INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO BRECER (BRECER)

Composición:

Principio activo: bortezomib;

1 frasco contiene 3,5 mg de bortezomib;

Sustancias auxiliares: manitol (E 421).

Forma farmacéutica. Liofilizado para solución inyectable.

Propiedades físicas y químicas principales: masa o polvo de color blanco a casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Agentes antineoplásicos. Otros agentes antineoplásicos. Inhibidores del proteasoma. Bortezomib. Código ATC L01X G01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción

El bortezomib es un inhibidor del proteasoma que suprime la actividad quimiotripsina-like del proteasoma 26S en células de mamíferos. El proteasoma 26S es un complejo proteico grande que participa en la degradación de proteínas clave. Esta vía desempeña un papel fundamental en la regulación del recambio de proteínas específicas, manteniendo así la homeostasis celular. La inhibición del proteasoma 26S conduce a la supresión de la proteólisis y a una cascada de reacciones que inducen la apoptosis.

El bortezomib es altamente selectivo frente al proteasoma. A una concentración de 10 µM, el bortezomib no inhibe ninguno de los numerosos receptores y proteasas evaluados, y es más de 1500 veces más selectivo frente al proteasoma que frente a otras enzimas. La cinética de inhibición del proteasoma se calculó in vitro; se observó la disociación del bortezomib del proteasoma con una t½ de 20 minutos, lo que indica la reversibilidad de la inhibición del proteasoma por el bortezomib.

Mediante la inhibición del proteasoma, el bortezomib afecta a las células cancerosas por múltiples vías, incluyendo, aunque sin limitarse a ello, la alteración de proteínas reguladoras que controlan el ciclo celular y la activación del factor nuclear NF-kB. La inhibición del proteasoma conduce a la detención del ciclo celular y a la apoptosis. El factor NF-kB es un factor de transcripción cuya activación es necesaria para muchos aspectos del desarrollo tumoral, incluyendo el crecimiento y la supervivencia celular, la angiogénesis, la interacción célula-célula y la metástasis. En el mieloma, el bortezomib afecta la capacidad de las células de mieloma para interactuar con el microentorno de la médula ósea.

Los estudios experimentales han demostrado que el bortezomib posee propiedades citotóxicas frente a múltiples tipos de células cancerosas y que las células tumorales son más susceptibles a la apoptosis inducida por bortezomib que las células normales. In vivo, el bortezomib provoca una disminución del crecimiento de múltiples tumores humanos experimentales, incluyendo el mieloma múltiple.

Los datos de estudios in vitro, ex vivo y modelos animales indican que el bortezomib aumenta la diferenciación y la actividad de los osteoblastos y suprime la función de los osteoclastos. Estos efectos se han observado en pacientes con mieloma múltiple que también padecían enfermedad osteolítica en estadio avanzado y que recibieron tratamiento con bortezomib.

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración intravenosa en bolo en dosis de 1,0 mg/m² y 1,3 mg/m² a pacientes con mieloma múltiple y un aclaramiento de creatinina superior a 50 ml/min, la concentración máxima media en plasma tras la primera dosis de bortezomib fue de 57 y 112 ng/ml, respectivamente. Con dosis posteriores, la concentración máxima media de bortezomib en plasma osciló entre 67 y 106 ng/ml para la dosis de 1,0 mg/m² y entre 89 y 120 ng/ml para la dosis de 1,3 mg/m².

Tras la administración intravenosa en bolo o subcutánea en dosis de 1,3 mg/m² a pacientes con mieloma múltiple (n=14 en el grupo de administración intravenosa y n=17 en el grupo de administración subcutánea), la exposición sistémica total tras dosis repetidas (AUClast) fue equivalente entre la vía subcutánea y la intravenosa. La concentración Cmax tras la administración subcutánea (20,4 ng/ml) fue menor que tras la administración intravenosa (223 ng/ml). La relación geométrica media (IC del 90 %) del AUClast fue de 0,99 (intervalo de confianza del 80,18-122,80 %).

Disposición. El volumen medio de distribución (Vd) del bortezomib oscila entre 1659 y 3294 litros tras la administración única o múltiple de 1,0 mg/m² o 1,3 mg/m² a pacientes con mieloma múltiple. Esto indica que el bortezomib se distribuye ampliamente en los tejidos periféricos. A concentraciones de bortezomib entre 0,01 y 1,0 µg/ml, la unión del fármaco a las proteínas plasmáticas humanas es del 83 %. La fracción de bortezomib unida a proteínas plasmáticas no depende de la concentración.

Metabolismo. En estudios in vitro utilizando microsomas hepáticos humanos y enzimas isoformos del citocromo P450 codificados por cDNA humano, el metabolismo oxidativo del bortezomib se produce principalmente por enzimas del citocromo P450, específicamente CYP3A4, CYP2C19 y CYP1A2. La vía principal de metabolismo es la deboronación, que da lugar a dos metabolitos, que posteriormente se someten a hidroxilación para formar otros metabolitos. Los metabolitos deboronados del bortezomib son inactivos como inhibidores del proteasoma 26S.

Eliminación. El periodo medio de eliminación (t1/2) medio del bortezomib tras administraciones múltiples oscila entre 40 y 193 horas. El bortezomib se elimina más rápidamente tras la primera dosis que tras dosis posteriores. El aclaramiento sistémico total medio fue de 102 y 112 l/h tras la primera dosis de 1,0 mg/m² y 1,3 mg/m², respectivamente, y osciló entre 15 y 32 l/h y entre 18 y 32 l/h tras dosis posteriores de 1,0 mg/m² y 1,3 mg/m², respectivamente.

Grupos de pacientes específicos

Alteraciones hepáticas. El impacto de la disfunción hepática sobre la farmacocinética del bortezomib se evaluó en pacientes principalmente con tumores sólidos y diversos grados de alteración hepática, que recibieron bortezomib en dosis de 0,5 a 1,3 mg/m².

En comparación con pacientes con función hepática normal, la disfunción hepática leve no alteró el parámetro AUC del bortezomib ajustado por dosis. Sin embargo, los valores medios del AUC ajustado por dosis aumentaron aproximadamente un 60 % en pacientes con disfunción hepática moderada o grave. Se recomienda ajustar la dosis y realizar un seguimiento cuidadoso durante el tratamiento en pacientes con disfunción hepática moderada o grave (ver tabla 6).

Alteraciones renales. Se realizaron estudios farmacocinéticos con pacientes con diversos grados de alteración renal, clasificados según el aclaramiento de creatinina (CrCL) en los siguientes grupos: normal (CrCL ≥60 ml/min/1,73 m², n=12), leve (CrCL = 40–59 ml/min/1,73 m², n=10), moderada (CrCL = 20–39 ml/min/1,73 m², n=9) y grave (CrCL <20 ml/min/1,73 m², n=3). También se incluyeron en el estudio pacientes en diálisis que recibieron la dosis tras la diálisis (n=8). Se administró bortezomib intravenoso a dosis de 0,7–1,3 mg/m² dos veces por semana. La exposición al bortezomib (parámetros AUC y Cmax ajustados por dosis) fue comparable entre todos los grupos.

