ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE BRECER (BRECER)

Composizione:

principio attivo: bortezomib;

1 flaconcino contiene 3,5 mg di bortezomib;

eccipienti: mannitolo (E 421).

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione per iniezione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: massa o polvere da bianca a quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulanti. Agenti antineoplastici. Altri agenti antineoplastici. Inibitori del proteasoma. Bortezomib. Codice ATC L01X G01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Bortezomib è un inibitore del proteasoma che inibisce l'attività calpastrina-simile del proteasoma 26S nelle cellule dei mammiferi. Il proteasoma 26S è un complesso proteico di grandi dimensioni coinvolto nella degradazione delle proteine fondamentali. Questa via svolge un ruolo centrale nella regolazione del turnover di proteine specifiche, mantenendo così l'omeostasi all'interno della cellula. L'inibizione del proteasoma 26S porta all'arresto della proteolisi e a una cascata di reazioni che conducono all'apoptosi.

Bortezomib è altamente selettivo nei confronti del proteasoma. Alla concentrazione di 10 µM, bortezomib non inibisce nessuno tra i numerosi recettori e proteasi testati ed è più di 1500 volte più selettivo per il proteasoma rispetto ad altri enzimi. La cinetica di inibizione del proteasoma è stata calcolata in vitro; è stata osservata una dissociazione di bortezomib dal proteasoma con un t½ di 20 minuti, indicando la reversibilità dell'inibizione del proteasoma da parte di bortezomib.

Bortezomib, inibendo il proteasoma, agisce sulle cellule tumorali attraverso molteplici meccanismi, inclusi ma non limitati alla modulazione delle proteine regolatrici che controllano il ciclo cellulare e all'attivazione del fattore nucleare NF-kB. L'inibizione del proteasoma porta all'arresto del ciclo cellulare e all'apoptosi. Il fattore NF-kB è un fattore di trascrizione la cui attivazione è necessaria per molti aspetti dello sviluppo tumorale, inclusi crescita e sopravvivenza cellulare, angiogenesi, interazione cellula-cellula e metastasi. Nel mieloma, bortezomib influenza la capacità delle cellule mielomatose di interagire con il microambiente del midollo osseo.

Gli esperimenti hanno dimostrato che bortezomib possiede proprietà citotossiche nei confronti di molti tipi di cellule tumorali e che le cellule tumorali sono più sensibili all'apoptosi indotta da bortezomib rispetto alle cellule normali. In vivo, bortezomib determina un rallentamento della crescita di molti tumori umani sperimentali, inclusi il mieloma multiplo.

I dati degli studi sull'effetto di bortezomib in vitro, ex-vivo e nei modelli animali indicano che aumenta la differenziazione e l'attività degli osteoblasti e inibisce la funzione degli osteoclasti. Questi effetti sono stati osservati in pazienti con mieloma multiplo che avevano contemporaneamente malattia osteolitica in stadio avanzato e che assumevano bortezomib.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione endovenosa in bolo alle dosi di 1,0 mg/m² e 1,3 mg/m² in pazienti con mieloma multiplo e clearance della creatinina superiore a 50 ml/min, la concentrazione massima media plasmatica della prima dose di bortezomib è stata rispettivamente di 57 e 112 ng/ml. Con le dosi successive, la concentrazione massima media plasmatica di bortezomib è stata compresa tra 67 e 106 ng/ml per la dose di 1,0 mg/m² e tra 89 e 120 ng/ml per la dose di 1,3 mg/m².

Dopo somministrazione endovenosa in bolo o sottocutanea alla dose di 1,3 mg/m² in pazienti con mieloma multiplo (n=14 nel gruppo endovenoso e n=17 nel gruppo sottocutaneo), l'esposizione sistemica totale dopo somministrazione ripetuta (AUClast) è risultata equivalente tra somministrazione sottocutanea ed endovenosa. La concentrazione Cmax dopo somministrazione sottocutanea (20,4 ng/ml) è risultata inferiore rispetto a quella dopo somministrazione endovenosa (223 ng/ml). Il rapporto geometrico medio di AUClast è stato pari a 0,99, con un intervallo di confidenza del 90% compreso tra 80,18 e 122,80%.

Distruzione. Il volume medio di distribuzione (Vd) di bortezomib varia tra 1659 e 3294 litri dopo somministrazione singola o multipla di 1,0 mg/m² o 1,3 mg/m² in pazienti con mieloma multiplo. Ciò indica che bortezomib si distribuisce ampiamente nei tessuti periferici. Alle concentrazioni di bortezomib comprese tra 0,01 e 1,0 µg/ml, il legame del farmaco alle proteine plasmatiche umane è pari all'83%. La frazione di bortezomib legata alle proteine plasmatiche non dipende dalla concentrazione.

Metabolismo. Negli studi in vitro effettuati con microsomi epatici umani e isoenzimi del citocromo P450 codificati dal cDNA umano, il metabolismo ossidativo di bortezomib avviene principalmente tramite gli enzimi del citocromo P450, in particolare 3A4, 2C19 e 1A2. La via metabolica principale è la deboronazione, che porta alla formazione di due metaboliti, successivamente sottoposti ad idrossilazione per formare altri metaboliti. I metaboliti deboronati di bortezomib sono inattivi come inibitori del proteasoma 26S.

Eliminazione. Il periodo medio di emieliminazione (t½) di bortezomib dopo somministrazione ripetuta varia da 40 a 193 ore. Bortezomib viene eliminato più rapidamente dopo la prima dose rispetto alle dosi successive. Il clearance sistemico medio è stato di 102 e 112 l/ora dopo la prima dose di 1,0 mg/m² e 1,3 mg/m² rispettivamente, e compreso tra 15-32 l/ora e 18-32 l/ora dopo le dosi successive di 1,0 mg/m² e 1,3 mg/m² rispettivamente.

Popolazioni particolari di pazienti

Disfunzione epatica. L'effetto della disfunzione epatica sulla farmacocinetica di bortezomib è stato valutato in pazienti prevalentemente affetti da tumori solidi e con diversi gradi di compromissione epatica, che assumevano bortezomib alle dosi da 0,5 a 1,3 mg/m².

Rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale, un lieve grado di compromissione epatica non ha modificato l'indice AUC di bortezomib standardizzato per dose. Tuttavia, i valori medi di AUC standardizzato per dose di bortezomib sono aumentati di circa il 60% nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave. Nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave si raccomanda un aggiustamento della dose e un attento monitoraggio durante il trattamento (vedere tabella 6).

Disfunzione renale. Studi farmacocinetici sono stati condotti su pazienti con diversi gradi di compromissione renale, classificati in base al valore di clearance della creatinina (CrCL) nei seguenti gruppi: normale (CrCL ≥60 ml/min/1,73 m², n=12), lieve compromissione (CrCL = 40–59 ml/min/1,73 m², n=10), compromissione moderata (CrCL = 20–39 ml/min/1,73 m², n=9) e compromissione grave (CrCL <20 ml/min/1,73 m², n=3). Sono stati inclusi nello studio anche pazienti in dialisi che ricevevano la dose dopo la dialisi (n=8). A questi pazienti è stato somministrato bortezomib per via endovenosa alle dosi da 0,7 a 1,3 mg/m² due volte alla settimana. L'esposizione a bortezomib (indici AUC e Cmax standardizzati per dose) è risultata comparabile tra tutti i gruppi.

