ograniczone dane dotyczące wpływu ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4, na farmakokinetykę bortezomibu: stwierdzono zmniejszenie AUC bortezomibu (po podaniu dożylnym) średnio o 45 %. Dlatego jednoczesne stosowanie bortezomibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital oraz preparaty z zioła św. Jana) nie jest zalecane, ponieważ skuteczność bortezomibu może być zmniejszona.

W badaniu interakcji leków oceniającym wpływ dexametazonu, słabszego induktora CYP3A4, nie stwierdzono istotnego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu.

Badania interakcji leków oraz wpływu meloflanu i prednizolonu na farmakokinetykę bortezomibu (po podaniu dożylnym) wykazały zwiększenie AUC bortezomibu średnio o 17 %, co nie ma znaczenia klinicznego.

Podczas badań klinicznych u chorych na cukrzycę, którzy stosowali doustne leki hipoglikemizujące, odnotowano przypadki hipoglikemii i hiperglikemii. Pacjentom stosującym doustne leki przeciwcukrzycowe należy podczas leczenia bortezomibem monitorować poziom glukozy we krwi i dostosowywać dawkę leków przeciwcukrzycowych.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Jeśli Brecer stosuje się w połączeniu z innymi lekami, przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z instrukcjami do stosowania tych leków. W przypadku stosowania talidomidu należy zwrócić szczególną uwagę na diagnostykę ciąży oraz środki zapobiegające ciąży.

Podanie do opon mózgowo-rdzeniowych. Zgłaszano przypadki śmiertelne w wyniku błędnego podania do opon mózgowo-rdzeniowych bortezomibu. Bortezomib należy stosować wyłącznie dożylnie lub podskórnie.

NIE STOSOWAĆ BORTEZOMIBU DO OPON MÓZGOWO-RDZENIOWYCH

Toksykożylność przewodu pokarmowego. Leczenie bortezomibem bardzo często wiąże się z toksykożylnością przewodu pokarmowego, w tym nudnościami, biegunką, wymiotami i zaparciami. Obserwowano rzadkie przypadki niedrożności jelit (częstość określona jako rzadka). Dlatego pacjentów z zaparciem należy poddać nadzorowi medycznemu.

Toksykożylność hematologiczna. Leczenie bortezomibem bardzo często wiąże się z toksykożylnością hematologiczną (trombocytopenia, neutropenia i anemia). W badaniach dotyczących stosowania bortezomibu u pacjentów z nawracającym szpiczakiem mnogim oraz stosowania bortezomibu w ramach terapii skojarzonej z rytymuksymabą, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizolonem (schemat leczenia VcR-CAP) u pacjentów z nieleczonym wcześniej chłoniakiem typu mantle, jednym z najczęściej obserwowanych hematologicznych działań niepożądanych była odwracalna trombocytopenia. Liczba płytek krwi była zazwyczaj najniższa w 11. dniu każdego cyklu leczenia bortezomibem i wracała do poziomu wyjściowego przed rozpoczęciem nowego cyklu. Nie obserwowano kumulatywnej trombocytopenii. Średnio najniższa zmierzona liczba płytek krwi wynosiła około 40 % poziomu wyjściowego.

Średnio najniższa zmierzona liczba płytek krwi wynosiła około 40 % poziomu wyjściowego w badaniach stosowania bortezomibu jako monoterapii u pacjentów ze szpiczakiem mnogim oraz 50 % w badaniach stosowania bortezomibu u pacjentów z chłoniakiem typu mantle. U pacjentów z postępującym szpiczakiem ciężkość trombocytopenii była związana z liczbą płytek krwi przed leczeniem: przy początkowej liczbie płytek krwi <75000/μl u 90 % pacjentów liczba płytek krwi była ≤25000/μl podczas badań, w tym u 14 % z liczbą płytek krwi <10000/μl; w przeciwieństwie do tego, przy początkowej liczbie płytek krwi >75000/μl tylko 14 % pacjentów miało liczbę płytek krwi ≤25000/μl podczas badań.

U pacjentów z chłoniakiem typu mantle trombocytopenia ≥ stopnia III występowała częściej w grupie pacjentów otrzymujących bortezomib (VcR-CAP) niż u pacjentów otrzymujących leczenie według schematu R-CHOP (rytymuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winykrysyna i prednizolon). Ogólna częstość występowania krwawień wszystkich stopni ciężkości, jak i krwawień co najmniej III stopnia ciężkości, była podobna w obu grupach. W grupie leczonej według schematu VcR-CAP 22,5 % pacjentów wymagało przetaczania masy płytek krwi w porównaniu z 2,9 % pacjentów w grupie leczonej według schematu R-CHOP.

Zgłaszano przypadki krwawień przewodu pokarmowego i krwotoków wewnątrzczaszkowych związanych ze stosowaniem bortezomibu.

Liczba płytek krwi powinna być oznaczana przed każdą dawką bortezomibu. Leczenie bortezomibem należy wstrzymać, jeśli liczba płytek krwi jest <25000/μl, a w przypadku stosowania w połączeniu z melfalanem i prednizolonem – jeśli liczba płytek krwi jest ≤30000/μl; po odzyskaniu wskaźników leczenie należy kontynuować z zastosowaniem zmniejszonych dawek. Potencjalną korzyść z leczenia należy dokładnie porównać z ryzykiem, szczególnie w przypadku występowania umiarkowanej lub ciężkiej trombocytopenii oraz czynników ryzyka krwawienia.

Dlatego w trakcie terapii bortezomibem konieczne jest częste wykonywanie pełnego morfologii krwi z różnicowaniem leukocytów i liczbą płytek krwi. Należy rozważyć możliwość przetaczania masy płytek krwi, jeśli jest to klinicznie uzasadnione.

U pacjentów z chłoniakiem typu mantle obserwowano przypadki odwracalnej neutropenii między cyklami leczenia, nie obserwowano kumulatywnej neutropenii. Liczba leukocytów była zazwyczaj najniższa w 11. dniu każdego cyklu leczenia bortezomibem i wracała do poziomu wyjściowego przed rozpoczęciem nowego cyklu. W trakcie badania stosowania bortezomibu u pacjentów z chłoniakiem typu mantle czynnik stymulujący kolonie otrzymywało 78 % pacjentów w grupie leczonej według schematu VcR-CAP oraz 61 % pacjentów w grupie leczonej według schematu R-CHOP. Ponieważ u pacjentów z neutropenią istnieje zwiększony ryzyko rozwoju infekcji, należy kontrolować ich pod kątem objawów infekcji i podejmować odpowiednie działania lecznicze. W celu leczenia toksykożylności hematologicznej należy rozważyć zastosowanie czynnika stymulującego kolonie granulocytów. Jeśli rozpoczęcie nowego cyklu leczenia zostało odłożone kilkukrotnie, należy rozważyć możliwość profilaktycznego zastosowania czynnika stymulującego kolonie granulocytów.

Reaktywacja wirusa Herpes zoster. Należy rozważyć konieczność profilaktyki przeciwwirusowej u pacjentów otrzymujących leczenie bortezomibem. W trakcie badań III fazy u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia z powodu szpiczaka mnogiego, ogólna częstość przypadków reaktywacji wirusa Herpes zoster była wyższa u pacjentów otrzymujących kombinację bortezomib + melfalan + prednizolon w porównaniu z kombinacją melfalan + prednizolon (14 % w porównaniu z 4 % odpowiednio).

Wśród pacjentów z chłoniakiem typu mantle częstość występowania ospy półpasiec wyniosła 6,7 % w grupie leczonej według schematu VcR-CAP oraz 1,2 % w grupie leczonej według schematu R-CHOP.

Reaktywacja i zakażenie wirusem zapalenia wątroby B (HBW). Przed rozpoczęciem leczenia z zastosowaniem rytymuksymabu w połączeniu z Brecerem należy wykonać badanie HBW u pacjentów z czynnikami ryzyka. Należy dokładnie badać nosicieli HBW i pacjentów z zapaleniem wątroby B w wywiadzie pod kątem objawów klinicznych i wskaźników laboratoryjnych w trakcie i po leczeniu skojarzonym rytymuksymabem i Brecerem. Należy rozważyć możliwość profilaktyki przeciwwirusowej.

Postępująca wielofocalna leukoenkefalopatia (PML). U pacjentów otrzymujących leczenie bortezomibem odnotowano bardzo rzadkie przypadki zakażenia wirusem JC (Johna Cunninghama) o nieznanej przyczynie, prowadzącego do rozwoju PML i skutku śmiertelnego. Pacjenci z rozpoznaniem PML otrzymywali jednocześnie terapię immunosupresyjną lub otrzymywali ją wcześniej. W większości przypadków PML rozpoznano w ciągu 12 miesięcy od pierwszego podania bortezomibu. Należy regularnie badać pacjentów pod kątem pojawienia się nowych lub pogorszenia istniejących objawów neurologicznych, które mogą być objawami PML, co należy uwzględnić podczas różnicowania chorób układu nerwowego środkowego (CNS). W przypadku podejrzenia rozpoznania PML pacjentów należy skierować na konsultację do specjalisty ds. PML i przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne dotyczące PML. Należy przerwać stosowanie bortezomibu w przypadku potwierdzenia rozpoznania PML.