Edad. Los parámetros farmacocinéticos del bortezomib se evaluaron tras su administración dos veces por semana mediante inyecciones intravenosas en bolo a una dosis de 1,3 mg/m² en 104 pacientes pediátricos (2-16 años) con leucemia linfoblástica aguda o leucemia mieloide aguda. Según los datos del análisis farmacocinético poblacional, el aclaramiento del bortezomib aumenta con el incremento del área de superficie corporal. El aclaramiento geométrico medio (%CV) fue de 7,79 (25 %) l/h/m², el volumen de distribución en estado de equilibrio fue de 834 (39 %) l/m² y el periodo de semivida fue de 100 (44 %) horas. Tras ajustar por el área de superficie corporal, otros parámetros demográficos como la edad, el peso corporal y el sexo no tuvieron un impacto clínicamente relevante sobre el aclaramiento del bortezomib. Los valores del aclaramiento del bortezomib en niños, ajustados por el área de superficie corporal, fueron comparables a los observados en adultos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento del mieloma múltiple en combinación con melfalán y prednisona en pacientes que no han recibido tratamiento previo y para los que no es posible realizar quimioterapia de alta dosis con trasplante de células madre hematopoyéticas (tratamiento de primera línea).

Tratamiento del mieloma múltiple progresivo como monoterapia o en combinación con doxorrubicina liposomal pegilada o dexametasona en pacientes que han recibido al menos un tratamiento previo y trasplante de células madre hematopoyéticas, o que no son candidatos al trasplante (tratamiento de segunda línea).

Tratamiento del mieloma múltiple en combinación con dexametasona o con dexametasona y talidomida en pacientes que no han recibido tratamiento previo y que son candidatos para tratamiento con quimioterapia de alta dosis seguida de trasplante de células madre hematopoyéticas (terapia de inducción).

Tratamiento del linfoma de células del manto en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona en pacientes que no han recibido tratamiento previo y que no son candidatos al trasplante de células madre hematopoyéticas.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al bortezomib, al boro o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Enfermedades pulmonares difusas infiltrativas agudas o enfermedades pericárdicas agudas.

En caso de uso de Brecer en combinación con otros medicamentos, véanse las instrucciones para uso médico de dichos medicamentos respecto a contraindicaciones adicionales.

Medidas especiales de seguridad.

Advertencias generales. Brecer es un medicamento citotóxico. Por tanto, se debe tener precaución durante su disolución y administración. Se recomienda el uso de guantes y ropa protectora para prevenir el contacto con la piel.

Debe observarse estrictamente la técnica aséptica adecuada durante la manipulación de Brecer, ya que el medicamento no contiene conservantes.

Se han notificado casos fatales debido a la administración intratecal errónea del medicamento. El bortezomib debe administrarse únicamente por vía intravenosa o subcutánea.

NO ADMINISTRAR BORTEZOMIB POR VÍA INTRATECAL

Instrucciones para la preparación de la solución para administración intravenosa

La preparación de la solución debe realizarse únicamente por personal médico cualificado.

Debe aplicarse una técnica aséptica adecuada.

Para la administración intravenosa, el contenido del vial debe disolverse cuidadosamente en 3,5 ml de solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 %, utilizando una jeringa de tamaño adecuado, sin retirar el tapón de goma del vial. La disolución del polvo liofilizado se produce en menos de 2 minutos. Tras la disolución, 1 ml de solución contiene 1 mg de bortezomib. La solución obtenida debe ser transparente e incolora, con un pH entre 4 y 7. La solución preparada debe examinarse visualmente antes de su uso para comprobar la ausencia de partículas y su incoloridad. Si están presentes partículas o ha cambiado el color, no debe utilizarse la solución.

Para la administración subcutánea, el contenido de cada vial debe disolverse cuidadosamente en 1,4 ml de solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 %, utilizando una jeringa de tamaño adecuado, sin retirar el tapón de goma del vial. La disolución se produce en menos de 2 minutos. Tras la disolución, 1 ml de solución contiene 2,5 mg de bortezomib. La solución obtenida debe ser transparente e incolora, con un pH entre 4 y 7. La solución preparada debe examinarse visualmente antes de su uso para comprobar la ausencia de partículas y su incoloridad. Si están presentes partículas o ha cambiado el color, no debe utilizarse la solución.

Estabilidad. Los viales de bortezomib para inyección sin abrir son estables hasta la fecha indicada en el envase, siempre que se conserven en su envase original, en un lugar protegido de la luz.

El bortezomib para inyección no contiene conservantes antimicrobianos. La solución reconstituida de bortezomib para inyección debe administrarse dentro de las 8 horas siguientes a su preparación. Si se disuelve según las instrucciones, el bortezomib para inyección puede conservarse a una temperatura de 20-25 °C. La solución reconstituida puede conservarse antes de la administración en el vial original y/o en la jeringa. La solución puede mantenerse en la jeringa durante un período máximo de 8 horas, pero el tiempo total de conservación de la solución reconstituida no debe exceder las 8 horas bajo condiciones normales de iluminación interior.

Procedimiento adecuado de eliminación. Solo para uso individual. El medicamento no utilizado o los residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los estudios in vitro han demostrado que el bortezomib es un inhibidor débil de las isoformas del citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Dado el escaso impacto del CYP2D6 en el metabolismo del bortezomib (7 %), no se espera que los cambios en el fenotipo con baja actividad del CYP2D6 afecten significativamente la distribución general del fármaco.

Los estudios de interacción medicamentosa que evaluaron el efecto del ketoconazol, un inhibidor potente del CYP3A4, sobre la farmacocinética del bortezomib (tras administración intravenosa) mostraron un aumento medio del AUC del bortezomib del 35 % (IC del 90 % [1,032 a 1,772]). Por lo tanto, durante el tratamiento con bortezomib en combinación con inhibidores potentes del CYP3A4 (ketoconazol, ritonavir), se recomienda una monitorización cuidadosa de los pacientes.

Los estudios sobre el efecto del omeprazol, un inhibidor potente del CYP2C19, sobre la farmacocinética del bortezomib (tras administración intravenosa) no mostraron un impacto significativo sobre la farmacocinética del bortezomib.

Existen datos limitados sobre el efecto de la rifampicina, un inductor potente del CYP3A4, sobre la farmacocinética del bortezomib: se observó una reducción media del AUC del bortezomib (tras administración intravenosa) del 45 %. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de bortezomib con inductores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y preparaciones de hipérico) ya que la eficacia del bortezomib podría reducirse.