Età. I parametri farmacocinetici di bortezomib sono stati determinati in 104 pazienti pediatrici (2-16 anni) con leucemia linfoblastica acuta o leucemia mieloide acuta, trattati con bortezomib 1,3 mg/m² due volte alla settimana mediante iniezioni endovenose in bolo. Secondo i dati dell'analisi farmacocinetica popolazionale, il valore di clearance di bortezomib aumenta con l'aumentare della superficie corporea. Il valore geometrico medio (%CV) del clearance è stato di 7,79 (25%) l/ora/m², il volume di distribuzione allo stato stazionario è stato di 834 (39%) l/m², e il periodo di emieliminazione è stato di 100 (44%) ore. Dopo correzione per la superficie corporea, altri parametri demografici come età, peso corporeo e sesso non hanno avuto un impatto clinicamente rilevante sul valore di clearance di bortezomib. I valori di clearance di bortezomib nei bambini, corretti per la superficie corporea, sono risultati comparabili a quelli negli adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento del mieloma multiplo in combinazione con melphalan e prednisone in pazienti precedentemente non trattati e nei quali non è possibile effettuare chemioterapia ad alta dose con trapianto di cellule staminali ematopoietiche (terapia di prima linea).

Trattamento del mieloma multiplo in evoluzione come monoterapia o in combinazione con doxorubicina liposomiale pegilata o desametasone in pazienti che hanno ricevuto almeno un ciclo di terapia e trapianto di cellule staminali ematopoietiche oppure che non sono candidati al trapianto (terapia di seconda linea).

Trattamento del mieloma multiplo in combinazione con desametasone o desametasone e talidomide in pazienti precedentemente non trattati e candidati a chemioterapia ad alta dose con trapianto di cellule staminali ematopoietiche (terapia induttiva).

Trattamento del linfoma a cellule del mantello in combinazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone in pazienti precedentemente non trattati e non candidati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al bortezomib, al boro o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Malattie polmonari infiltrative diffuse acute o malattie pericardiche acute.

Nel caso di utilizzo di Brecer in combinazione con altri medicinali, consultare il foglio illustrativo di tali medicinali per ulteriori controindicazioni.

Precauzioni particolari.

Avvertenze generali. Brecer è un medicinale citotossico. Pertanto, è necessario adottare precauzioni durante la sua ricostituzione e somministrazione. Si raccomanda l'uso di guanti e abbigliamento protettivo per evitare il contatto con la pelle.

È necessario rispettare rigorosamente le appropriate tecniche di asepsi durante le manipolazioni di Brecer, poiché il prodotto non contiene conservanti.

Sono stati riportati casi fatali dovuti a somministrazione intratecale accidentale del medicinale. Il bortezomib deve essere somministrato esclusivamente per via endovenosa o sottocutanea.

NON SOMMINISTRARE IL BORTEZOMIB PER VIA INTRATECALE

Istruzioni per la preparazione della soluzione per somministrazione endovenosa

La preparazione della soluzione deve essere effettuata esclusivamente da personale medico qualificato.

Si deve utilizzare una tecnica asettica appropriata.

Per la somministrazione endovenosa, il contenuto del flaconcino deve essere ricostituito con attenzione con 3,5 ml di soluzione fisiologica (0,9 % di cloruro di sodio) per iniezione, utilizzando una siringa di dimensioni adeguate, senza rimuovere il tappo di gomma dal flaconcino. La polvere liofilizzata si scioglie in meno di 2 minuti. Dopo la ricostituzione, 1 ml di soluzione contiene 1 mg di bortezomib. La soluzione ottenuta deve essere limpida e incolore, con pH compreso tra 4 e 7. La soluzione preparata deve essere ispezionata visivamente per verificare l'assenza di particelle e di variazioni di colore prima dell'uso. Se sono presenti particelle o se il colore è alterato, la soluzione non deve essere utilizzata.

Per la somministrazione sottocutanea, il contenuto di ciascun flaconcino deve essere ricostituito con attenzione con 1,4 ml di soluzione fisiologica (0,9 % di cloruro di sodio) per iniezione, utilizzando una siringa di dimensioni adeguate, senza rimuovere il tappo di gomma dal flaconcino. La ricostituzione avviene in meno di 2 minuti. Dopo la ricostituzione, 1 ml di soluzione contiene 2,5 mg di bortezomib. La soluzione ottenuta deve essere limpida e incolore, con pH compreso tra 4 e 7. La soluzione preparata deve essere ispezionata visivamente per verificare l'assenza di particelle e di variazioni di colore prima dell'uso. Se sono presenti particelle o se il colore è alterato, la soluzione non deve essere utilizzata.

Stabilità. I flaconcini di bortezomib per iniezione, se non aperti, sono stabili fino alla data indicata sull’imballaggio, a condizione che siano conservati nell’imballaggio originale, al riparo dalla luce.

Il bortezomib per iniezione non contiene conservanti antimicrobici. La soluzione ricostituita di bortezomib per iniezione deve essere somministrata entro 8 ore dalla preparazione. Se ricostituito secondo le istruzioni, il bortezomib per iniezione può essere conservato a una temperatura di 20-25 °C. La soluzione ricostituita può essere conservata nel flaconcino originale e/o nella siringa prima della somministrazione. La soluzione può essere conservata nella siringa per un periodo massimo di 8 ore, ma il tempo totale di conservazione della soluzione ricostituita non deve superare le 8 ore, anche in condizioni di illuminazione interna normale.

Procedura corretta di smaltimento. Uso monouso. Il medicinale non utilizzato o gli eventuali scarti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Studi in vitro hanno dimostrato che il bortezomib è un debole inibitore degli isoenzimi del citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4. Considerando l’effetto trascurabile del CYP2D6 sul metabolismo del bortezomib (7 %), non si prevede che variazioni del fenotipo con bassa attività del CYP2D6 influiscano sulla distribuzione complessiva del farmaco.

Gli studi sull’interazione tra farmaci, che hanno valutato l’effetto del chetocanazolo, un potente inibitore del CYP3A4, sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa), hanno mostrato un aumento medio dell’AUC del bortezomib del 35 % (IC90 % [1,032 - 1,772]). Pertanto, durante il trattamento con bortezomib in combinazione con potenti inibitori del CYP3A4 (chetocanazolo, ritonavir), si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti.

Gli studi sull’effetto dell’omeprazolo, un potente inibitore del CYP2C19, sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) non hanno evidenziato un impatto significativo sulla farmacocinetica del bortezomib.

I dati disponibili sull’effetto del rifampicin, un potente induttore del CYP3A4, sulla farmacocinetica del bortezomib sono limitati: è stato osservato una riduzione media dell’AUC del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) del 45 %. Pertanto, l’uso concomitante di bortezomib con potenti induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital e preparati a base di erba di San Giovanni) non è raccomandato, poiché l’efficacia del bortezomib potrebbe essere ridotta.

Uno studio sull’interazione farmacologica che ha valutato l’effetto del desametasone, un induttore più debole del CYP3A4, non ha mostrato un impatto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica del bortezomib.