Neuropatia obwodowa. Leczenie bortezomibem bardzo często wiąże się z neuropatią obwodową, głównie czuciową. Jednak zgłaszano przypadki ostrych neuropatii ruchowych z lub bez towarzyszącej neuropatii obwodowej czuciowej. Częstość występowania neuropatii obwodowej rośnie na początku leczenia i osiąga maksimum w 5. cyklu.

Zaleca się dokładny nadzór nad pacjentami pod kątem objawów neuropatii, takich jak uczucie palenia, hiperestezja, hipestezja, parestezje, dyskomfort, ból neuropatyczny lub osłabienie.

W trakcie badań III fazy, w których porównywano dożylne podanie bortezomibu z podaniem podskórnym, częstość neuropatii obwodowej II stopnia ciężkości wyniosła 24 % w grupie podania podskórnego i 41 % w grupie podania dożylnego. Neuropatia obwodowa III stopnia ciężkości występowała u 6 % pacjentów w grupie podania podskórnego i u 16 % pacjentów w grupie podania dożylnego.

Pacjentom z pojawieniem się lub nasileniem istniejącej neuropatii obwodowej należy przeprowadzić badanie neurologiczne i może być konieczna korekta dawki i trybu podania bortezomibu lub zmiana drogi podania na podskórną. Neuropatię leczono środkami wspomagającymi.

Konieczny jest regularny nadzór nad objawami neuropatii spowodowanej leczeniem, a także badanie neurologiczne pacjentów leczonych bortezomibem w połączeniu z lekami związanymi z neuropatią (takimi jak talidomid); należy rozważyć konieczność zmniejszenia dawki lub odstawienia leczenia.

Oprócz neuropatii obwodowej możliwe jest działanie neuropatii autonomicznej na niektóre działania niepożądane, takie jak hipotensja ortostatyczna i ostre zaparcie z niedrożnością jelit. Informacje dotyczące neuropatii autonomicznej i jej wpływu na te niepożądane efekty są ograniczone.

Drżenie mięśniowe. U pacjentów z drżeniem mięśniowym lub padaczką w wywiadzie odnotowano rzadkie przypadki rozwoju drżeń mięśniowych. Podczas leczenia pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju drżeń mięśniowych należy zachować szczególną ostrożność.

Hipotensja. Terapia bortezomibem często wiąże się z hipotensją ortostatyczną/posturalną. W większości przypadków jest ona lekkiego lub umiarkowanego stopnia ciężkości i występuje w całym okresie leczenia. Pacjenci, u których rozwija się hipotensja ortostatyczna podczas stosowania bortezomibu (dożylnie), nie mieli objawów hipotensji ortostatycznej przed leczeniem bortezomibem. Większość pacjentów wymaga leczenia z powodu hipotensji ortostatycznej. U mniejszej liczby pacjentów z hipotensją ortostatyczną obserwowano epizody utraty przytomności. Hipotensja ortostatyczna/posturalna nie była wyraźnie związana z dożylnym wlewem bortezomibu. Mechanizm rozwoju tego zjawiska jest nieznany, choć możliwe jest powiązanie z neuropatią autonomiczną. Neuropatia autonomiczna może być związana ze stosowaniem bortezomibu lub bortezomib może nasilać stan podstawowy, w tym neuropatię cukrzycową lub amyloidową. Leczenie pacjentów, którzy mają w wywiadzie utratę przytomności podczas stosowania leków powodujących hipotensję, a także pacjentów z odwodnieniem w wyniku nawracającej biegunki lub wymiotów, należy prowadzić ostrożnie. Taktyka postępowania z hipotensją ortostatyczną/posturalną może obejmować korektę dawkowania leków obniżających ciśnienie, nawodnienie lub podanie glikokortykosteroidów i/lub sympatymimetyków; w razie potrzeby należy zmniejszyć dawkę leków obniżających ciśnienie. Pacjentów należy poinstruować o konieczności skonsultowania się z lekarzem w przypadku pojawienia się zawrotów głowy, stanów przedobrzękowych lub epizodów utraty przytomności.

Zespół odwracalnej leukoenkefalopatii tylnej (PRES). Zgłaszano przypadki PRES u pacjentów otrzymujących bortezomib. PRES jest rzadkim, odwracalnym, szybko postępującym zaburzeniem neurologicznym, którego objawami są drżenie mięśniowe, nadciśnienie tętnicze, ból głowy, letargia, dezorientacja, ślepotę i inne zaburzenia wzroku oraz zaburzenia neurologiczne. Do potwierdzenia rozpoznania stosuje się metody diagnostyczne wizualizacji mózgu, głównie MRI (rezonans magnetyczny). W przypadku pojawienia się PRES należy przerwać leczenie bortezomibem. Bezpieczeństwo ponownego stosowania bortezomibu u pacjentów z PRES w wywiadzie jest nieznane.

Niewydolność serca. Podczas leczenia bortezomibem odnotowano przypadki ostrego rozwoju lub nasilenia istniejącej niewydolności serca zastoinowej i/lub zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory. Rozwojowi objawów i objawów niewydolności serca może sprzyjać zatrzymanie płynów w organizmie. Pacjenci z chorobami serca lub czynnikami ryzyka rozwoju takich chorób wymagają dokładnego nadzoru.

Badania EKG. W badaniach klinicznych obserwowano pojedyncze przypadki wydłużenia odcinka QT, przyczynowość nie została ustalona.

Zaburzenia ze strony płuc. U pacjentów przyjmujących bortezomib rzadko obserwowano przypadki ostrych, rozlanych, in filtracyjnych chorób płuc o nieznanej etiologii, takich jak zapalenie płuc, zapalenie śródmiąższowe płuc, infiltracja płuc i zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Niektóre z tych przypadków miały śmiertelny skutek. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie badania rentgenowskiego w celu uzyskania informacji o wyjściowym stanie płuc i porównania w przypadku potencjalnego zaburzenia funkcji płuc spowodowanego leczeniem.

W przypadku pojawienia się nowych lub pogorszenia istniejących objawów płucnych (takich jak kaszel, duszność) należy przeprowadzić szybką ocenę diagnostyczną i rozpocząć odpowiednie leczenie pacjenta. Należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka przed kontynuacją leczenia bortezomibem.

W trakcie badania klinicznego dwóch pacjentów (z dwóch), którzy otrzymywali wysoką dawkę cytarabiny (2 g/m² na dobę) w formie ciągłego wlewu przez 24 godziny z daunorubicyną i bortezomibem z powodu nawracającego ostrego białaczki szpikowej, zmarło z powodu ARDS na początku cyklu leczenia, po czym badanie zostało przerwane. Dlatego nie zaleca się tego konkretnego trybu jednoczesnego stosowania z wysokimi dawkami cytarabiny (2 g/m² na dobę) w formie ciągłego wlewu przez 24 godziny.

Zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim często występują powikłania ze strony nerek. Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek wymagają dokładnego nadzoru.

Zaburzenia funkcji wątroby. Bortezomib jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe. U pacjentów ze średnimi lub ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby ekspozycja na bortezomib jest zwiększona, dlatego w leczeniu takich pacjentów należy zmniejszyć dawkę bortezomibu i dokładnie obserwować objawy toksyczności.

Reakcje ze strony wątroby. Rzadko zgłaszano przypadki ostrej niewydolności wątroby u pacjentów leczonych bortezomibem jednocześnie z innymi lekami oraz u pacjentów z poważnymi współistniejącymi stanami medycznymi. Zgłaszano również inne reakcje ze strony wątroby, w tym podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemię i zapalenie wątroby. Takie zmiany ustępowały po odstawieniu bortezomibu.

Zespół lizy nowotworu. Ponieważ bortezomib jest lekiem cytotoksycznym, który może szybko zabijać nowotworowe komórki plazmatyczne, istnieje możliwość rozwoju powikłań związanych z zespołem lizy nowotworu. Do grupy ryzyka zaliczają się przede wszystkim pacjenci z dużą masą guza przed rozpoczęciem leczenia. Takich pacjentów należy dokładnie monitorować i podejmować niezbędne działania.

Stosowanie jednoczesne leków. Pacjenci wymagają dokładnego nadzoru podczas stosowania bortezomibu w połączeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Należy zachować ostrożność podczas łączenia bortezomibu z substratami CYP3A4 lub CYP2C9.

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem należy skorygować funkcję wątroby w przypadku jej zaburzenia oraz zachować ostrożność podczas stosowania leków u pacjentów przyjmujących doustne środki obniżające poziom glukozy.

Reakcje potencjalnie pośredniczone przez kompleksy immunologiczne. Reakcje potencjalnie pośredniczone przez kompleksy immunologiczne, takie jak choroba surowicza, poliartryt z wysypką i proliferacyjny kłębuszkowy zapalenie nerek, obserwowano rzadko. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji należy odstawić bortezomib.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

Ze względu na potencjał genotoksyczny bortezomibu kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcji i unikać ciąży podczas leczenia oraz przez 8 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Mężczyźni powinni stosować skuteczne środki antykoncepcji podczas leczenia bortezomibem oraz przez 5 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Ciąża

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania bortezomibu u kobiet w ciąży. Teratogenne właściwości bortezomibu nie zostały w pełni zbadane.

W badaniach przedklinicznych bortezomib w maksymalnych dawkach tolerowanych nie wpływał na rozwój embrionalny szczurów i królików w okresie organogenezy.