En un estudio de interacción medicamentosa que evaluó el efecto de la dexametasona, un inductor más débil del CYP3A4, no se observó un impacto clínicamente relevante sobre la farmacocinética del bortezomib.

Los estudios de interacción medicamentosa y el efecto del melfalán y la prednisona sobre la farmacocinética del bortezomib (tras administración intravenosa) mostraron un aumento medio del AUC del bortezomib del 17 %, lo cual no es clínicamente relevante.

Durante estudios clínicos en pacientes con diabetes mellitus que recibían hipoglucemiantes orales, se han notificado casos de hipoglucemia e hiperglucemia. En los pacientes que toman medicamentos antidiabéticos orales, durante el tratamiento con bortezomib debe vigilarse el nivel de glucosa en sangre y ajustarse la dosis de los medicamentos antidiabéticos.

Características de aplicación.

Si se utiliza Brecer en combinación con otros medicamentos, antes de iniciar el tratamiento se debe consultar las instrucciones de uso médico de dichos medicamentos. Si se utiliza talidomida, se debe prestar especial atención al diagnóstico de embarazo y a los métodos anticonceptivos.

Administración intratecal. Se han notificado casos fatales debido a la administración intratecal inadvertida de bortezomib. El bortezomib debe administrarse únicamente por vía intravenosa o subcutánea.

NO ADMINISTRAR BORTEZOMIB POR VÍA INTRATECAL

Toxicidad gastrointestinal. El tratamiento con bortezomib frecuentemente se asocia con toxicidad gastrointestinal, incluyendo náuseas, diarrea, vómitos y estreñimiento. Se han observado casos infrecuentes de obstrucción intestinal (frecuencia definida como infrecuente). Por lo tanto, los pacientes con estreñimiento deben estar bajo vigilancia médica.

Toxicidad hematológica. El tratamiento con bortezomib frecuentemente se asocia con toxicidad hematológica (trombocitopenia, neutropenia y anemia). Durante los estudios clínicos con bortezomib en pacientes con mieloma múltiple recurrente y con bortezomib en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (esquema de tratamiento VcR-CAP) en pacientes con linfoma de células del manto no tratado previamente, una de las reacciones hematológicas más frecuentes fue la trombocitopenia reversible. La cuenta de plaquetas generalmente alcanzaba su nivel más bajo en el día 11 de cada ciclo de tratamiento con bortezomib y regresaba a niveles basales antes del inicio de un nuevo ciclo. No se observó trombocitopenia acumulativa. La concentración media más baja de plaquetas medida fue aproximadamente el 40 % del nivel basal.

En promedio, la concentración más baja de plaquetas medida fue aproximadamente el 40 % del nivel basal en estudios de bortezomib como monoterapia en pacientes con mieloma múltiple y el 50 % en estudios con pacientes con linfoma de células del manto. En pacientes con mieloma progresivo, la gravedad de la trombocitopenia se relacionó con el recuento de plaquetas previo al tratamiento: con un nivel inicial de plaquetas <75000/µL, el 90 % de los pacientes tuvieron un recuento de plaquetas ≤25000/µL durante los estudios, incluyendo un 14 % con recuento de plaquetas <10000/µL; en contraste, con un nivel inicial de plaquetas >75000/µL, solo el 14 % de los pacientes tuvieron un recuento de plaquetas ≤25000/µL durante los estudios.

En pacientes con linfoma de células del manto, la trombocitopenia de grado ≥3 fue más frecuente en el grupo que recibió bortezomib (VcR-CAP) que en el grupo que recibió tratamiento según el esquema R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona). La frecuencia total de hemorragias de todos los grados de gravedad, así como de hemorragias de grado III o superior, fue similar en ambos grupos. En el grupo VcR-CAP, el 22,5 % de los pacientes requirieron transfusión de concentrado de plaquetas frente al 2,9 % en el grupo R-CHOP.

Se han notificado casos de hemorragias gastrointestinales e intracraneales asociadas con el uso de bortezomib.

El recuento de plaquetas debe determinarse antes de cada dosis de bortezomib. El tratamiento con bortezomib debe suspenderse si el recuento de plaquetas es <25000/µL, y si se utiliza en combinación con melfalán y prednisona, si el recuento de plaquetas es ≤30000/µL; tras la recuperación de los valores, el tratamiento debe reanudarse con dosis reducidas. Se debe evaluar cuidadosamente el beneficio potencial del tratamiento frente a los riesgos, especialmente en caso de trombocitopenia moderada o grave y factores de riesgo de hemorragia.

Por lo tanto, durante la terapia con bortezomib es necesario realizar con frecuencia un hemograma completo con fórmula leucocitaria y conteo de plaquetas. Se debe considerar la posibilidad de transfundir concentrado de plaquetas si clínicamente está justificado.

En pacientes con linfoma de células del manto se observaron casos de neutropenia reversible entre ciclos de tratamiento, sin evidencia de neutropenia acumulativa. El recuento de leucocitos generalmente alcanzaba su nivel más bajo en el día 11 de cada ciclo de tratamiento con bortezomib y regresaba a niveles basales antes del inicio de un nuevo ciclo. Durante un estudio con bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto, el 78 % de los pacientes en el grupo VcR-CAP y el 61 % en el grupo R-CHOP recibieron factor estimulante de colonias. Dado que los pacientes con neutropenia tienen un riesgo aumentado de infecciones, deben vigilarse por síntomas de infección y tomarse medidas terapéuticas adecuadas. Para el tratamiento de la toxicidad hematológica, se debe considerar el uso del factor estimulante de colonias de granulocitos. Si el inicio de un nuevo ciclo de tratamiento se retrasa varias veces, se debe considerar la administración profiláctica del factor estimulante de colonias de granulocitos.

Reactivación del virus Herpes zoster. Se debe considerar la necesidad de profilaxis antiviral en pacientes que reciben tratamiento con bortezomib. Durante estudios de fase III en pacientes con mieloma múltiple no tratado previamente, la frecuencia total de reactivación del virus Herpes zoster fue mayor en pacientes que recibieron la combinación bortezomib + melfalán + prednisona en comparación con melfalán + prednisona (14 % frente a 4 %, respectivamente).

Entre los pacientes con linfoma de células del manto, la frecuencia de herpes zóster fue del 6,7 % en el grupo VcR-CAP y del 1,2 % en el grupo R-CHOP.