Gli studi sull’interazione tra farmaci e l’effetto del melfalan e del prednisone sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) hanno mostrato un aumento medio dell’AUC del bortezomib del 17 %, che non è clinicamente rilevante.

Durante gli studi clinici, in pazienti con diabete mellito in trattamento con ipoglicemizzanti orali, sono stati riportati casi di ipo- e iperglicemia. Ai pazienti che assumono farmaci antidiabetici orali deve essere monitorato il livello glicemico e deve essere adeguata la dose dei farmaci antidiabetici durante il trattamento con bortezomib.

Caratteristiche di impiego.

Se Brecer viene utilizzato in combinazione con altri medicinali, prima dell'inizio del trattamento si deve consultare il foglio illustrativo di questi medicinali. Se viene utilizzato talidomide, si deve prestare particolare attenzione alla diagnosi di gravidanza e ai metodi contraccettivi.

Somministrazione intratecale. Sono stati riportati casi letali a causa di errata somministrazione intratecale di bortezomib. Il bortezomib deve essere somministrato solo per via endovenosa o sottocutanea.

NON SOMMINISTRARE IL BORTEZOMIB PER VIA INTRATECALE

Tossicità gastrointestinale. Il trattamento con bortezomib è molto spesso associato a tossicità gastrointestinale, inclusi nausea, diarrea, vomito e stitichezza. Sono stati osservati casi non comuni di ostruzione intestinale (frequenza definita come non comune). Pertanto, i pazienti con stitichezza devono essere sottoposti a monitoraggio medico.

Tossicità ematologica. Il trattamento con bortezomib è molto spesso associato a tossicità ematologica (trombocitopenia, neutropenia e anemia). Negli studi clinici di bortezomib in pazienti con mieloma multiplo recidivante e con bortezomib in combinazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (schema di trattamento VcR-CAP) in pazienti con linfoma a cellule del mantello non precedentemente trattati, una delle reazioni ematologiche tossiche più comuni è stata la trombocitopenia reversibile. Il numero di piastrine era generalmente minimo all'11° giorno di ogni ciclo di trattamento con bortezomib e ritornava al livello iniziale prima dell'inizio di un nuovo ciclo. Non è stata osservata trombocitopenia cumulativa. Il conteggio medio più basso di piastrine misurato era circa il 40% del livello iniziale.

In media, il conteggio più basso di piastrine misurato era circa il 40% del valore iniziale negli studi di bortezomib come monoterapia in pazienti con mieloma multiplo e il 50% negli studi di bortezomib in pazienti con linfoma a cellule del mantello. In pazienti con mieloma progressivo, la gravità della trombocitopenia era correlata al numero di piastrine prima del trattamento: con un livello iniziale di piastrine <75.000/µL, il 90% dei pazienti aveva un conteggio di piastrine ≤25.000/µL durante gli studi, compresi il 14% con conteggio di piastrine <10.000/µL; al contrario, con un livello iniziale di piastrine >75.000/µL, solo il 14% dei pazienti aveva un conteggio di piastrine ≤25.000/µL durante gli studi.

In pazienti con linfoma a cellule del mantello, la trombocitopenia di grado ≥3 si è verificata più frequentemente nel gruppo che riceveva bortezomib (VcR-CAP) rispetto ai pazienti trattati con lo schema R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone). La frequenza totale di emorragie di tutti i gradi di gravità, così come di emorragie di grado almeno III, è stata simile in entrambi i gruppi. Nel gruppo VcR-CAP, il 22,5% dei pazienti ha richiesto trasfusioni di concentrato piastrinico rispetto al 2,9% nel gruppo R-CHOP.

Sono stati riportati casi di emorragia gastrointestinale e intracranica associati all'uso di bortezomib.

Il numero di piastrine deve essere determinato prima di ogni dose di bortezomib. Il trattamento con bortezomib deve essere sospeso se il numero di piastrine è <25.000/µL, e quando utilizzato in combinazione con melfalan e prednisone, se il numero di piastrine è ≤30.000/µL; dopo il recupero dei parametri, il trattamento deve essere ripreso con dosi ridotte. Il potenziale beneficio del trattamento deve essere attentamente valutato rispetto ai rischi, specialmente in caso di trombocitopenia moderata o grave e fattori di rischio di emorragia.

Pertanto, durante la terapia con bortezomib è necessario effettuare frequentemente emogrammi completi con formula leucocitaria e conteggio delle piastrine. Si deve considerare la possibilità di trasfusione di concentrato piastrinico se clinicamente indicato.

In pazienti con linfoma a cellule del mantello sono stati osservati casi di neutropenia reversibile tra i cicli di trattamento; non è stata osservata neutropenia cumulativa. Il numero di leucociti era generalmente minimo all'11° giorno di ogni ciclo di trattamento con bortezomib e ritornava al livello iniziale prima dell'inizio di un nuovo ciclo. Nello studio di bortezomib in pazienti con linfoma a cellule del mantello, il fattore stimolante le colonie è stato somministrato al 78% dei pazienti nel gruppo VcR-CAP e al 61% nel gruppo R-CHOP. Poiché i pazienti con neutropenia hanno un rischio aumentato di sviluppare infezioni, devono essere monitorati per sintomi di infezione e devono essere adottate misure terapeutiche adeguate. Per il trattamento della tossicità ematologica si deve considerare l'uso del fattore stimolante le colonie dei granulociti. Se l'inizio di un nuovo ciclo di trattamento è stato ritardato più volte, si deve considerare l'uso profilattico del fattore stimolante le colonie dei granulociti.

Reattività del virus Herpes zoster. Si deve considerare la necessità di profilassi antivirale in pazienti sottoposti a trattamento con bortezomib. Nella fase III degli studi clinici in pazienti con mieloma multiplo non precedentemente trattati, la frequenza totale di riattivazione del virus Herpes zoster è stata maggiore nei pazienti trattati con la combinazione bortezomib + melfalan + prednisone rispetto alla combinazione melfalan + prednisone (14% rispetto al 4%).

Nei pazienti con linfoma a cellule del mantello, la frequenza di herpes zoster è stata del 6,7% nel gruppo VcR-CAP e dell'1,2% nel gruppo R-CHOP.

Reattività e infezione da virus dell'epatite B (HBV). Prima dell'inizio del trattamento con rituximab in combinazione con Brecer, si deve effettuare un test per HBV in pazienti con fattori di rischio. I portatori di HBV e i pazienti con anamnesi di epatite B devono essere attentamente monitorati per segni clinici e parametri di laboratorio durante e dopo il trattamento combinato con rituximab e Brecer. Si deve considerare la possibilità di profilassi antivirale.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML). In pazienti trattati con bortezomib sono stati riportati casi molto rari di infezione da virus JC (John Cunningham) di causa sconosciuta, che ha portato allo sviluppo di PML e esito fatale. I pazienti con diagnosi di PML ricevevano contemporaneamente terapia immunosoppressiva o avevano ricevuto tale terapia in precedenza. Nella maggior parte dei casi, la PML è stata diagnosticata entro 12 mesi dal primo trattamento con bortezomib. I pazienti devono essere regolarmente monitorati per l'insorgenza di nuovi sintomi neurologici o peggioramento di sintomi esistenti che potrebbero indicare PML, da considerare nella diagnosi differenziale delle malattie del sistema nervoso centrale (SNC). In caso di sospetto diagnostico di PML, i pazienti devono essere indirizzati a uno specialista per PML e devono essere effettuati gli opportuni accertamenti diagnostici. L'uso di bortezomib deve essere interrotto in caso di conferma diagnostica di PML.