Badania rozwoju prenatalnego i postnatalnego u zwierząt nie były prowadzone. Bortezomib nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy stan kliniczny kobiety wymaga leczenia bortezomibem. Jeśli bortezomib stosuje się w okresie ciąży lub jeśli ciąża wystąpi w trakcie leczenia bortezomibem, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym szkodliwym wpływie na płód.

Talidomid – lek o znanym działaniu teratogennym u ludzi, powodujący ciężkie wady wrodzone zagrażające życiu. Talidomid jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym. Pacjentom stosującym Brecer w połączeniu z talidomidem należy przestrzegać wymogów zapobiegania ciąży. Aby uzyskać dodatkowe informacje, zobacz instrukcję do stosowania talidomidu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy bortezomib przenika do mleka matki, ale w celu zapobieżenia rozwojowi ciężkich działań niepożądanych u dziecka nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia bortezomibem.

Niepłodność

Badania dotyczące wpływu bortezomibu na płodność nie były prowadzone. Ze względu na potencjał genotoksyczny bortezomibu mężczyźni przed rozpoczęciem leczenia powinni skonsultować się w sprawie zabezpieczenia nasienia, a kobiety w wieku rozrodczym powinny skonsultować się w sprawie kriokonserwacji oocytów.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami.

Bortezomib ma umiarkowany wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami. Stosowanie bortezomibu może być związane z uczuciem zmęczenia, zawrotami głowy, utratą przytomności, hipotensją ortostatyczną/posturalną i zaburzeniami wzroku. Dlatego pacjenci powinni być ostrożni podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami oraz powinni unikać prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami w przypadku wystąpienia tych objawów.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przygotowanie roztworu powinno być wykonywane wyłącznie przez wykwalifikowany personel medyczny.

Postępująca szpiczakowa choroba plazmocytów (pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną linię terapii)

Monoterapia

Zalecana dawka bortezomibu dla dorosłych wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dożylnie lub podskórnie, 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1, 4, 8 i 11), po czym następuje 10-dniowa przerwa (dni 12–21). Ten trzytygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia. W przypadku osiągnięcia pełnego odpowiedzi klinicznej zaleca się przeprowadzenie dwóch dodatkowych cykli leczenia. Pacjentom z częściową odpowiedzią na leczenie, ale bez pełnej remisji, zaleca się kontynuację terapii bortezomibem, jednak nie więcej niż 8 cykli. Między podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Rekomendacje dotyczące korekty dawki i wznawiania leczenia bortezomibem w monoterapii

W przypadku wystąpienia dowolnego niehematologicznego działania toksycznego stopnia III lub toksyczności hematologicznej stopnia IV, z wyjątkiem neuropatii, leczenie bortezomibem należy przerwać. Po ustąpieniu objawów toksyczności leczenie bortezomibem można wznowić w dawce zmniejszonej o 25% (dawkę 1,3 mg/m² zmniejszyć do 1 mg/m²; dawkę 1 mg/m² zmniejszyć do 0,7 mg/m²). Jeśli objawy toksyczności nie ustępują lub powracają po zastosowaniu zmniejszonej dawki, należy rozważyć możliwość odstawienia bortezomibu, chyba że korzyści z jego stosowania przewyższają ryzyko.

Ból neuropatyczny i/lub neuropatia obwodowa

W przypadku wystąpienia bólu neuropatycznego i/lub neuropatii obwodowej dawkę leku należy dostosować zgodnie z tabelą 1. Pacjentom z wywiadem ciężkiej neuropatii bortezomib powinien być stosowany wyłącznie po starannym ocenieniu stosunku korzyści do ryzyka.

Zalecana* zmiana dawki w przypadku wystąpienia spowodowanej bortezomibem neuropatii

Tabela 1

Stopień ciężkości neuropatii	Zmiana dawki i częstotliwości podania
I stopień (bezobjawowy; osłabienie odruchów ścięgnistych lub parestezje) bez bólu lub utraty funkcji	Dawka i schemat podania nie wymagają korekty
I stopień z bólem lub II stopień (objawy umiarkowanej ciężkości; ograniczenie czynności instrumentalnej w codziennej aktywności)**	Obniżyć dawkę do 1 mg/m² lub zmienić schemat leczenia bortezomibem na 1,3 mg/m² raz w tygodniu
II stopień z bólem lub III stopień (ciężkie objawy; ograniczenie samoobsługowania w codziennych czynnościach)***	Wstrzymać stosowanie bortezomibu do ustąpienia objawów toksyczności. Następnie wznowić leczenie, zmniejszając dawkę do 0,7 mg/m² raz w tygodniu
IV stopień (stan zagrażający życiu; wymagający natychmiastowego wtrącenia) i/lub ciężka neuropatia autonomiczna	Przestać stosować bortezomib

*Na podstawie zmian dawkowania w fazach II i III badań nad szpiczakiem mnogim oraz w okresie postmarketingowym.

** Instrumentalna codzienna aktywność obejmuje przygotowywanie posiłków, zakupy, korzystanie z telefonu itp.

*** Codzienne samoopiekowanie obejmuje kąpiel, ubieranie/rozbieranie się, jedzenie, korzystanie z toalety, przyjmowanie leków, pozostawanie poza łóżkiem itp.

Leczenie skojarzone z pegilowanym liposomalnym doksorubicyną

Zalecana dawka bortezomibu dla dorosłych wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała dożylnie lub podskórnie 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 10-dniową przerwą (dzień 12.–21.). Ten trzytygodniowy okres uważa się za cykl leczenia. Między podaniami kolejnych dawek bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Pegilowaną liposomalną doksorubicynę stosuje się w dawce 30 mg/m² w 4. dniu cyklu leczenia bortezomibem w postaci jednogodzinnej infuzji dożylnej po wstrzyknięciu bortezomibu.

Należy stosować do 8 cykli tej skojarzonej terapii, o ile choroba nie postępuje i pacjenci dobrze tolerują leczenie. Pacjenci, którzy osiągnęli pełną remisję, mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle po osiągnięciu pełnej odpowiedzi, nawet jeśli wymaga to leczenia dłużej niż przez 8 cykli. Pacjenci, u których stężenie paraproteiny nadal spada po 8 cyklach, mogą również kontynuować leczenie tak długo, jak długo jest ono dobrze tolerowane i obserwuje się odpowiedź na leczenie.

Leczenie skojarzone z dexametazonem

Zalecana dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała dożylnie lub podskórnie 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 10-dniową przerwą (dzień 12.–21.). Ten trzytygodniowy okres uważa się za cykl leczenia. Między podaniami kolejnych dawek bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Dexametazon stosuje się doustnie w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. cyklu leczenia bortezomibem.

Pacjenci, u których po czterech cyklach obserwuje się odpowiedź na leczenie lub stabilizację choroby, mogą kontynuować leczenie tą kombinacją przez maksymalnie cztery dodatkowe cykle. Aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące dexametazonu, należy zapoznać się z instrukcją lekarską dla tego leku.

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawek skojarzonego leczenia dla pacjentów z postępującym szpiczakiem mnogim

Zobacz zalecenia dotyczące modyfikacji dawki bortezomibu w leczeniu monoterapią, podane powyżej.

Nieleczony szpiczak mnogi u pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepienia komórek macierzystych

Leczenie skojarzone z melphalanem i prednizonem

Bortezomib należy podawać dożylnie lub podskórnie w połączeniu z doustnym melphalanem i doustnym prednizonem przez dziewięć 6-tygodniowych cykli leczenia (tabela 2). W cyklach 1–4 bortezomib podaje się dwa razy w tygodniu (dzień 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32.). W cyklach 5–9 bortezomib podaje się raz w tygodniu (dzień 1., 8., 22. i 29.). Między podaniami kolejnych dawek bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Melphalan i prednizon stosuje się doustnie w dniach 1., 2., 3. i 4. pierwszego tygodnia każdego cyklu.

Zalecany schemat dawkowania bortezomibu w leczeniu skojarzonym z melphalanem i prednizonem

Tabela 2

Bortezomib 2 razy w tygodniu (cykle 1–4)
Tydzień	1				2		3	4		5		6
Bortezomib (1,3 mg/m²)	1 dzień	--	--	4 dzień	8 dzień	11 dzień	Przerwa	22 dzień	25 dzień	29 dzień	32 dzień	Przerwa
M (9 mg/m²) P (60 mg/m²)	1 dzień	2 dzień	3 dzień	4 dzień	--	--	Przerwa	--	--	--	--	Przerwa
Bortezomib 1 raz w tygodniu (cykle 5–9)
Tydzień	1				2		3	4		5		6
Bortezomib (1,3 mg/m²)	1 dzień	--	--	--	8 dzień		Przerwa	22 dzień		29 dzień		Przerwa
M (9 mg/m²) P (60 mg/m²)	1 dzień	2 dzień	3 dzień	4 dzień	--		Przerwa	--		--		Przerwa

M = melphalan, P = prednizon.

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawkowania i wznawiania terapii kombinowanej melphalanem i prednizonem

Przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia:

liczba płytek powinna wynosić ≥ 70×10⁹/l oraz bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥ 1,0×10⁹/l;
toksyczność pozahematologiczna powinna wrócić do stopnia 1 lub do poziomu wyjściowego.