Reactivación e infección por el virus de la hepatitis B (VHB). Antes de iniciar el tratamiento con rituximab en combinación con Brecer, se debe realizar un análisis del VHB en pacientes con factores de riesgo. Los portadores de VHB y los pacientes con antecedentes de hepatitis B deben vigilarse cuidadosamente por signos clínicos y pruebas de laboratorio durante y después del tratamiento combinado con rituximab y Brecer. Se debe considerar la profilaxis antiviral.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). En pacientes que recibieron tratamiento con bortezomib se han notificado casos muy raros de infección por el virus JC (John Cunningham) de causa desconocida, que condujo al desarrollo de LMP y resultado fatal. Los pacientes con diagnóstico de LMP recibían simultáneamente terapia inmunosupresora o la habían recibido previamente. En la mayoría de los casos, la LMP se diagnosticó dentro de los 12 meses posteriores a la primera administración de bortezomib. Se debe examinar regularmente a los pacientes para detectar nuevos síntomas neurológicos o el empeoramiento de los existentes, que podrían ser signos de LMP, lo cual debe considerarse en el diagnóstico diferencial de enfermedades del sistema nervioso central (SNC). En caso de sospecha de LMP, los pacientes deben derivarse a un especialista en LMP y realizarse las pruebas diagnósticas adecuadas. Suspender el uso de bortezomib si se confirma el diagnóstico de LMP.

Neuropatía periférica. El tratamiento con bortezomib frecuentemente se asocia con neuropatía periférica, principalmente sensorial. Sin embargo, se han notificado casos de neuropatía motora aguda con o sin neuropatía periférica sensorial. La frecuencia de neuropatía periférica aumenta al inicio del tratamiento y alcanza su máximo en el ciclo 5.

Se recomienda una vigilancia cuidadosa de los pacientes por síntomas de neuropatía, tales como sensación de ardor, hiperestesia, hipestesia, parestesia, incomodidad, dolor neuropático o debilidad.

Durante un estudio de fase III que comparó la administración intravenosa y subcutánea de bortezomib, la frecuencia de neuropatía periférica de grado II fue del 24 % en el grupo subcutáneo y del 41 % en el grupo intravenoso. La neuropatía periférica de grado III ocurrió en el 6 % de los pacientes en el grupo subcutáneo y en el 16 % en el grupo intravenoso.

Los pacientes con aparición o empeoramiento de neuropatía periférica deben someterse a un examen neurológico y puede ser necesaria la ajuste de la dosis y del régimen de administración de bortezomib o cambiar la vía de administración a subcutánea. La neuropatía se trata con medidas de apoyo.

Es necesario un seguimiento regular de los síntomas de neuropatía inducida por el tratamiento, así como exámenes neurológicos en pacientes que reciben bortezomib en combinación con medicamentos asociados con neuropatía (como talidomida); se debe considerar la necesidad de reducir la dosis o suspender el tratamiento.

Además de la neuropatía periférica, es posible que la neuropatía autonómica influya en ciertos efectos adversos, como hipotensión postural y estreñimiento agudo con obstrucción intestinal. La información sobre la neuropatía autonómica y su impacto en estos efectos adversos es limitada.

Convulsiones. En pacientes con antecedentes de convulsiones o epilepsia se han notificado casos infrecuentes de convulsiones. Debe tenerse especial precaución al tratar pacientes con factores de riesgo de convulsiones.

Hipotensión. La terapia con bortezomib frecuentemente se asocia con hipotensión ortostática/postural. En la mayoría de los casos, es de grado leve o moderado y ocurre durante todo el tratamiento. Los pacientes que desarrollan hipotensión ortostática con bortezomib (intravenoso) no presentaron síntomas de hipotensión ortostática antes del tratamiento. La mayoría de los pacientes requieren tratamiento por hipotensión ortostática. Un número menor de pacientes con hipotensión ortostática experimentaron episodios de síncope. La hipotensión ortostática/postural no estuvo claramente relacionada con la infusión en bolo de bortezomib. El mecanismo de este fenómeno es desconocido, aunque podría estar relacionado con neuropatía autonómica. La neuropatía autonómica puede estar relacionada con el uso de bortezomib o este último puede empeorar una condición subyacente, incluyendo neuropatía diabética o amiloide. El tratamiento de pacientes con antecedentes de síncope con medicamentos que causan hipotensión, así como de pacientes con deshidratación debido a diarrea o vómitos recurrentes, debe realizarse con precaución. La estrategia de manejo de la hipotensión ortostática/postural puede incluir ajuste de dosis de medicamentos antihipertensivos, rehidratación o administración de glucocorticoides y/o simpaticomiméticos; si es necesario, se debe reducir la dosis de antihipertensivos. Los pacientes deben ser instruidos sobre la necesidad de consultar al médico si experimentan mareos, sensación de desmayo o episodios de síncope.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR). Se han notificado casos de SEPR en pacientes que recibieron bortezomib. El SEPR es una enfermedad neurológica reversible, rara y de progresión rápida, cuyos síntomas incluyen convulsiones, hipertensión arterial, cefalea, letargo, confusión mental, ceguera y otros trastornos visuales y neurológicos. El diagnóstico se confirma mediante métodos de imagen cerebral, principalmente resonancia magnética (RM). Si aparece SEPR, se debe suspender el tratamiento con bortezomib. La seguridad del reuso de bortezomib en pacientes con antecedentes de SEPR es desconocida.

Insuficiencia cardíaca. Durante el tratamiento con bortezomib se han observado casos de insuficiencia cardíaca congestiva aguda o empeoramiento de la existente y/o disminución del volumen de eyección del ventrículo izquierdo. La retención de líquidos puede contribuir al desarrollo de signos y síntomas de insuficiencia cardíaca. Los pacientes con enfermedades cardíacas o factores de riesgo para estas enfermedades requieren vigilancia cuidadosa.

ECG. Se observaron casos aislados de prolongación del intervalo QT en estudios clínicos, aunque la causalidad no ha sido establecida.

Trastornos pulmonares. En pacientes que recibieron bortezomib se han observado raramente casos de enfermedades pulmonares infiltrativas difusas agudas de etiología desconocida, como neumonitis, neumonía intersticial, infiltración pulmonar y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Algunos de estos casos tuvieron desenlace fatal. Antes de iniciar el tratamiento se recomienda realizar una radiografía de tórax para obtener información sobre el estado basal pulmonar y permitir comparaciones en caso de alteraciones pulmonares potenciales inducidas por el tratamiento.

Si aparecen síntomas pulmonares nuevos o empeoran los existentes (como tos, disnea), se debe realizar una evaluación diagnóstica rápida y se debe iniciar el tratamiento adecuado. Se debe considerar la relación beneficio-riesgo antes de continuar el tratamiento con bortezomib.

Durante un estudio clínico, dos pacientes (de dos) que recibieron citarabina en dosis alta (2 g/m²/día) por infusión continua durante 24 horas junto con daunorubicina y bortezomib por leucemia mieloide aguda recurrente fallecieron por SDRA al comienzo del ciclo de tratamiento, tras lo cual el estudio fue interrumpido. Por lo tanto, este régimen específico de administración simultánea con citarabina en dosis alta (2 g/m²/día) por infusión continua durante 24 horas no se recomienda.