Neuropatia periferica. Il trattamento con bortezomib è molto spesso associato a neuropatia periferica, prevalentemente sensoriale. Tuttavia, sono stati riportati casi di neuropatia motoria acuta, con o senza neuropatia sensoriale periferica. La frequenza di neuropatia periferica aumenta all'inizio del trattamento e raggiunge il massimo al 5° ciclo.

Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti per sintomi di neuropatia, come sensazione di bruciore, iperestesia, ipoestesia, parestesia, disagio, dolore neuropatico o debolezza.

Nella fase III di uno studio che confrontava la somministrazione endovenosa e sottocutanea di bortezomib, la frequenza di neuropatia periferica di grado II era del 24% nel gruppo sottocutaneo e del 41% nel gruppo endovenoso. La neuropatia periferica di grado III si è verificata nel 6% dei pazienti nel gruppo sottocutaneo e nel 16% nel gruppo endovenoso.

I pazienti con insorgenza o peggioramento di neuropatia periferica devono sottoporsi a esame neurologico e potrebbe essere necessaria una modifica della dose e dello schema di somministrazione di bortezomib o un cambio della via di somministrazione in sottocutanea. La neuropatia è stata trattata con misure di supporto.

È necessario un monitoraggio regolare per sintomi di neuropatia indotta dal trattamento e un esame neurologico in pazienti trattati con bortezomib in combinazione con medicinali associati a neuropatia (come talidomide); si deve considerare la necessità di ridurre la dose o interrompere il trattamento.

Oltre alla neuropatia periferica, la neuropatia autonoma potrebbe influenzare alcune reazioni avverse, come ipotensione ortostatica e stitichezza acuta con ostruzione intestinale. Le informazioni sulla neuropatia autonoma e il suo impatto su questi effetti indesiderati sono limitate.

Convulsioni. In pazienti con anamnesi di convulsioni o epilessia sono stati osservati casi non comuni di sviluppo di convulsioni. Nella terapia di pazienti con fattori di rischio di sviluppo di convulsioni è necessaria particolare cautela.

Ipotensione. La terapia con bortezomib è spesso associata a ipotensione ortostatica/posturale. Nella maggior parte dei casi è di grado lieve o moderato e si verifica durante tutto il trattamento. I pazienti che sviluppano ipotensione ortostatica con bortezomib (endovenoso) non avevano sintomi di ipotensione ortostatica prima del trattamento con bortezomib. La maggior parte dei pazienti richiede trattamento per ipotensione ortostatica. Un minor numero di pazienti con ipotensione ortostatica ha avuto episodi di sincope. L'ipotensione ortostatica/posturale non è stata chiaramente associata all'infusione in bolo di bortezomib. Il meccanismo di questo fenomeno è sconosciuto, sebbene sia possibile un legame con la neuropatia autonoma. La neuropatia autonoma può essere associata all'uso di bortezomib o bortezomib può aggravare una condizione preesistente, inclusa la neuropatia diabetica o amiloide. Il trattamento di pazienti con anamnesi di sincope con medicinali che causano ipotensione e di pazienti con disidratazione dovuta a diarrea o vomito ricorrenti deve essere effettuato con cautela. La gestione dell'ipotensione ortostatica/posturale può includere l'aggiustamento della dose di farmaci ipotensivi, reidratazione o somministrazione di glucocorticoidi e/o simpaticomimetici; se necessario, si deve ridurre la dose di farmaci ipotensivi. I pazienti devono essere istruiti a consultare il medico in caso di vertigini, sensazione di svenimento o episodi di sincope.

Sindrome di encefalopatia posteriore reversibile (PRES). Sono stati riportati casi di PRES in pazienti trattati con bortezomib. La PRES è una rara malattia neurologica reversibile che progredisce rapidamente, i cui sintomi includono convulsioni, ipertensione arteriosa, cefalea, letargia, confusione mentale, cecità e altri disturbi visivi e neurologici. Per confermare la diagnosi si utilizzano metodi di imaging cerebrale, principalmente la risonanza magnetica (RM). In caso di insorgenza di PRES, il trattamento con bortezomib deve essere interrotto. La sicurezza della ri-somministrazione di bortezomib in pazienti con anamnesi di PRES è sconosciuta.

Scompenso cardiaco. Nel trattamento con bortezomib sono stati osservati casi di insorgenza acuta o peggioramento di scompenso cardiaco congestizio e/o riduzione del volume di eiezione del ventricolo sinistro. Il ritenuto idrico può favorire lo sviluppo di segni e sintomi di scompenso cardiaco. I pazienti con malattie cardiache o fattori di rischio per queste condizioni richiedono un attento monitoraggio.

ECG. Sono stati osservati singoli casi di allungamento dell'intervallo QT negli studi clinici; la causalità non è stata stabilita.

Disturbi polmonari. In pazienti trattati con bortezomib sono stati raramente osservati casi di malattie polmonari infiltrative diffuse acute di eziologia sconosciuta, come polmonite, pneumonite interstiziale, infiltrazione polmonare e sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). Alcuni di questi casi hanno avuto esito fatale. Prima dell'inizio del trattamento si raccomanda un esame radiologico per ottenere informazioni sullo stato iniziale dei polmoni e per confronto in caso di potenziale alterazione della funzione polmonare indotta dal trattamento.

In caso di insorgenza di nuovi sintomi polmonari o peggioramento di sintomi esistenti (come tosse, dispnea), si deve effettuare una rapida valutazione diagnostica e iniziare un trattamento appropriato. Si deve considerare il rapporto beneficio/rischio prima di continuare il trattamento con bortezomib.

In uno studio clinico, due pazienti (su due) trattati con alte dosi di citarabina (2 g/m² al giorno) per infusione continua per 24 ore con daunorubicina e bortezomib per leucemia mieloide acuta recidivante sono deceduti per ARDS all'inizio del ciclo di trattamento, dopo di che lo studio è stato interrotto. Pertanto, questo specifico regime di somministrazione contemporanea con alte dosi di citarabina (2 g/m² al giorno) per infusione continua per 24 ore non è raccomandato.

Disturbi renali. Complicanze renali sono spesso osservate in pazienti con mieloma multiplo. I pazienti con compromissione della funzionalità renale richiedono un attento monitoraggio.

Disturbi epatici. Il bortezomib è metabolizzato dagli enzimi epatici. In pazienti con compromissione epatica moderata o grave, l'esposizione al bortezomib aumenta; pertanto, nei pazienti con queste condizioni la dose di bortezomib deve essere ridotta e deve essere effettuato un attento monitoraggio per segni di tossicità.

Reazioni epatiche. Sono stati raramente riportati casi di insufficienza epatica acuta in pazienti trattati con bortezomib contemporaneamente ad altri farmaci e in pazienti con gravi condizioni mediche concomitanti. Sono state riportate anche altre reazioni epatiche, inclusi aumento degli enzimi epatici, iperbilirubinemia ed epatite. Questi cambiamenti si sono risolti dopo l'interruzione di bortezomib.