Modyfikacja dawki w kolejnych cyklach terapii bortezomibem w połączeniu z melphalanem i prednizonem

Tabela 3

Toxyczność	Zmiana dawki lub przerwanie leczenia
Toxyczność hematologiczna w cyklu: gdy wystąpiła przedłużona neutropenia lub trombocytopenia stopnia IV lub trombocytopenia z krwawieniem w poprzednim cyklu	Należy rozważyć zmniejszenie dawki melphalanu o 25% w następnym cyklu
gdy liczba płytek krwi ≤ 30×10⁹/l lub bezwzględna liczba neutrofili ≤ 0,75×10⁹/l w dniu podania bortezomibu (z wyjątkiem dnia pierwszego)	Należy pominąć dawkę bortezomibu
gdy pominięto kilka dawek bortezomibu w cyklu (≥ 3 dawki podczas podawania dwa razy w tygodniu lub ≥ 2 dawki podczas podawania raz w tygodniu)	Należy zmniejszyć dawkę bortezomibu o jeden stopień (z 1,3 mg/m² do 1 mg/m² lub z 1 mg/m² do 0,7 mg/m²)
Toxyczności niehematologiczne ≥ stopnia III	Leczenie bortezomibem należy przerwać do ustąpienia objawów do poziomu wyjściowego lub do stopnia I. Następnie bortezomib można ponownie podawać z dawką zmniejszoną o 1 stopień (z 1,3 mg/m² do 1 mg/m² lub z 1 mg/m² do 0,7 mg/m²). W przypadku bólu neuropatycznego i/lub neuropatii obwodowej zależnych od bortezomibu należy wstrzymać się z leczeniem i/lub dostosować dawkę bortezomibu zgodnie z tabelą 1.

Aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące meloflanu i prednizolonu, należy zapoznać się z instrukcją dołączoną do tych leków.

Nieleczona szpiczakowa choroba wieloplazmocytowa u pacjentów kwalifikujących się do przeszczepienia komórek macierzystych (terapia indukcyjna)

Terapia skojarzona z dexametazonem

Zalecana dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dożylnie lub podskórnie, 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 10-dniową przerwą (dzień 12.–21.). Ten trzytygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Dexametazon należy podawać doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia bortezomibem.

Zaleca się zastosowanie 4 cykli leczenia tą kombinacją.

Terapia skojarzona z dexametazonem i talidomidem

Zalecana dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dożylnie lub podskórnie, 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 17-dniową przerwą (dzień 12.–28.). Ten czterotygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Dexametazon należy podawać doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia bortezomibem.

Talidomid należy podawać doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1.–14. cyklu; w przypadku dobrej tolerancji leku dawkę należy zwiększyć do 100 mg na dobę w dniach 15.–28. cyklu, a następnie – począwszy od drugiego cyklu – dawkę można zwiększyć do 200 mg na dobę (patrz tabela 4).

Zaleca się zastosowanie 4 cykli leczenia. Pacjentom, u których stwierdzono co najmniej częściową odpowiedź na leczenie, zaleca się wykonanie dodatkowych 2 cykli terapii.

Zalecany schemat dawkowania bortezomibu w terapii skojarzonej z dexametazonem i talidomidem u pacjentów z nieleczoną szpiczakową chorobą wieloplazmocytową kwalifikujących się do przeszczepienia komórek macierzystych

Tabela 4

Bortezomib+Dx	Cykli 1–4
	Tydzień	1		2		3
	Bortezomib (1,3 mg/m²)	Dzień 1, 4		Dzień 8, 11		Przerwa
	Dx (40 mg)	Dzień 1, 2, 3, 4		Dzień 8, 9, 10, 11		-
Bortezomib+ Dx+T	Cykl 1
	Tydzień	1	2		3		4
	Bortezomib (1,3 mg/m²)	Dzień 1, 4	Dzień 8, 11		Przerwa		Przerwa
	T (50 mg)	Co dziennie	Co dziennie		-		-
	T (100 mg)ᵃ	-	-		Co dziennie		Co dziennie
	Dx (40 mg)	Dzień 1, 2, 3, 4	Dzień 8, 9, 10, 11		-		-
	Cykli 2–4ᵇ
	Bortezomib (1,3 mg/m²)	Dzień 1,4	Dzień 8, 11		Przerwa		Przerwa
	T (200 mg)ᵃ	Co dziennie	Co dziennie		Co dziennie		Co dziennie
	Dx (40 mg)	Dzień 1, 2, 3, 4	Dzień 8, 9, 10, 11		-		-

Dx = dexametazon; T = talidomid

a Dawkę talidomidu należy zwiększyć do 100 mg od 3. tygodnia 1. cyklu, jeśli dawka 50 mg była dobrze tolerowana, oraz do 200 mg, jeśli dawka 100 mg była dobrze tolerowana.

b Pacjentom, u których po 4 cyklach leczenia zaobserwowano częściową odpowiedź, można przeprowadzić maksymalnie 6 cykli leczenia.

Zalecenia dotyczące dostosowania dawki u pacjentów kwalifikowanych do przeszczepienia

W przypadku dostosowania dawki w przypadku wystąpienia neuropatii, patrz tabela 1.

W przypadku stosowania bortezomibu w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, w celu uzyskania informacji dotyczących dostosowania dawki tych leków w przypadku wystąpienia toksyczności, należy zapoznać się z instrukcjami do tych leków.

Nieleczona chłoniaka typu mantle (MCL)

Leczenie skojarzone z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizolonem (schemat leczenia VcR-CAP)

Zalecana dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, podawana dożylnie lub podskórnie 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1, 4, 8 i 11), po czym następuje 10-dniowa przerwa (dni 12–21). Ten trzytygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami Breceru powinno upłynąć co najmniej 72 godziny. Leczenie należy prowadzić przez 6 cykli. Pacjentom, u których odpowiedź na leczenie została po raz pierwszy zaobserwowana w trakcie szóstego cyklu, zaleca się podanie dwóch dodatkowych cykli terapii.

Leki podawane dożylnie w pierwszym dniu każdego trzytygodniowego cyklu leczenia Brecerem: rytyksymab w dawce 375 mg/m2, cyklofosfamid – 750 mg/m2, doksorubicyna – 50 mg/m2.

Prednizolon należy podawać doustnie w dawce 100 mg/m2 w dniach 1, 2, 3, 4 i 5 każdego cyklu leczenia Brecerem.

Zalecenia dotyczące dostosowania dawki u pacjentów z nieleczoną chłoniaką typu mantle (MCL)

Przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia:

liczba płytek powinna wynosić ≥ 100 000 komórek/μl, a bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500 komórek/μl,
liczba płytek powinna wynosić ≥ 75 000 komórek/μl u pacjentów z infiltracją szpiku kostnego lub sekwestracją śledziony,
poziom hemoglobiny ≥ 8 g/dl,
toksyczność pozahematologiczna powinna wrócić do stopnia I lub do poziomu wyjściowego.

Należy wstrzymać leczenie Brecerem w przypadku wystąpienia dowolnej toksyczności pozahematologicznej ≥ stopnia III (z wyjątkiem neuropatii) związanej ze stosowaniem Breceru lub toksyczności hematologicznej ≥ stopnia III. Zalecenia dotyczące dostosowania dawek znajdują się w tabeli 5.

W leczeniu toksyczności hematologicznej można stosować czynniki stymulujące wzrost kolonii granulocytów. Jeśli rozpoczęcie nowego cyklu leczenia było wielokrotnie opóźniane, należy rozważyć możliwość profilaktycznego stosowania czynnika stymulującego wzrost kolonii granulocytów. Należy ocenić potrzebę przetaczania masy płytkowej w leczeniu trombocytopenii.

Dostosowanie dawki podczas terapii u pacjentów z nieleczoną chłoniaką typu mantle (MCL)

Tabela 5

Toxiczność	Zmiana dawki lub wstrzymanie leczenia
Toxiczność hematologiczna
Neutropenia ≥ stopnia III towarzysząca gorączce, neutropenia stopnia IV trwająca dłużej niż 7 dni, liczba płytek krwi < 10000 komórek/μl.	Należy wstrzymać leczenie Brecerem na okres do 2 tygodni, aż do odzyskania całkowitej liczby neutrofili ≥ 750 komórek/μl oraz liczby płytek krwi ≥ 25000 komórek/μl. Jeśli po tym czasie nie stwierdza się zmniejszenia toksyczności (parametry krwi nie wracają do wartości wskazanych powyżej), należy odstawić Brecer. Jeśli toksyczność się zmniejsza (całkowita liczba neutrofili odzyskuje wartość ≥ 750 komórek/μl, a liczba płytek krwi do ≥ 25000 komórek/μl), leczenie Brecerem można wznowić z obniżeniem dawki o jeden poziom (z 1,3 mg/m² do 1 mg/m² lub z 1 mg/m² do 0,7 mg/m²).
Jeśli liczba płytek krwi jest < 25000 komórek/μl lub całkowita liczba neutrofili < 750 komórek/μl w dniu podania Brecera (z wyjątkiem pierwszego dnia każdego cyklu leczenia).	Odłożyć podanie dawki Brecera.
Toxiczność niehematologiczna ≥ stopnia III związana z podawaniem Brecera.	Leczenie lekiem Brecer należy wstrzymać do ustąpienia objawów do stopnia II lub lepiej. Następnie Brecer można ponownie podawać z obniżoną dawką o jeden poziom (z 1,3 mg/m² do 1 mg/m² lub z 1 mg/m² do 0,7 mg/m²). W przypadku bólu neuropatycznego i/lub neuropatii obwodowej zależnej od Brecera należy wstrzymać i/lub dostosować dawkę Brecera zgodnie z tabelą 1.