Alteraciones de la función renal. En pacientes con mieloma múltiple frecuentemente se observan complicaciones renales. Los pacientes con alteraciones de la función renal requieren vigilancia cuidadosa.

Alteraciones de la función hepática. El bortezomib se metaboliza por enzimas hepáticas. En pacientes con alteraciones hepáticas moderadas o graves, la exposición al bortezomib aumenta; por lo tanto, en el tratamiento de estos pacientes se debe reducir la dosis de bortezomib y realizar una vigilancia cuidadosa por signos de toxicidad.

Reacciones hepáticas. Raramente se han notificado casos de insuficiencia hepática aguda en pacientes tratados con bortezomib junto con otros fármacos y en pacientes con condiciones médicas graves concomitantes. También se han notificado otras reacciones hepáticas, incluyendo aumento de enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia y hepatitis. Estos cambios fueron reversibles tras la suspensión de bortezomib.

Síndrome de lisis tumoral. Dado que el bortezomib es un agente citotóxico que puede destruir rápidamente células plasmáticas tumorales, existe la posibilidad de complicaciones relacionadas con el síndrome de lisis tumoral. Los pacientes con masa tumoral alta antes del tratamiento están en mayor riesgo. Estos pacientes requieren vigilancia cuidadosa y medidas preventivas.

Uso concomitante de medicamentos. Los pacientes requieren vigilancia cuidadosa cuando se utiliza bortezomib en combinación con inhibidores potentes de CYP3A4. Se debe tener precaución al combinar bortezomib con sustratos de CYP3A4 o CYP2C9.

Antes de iniciar el tratamiento, se debe corregir la función hepática si está alterada y tener precaución en pacientes que toman agentes hipoglucemiantes orales.

Reacciones potencialmente mediadas por inmunocomplejos. Se han observado con frecuencia infrecuente reacciones potencialmente mediadas por inmunocomplejos, tales como enfermedad del suero, poliartritis con erupción cutánea y glomerulonefritis proliferativa. En caso de reacciones graves, se debe suspender el bortezomib.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Anticoncepción en mujeres y hombres

Debido al potencial genotóxico del bortezomib, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces y evitar el embarazo durante el tratamiento y durante 8 meses después de finalizarlo.

Los hombres deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con bortezomib y durante 5 meses después de finalizarlo.

Embarazo

No existen datos clínicos sobre el uso de bortezomib en mujeres embarazadas. Las propiedades teratogénicas del bortezomib no han sido completamente estudiadas.

En estudios preclínicos, el bortezomib en dosis máximas toleradas no afectó el desarrollo embrionario en ratas y conejos durante la organogénesis.

No se han realizado estudios de desarrollo pre y postnatal en animales. El bortezomib no se recomienda durante el embarazo, excepto en casos donde el estado clínico de la mujer requiera tratamiento con bortezomib. Si se administra bortezomib durante el embarazo o si ocurre un embarazo durante el tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el posible efecto adverso en el feto.

La talidomida es un medicamento con efecto teratogénico conocido en humanos, que causa malformaciones congénitas graves que amenazan la vida. La talidomida está contraindicada durante el embarazo y en mujeres en edad fértil. Los pacientes que reciben Brecer en combinación con talidomida deben cumplir con los requisitos de prevención del embarazo. Para información adicional, véase la instrucción de uso médico de talidomida.

Lactancia

No se sabe si el bortezomib se excreta en la leche materna, pero para prevenir efectos adversos graves en el lactante, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con bortezomib.

Fertilidad

No se han realizado estudios sobre el efecto del bortezomib en la fertilidad. Debido al potencial genotóxico del bortezomib, antes de iniciar el tratamiento, los hombres deben consultar sobre la conservación del esperma y las mujeres en edad fértil deben consultar sobre la criopreservación de óvulos.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El bortezomib tiene un efecto moderado sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. El uso de bortezomib puede asociarse con fatiga, mareo, síncope, hipotensión ortostática/postural y trastornos visuales. Por lo tanto, los pacientes deben ser cautelosos al conducir vehículos o trabajar con maquinaria, y deben evitar estas actividades si presentan estos síntomas.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico cualificado con experiencia en el uso de agentes antineoplásicos. La preparación de la solución debe ser realizada únicamente por personal médico calificado.

Mieloma múltiple progresivo (pacientes que han recibido al menos una línea de terapia)

Monoterapia

La dosis recomendada de bortezomib en adultos es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrado por vía intravenosa o subcutánea dos veces por semana durante dos semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguido de un intervalo de 10 días (días 12 a 21). Este período de tres semanas constituye un ciclo de tratamiento. En caso de lograr una respuesta clínica completa, se recomienda realizar dos ciclos adicionales de tratamiento. A los pacientes con respuesta parcial al tratamiento, pero sin remisión completa, se recomienda continuar la terapia con bortezomib, pero no más de 8 ciclos en total. Entre la administración de dosis consecutivas de bortezomib debe transcurrir un mínimo de 72 horas.

Recomendaciones para la ajuste de dosis y reanudación del tratamiento con bortezomib en monoterapia

Si se desarrolla cualquier efecto tóxico no hematológico de grado III o toxicidad hematológica de grado IV, excepto neuropatías, el tratamiento con bortezomib debe suspenderse. Tras la desaparición de los síntomas de toxicidad, el tratamiento con bortezomib puede reanudarse a una dosis reducida en un 25 % (reducir la dosis de 1,3 mg/m² a 1 mg/m²; reducir la dosis de 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). Si los síntomas de toxicidad no desaparecen o reaparecen al administrar la dosis reducida, se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento con bortezomib, salvo que los beneficios superen claramente los riesgos.

Dolor neuropático y/o neuropatía periférica

En caso de aparición de dolor neuropático y/o neuropatía periférica, la dosis del medicamento debe ajustarse según la tabla 1. Bortezomib debe administrarse con precaución en pacientes con antecedentes de neuropatía grave, únicamente tras una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo.

Ajuste recomendado* de la dosis ante el desarrollo de neuropatía inducida por bortezomib

Tabla 1

Gravedad de la neuropatía	Cambio en la dosis y frecuencia de administración
Grado I (asintomática; disminución de los reflejos tendinosos profundos o paréstesia) sin dolor ni pérdida de funciones	La dosis y el régimen de administración no requieren ajuste
Grado I con dolor o Grado II (síntomas de moderada gravedad; limitación de la actividad diaria instrumental)**	Reducir la dosis a 1 mg/m² o cambiar el régimen de tratamiento con bortezomib a 1,3 mg/m² una vez por semana
Grado II con dolor o Grado III (síntomas graves; limitación del autocuidado diario)***	Suspender el uso de bortezomib hasta la desaparición de los síntomas de toxicidad. Posteriormente, reanudar el tratamiento reduciendo la dosis a 0,7 mg/m² una vez por semana
Grado IV (consecuencias que amenazan la vida; necesidad de intervención inmediata) y/o neuropatía autonómica grave	Interrumpir el uso de bortezomib

*Basado en cambios de dosis en estudios de Fase II y III de mieloma múltiple y en el período poscomercialización.