Sindrome da lisi tumorale. Poiché il bortezomib è un agente citotossico che può uccidere rapidamente le cellule plasmatiche tumorali, esiste la possibilità di sviluppare complicanze associate alla sindrome da lisi tumorale. I pazienti con massa tumorale elevata prima dell'inizio del trattamento sono a maggior rischio. Tali pazienti richiedono un attento monitoraggio e l'adozione di misure necessarie.

Uso concomitante di medicinali. I pazienti richiedono un attento monitoraggio quando bortezomib è somministrato in combinazione con potenti inibitori del CYP3A4. Si deve usare cautela quando bortezomib è somministrato in combinazione con substrati del CYP3A4 o del CYP2C9.

Prima dell'inizio del trattamento con il medicinale si deve correggere la funzionalità epatica in caso di alterazione e si deve usare cautela nei pazienti che assumono ipoglicemizzanti orali.

Reazioni potenzialmente mediate da complessi immunitari. Reazioni potenzialmente mediate da complessi immunitari, come reazioni da siero, poliartrite con eruzioni cutanee e glomerulonefrite proliferativa, sono state osservate raramente. In caso di reazioni gravi, il bortezomib deve essere interrotto.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Contraccezione in donne e uomini

A causa del potenziale genotossico del bortezomib, le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci ed evitare la gravidanza durante il trattamento e per 8 mesi dopo la fine del trattamento.

Gli uomini devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con bortezomib e per 5 mesi dopo la fine del trattamento.

Gravidanza

Non ci sono dati clinici sull'uso di bortezomib in donne in gravidanza. Le proprietà teratogene di bortezomib non sono state completamente studiate.

Negli studi preclinici, il bortezomib alle dosi massime tollerate non ha avuto effetti sullo sviluppo embrionale di ratti e conigli durante l'organogenesi.

Non sono stati condotti studi di sviluppo pre- e postnatale negli animali. Il bortezomib non è raccomandato durante la gravidanza, eccetto nei casi in cui lo stato clinico della donna richiede il trattamento con bortezomib. Se bortezomib viene somministrato durante la gravidanza o se la gravidanza insorge durante il trattamento con bortezomib, la paziente deve essere informata del potenziale effetto dannoso sul feto.

Il talidomide è un medicinale con noto effetto teratogeno nell'uomo, che causa gravi malformazioni congenite a rischio di vita. Il talidomide è controindicato durante la gravidanza e in donne in età fertile. I pazienti che assumono Brecer in combinazione con talidomide devono seguire le istruzioni per la prevenzione della gravidanza. Per ulteriori informazioni, vedere il foglio illustrativo del talidomide.

Allattamento

Non è noto se il bortezomib passi nel latte materno, ma per prevenire effetti indesiderati gravi nel neonato non è raccomandato l'allattamento durante il trattamento con bortezomib.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sull'effetto del bortezomib sulla fertilità. A causa del potenziale genotossico del bortezomib, prima dell'inizio del trattamento gli uomini devono consultare un medico sulla conservazione dello sperma, e le donne in età fertile devono consultare un medico sulla criopreservazione degli ovociti.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Il bortezomib ha un effetto moderato sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. L'uso di bortezomib può essere associato a stanchezza, vertigini, sincope, ipotensione ortostatica/posturale e disturbi visivi. Pertanto, i pazienti devono essere cauti quando guidano veicoli o lavorano con macchinari e devono evitare tali attività se sviluppano questi sintomi.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico qualificato con esperienza nell'uso di agenti antineoplastici. La preparazione della soluzione deve essere effettuata esclusivamente da personale medico qualificato.

Mieloma multiplo progressivo (pazienti che hanno ricevuto almeno una linea di terapia)

Monoterapia

La dose raccomandata di bortezomib negli adulti è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, somministrata per via endovenosa o sottocutanea due volte alla settimana per due settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di tre settimane costituisce un ciclo di trattamento. In caso di risposta clinica completa, si raccomandano due cicli aggiuntivi di trattamento. Ai pazienti con risposta parziale ma senza remissione completa, si raccomanda di continuare la terapia con bortezomib, per non più di 8 cicli complessivi. Tra somministrazioni consecutive di bortezomib devono trascorrere almeno 72 ore.

Raccomandazioni per la modifica della dose e il ripristino del trattamento con bortezomib in monoterapia

In caso di sviluppo di qualsiasi effetto tossico non ematologico di grado III o tossicità ematologica di grado IV, ad eccezione delle neuropatie, il trattamento con bortezomib deve essere interrotto. Dopo la scomparsa dei sintomi di tossicità, il trattamento con bortezomib può essere ripreso a una dose ridotta del 25% (ridurre la dose di 1,3 mg/m² a 1 mg/m²; ridurre la dose di 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). Se i sintomi di tossicità non scompaiono o ricompaiono durante la somministrazione della dose ridotta, si deve considerare la possibilità di interrompere definitivamente il trattamento con bortezomib, a meno che i benefici non superino chiaramente i rischi.

Dolore neuropatico e/o neuropatia periferica

In caso di comparsa di dolore neuropatico e/o neuropatia periferica, la dose del farmaco deve essere modificata in base alla tabella 1. Nei pazienti con anamnesi di neuropatia grave, il bortezomib deve essere utilizzato solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Modifica della dose raccomandata* in caso di insorgenza di neuropatia indotta da bortezomib

Tabella 1

*Sulla base delle modifiche della dose negli studi di Fase II e III nel mieloma multiplo e nel periodo post-marketing.

** L'attività strumentale della vita quotidiana comprende la preparazione dei pasti, fare acquisti, usare il telefono, ecc.

*** L'autoassistenza nella vita quotidiana comprende il bagno, vestirsi/svestirsi, mangiare, usare il bagno, assumere farmaci, stare in posizione eretta, ecc.

Terapia combinata con doxorubicina liposomiale peghilata

La dose raccomandata di bortezomib per gli adulti è di 1,3 mg/m2 di superficie corporea, somministrata per via endovenosa o sottocutanea 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di tre settimane è considerato un ciclo di trattamento. Tra le somministrazioni consecutive di bortezomib devono trascorrere almeno 72 ore.

L’adriamicina liposomiale peghilata deve essere somministrata alla dose di 30 mg/m2 il giorno 4 del ciclo di trattamento con bortezomib, mediante infusione endovenosa di un’ora dopo l’iniezione di bortezomib.

Si raccomanda di applicare fino a 8 cicli di questa terapia combinata se la malattia non progredisce e i pazienti tollerano bene il trattamento. I pazienti che raggiungono una remissione completa possono continuare il trattamento per almeno altri 2 cicli dopo aver raggiunto la risposta completa, anche se ciò richiede un trattamento superiore a 8 cicli. I pazienti in cui i livelli di paraproteina continuano a diminuire dopo 8 cicli possono inoltre continuare il trattamento finché il trattamento è tollerato e si osserva una risposta al trattamento.

Terapia combinata con desametasone

La dose raccomandata di bortezomib è di 1,3 mg/m2 di superficie corporea, somministrata per via endovenosa o sottocutanea 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di tre settimane è considerato un ciclo di trattamento. Tra le somministrazioni consecutive di bortezomib devono trascorrere almeno 72 ore.

Il desametasone deve essere somministrato per via orale alla dose di 20 mg nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 del ciclo di trattamento con bortezomib.