Jeśli Brecer stosuje się w połączeniu z innymi lekami stosowanymi w chemioterapii, należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi tych leków w celu uzyskania informacji o korekcie dawek tych środków w przypadku wystąpienia toksyczności.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma obecnie danych wskazujących na potrzebę korekty dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania bortezomibu u pacjentów w podeszłym wieku z nieleczonymy szpiczakiem mnogim, którzy podlegają leczeniu wysokimi dawkami chemioterapii w połączeniu z przeszczepieniem komórek macierzystych. Dlatego nie można podać zaleceń dotyczących korekty dawki dla tej grupy pacjentów.

W badaniu dotyczącym stosowania bortezomibu u pacjentów z nieleczonym limfoma typu mantle (MCL) u 42,9 % pacjentów wiek był w przedziale 65–74 lat, a u 10,4 % – ≥ 75 lat. Pacjenci w wieku 75 lat i starsi gorzej tolerowali leczenie w obu grupach (schematy BzR-CAP oraz R-CHOP).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki. U pacjentów ze średnimi i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby leczenie bortezomibem należy rozpocząć od dawki 0,7 mg/m² w pierwszym cyklu leczenia, z możliwością stopniowego zwiększenia dawki do 1,0 mg/m² lub zmniejszenia dawki do 0,5 mg/m², w zależności od tolerancji leku przez pacjenta.

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawek początkowych bortezomibu u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby

Tabela 6

Stopień zaburzeń funkcji wątroby*	Poziom bilirubiny	Poziomy AST	Korekta dawki początkowej
Lekki	≤ 1,0× ULN	> ULN	Nie jest wymagana
Lekki	> 1,0×–1,5× ULN	Dowolne	Nie jest wymagana
Umiarkowany	> 1,5×–3× ULN	Dowolne	Zmniejszenie dawki bortezomibu do 0,7 mg/m² w pierwszym cyklu leczenia. Kolejne zwiększenie dawki do 1,0 mg/m² lub zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m² w zależności od tolerancji leku przez pacjenta.
Ciężki	> 3× ULN	Dowolne

Skróty: AST – aspartaminotransferaza; UZN – górna granica normy.

* Na podstawie klasyfikacji Stopni Ciężkości zaburzeń funkcji wątroby Grupy Roboczej ds. Dysfunkcji Narządów Narodowego Instytutu Raka (łagodna, umiarkowana i ciężka).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Niewydolność nerek o lekkim i średnim nasileniu (klirens kreatyniny > 20 ml/min/1,73 m²) nie wpływa na farmakokinetykę bortezomibu, dlatego nie jest wymagana korekta dawki u tej grupy pacjentów. Nie wiadomo, czy ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min/1,73 m²) wpływa na farmakokinetykę bortezomibu. Ponieważ dializa może zmniejszyć stężenie bortezomibu, lek należy podawać po zakończeniu procedury dializy.

Sposób stosowania

Brecer stosuje się za pomocą wstrzykiwania dożylnego lub podskórnej iniekcji. Przypadkowe podanie do przestrzeni podpajęczynówkowej prowadziło do śmiertelnego skutku.

Wstrzykiwanie dożylne

Roztwór bezpośrednio po przygotowaniu podaje się w ciągu 3–5 sekund jako bolus dożylne przez cewnik żylny obwodowy lub centralny, który po iniekcji należy przemyć 0,9 % (9 mg/ml) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań. Między podawaniem kolejnych dawek Breceru musi upłynąć co najmniej 72 godziny.

Iniekcja podskórna

Roztwór bezpośrednio po przygotowaniu podaje się podskórnie w okolicy uda (lewym lub prawym) lub brzucha (lewej lub prawej części). Roztwór należy podawać podskórnie pod kątem 45–90°. Przy kolejnych iniekcjach należy zmieniać miejsca wstrzykiwań.

W przypadku wystąpienia miejscowych reakcji w miejscu podskórnej iniekcji bortezomibu zaleca się podawanie mniej stężonego roztworu bortezomibu (1 mg/ml zamiast 2,5 mg/ml) lub przejście na wstrzykiwania dożylne.

Dzieci.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania bortezomibu u dzieci (do 18 roku życia). Obecnie dostępne dane są niewystarczające, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci.

Przedawkowanie.

U pacjentów przedawkowanie przekraczające zalecaną dawkę więcej niż dwukrotnie wiązało się z ostrym rozwojem objawowej hipotensji tętniczej i trombocytopenii zakończonych śmiercią.

Nieznany jest specyficzny antydotum na przedawkowanie bortezomibu. W przypadku przedawkowania zaleca się dokładne monitorowanie podstawowych parametrów życiowych pacjenta oraz podjęcie odpowiednich środków objawowych wspomagających ciśnienie tętnicze (takich jak terapia infuzyjna w celu utrzymania równowagi wodnej, leki wazopresyjne i/lub leki inotropowe) oraz temperaturę ciała.

Działania niepożądane.

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

Wśród ciężkich działań niepożądanych podczas leczenia bortezomibem rzadko notowano zatrzymanie krążenia, zespół rozpadu nowotworowego, nadciśnienie płucne, odwracalny zespół encefalopatii tylnej (PRES), ostre rozlane zmiany płucne oraz bardzo rzadko – neuropatię autonomiczną. Najczęstsze działania niepożądane podczas leczenia bortezomibem to nudności, biegunka, zaparcia, wymioty, osłabienie, pyrezja, trombocytopenia, anemia, neutropenia, neuropatia obwodowa (w tym czuciowa), ból głowy, parestezje, zmniejszony apetyt, duszność, wysypka, ognista choroba skóry oraz mięsobóle.

Podsumowanie tabeli działań niepożądanych

Chłoniak mnogi

Działania niepożądane wymienione w tabeli 7 uważane są za możliwe do powiązania z zastosowaniem bortezomibu. Działania te oparte są na danych zgrupowanych z 5476 pacjentów, z których 3996 otrzymywało bortezomib w dawce 1,3 mg/m². Ogółem lek stosowano w leczeniu chłoniaka mnogiego u 3974 pacjentów.

Działania niepożądane pogrupowano według układów narządów i częstości występowania. Częstość określono jako: bardzo często (>1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), rzadko (≥ 1/1000 do <1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), nieznane (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie działania niepożądane wymieniono w kolejności zmniejszającej się częstości występowania. Włącznie z działaniami niepożądanymi, które nie były obserwowane w trakcie badań klinicznych, ale o których zgłaszano w okresie pogwarancyjnym.

Tabela 7

Działania niepożądane u pacjentów z chłoniakiem mnogim, którzy otrzymywali bortezomib podczas badań klinicznych, oraz działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu na rynek niezależnie od wskazań