**La actividad instrumental de la vida diaria incluye cocinar, hacer compras, usar el teléfono, etc.

***El autocuidado diario incluye bañarse, vestirse/desvestirse, comer, usar el baño, tomar medicamentos, mantenerse fuera de cama, etc.

Terapia combinada con doxorrubicina liposomal pegilada

La dosis recomendada de bortezomib en adultos es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrado por vía intravenosa o subcutánea dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguido de un descanso de 10 días (días 12 al 21). Este período de tres semanas constituye un ciclo de tratamiento. Entre las administraciones consecutivas de bortezomib deben transcurrir al menos 72 horas.

La doxorrubicina liposomal pegilada se debe administrar a una dosis de 30 mg/m² en el día 4 del ciclo de tratamiento con bortezomib mediante una infusión intravenosa de una hora, tras la inyección de bortezomib.

Se debe aplicar hasta 8 ciclos de esta terapia combinada si la enfermedad no progresa y los pacientes toleran bien el tratamiento. Los pacientes que alcancen una remisión completa pueden continuar el tratamiento durante al menos 2 ciclos más tras alcanzar la respuesta completa, incluso si esto implica un tratamiento superior a 8 ciclos. Los pacientes cuyos niveles de paraproteína continúen descendiendo tras 8 ciclos también pueden continuar el tratamiento mientras lo toleren y se observe respuesta al tratamiento.

Terapia combinada con dexametasona

La dexametasona se debe administrar por vía oral a una dosis de 20 mg en los días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 y 12 del ciclo de tratamiento con bortezomib.

Los pacientes que presenten respuesta al tratamiento o estabilización de la enfermedad tras cuatro ciclos pueden continuar con esta combinación durante un máximo de cuatro ciclos adicionales. Para obtener más información sobre la dexametasona, consulte la instrucción de uso del medicamento.

Recomendaciones para el ajuste de dosis de la terapia combinada en pacientes con mieloma múltiple progresivo

Véanse las recomendaciones para el ajuste de dosis de bortezomib en tratamiento como monoterapia, indicadas anteriormente.

Mieloma múltiple no tratado previamente en pacientes no candidatos a trasplante de células madre hematopoyéticas

Terapia combinada con melfalano y prednisona

El bortezomib debe administrarse por vía intravenosa o subcutánea en combinación con melfalano oral y prednisona oral durante nueve ciclos de tratamiento de seis semanas (tabla 2). En los ciclos 1 a 4, el bortezomib se administra dos veces por semana (días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 y 32). En los ciclos 5 a 9, el bortezomib se administra una vez por semana (días 1, 8, 22 y 29). Entre las administraciones consecutivas de bortezomib deben transcurrir al menos 72 horas.

El melfalano y la prednisona se administran por vía oral en los días 1, 2, 3 y 4 de la primera semana de cada ciclo.

Esquema recomendado de dosificación de bortezomib en combinación con melfalano y prednisona

Tabla 2

Bortezomib 2 veces por semana (ciclos 1–4)
Semana	1				2		3	4		5		6
Bortezomib (1,3 mg/m²)	Día 1	--	--	Día 4	Día 8	Día 11	Descanso	Día 22	Día 25	Día 29	Día 32	Descanso
M (9 mg/m²) P (60 mg/m²)	Día 1	Día 2	Día 3	Día 4	--	--	Descanso	--	--	--	--	Descanso
Bortezomib 1 vez por semana (ciclos 5–9)
Semana	1				2		3	4		5		6
Bortezomib (1,3 mg/m²)	Día 1	--	--	--	Día 8		Descanso	Día 22		Día 29		Descanso
M (9 mg/m²) P (60 mg/m²)	Día 1	Día 2	Día 3	Día 4	--		Descanso	--		--		Descanso

M = melfalán, P = prednisona.

Recomendaciones para la ajuste de la dosis y reanudación de la terapia combinada con melfalán y prednisona

Antes del inicio de un nuevo ciclo de tratamiento:

la cuenta de plaquetas debe ser ≥ 70×10⁹/l y la cuenta absoluta de neutrófilos debe ser ≥ 1,0×10⁹/l;
la toxicidad no hematológica debe haber regresado al grado I o al nivel basal previo.

Ajuste de la dosis durante los ciclos posteriores de terapia con bortezomib en combinación con melfalán y prednisona

Tabla 3

Toxicidad	Cambio de dosis o interrupción del tratamiento
Toxicidad hematológica durante el ciclo: si se desarrolló neutropenia o trombocitopenia grado IV prolongada, o trombocitopenia con hemorragia en el ciclo anterior	Considerar la reducción de la dosis de melfalano en un 25 % en el siguiente ciclo
si el recuento de plaquetas es ≤ 30×109/l o el recuento absoluto de neutrófilos es ≤ 0,75×109/l en el día de administración de bortezomib (excepto el día 1)	Se debe omitir la dosis de bortezomib
si se omitieron varias dosis de bortezomib durante el ciclo (≥ 3 dosis durante la administración dos veces por semana o ≥ 2 dosis durante la administración una vez por semana)	Se debe reducir la dosis de bortezomib un nivel (de 1,3 mg/m2 a 1 mg/m2 o de 1 mg/m2 a 0,7 mg/m2)
Toxicidades no hematológicas ≥ grado III	Se debe interrumpir el tratamiento con bortezomib hasta que los síntomas mejoren al nivel basal o a grado I de gravedad. Posteriormente, se puede reiniciar bortezomib con una reducción de dosis de un nivel (de 1,3 mg/m2 a 1 mg/m2 o de 1 mg/m2 a 0,7 mg/m2). En el caso del dolor neuropático y/o neuropatía periférica dependiente de bortezomib, se debe mantener y/o ajustar la dosis de bortezomib según se indica en la tabla 1.

Para información adicional sobre melfalán y prednisona, véase el prospecto de estos medicamentos.

Mieloma múltiple no tratado en pacientes candidatos al trasplante de células madre hematopoyéticas (terapia de inducción)

Terapia combinada con dexametasona

La dexametasona se administrará por vía oral a una dosis de 40 mg en los días 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 y 11 del ciclo de tratamiento con bortezomib.

Se deben administrar 4 ciclos de tratamiento con esta combinación.

Terapia combinada con dexametasona y talidomida

La dexametasona se administrará por vía oral a una dosis de 40 mg en los días 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 y 11 del ciclo de tratamiento con bortezomib.