I pazienti che mostrano risposta al trattamento o stabilizzazione della malattia dopo quattro cicli possono continuare il trattamento con questa combinazione per un massimo di quattro cicli aggiuntivi. Per ulteriori informazioni sul desametasone, consultare il foglietto illustrativo di questo medicinale.

Raccomandazioni per l’aggiustamento della dose della terapia combinata nei pazienti con mieloma multiplo in evoluzione

Vedere le raccomandazioni per l’aggiustamento della dose di bortezomib nel trattamento in monoterapia, riportate sopra.

Mieloma multiplo non trattato in pazienti non candidabili al trapianto di cellule staminali emopoietiche

Terapia combinata con melphalan e prednisone

Il bortezomib deve essere somministrato per via endovenosa o sottocutanea in combinazione con melphalan per via orale e prednisone per via orale per nove cicli di trattamento di 6 settimane ciascuno (Tabella 2). Nei cicli 1-4, il bortezomib viene somministrato due volte alla settimana (giorni 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32). Nei cicli 5-9, il bortezomib viene somministrato una volta alla settimana (giorni 1, 8, 22 e 29). Tra le somministrazioni consecutive di bortezomib devono trascorrere almeno 72 ore.

Melphalan e prednisone vanno somministrati per via orale nei giorni 1, 2, 3 e 4 della prima settimana di ogni ciclo.

Regime raccomandato di somministrazione del bortezomib in combinazione con melphalan e prednisone

Tabella 2

M = melfalan, P = prednisone.

Raccomandazioni per la correzione della dose e il ripristino della terapia combinata con melfalan e prednisone

Prima dell'inizio di un nuovo ciclo di trattamento:

• il conteggio delle piastrine deve essere ≥ 70×10⁹/l e il conteggio assoluto dei neutrofili deve essere ≥ 1,0×10⁹/l;
• la tossicità non ematologica deve essere regredita al grado I o al livello basale.

Correzione della dose durante i cicli successivi di terapia con bortezomib in combinazione con melfalan e prednisone

Tabella 3

Per ulteriori informazioni su melfalan e prednisone, consultare il foglio illustrativo di questi medicinali.

Mieloma multiplo non trattato in pazienti candidati al trapianto di cellule staminali emopoietiche (terapia induttiva)

Terapia combinata con desametasone

La dose raccomandata di bortezomib è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, per via endovenosa o sottocutanea, 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di tre settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra le somministrazioni consecutive di bortezomib devono intercorrere almeno 72 ore.

Desametasone deve essere somministrato per via orale alla dose di 40 mg nei giorni 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 e 11 del ciclo di trattamento con bortezomib.

Applicare 4 cicli di trattamento con questa combinazione.

Terapia combinata con desametasone e talidomide

La dose raccomandata di bortezomib è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, per via endovenosa o sottocutanea, 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 17 giorni (giorni 12-28). Questo periodo di quattro settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra le somministrazioni consecutive di bortezomib devono intercorrere almeno 72 ore.

Desametasone deve essere somministrato per via orale alla dose di 40 mg nei giorni 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 e 11 del ciclo di trattamento con bortezomib.

Talidomide deve essere somministrato per via orale alla dose di 50 mg al giorno nei giorni 1-14 del ciclo; in caso di tollerabilità, la dose deve essere aumentata a 100 mg al giorno nei giorni 15-28 del ciclo; successivamente, la dose può essere aumentata fino a 200 mg al giorno a partire dal secondo ciclo (vedere tabella 4).

Applicare 4 cicli di trattamento. Ai pazienti con almeno una risposta parziale al trattamento si raccomandano 2 cicli aggiuntivi di terapia.

Regime posologico raccomandato di bortezomib in associazione con desametasone e talidomide nei pazienti con mieloma multiplo non trattato candidati al trapianto di cellule staminali emopoietiche

Tabella 4

Dx = desametasone; T = talidomide

a Aumentare la dose di talidomide fino a 100 mg dalla 3ª settimana del 1° ciclo, se tollerata la dose di 50 mg, e fino a 200 mg se tollerata la dose di 100 mg.

b Ai pazienti che mostrano una risposta parziale dopo 4 cicli di trattamento, possono essere somministrati fino a 6 cicli di trattamento.

Raccomandazioni per l'adeguamento della dose nei pazienti candidati al trapianto

Per l'adeguamento della dose in caso di neuropatie, vedere Tabella 1.

Se il bortezomib viene somministrato in associazione con altri agenti chemioterapici, per le informazioni relative all'adeguamento della dose di tali farmaci in caso di tossicità, consultare il foglio illustrativo di tali medicinali.

Linfoma a cellule del mantello non trattato

Terapia combinata con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (schema terapeutico VcR-CAP)

La dose raccomandata di bortezomib è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, per via endovenosa o sottocutanea, 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da un'interruzione di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di tre settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra somministrazioni consecutive di Brecer devono intercorrere almeno 72 ore. Somministrare 6 cicli di trattamento. Ai pazienti la cui risposta al trattamento si manifesta per la prima volta durante il sesto ciclo di trattamento, si raccomanda di ricevere altri due cicli aggiuntivi di terapia.

I medicinali somministrati per infusione endovenosa nel primo giorno di ogni ciclo terapeutico di tre settimane con Brecer sono: rituximab alla dose di 375 mg/m², ciclofosfamide a 750 mg/m², doxorubicina a 50 mg/m².

Prednisone da assumere per via orale alla dose di 100 mg/m² nei giorni 1, 2, 3, 4 e 5 di ogni ciclo di trattamento con Brecer.

Raccomandazioni per l'adeguamento della dose nei pazienti con linfoma a cellule del mantello non trattato

Prima dell'inizio di un nuovo ciclo di trattamento:

• il conteggio delle piastrine deve essere ≥ 100.000 cell/mm³ e il conteggio assoluto dei neutrofili deve essere ≥ 1.500 cell/mm³,
• il conteggio delle piastrine deve essere ≥ 75.000 cell/mm³ nei pazienti con infiltrazione midollare o sequestro splenico,
• livello di emoglobina ≥ 8 g/dl,
• la tossicità non ematologica deve essere regredita al grado I o al livello basale.

Il trattamento con Brecer deve essere sospeso in caso di comparsa di qualsiasi tossicità non ematologica ≥ grado III (esclusa la neuropatia) correlata all'uso di Brecer, o di tossicità ematologica ≥ grado III. Per le raccomandazioni sull'adeguamento della dose, vedere Tabella 5.

Per il trattamento della tossicità ematologica possono essere utilizzati fattori stimolanti le colonie dei granulociti. Se l'inizio di un nuovo ciclo di trattamento viene ritardato più volte, si deve prendere in considerazione la possibilità di un uso profilattico del fattore stimolante le colonie dei granulociti. Si deve valutare la necessità di trasfusione di concentrato piastrinico per il trattamento della trombocitopenia.

Adeguamento della dose durante la terapia nei pazienti con linfoma a cellule del mantello non trattato

Tabella 5

Se Brecer viene utilizzato in associazione con altri agenti chemioterapici, si rimanda al foglio illustrativo di tali medicinali per le informazioni relative all'aggiustamento della dose in caso di insorgenza di tossicità.