Układy narządów	Częstość występowania	Reakcja niepożądana
Infekcje i inwazje	Często	Ospa oczepowa (w tym uogólniona i z powikłaniami okulistycznymi), zapalenie płuc, opryszcz zwykły, infekcja grzybicza*
	Niekonie	Infekcje, infekcje bakteryjne, infekcje wirusowe, sepsa (w tym szok septyczny), zapalenie oskrzeli i płuc, infekcja wirusem opryszczki, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych spowodowane wirusem opryszczki#, bakteriemia (w tym stafilokokowa), jaskrze, grypa, flegmona; infekcje związane z urządzeniem do podania; infekcje skóry, infekcje uszne, infekcja stafilokokowa, infekcja zębowa
	Rzadko	Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (w tym bakteryjne), infekcja wirusem Epsteina-Barr, opryszcz piersiowy, zapalenie migdałków, zapalenie wyrostka sutkowatego, zespół zmęczenia po wirusie
Łagodne, złośliwe i nieokreślone nowotwory (w tym torbie i polipy)	Rzadko	Nowotwór złośliwy, białaczka plazmocytowa, rak komórkowy nerek, przerost guzowaty, grzybica płaską, łagodne nowotworzenie*, Brecer
Z udziałem układu krwiotwórczego i limfatycznego	Bardzo często	Małopłytkowość, neutropenia, anemia*
	Często	Leukopenia, limfopenia
	Niekonie	Pancytopenia, gorączkowa neutropenia, koagulopatia, leukocytoza*, limfadenopatia, anemia hemolityczna#
	Rzadko	Zespół rozproszonego krzepnięcia wewnątrzgałowego, trombocytoza*, zespół zwiększonej lepkości krwi, zaburzenia płytek krwi, mikroangiopatia zakrzepnicza (w tym zakaźna plamistość zakrzepicząca)#, inne choroby krwi i narządów krwiotwórczych, krwawienie, infiltracja limfocytarna
Z udziałem układu odpornościowego	Niekonie	Przywodniak naczynioruchowy#, nadwrażliwość*
Z udziałem układu odpornościowego	Rzadko	Szok anafilaktyczny, amyloidoza, reakcje immunokompleksowe typu III
Z udziałem układu endokrynnego	Niekonie	Zespół Cushinga, nadczynność tarczycy, zaburzenia wydzielania hormonu antydiuretycznego
Z udziałem układu endokrynnego	Rzadko	Niedoczynność tarczycy
Zaburzenia metaboliczne	Bardzo często	Spadek apetytu
	Często	Odewodnienie, hipokaliemia, hiponatremia, zaburzenia poziomu glukozy we krwi, hipokalcemia, zaburzenia poziomu enzymów*
	Niekonie	Zespół lizy guza, pogorszenie stanu pacjentaª, hipomagnezemia, hipofosfatemia, hiperkaliemia, hiperkalcemia, hipernatremia, zaburzenia poziomu kwasu moczowego, cukrzyca, zatrzymanie płynu w organizmie
	Rzadko	Hiper magnezemia, kwasica, zaburzenia równowagi elektrolitowej, hiperwolemia, hipochloremia, hipowolemia, hiperchloremia, hiperfosfatemia*, zaburzenia metaboliczne, niedobór witamin z grupy B, niedobór witaminy B12, dnia, zwiększenie apetytu, nietolerancja alkoholu
Z udziałem psychiki	Często	Zaburzenia nastroju, zaburzenia lękowe, zaburzenia snu*
	Niekonie	Zaburzenia psychiczne, halucynacje, zaburzenia psychotyczne, dezorientacja, pobudzenie
	Rzadko	Myśli samobójcze*, zaburzenia adaptacyjne, delirium, obniżenie libidum
Z udziałem układu nerwowego	Bardzo często	Neuropatie, obwodowa neuropatia czuciowa, dyzestezja, neuralgia*
	Często	Neuropatia ruchowa, utrata przytomności (w tym omdlenie), zawroty głowy, dyzgezja, letargia, ból głowy
	Niekonie	Drżenie, neuropatia obwodowa czuciowo-ruchowa, dyskineza, zaburzenia koordynacji i równowagi, utrata pamięci (bez demencji), encefalopatia, zespół odwracalnej encefalopatii tylnej#, neurotoksyczność, zaburzenia padaczkowe, neuralgia postrzałowata, zaburzenia mowy, zespół niespokojnych nóg, migrena, ishias, zaburzenia uwagi, zaburzenia odruchów*, parosmia
	Rzadko	Krwotok do mózgu, krwotok śródczaszkowy (w tym podpajęczynówkowy), obrzęk mózgu, przejściowy napad niedokrwienny, śpiączka, zaburzenia ze strony układu nerwowego współczulnego, neuropatia współczulna, porażenie nerwu czaszkowego, porażenie, osłabienie*, pre-omdlenie, zespół uszkodzenia pnia mózgu, zaburzenia mózgowo-naczyniowe, uszkodzenie korzeni nerwowych, nadpobudliwość psychomotoryczna, ucisk rdzenia kręgowego, inne zaburzenia poznawcze, dysfunkcje ruchowe, inne zaburzenia układu nerwowego, zapalenie korzeni, ślinotok, hipotonia, zespół Guillaina-Barré#, demielinizująca polineuropatia#
Z udziałem narządów wzroku	Często	Obrzęk oczu, zaburzenia widzenia, zapalenie spojówek*
	Niekonie	Krwotoki oczne, infekcje powiek, chalazjon#, zapalenie powiek#, zapalenie oczu, podwójne widzenie, suchość oczu, podrażnienie oczu*, ból oczu, zwiększone wydzielanie łez, wydzielina z oczu
	Rzadko	Uszkodzenie rogówki, wychylenie gałki ocznej, zapalenie siatkówki, skotoma, inne zaburzenia ze strony oczu (i powiek), nabyte zapalenie gruczołów łzowych, fotofobia, fotopsje, neuropatia nerwu wzrokowego#, pogorszenie wzroku różnego stopnia (aż do ślepoty)
Z udziałem narządów słuchu i aparatu przedsionkowego	Często	Zawroty głowy*
	Niekonie	Dysakuzja (w tym uczucie szumu/dzwonienia w uszach), pogorszenie słuchu (aż do głuchoty), dyskomfort w uszach
	Rzadko	Krwotok uszny, zapalenie nerwu przedsionkowego, inne choroby ucha
Z udziałem serca	Niekonie	Zawalenie osierdzia#, szok kardiopulmonalny, migotanie serca (w tym przedsionków), niewydolność serca (w tym lewej i prawej komory), arytmia, tachykardia, uczucie kołatania serca, dławica piersiowa, zapalenie osierdzia (w tym z wylewem do osierdzia), kardiomiopatia, dysfunkcja komór*, bradykardia
Z udziałem serca	Rzadko	Trzepotanie przedsionków, zawał mięśnia sercowego, blok przedsionkowo-komorowy, zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym szok kardiogenny), wielopostaciowa tachykardia komorowa (torsade de pointes), niestabilna dławica piersiowa, zaburzenia zastawek serca*, niewydolność tętnic wieńcowych, zatrzymanie węzła zatokowego
Z udziałem układu naczyniowego	Często	Prężność tętnicza, hipotensja ortostatyczna, nadciśnienie tętnicze
	Niekonie	Zaburzenia przepływu mózgowego#, zakrzepica żył głębokich, krwawienie, zapalenie żył (w tym powierzchownych), kolaps naczyniowy (w tym szok hipowolemiczny), zapalenie żył, rumień, krwiak (w tym paranefryczny), zaburzenia krążenia obwodowego, zapalenie naczyń, zaczerwienienie (w tym oczne)
	Rzadko	Embolia naczyń obwodowych, obrzęk limfatyczny, bladość, erytromelalgia, rozszerzenie naczyń, pigmentacja żylna, niewydolność żylna
Z udziałem układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy mostkowej	Często	Dispnea, krwawienie z nosa, infekcje dróg oddechowych górnych/dolnych, kaszel*
	Niekonie	Zatorowość płucna, wylew do opłucnej, obrzęk płuc (w tym ostry), krwotok wewnątrzalwolarny w płucach#, skurcz oskrzeli, przewlekła obturacyjna choroba płuc, hipoksemia, pogorszenie przepuszczalności dróg oddechowych, hipoksja, zapalenie opłucnej, szloch, rhinorrhea, dysfonia, świsty
	Rzadko	Niewydolność płuc, ostry zespół ciasnoty oddechowej, apnea, napięcie opłucnej, atelektazja, nadciśnienie płucne, krwioplucie, nadwentylacja płuc, ortopnea, zapalenie płuc, oddechowy alkaloz, tachypnea, włóknienie płuc, zaburzenia oskrzelowe, hipokapnia, choroba śródmiąższowa płuc, infiltracja płuc, uczucie ucisku w gardle, suchość w gardle, zwiększone wydzielanie z dróg oddechowych górnych, podrażnienie gardła, kaszel górnych dróg oddechowych
Z udziałem przewodu pokarmowego	Bardzo często	Wymioty i nudności, biegunka, zaparcia
	Często	Krwawienie przewodu pokarmowego (w tym błon śluzowych), wzdęcia, stomatyt, wzdęcia brzucha, ból gardła i jamy ustnej, ból brzucha (w tym przewodu pokarmowego i w okolicy śledziony), choroby jamy ustnej*, meteorizm
	Niekonie	Zapalenie trzustki (w tym przewlekłe), wymioty krwią, obrzęk warg, nieprzepuszczalność przewodu pokarmowego (w tym nieprzepuszczalność jelita cienkiego, ileus), dyskomfort brzuszny, owrzodzenia jamy ustnej, enteropatia, zapalenie żołądka, krwawienie z dziąseł, choroba refluksowa przełyku, zapalenie okrężnicy (w tym spowodowane Clostridium difficile), zapalenie okrężnicy ischemiczne#, zapalenie przewodu pokarmowego, dysfagia, zespół drażliwego jelita, zaburzenia przewodu pokarmowego NOS, obłożenie języka, zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego, zaburzenia ze strony gruczołów ślinowych*
	Rzadko	Ostre zapalenie trzustki, zapalenie otrzewnej, obrzęk języka, wodobrzusze, zapalenie przełyku, zapalenie warg, niemożność zatrzymania stolca, niedowład zwieracza odbytu, kałowy kamień, owrzodzenia i perforacje przewodu pokarmowego, nadżerki dziąseł, megakolon, wydzielanie z odbytu, pęcherzyki w gardle*, ból warg, zapalenie przyzębia, pęknięcie odbytu, zmiana rytmu wypróżnień, ból odbytu, nietypowe wypróżnienia
Z udziałem układu wątrobowo-pęcherzykowego	Często	Zaburzenia poziomu enzymów wątrobowych*
	Niekonie	Toxyczność wątrobową (w tym zaburzenia ze strony wątroby), zapalenie wątroby*, cholestaza
	Rzadko	Niewydolność wątroby, powiększenie wątroby, zespół Budda-Chiariego, zapalenie wątroby spowodowane wirusem cytomegalii, krwotok do wątroby, kamica pęcherzyka żółciowego
Z udziałem skóry i tkanek podskórnych	Często	Wysypka, świąd, zaczerwienienie, suchość skóry
	Niekonie	Erytema wielopostaciowe, pokrzywka, ostrze ogniste neutrofilowe, toksyczne wysypki skórne, toksyczny epidermalny nekroliz#, zespół Stevensa-Johnsona#, zapalenie skóry, choroby włosów, plamica, siniaki, podrażnienie skóry, purpura, zgrubienie skóry, łuszczyca, nadpotliwość, nocne poty, odleżyny#, trądzik, pęcherze, zaburzenia pigmentacji skóry
	Rzadko	Reakcje skórne, infiltracja limfocytarna Jessnera, zespół erytrodyzestezji podeszwy i dłoni, krwotok podskórny, siatkowate livido, induracja skóry, grudki, reakcje fotosensytywności, seborea, zimny pot, inne zaburzenia skóry, erytroza, owrzodzenia skóry, choroby paznokci
Z udziałem układu mięśniowo-szkieletowego	Bardzo często	Ból mięśniowo-szkieletowy*
	Często	Skurcze mięśni*, ból kończyn, osłabienie mięśni
	Niekonie	Drgawki mięśni, obrzęk stawów, artretyzm, sztywność stawów, miopatie, uczucie ciężkości
	Rzadko	Rabdomyoliza, dysfunkcja stawu skroniowo-żuchwowego, przetoka, wylew do stawu, ból żuchwy, choroby kości, infekcje i zapalenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej*, torbiel stawowa
Z udziałem nerek i dróg moczowych	Często	Niewydolność nerek*
	Niekonie	Ostra niewydolność nerek, przewlekła niewydolność nerek, infekcje dróg moczowych, objawy i dolegliwości związane z zaburzeniami dróg moczowych, krwiomocz, zatrzymanie moczu, zaburzenia oddawania moczu, białkomocz, azotemia, oliguria, polakiuria
	Rzadko	Podrażnienie pęcherza moczowego
Z udziałem układu rozrodczego i gruczołów mlekowych	Niekonie	Krwawienie pochwowe, ból narządów płciowych*, zaburzenia erekcji
Z udziałem układu rozrodczego i gruczołów mlekowych	Rzadko	Zaburzenia jąder*, zapalenie prostaty, zaburzenia gruczołów mlekowych u kobiet, uczulenie przydatków jąder, zapalenie przydatków jąder, ból w okolicy miednicy, owrzodzenia sromu
Wady wrodzone, rodzinne i genetyczne	Rzadko	Aplazja, wady rozwojowe przewodu pokarmowego, ichtióza
Ogólne powikłania i reakcje w miejscu podania	Bardzo często	Piroza*, zmęczenie, osłabienie
	Często	Obżarliki (w tym obwodowe), dreszcze, ból, gorączka
	Niekonie	Pogorszenie ogólnego stanu zdrowia, obrzęk twarzy, reakcje w miejscu zastrzyku, zaburzenia błon śluzowych, ból w klatce piersiowej, zaburzenia chodu, uczucie zimna, ekstrawazacja; powikłania związane z założeniem kaniuli; uczucie pragnienia, dyskomfort w klatce piersiowej, uczucie zmiany temperatury ciała, ból w miejscu zastrzyku*
	Rzadko	Śmiertelny skutek (w tym nagły), niewydolność wielonarządowa, krwawienia w miejscu zastrzyku, przepuklina (w tym przełykowa), pogorszenie gojenia, zapalenie, zapalenie żył w miejscu zastrzyku, bolesność przy palpacji, owrzodzenie, podrażnienie, ból niekardiogenny za mostkiem, ból w miejscu wprowadzenia kaniuli, uczucie ciała obcego
Zmiany wyników badań laboratoryjnych	Często	Spadek masy ciała
	Niekonie	Wysoki poziom bilirubiny we krwi, odchylenia poziomu białek od normy, przyrost masy ciała, odchylenia wyników badania krwi*, wzrost poziomu białka C-reaktywnego
	Rzadko	Odchylenia od normy wyników badań gazów we krwi, odchylenia na EKG (w tym wydłużenie odcinka QT), odchylenia od normy wskaźnika INR, obniżenie pH w żołądku, wzrost agregacji płytek krwi, wzrost poziomu troponiny I, wykrycie wirusów w reakcjach serologicznych, odchylenia od normy w badaniu moczu*
Urazy, zatrucia i powikłania proceduralne	Niekonie	Upadki, dezorientacja
Urazy, zatrucia i powikłania proceduralne	Rzadko	Reakcje przetaczania, złamania, drżenie, urazy twarzy, urazy stawów, oparzenia, cięcia, ból proceduralny, uszkodzenia promieniowe
Zabiegi chirurgiczne i medyczne	Rzadko	Aktywacja makrofagów