La talidomida se administrará por vía oral a una dosis de 50 mg al día durante los días 1-14 del ciclo; si el medicamento es bien tolerado, la dosis debe aumentarse a 100 mg al día durante los días 15-28 del ciclo. Posteriormente, la dosis puede aumentarse hasta 200 mg al día a partir del segundo ciclo (véase la tabla 4).

Se deben administrar 4 ciclos de tratamiento. A los pacientes con al menos una respuesta parcial al tratamiento se recomienda recibir 2 ciclos adicionales de terapia.

Regimen de dosificación recomendado de bortezomib en combinación con dexametasona y talidomida en pacientes con mieloma múltiple no tratado candidatos al trasplante de células madre hematopoyéticas

Tabla 4

Bortezomib+Dx	Ciclos 1–4
	Semana	1		2		3
	Bortezomib (1,3 mg/m²)	Día 1, 4		Día 8, 11		Descanso
	Dx (40 mg)	Día 1, 2, 3, 4		Día 8, 9, 10, 11		-
Bortezomib+ Dx+T	Ciclo 1
	Semana	1	2		3		4
	Bortezomib (1,3 mg/m²)	Día 1, 4	Día 8, 11		Descanso		Descanso
	T (50 mg)	Diariamente	Diariamente		-		-
	T (100 mg)ᵃ	-	-		Diariamente		Diariamente
	Dx (40 mg)	Día 1, 2, 3, 4	Día 8, 9, 10, 11		-		-
	Ciclos 2–4ᵇ
	Bortezomib (1,3 mg/m²)	Día 1,4	Día 8, 11		Descanso		Descanso
	T (200 mg)ᵃ	Diariamente	Diariamente		Diariamente		Diariamente
	Dx (40 mg)	Día 1, 2, 3, 4	Día 8, 9, 10, 11		-		-

Dx = dexametasona; T = talidomida

a Aumentar la dosis de talidomida hasta 100 mg a partir de la 3.ª semana del 1.º ciclo, si se tolera la dosis de 50 mg, y hasta 200 mg si se tolera la dosis de 100 mg.

b A los pacientes que presenten respuesta parcial tras 4 ciclos de tratamiento, se les puede administrar hasta un máximo de 6 ciclos de tratamiento.

Recomendaciones para la adaptación de la dosis en pacientes candidatos al trasplante

Para la adaptación de la dosis en caso de neuropatía, véase la tabla 1.

Si se administra bortezomib junto con otros agentes quimioterápicos, para obtener información sobre la adaptación de la dosis de estos medicamentos en caso de toxicidad, consulte las instrucciones de uso de dichos medicamentos.

Linfoma de células del manto no tratado previamente

Terapia combinada con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (esquema de tratamiento VcR-CAP)

La dosis recomendada de bortezomib es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrado por vía intravenosa o subcutánea dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguido de un intervalo de 10 días (días 12-21). Este período de tres semanas se considera un ciclo de tratamiento. Entre las administraciones consecutivas de Bortezomib debe transcurrir un mínimo de 72 horas. Se deben administrar 6 ciclos de tratamiento. A los pacientes en los que la respuesta al tratamiento se haya demostrado por primera vez durante el sexto ciclo de tratamiento, se recomienda recibir dos ciclos adicionales de terapia.

Los medicamentos que se administran mediante infusión intravenosa el primer día de cada ciclo de tratamiento de tres semanas con Bortezomib son: rituximab a una dosis de 375 mg/m², ciclofosfamida a 750 mg/m² y doxorrubicina a 50 mg/m².

La prednisona se debe administrar por vía oral a una dosis de 100 mg/m² en los días 1, 2, 3, 4 y 5 de cada ciclo de tratamiento con Bortezomib.

Recomendaciones para la adaptación de la dosis en pacientes con linfoma de células del manto no tratado previamente

Antes del inicio de un nuevo ciclo de tratamiento:

el recuento de plaquetas debe ser ≥ 100.000 células/µL y el recuento absoluto de neutrófilos debe ser ≥ 1.500 células/µL,
el recuento de plaquetas debe ser ≥ 75.000 células/µL en pacientes con infiltración de médula ósea o sequestro esplénico,
el nivel de hemoglobina debe ser ≥ 8 g/dL,
la toxicidad no hematológica debe haber regresado al grado I o al nivel basal.

Debe suspenderse temporalmente el tratamiento con Bortezomib ante la aparición de cualquier toxicidad no hematológica ≥ grado III (excepto neuropatía) relacionada con su administración, o ante cualquier toxicidad hematológica ≥ grado III. Las recomendaciones para la adaptación de la dosis se indican en la tabla 5.

Para el tratamiento de la toxicidad hematológica se pueden utilizar factores estimulantes de colonias de granulocitos. Si el inicio de un nuevo ciclo de tratamiento se ha retrasado varias veces, debe considerarse la posibilidad de utilizar profilácticamente un factor estimulante de colonias de granulocitos. Debe evaluarse la necesidad de transfusión de concentrado de plaquetas para tratar la trombocitopenia.

Adaptación de la dosis durante el tratamiento en pacientes con linfoma de células del manto no tratado previamente

Tabla 5

Toxicidad	Cambio de dosis o suspensión del tratamiento
Toxicidad hematológica
Neutropenia ≥ grado III acompañada de fiebre, neutropenia grado IV que dura más de 7 días, recuento de plaquetas < 10000 cél/μL.	Se debe suspender el tratamiento con Brecer durante un período de hasta 2 semanas hasta que la cuenta absoluta de neutrófilos se recupere a ≥ 750 cél/μL y el recuento de plaquetas a ≥ 25000 cél/μL. Si tras este período la toxicidad no disminuye (los parámetros sanguíneos no se recuperan a los valores indicados anteriormente), se debe interrumpir el uso de Brecer. Si la toxicidad disminuye (la cuenta absoluta de neutrófilos se recupera a ≥ 750 cél/μL y el recuento de plaquetas a ≥ 25000 cél/μL), el tratamiento con Brecer puede reiniciarse reduciendo la dosis un nivel (de 1,3 mg/m² a 1 mg/m² o de 1 mg/m² a 0,7 mg/m²).
Si el recuento de plaquetas es < 25000 cél/μL o la cuenta absoluta de neutrófilos es < 750 cél/μL en el día de administración de Brecer (excepto el primer día de cada ciclo de tratamiento).	Posponer la administración de la dosis de Brecer.
Toxicidad no hematológica ≥ grado III relacionada con el uso de Brecer.	El tratamiento con Brecer debe suspenderse hasta que los síntomas mejoren a grado II o menos. Posteriormente, Brecer puede administrarse nuevamente con una reducción de la dosis en un nivel (de 1,3 mg/m² a 1 mg/m² o de 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). Para el dolor neuropático y/o neuropatía periférica dependiente de Brecer, se debe mantener y/o ajustar la dosis de Brecer según se indica en la tabla 1.