Popolazioni particolari di pazienti

Pazienti anziani

Attualmente non sono disponibili dati che indichino la necessità di un aggiustamento della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Non sono stati condotti studi sull'uso di bortezomib in pazienti anziani con mieloma multiplo non trattato che devono sottoporsi a chemioterapia ad alto dosaggio seguita da trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Pertanto, non è possibile fornire raccomandazioni specifiche riguardo all'aggiustamento della dose per questa categoria di pazienti.

In uno studio sull'uso di bortezomib in pazienti con linfoma a cellule della mantella non trattato, il 42,9% dei pazienti aveva un'età compresa tra 65 e 74 anni e il 10,4% aveva un'età ≥ 75 anni. I pazienti con età pari o superiore a 75 anni hanno tollerato peggiormente il trattamento in entrambi i gruppi (regimi BzR-CAP e R-CHOP).

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve non è necessario alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave, il trattamento con bortezomib deve essere iniziato con una dose di 0,7 mg/m² durante il primo ciclo di trattamento, aumentando successivamente in modo graduale fino a 1,0 mg/m² o riducendo a 0,5 mg/m², a seconda della tollerabilità del farmaco da parte del paziente.

Raccomandazioni per la modifica della dose iniziale di bortezomib nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Tabella 6

Abbreviazioni: AST – aspartato aminotransferasi; LSN – limite superiore della norma.

* In base alla classificazione della Working Group on Organ Dysfunction del National Cancer Institute sui gradi di gravità delle alterazioni della funzione epatica (lieve, moderata e grave).

Pazienti con compromissione renale

L'insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina > 20 ml/min/1,73 m²) non influenza la farmacocinetica del bortezomib, pertanto non è necessaria alcuna modifica della dose per questo gruppo di pazienti. Non è noto se l'insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 20 ml/min/1,73 m²) influisca sulla farmacocinetica del bortezomib. Poiché la dialisi può ridurre la concentrazione di bortezomib, il medicinale deve essere somministrato dopo la procedura di dialisi.

Modalità di somministrazione

Brecer deve essere somministrato per via endovenosa o sottocutanea. L'amministrazione intratecale accidentale del medicinale ha portato a esiti letali.

Iniezione endovenosa

Il soluzione deve essere somministrata immediatamente dopo la preparazione mediante iniezione endovenosa bolus della durata di 3-5 secondi, attraverso un catetere venoso periferico o centrale, che deve essere successivamente lavato con soluzione di sodio cloruro 0,9% (9 mg/ml) per iniezioni. Tra la somministrazione di dosi consecutive di Brecer devono trascorrere almeno 72 ore.

Iniezione sottocutanea

La soluzione deve essere somministrata immediatamente dopo la preparazione per via sottocutanea nell'area della coscia (sinistra o destra) o dell'addome (parte sinistra o destra). La soluzione deve essere iniettata per via sottocutanea con un angolo compreso tra 45 e 90°. Per le successive iniezioni, il sito di iniezione deve essere variato.

In caso di reazioni locali nel sito di iniezione sottocutanea di bortezomib, si raccomanda di somministrare una soluzione meno concentrata di bortezomib (1 mg/ml invece di 2,5 mg/ml) per via sottocutanea oppure di passare a iniezioni endovenose.

Popolazione pediatrica

La sicurezza ed efficacia dell'uso di bortezomib nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono insufficienti per stabilire raccomandazioni posologiche nei bambini.

Sovradosaggio.

Nei pazienti, il superamento della dose raccomandata di oltre il doppio si è accompagnato allo sviluppo acuto di ipotensione arteriosa sintomatica e trombocitopenia con esito letale.

Non è noto alcun antidoto specifico per il sovradosaggio di bortezomib. In caso di sovradosaggio, si raccomanda un attento monitoraggio dei parametri vitali fondamentali del paziente e l'adozione di opportune misure sintomatiche di supporto per mantenere la pressione arteriosa (ad esempio terapia infusionale per il mantenimento dell'equilibrio idrico, farmaci vasopressori e/o inotropi) e la temperatura corporea.

Reazioni avverse

Descrizione sintetica del profilo di sicurezza

Tra le reazioni avverse gravi durante il trattamento con bortezomib, sono stati riportati raramente arresto cardiaco, sindrome da lisi tumorale, ipertensione polmonare, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES), disturbi polmonari diffusi infiltrativi acuti e, raramente, neuropatia autonomica. Le reazioni avverse più comuni durante il trattamento con bortezomib sono nausea, diarrea, costipazione, vomito, astenia, piressia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia periferica (inclusa quella sensoriale), cefalea, parestesia, riduzione dell'appetito, dispnea, eruzioni cutanee, herpes zoster e mialgia.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

Mioma multiplo

Le reazioni avverse riportate nella tabella 7 sono considerate possibilmente correlate all'uso di bortezomib. Queste reazioni avverse si basano su dati aggregati provenienti da 5476 pazienti, dei quali 3996 hanno ricevuto bortezomib alla dose di 1,3 mg/m². In generale, il medicinale è stato utilizzato per il trattamento del mieloma multiplo in 3974 pazienti.

Le reazioni avverse sono raggruppate per sistemi e organi e per frequenza di insorgenza. La frequenza è definita come: molto comune (>1/10), comune (≥ 1/100 a <1/10), non comune (≥ 1/1000 a <1/100), rara (≥ 1/10000 a <1/1000), molto rara (<1/10000), non nota (non può essere determinata dai dati disponibili). All'interno di ogni gruppo, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. Sono incluse anche reazioni avverse non osservate durante gli studi clinici, ma riportate nel periodo post-marketing.

Tabella 7

Reazioni avverse nei pazienti con mieloma multiplo che hanno ricevuto bortezomib negli studi clinici e reazioni avverse post-marketing indipendentemente dall'indicazione

* – Diversi termini MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) sono stati raggruppati.

– Reazioni avverse riportate nel periodo post-marketing.

ª Peggioramento dello stato generale del paziente – termine generale definito come perdita di peso superiore al 5%, riduzione dell'appetito, scarsa alimentazione e mancanza di attività fisica, spesso associato a disidratazione, depressione, disfunzione immunitaria e bassi livelli di colesterolo. Il peggioramento dello stato generale del paziente non è una malattia o sindrome specifica; piuttosto, rappresenta manifestazioni aspecifiche di uno stato fisico, mentale o psicosociale sottostante.

Linforoma a cellule del mantello (MCL)

Il profilo di sicurezza dell'uso di bortezomib nei pazienti con linforoma a cellule del mantello trattati con bortezomib alla dose di 1,3 mg/m² in combinazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (VcR-CAP) e nei pazienti trattati con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (R-CHOP) è stato in generale simile al profilo di sicurezza osservato nei pazienti con mieloma multiplo; le principali differenze sono riportate di seguito. Le ulteriori reazioni avverse osservate con l'uso di bortezomib nel regime combinato (VcR-CAP) sono state infezione da virus dell'epatite B (< 1%) e ischemia miocardica (1,3%). La frequenza simile di questi eventi in entrambi i gruppi di trattamento suggerisce che tali reazioni avverse non sono attribuibili esclusivamente al bortezomib. L'uso di bortezomib nei pazienti con linforoma a cellule del mantello è stato associato a una maggiore frequenza di reazioni avverse ematologiche (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, linfopenia), neuropatia sensoriale periferica, ipertensione arteriosa, piressia, polmonite, stomatite e disturbi dei capelli, rispetto all'uso nei pazienti con mieloma multiplo.