* – Uogólniono kilka terminów MedDRA (Medycznego Słownika Terminologii stosowanego w działalności regulacyjnej).

– działania niepożądane zgłaszane w okresie postmarketingowym.

ª pogorszenie stanu pacjenta – ogólny termin definiowany jako utrata masy ciała o więcej niż 5%, zmniejszenie apetytu, niedożywienie i brak aktywności fizycznej, często kojarzone z odwodnieniem, depresją, dysfunkcją układu odpornościowego i niskim poziomem cholesterolu. Pogorszenie stanu pacjenta nie jest odrębną chorobą czy zespołem; raczej jest to niespecyficzne objawy podstawowego stanu fizycznego, umysłowego lub psychospołecznego.

Chłoniak osłonkowy (CLL)

Profil bezpieczeństwa stosowania bortezomibu u pacjentów z chłoniakiem osłonkowym leczonych bortezomibem w dawce 1,3 mg/m² w kombinacji z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizolonem (VcR-CAP) oraz u pacjentów leczonych rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizolonem (R-CHOP) był ogólnie podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów z szpiczakiem mnogim; główne różnice opisano poniżej. Dodatkowymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi podczas stosowania bortezomibu w ramach terapii skojarzonej (VcR-CAP) były infekcja wirusem zapalenia wątroby B (< 1%) oraz niedokrwienie mięśnia sercowego (1,3%). Podobna częstość występowania tych działań niepożądanych w obu grupach leczenia sugeruje, że nie są one związane wyłącznie z bortezomibem. Stosowanie bortezomibu u pacjentów z chłoniakiem osłonkowym wiązało się z wyższą częstością występowania hematologicznych działań niepożądanych (neutropenia, trombocytopenia, leukopenia, anemia, limfopenia), przypadków obwodowej neuropatii czuciowej, nadciśnienia tętniczego, gorączki, zapalenia płuc, stomatytu oraz chorób włosów w porównaniu z leczeniem pacjentów z szpiczakiem mnogim.

Działania niepożądane o częstości ≥ 1%, o podobnej lub wyższej częstości w grupie leczonej według schematu VcR-CAP, które możliwe lub prawdopodobnie były związane z lekami wchodzącego w skład skojarzonego leczenia według schematu VcR-CAP, przedstawiono w tabeli 8. W tabeli przedstawiono również działania niepożądane obserwowane w grupie leczonej według schematu VcR-CAP, które według oceny badaczy możliwe lub prawdopodobnie były związane z bortezomibem, na podstawie doświadczeń zastosowania w badaniach klinicznych u pacjentów z szpiczakiem mnogim.

Działania niepożądane pogrupowano według układów narządów i częstości występowania. Częstość określono jako: bardzo często (>1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 do <1/100), rzadko (≥ 1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), nieznane (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie działania niepożądane wymieniono w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

Tabela 8

Układy narządów	Częstotliwość	Reakcja niepożądana
Infekcje i inwazje	Bardzo często	Świąd*
	Często	Sepsa (w tym szok septyczny), odrzędziecie (w tym rozsiane i z powikłaniami okulistycznymi), infekcja wirusem herpes, infekcje bakteryjne, infekcje górnych/dolnych dróg oddechowych, infekcja grzybicza, zwykły herpes
	Nieczęsto	Wirusowe zapalenie wątroby B, infekcja*, zapalenie oskrzeli i płuc
Z układu krwi i chłonnego	Bardzo często	Trombocytopenia, febrylne neutropenie, neutropenia, leukopenia, anemia, limfopenia*
Z układu krwi i chłonnego	Nieczęsto	Pancytopenia*
Z układu odpornościowego	Często	Nadwrażliwość*
Z układu odpornościowego	Nieczęsto	Reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia metaboliczne	Bardzo często	Obniżenie apetytu
	Często	Hipopotasemia, zaburzenia poziomu glukozy we krwi, hiponatremia, cukrzyca, zatrzymanie płynu w organizmie
	Nieczęsto	Zespół lizy nowotworowej
Zaburzenia psychiczne	Często	Zaburzenia snu*
Z układu nerwowego	Bardzo często	Obwodowa neuropatia czuciowa, dyzestezja, neuralgia
	Często	Neuropatie, neuropatia ruchowa, utrata przytomności (w tym omdlenia), encefalopatia, zawroty głowy, dyzgezja*, neuropatia autonomiczna
	Nieczęsto	Zaburzenia ze strony układu nerwowego współczulnego
Zaburzenia ze strony narządu wzroku	Często	Zaburzenia wzroku*
Zaburzenia ze strony narządu słuchu i przedsionkowego	Często	Dysakuzja (w tym uczucie szumu/dzwonienia w uszach)*
Zaburzenia ze strony narządu słuchu i przedsionkowego	Nieczęsto	Zawroty głowy*, pogorszenie słuchu (aż do głuchoty)
Zaburzenia serca	Często	Fibrulacja serca (w tym przedsionkowa), arytmia, niewydolność serca (w tym lewokomorowa i prawokomorowa), niedokrwienie mięśnia sercowego, dysfunkcja komor*
Zaburzenia serca	Nieczęsto	Zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym szok kardiogenny)
Zaburzenia układu naczyniowego	Często	Nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, ortostatyczne niedociśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnowej	Często	Dispnea, kaszel, dymorfizm
	Nieczęsto	Ostre stwardnienie płuc, zakrzepica tętnicy płucnej, zapalenie oskrzeli, nadciśnienie płucne, obrzęk płuc (w tym ostry)
Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego	Bardzo często	Światłość i wymioty, biegunka, zapalenie jamy ustnej*, zaparcia
	Często	Krwawienie przewodu pokarmowego (w tym błon śluzowych), wzdęcia brzucha, wzdęcia, ból gardła i jamy ustnej, zapalenie żołądka, owrzodzenia jamy ustnej, dyskomfort brzucha, dysfagia, zapalenie przewodu pokarmowego, ból brzucha (w tym przewodu pokarmowego i ból w okolicy śledziony), choroby jamy ustnej*
	Nieczęsto	Przewodnica (w tym spowodowana Clostridium difficile)*
Zaburzenia układu wątrobowo-pęcherzykowego	Często	Wątrobowość (w tym zaburzenia ze strony wątroby)
Zaburzenia układu wątrobowo-pęcherzykowego	Nieczęsto	Niewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych	Bardzo często	Choroby włosów*
Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych	Często	Świerzb, zapalenie skóry, wysypka*
Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego	Często	Spazmy mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy, ból kończyn
Zaburzenia nerek i układu moczowego	Często	Infekcja dróg moczowych*
Zaburzenia ogólne i w miejscu podania	Bardzo często	Piroksja*, zmęczenie, osłabienie
Zaburzenia ogólne i w miejscu podania	Często	Obrzęki (w tym obwodowe), dreszcze, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, gorączka
Zmiany wyników badań laboratoryjnych	Często	Wysokie stężenie bilirubiny we krwi, odchylenia białek od normy, spadek masy ciała, wzrost masy ciała