Le reazioni avverse con frequenza ≥ 1%, con incidenza simile o superiore nel gruppo trattato con il regime VcR-CAP, ritenute possibili o probabili correlate ai medicinali inclusi nel regime combinato VcR-CAP, sono riportate nella Tabella 8. Sono inoltre riportate le reazioni avverse osservate nel gruppo VcR-CAP e giudicate possibili o probabili correlate al bortezomib, in base all'esperienza d'uso nei trial clinici condotti su pazienti con mieloma multiplo.

Le reazioni avverse sono raggruppate per sistemi e organi e per frequenza di comparsa. La frequenza è definita come: molto comune (>1/10), comune (≥ 1/100 a <1/10), non comune (≥ 1/1000 a <1/100), raro (≥ 1/10.000 a <1/1000), molto raro (<1/10.000), non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni gruppo, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 8

* – Sono stati raggruppati diversi termini MedDRA.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Reattivazione del virus Herpes zoster

Mieloma multiplo

Il 26% dei pazienti trattati con bortezomib in combinazione con melfalan e prednisone ha ricevuto una profilassi antivirale. L'herpes zoster si è verificato nel 17% dei pazienti che non avevano ricevuto farmaci antivirali, rispetto al 3% dei pazienti che avevano ricevuto farmaci antivirali.

Linforoma a cellule del mantello

Profilassi antivirale è stata somministrata a 137 su 240 (57%) pazienti trattati con bortezomib in terapia combinata secondo lo schema VcR-CAP. L'herpes zoster in questo gruppo si è verificato nell'10,7% dei pazienti che non avevano ricevuto farmaci antivirali, rispetto al 3,6% dei pazienti che li avevano ricevuti.

Reattivazione e infezione da virus dell'epatite B (HBV)

Linforoma a cellule del mantello

Sono stati riportati casi di infezione da epatite B con esito fatale nell'0,8% dei pazienti (n = 2) nel gruppo trattato con lo schema R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone) e nello 0,4% dei pazienti (n = 1) trattati con bortezomib in terapia combinata secondo lo schema VcR-CAP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone). La frequenza complessiva di casi di epatite B è risultata simile in entrambi i gruppi di trattamento (0,8% nel gruppo VcR-CAP contro l'1,2% nel gruppo R-CHOP).

Neuropatia periferica durante la terapia combinata

Mieloma multiplo

Nella Tabella 9 è riportata la frequenza di insorgenza della neuropatia periferica durante gli studi in cui il bortezomib è stato utilizzato come terapia induttiva in combinazione con desametasone (studio IFM-2005-01) e desametasone-talidomide (studio MMY-3010).

Frequenza di insorgenza della neuropatia periferica (PN) durante il trattamento induttivo

per grado di tossicità e necessità di interruzione del trattamento per PN

Tabella 9

VDDx – vincristina, doxorubicina, desametasone; VcDx – bortezomib, desametasone; TDx – talidomide, desametasone; VcTDx – bortezomib, talidomide, desametasone; PN – neuropatia periferica. La neuropatia periferica comprende: neuropatia periferica, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensoriale periferica e polineuropatia.

Linfoma a cellule del mantello

La frequenza dei casi di neuropatia periferica osservati durante lo studio (LYM-3002) sull'uso di bortezomib in combinazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone è riportata nella tabella 10.

Frequenza dei casi di neuropatia periferica (PN) nello studio sull'uso di bortezomib
in pazienti con linfoma a cellule del mantello, per grado di tossicità e necessità
di interruzione del trattamento a causa della PN

Tabella 10

VcR-CAP – bortezomib, rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone; R-CHOP – rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone; PN – neuropatia periferica. La neuropatia periferica comprende: neuropatia sensoriale periferica, neuropatia periferica, neuropatia motoria periferica e neuropatia sensitomotoria periferica.

Pazienti anziani con linfoma a cellule del mantello

Nel gruppo trattato con il regime VcR-CAP, l'età del 42,9% dei pazienti era compresa tra 65 e 74 anni e del 10,4% era ≥ 75 anni. Sebbene i pazienti di età pari o superiore a 75 anni tollerassero peggio entrambi i regimi terapeutici, la frequenza di reazioni avverse gravi è stata del 68% nel gruppo VcR-CAP rispetto al 48% nel gruppo R-CHOP.

Notevoli differenze nel profilo di sicurezza del bortezomib quando somministrato per via endovenosa e sottocutanea

Durante uno studio di Fase III, nei pazienti ai quali era stato somministrato bortezomib per via sottocutanea, l'incidenza di reazioni avverse di grado di tossicità III o superiore correlate al trattamento è risultata inferiore del 13% rispetto ai pazienti trattati con bortezomib per via endovenosa, e l'interruzione del trattamento con bortezomib si è verificata con un'incidenza inferiore del 5%. L'incidenza complessiva di diarrea, dolore al basso addome, dolore addominale, stati astenici, infezioni delle vie respiratorie superiori e neuropatie periferiche è risultata inferiore del 12-15% nel gruppo di somministrazione sottocutanea rispetto al gruppo di somministrazione endovenosa. Inoltre, l'incidenza di neuropatie periferiche di grado III o superiore è risultata inferiore del 10% e l'interruzione della terapia a causa di neuropatia periferica è risultata inferiore dell'8%.

Nel 6% dei pazienti si sono verificate reazioni nel sito di iniezione sottocutanea, prevalentemente arrossamento. In media, i sintomi si sono risolti entro 6 giorni; la modifica della dose è stata necessaria in 2 pazienti. In due pazienti (1%) si sono verificate reazioni gravi: 1 caso di prurito e 1 caso di arrossamento.

L'incidenza di eventi fatali durante il trattamento è stata del 5% nel gruppo di somministrazione sottocutanea e del 7% nel gruppo di somministrazione endovenosa. L'incidenza di mortalità dovuta a progressione della malattia è stata del 18% nel gruppo di somministrazione sottocutanea e del 9% nel gruppo di somministrazione endovenosa.

Trattamento ripetuto in pazienti con recidiva di mieloma multiplo

In uno studio sul trattamento con bortezomib come terapia di ripetizione, condotto su 130 pazienti con recidiva di mieloma multiplo che in precedenza avevano mostrato almeno una risposta parziale a un trattamento combinato contenente bortezomib, le principali reazioni avverse di ogni grado di gravità, verificatesi in almeno il 25% dei pazienti, includevano trombocitopenia (55%), neuropatia (40%), anemia (37%), diarrea (35%) e stitichezza (28%). Neuropatia periferica di ogni grado di gravità e neuropatia periferica di grado ≥ III si sono verificate rispettivamente nel 40% e nell'8,5% dei pazienti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: http://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, nella confezione originale per proteggere dal contatto con la luce, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Non mescolare questo medicinale con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi».

Confezione.

1 flacone per confezione in scatola di cartone.

Categoria di fornitura.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Dr. Reddy’s Laboratories Ltd, FTO-7

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Settore n. R1-R9, Fase III, VSE3, Duvvada, Visakhapatnam District, Andhra Pradesh, 530046, India