* – Uogólniono kilka terminów MedDRA.

Opis poszczególnych reakcji niepożądanych

Reaktywacja wirusa Herpes zoster

Choroba szpiczakowa

Profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 26 % pacjentów leczonych kombinacją bortezomibu z melfalanem i prednizolonem. Zespół opaskowy występował u 17 % pacjentów, którzy nie stosowali leków przeciwwirusowych, w porównaniu do 3 % pacjentów, którzy stosowali leki przeciwwirusowe.

Chłoniak pierścieniokomórkowy

Profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 137 z 240 (57 %) pacjentów leczonych bortezomibem w ramach terapii skojarzonej według schematu VcR-CAP. Zespół opaskowy występował u 10,7 % pacjentów, którzy nie stosowali leków przeciwwirusowych, w porównaniu do 3,6 % pacjentów, którzy stosowali leki przeciwwirusowe.

Reaktywacja i zakażenie wirusem zapalenia wątroby B (HBV)

Chłoniak pierścieniokomórkowy

Zakażenia wirusem zapalenia wątroby B zakończone śmiercią wystąpiły u 0,8 % pacjentów (n = 2) w grupie leczonej według schematu R-CHOP (rytuxymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winykryszyna i prednizolon) oraz u 0,4 % pacjentów (n = 1) leczonych bortezomibem w ramach terapii skojarzonej według schematu VcR-CAP (rytuxymab, cyklofosfamid, doksorubicyna i prednizolon). Ogólna częstość występowania zapalenia wątroby B była podobna w obu grupach leczenia (0,8 % w grupie VcR-CAP vs. 1,2 % w grupie R-CHOP).

Neuropatia obwodowa podczas terapii skojarzonej

Choroba szpiczakowa

W Tabeli 9 przedstawiono częstość występowania neuropatii obwodowej (PN) podczas badań, w których bortezomib był stosowany jako leczenie indukcyjne w połączeniu z dexametazonem (badanie IFM-2005-01) oraz dexametazonem i talidomidem (badanie MMY-3010).

Częstość występowania neuropatii obwodowej (PN) w trakcie leczenia indukcyjnego

według stopnia toksyczności i konieczności przerwania leczenia z powodu PN

Tabela 9

Wskaźniki neuropatii obwodowej	IFM-2005-01		MMY-3010
Wskaźniki neuropatii obwodowej	VDDx (N = 239)	VcDx (N = 239)	TDx (N = 126)	VcTDx (N = 130)
Częstość PN (%)
Wszystkie stopnie PN	3	15	12	45
≥ II stopień PN	1	10	2	31
≥ III stopień PN	< 1	5	0	5
Przerwanie leczenia z powodu PN (%)	< 1	2	1	5

VDDx – winkrystyne, doksorubicyna, dexametazon; VcDx – bortezomib, dexametazon; TDx – talidomid, dexametazon; VcTDx – bortezomib, talidomid, dexametazon; PN – neuropatia obwodowa. Neuropatia obwodowa obejmuje: neuropatię obwodową, neuropatię ruchową obwodową, neuropatię czuciową obwodową oraz polineuropatię.

Chłoniak typu pierścienia limfatycznego

Częstość występowania neuropatii obwodowej obserwowanych podczas badania (LYM-3002) stosowania bortezomibu w połączeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizolonem przedstawiono w tabeli 10.

Częstość występowania neuropatii obwodowej (PN) w badaniu stosowania bortezomibu u pacjentów z chłoniakiem typu pierścienia limfatycznego według stopnia toksyczności i konieczności przerwania leczenia z powodu PN

Tabela 10

Wskaźniki neuropatii obwodowej	VcR-CAP (N = 240)	R-CHOP (N = 242)
Częstość NO (%)
Wszystkie stopnie NO	30	29
≥ stopień II NO	18	9
≥ stopień III NO	8	4
Przerwanie leczenia z powodu NO (%)	2	< 1

VcR-CAP – bortezomib, rytyzuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna i prednizolon; R-CHOP – rytyzuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyyna i prednizolon; PN – neuropatia obwodowa. Neuropatia obwodowa obejmuje: neuropatię obwodową czuciową, neuropatię obwodową, neuropatię obwodową ruchową oraz neuropatię obwodową czucioruchową.

Pacjenci starsi z chłoniakiem osłonkowym

W grupie leczonej według schematu VcR-CAP wiek 42,9 % pacjentów wynosił 65–74 lata, a 10,4 % – ≥ 75 lat. Mimo że pacjenci w wieku ≥ 75 lat gorzej tolerowali leczenie obydwoma schematami, częstość występowania poważnych działań niepożądanych wyniosła 68 % w grupie VcR-CAP w porównaniu do 48 % w grupie R-CHOP.

Znane różnice w profilu bezpieczeństwa bortezomibu przy podawaniu dożylnym i podskórnie

W badaniu fazy III u pacjentów, którym podawano bortezomib podskórnie, częstość występowania działań niepożądanych leczenia o nasileniu ≥ stopnia III była o 13 % niższa w porównaniu do pacjentów, którym podawano bortezomib dożylnie, a także o 5 % niższa była częstość przerw w leczeniu bortezomibem. Ogólna częstość występowania biegunki, bólu dolnego odcinka brzucha, bólu brzucha, stanów astenicznych, infekcji dróg oddechowych górnych oraz neuropatii obwodowych była o 12–15 % niższa w grupie podawania podskórnego w porównaniu z grupą podawania dożylnego. Ponadto częstość występowania neuropatii obwodowych ≥ stopnia III była niższa o 10 %, a częstość przerw w terapii z powodu neuropatii obwodowej niższa o 8 %.

U 6 % pacjentów wystąpiły reakcje w miejscu podania podskórnego, głównie zaczerwienienie. Objawy występowały średnio przez 6 dni, modyfikacja dawki była konieczna u 2 pacjentów. U dwóch pacjentów (1 %) wystąpiły poważne reakcje: 1 przypadek świądu i 1 przypadek zaczerwienienia.

Częstość przypadków śmiertelnych podczas leczenia wyniosła 5 % w grupie podawania podskórnego i 7 % w grupie podawania dożylnego. Częstość zgonów z powodu postępu choroby wyniosła 18 % w grupie podawania podskórnego i 9 % w grupie podawania dożylnego.

Ponowne leczenie pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego

W badaniu z zastosowaniem bortezomibu jako leczenia ponownego z udziałem 130 pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego, u których wcześniej zaobserwowano co najmniej częściową odpowiedź na leczenie skojarzone zawierające bortezomib, większość działań niepożądanych wszystkich stopni nasilenia występujących u co najmniej 25 % pacjentów obejmowała trombocytopenię (55 %), neuropatię (40 %), anemię (37 %), biegunkę (35 %) oraz zaparcia (28 %). Neuropatia obwodowa wszystkich stopni nasilenia oraz neuropatia obwodowa ≥ stopnia III występowała odpowiednio u 40 % i 8,5 % pacjentów.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego produktu leczniczego. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności produktu leczniczego za pośrednictwem zautomatyzowanego systemu informacyjnego nadzoru farmakologicznego pod adresem: http://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

**Niezgodność. **

Nie należy mieszać tego produktu leczniczego z innymi lekami, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie.

Po 1 fiolce w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Dr. Reddy’s Laboratories Ltd, FTO-7

Lokalizacja producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Działnica nr R1-R9, Faza - III, VSSE3, Duvvada, Dystrykt Visakhapatnam, Andhra Pradesh, 530046, Indie