Si Bortezomib se utiliza junto con otros agentes quimioterapéuticos, consulte las instrucciones de uso de dichos medicamentos para obtener información sobre el ajuste de dosis en caso de toxicidad.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

Actualmente no existen datos que indiquen la necesidad de ajuste de dosis en pacientes de 65 años o más.

No se han realizado estudios sobre la administración de bortezomib en pacientes de edad avanzada con mieloma múltiple no tratado previamente, que deban recibir quimioterapia de alta dosis con trasplante de células madre hematopoyéticas. Por lo tanto, no pueden darse recomendaciones sobre el ajuste de dosis para este grupo de pacientes.

En un estudio con bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto no tratado previamente, el 42,9 % de los pacientes tenía entre 65 y 74 años, y el 10,4 % tenía ≥ 75 años. Los pacientes de 75 años o más toleraron peor el tratamiento en ambos grupos (regímenes BzR-CAP y R-CHOP).

Pacientes con alteraciones de la función hepática

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteraciones leves de la función hepática. En pacientes con alteraciones hepáticas moderadas o graves, el tratamiento con bortezomib debe iniciarse con una dosis de 0,7 mg/m² durante el primer ciclo de tratamiento, aumentando progresivamente hasta 1,0 mg/m² o reduciendo hasta 0,5 mg/m², según la tolerancia del paciente al fármaco.

Recomendaciones para el ajuste de la dosis inicial de bortezomib en pacientes con alteraciones de la función hepática

Tabla 6

Grado de alteración de la función hepática*	Nivel de bilirrubina	Niveles de AST	Ajuste de la dosis inicial
Leve	≤ 1,0× LSN	> LSN	No necesaria
Leve	> 1,0×–1,5× LSN	Cualquiera	No necesaria
Moderado	> 1,5×–3× LSN	Cualquiera	Reducción de la dosis de bortezomib a 0,7 mg/m² en el primer ciclo de tratamiento. Posterior aumento de la dosis a 1,0 mg/m² o reducción a 0,5 mg/m² según la tolerabilidad del medicamento por parte del paciente.
Grave	> 3× LSN	Cualquiera

Abreviaturas: AST – aspartato aminotransferasa; LSN – límite superior normal.

* Según la clasificación del Grupo de Trabajo sobre disfunción orgánica del Instituto Nacional del Cáncer, respecto a la gravedad de la alteración de la función hepática (leve, moderada y grave).

Pacientes con alteración de la función renal

La insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina > 20 ml/min/1,73 m²) no afecta la farmacocinética de bortezomib, por lo que no se requiere ajuste de dosis en este grupo de pacientes. No se conoce si la insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 20 ml/min/1,73 m²) afecta la farmacocinética de bortezomib. Dado que la diálisis puede reducir la concentración de bortezomib, el medicamento debe administrarse después del procedimiento de diálisis.

Vía de administración

Brecer debe administrarse mediante inyección intravenosa o subcutánea. La administración intratecal accidental del medicamento ha provocado un resultado letal.

Inyección intravenosa

El medicamento, inmediatamente después de su preparación, debe administrarse mediante inyección intravenosa en bolo durante 3–5 segundos a través de un catéter venoso periférico o central, que debe lavarse tras la inyección con solución de cloruro de sodio al 0,9 % (9 mg/ml) para inyección. Entre la administración de dosis sucesivas de Brecer debe transcurrir un mínimo de 72 horas.

Inyección subcutánea

El medicamento, inmediatamente después de su preparación, debe administrarse por vía subcutánea en la región del muslo (izquierdo o derecho) o del abdomen (izquierda o derecha). El medicamento debe administrarse subcutáneamente en un ángulo de 45–90°. Para las inyecciones sucesivas, se deben alternar los sitios de inyección.

Si se producen reacciones locales en el sitio de la inyección subcutánea de bortezomib, se recomienda administrar una solución menos concentrada de bortezomib por vía subcutánea (1 mg/ml en lugar de 2,5 mg/ml) o cambiar a inyecciones intravenosas.

Pacientes pediátricos

La seguridad y eficacia del uso de bortezomib en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. Los datos actualmente disponibles son insuficientes para establecer recomendaciones de dosificación en niños.

Sobredosificación

En pacientes, la sobredosificación superior a dos veces la dosis recomendada se ha asociado con el desarrollo agudo de hipotensión arterial sintomática y trombocitopenia, con resultado letal.

No se conoce un antídoto específico para la sobredosificación de bortezomib. En caso de sobredosificación, se recomienda un control riguroso de los parámetros vitales del paciente y la adopción de las medidas sintomáticas adecuadas para mantener la presión arterial (tales como terapia de infusión para mantener el equilibrio hídrico, fármacos vasopresores y/o inotrópicos) y la temperatura corporal.

Reacciones adversas

Descripción breve del perfil de seguridad

Entre las reacciones adversas graves, durante el tratamiento con bortezomib se han notificado raramente paro cardíaco, síndrome de lisis tumoral, hipertensión pulmonar, síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES), trastornos pulmonares difusos agudos e infiltrativos, y muy raramente neuropatía autonómica. Las reacciones adversas más frecuentes durante el tratamiento con bortezomib son náuseas, diarrea, estreñimiento, vómitos, debilidad, fiebre, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatía periférica (incluida la sensitiva), cefalea, parestesia, disminución del apetito, disnea, erupción cutánea, herpes zóster y mialgia.

Tabla resumida de reacciones adversas

Miéloma múltiple

Las reacciones adversas que se indican en la tabla 7 se consideran posiblemente relacionadas con la administración de bortezomib. Estas reacciones adversas se basan en datos agrupados procedentes de 5476 pacientes, de los cuales a 3996 se les administró bortezomib a una dosis de 1,3 mg/m². En general, el medicamento se administró para el tratamiento del miéloma múltiple a 3974 pacientes.

Las reacciones adversas se agrupan por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición. La frecuencia se define como: muy frecuente (>1/10), frecuente (≥ 1/100 hasta <1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 hasta <1/100), rara (≥ 1/10000 hasta <1/1000), muy rara (<1/10000) e incierta (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. También se incluyen reacciones adversas que no se observaron durante los estudios clínicos, pero que se han notificado en el período poscomercialización.

Tabla 7

Reacciones adversas en pacientes con miéloma múltiple que recibieron bortezomib durante estudios clínicos y reacciones adversas poscomercialización, independientemente de la indicación

Sistemas de órganos	Frecuencia de aparición	Reacción adversa
Infecciones e infestaciones	Frecuente	Zóster (incluyendo formas diseminadas y con complicaciones oculares), neumonía, herpes simple, infección fúngica*
	No frecuente	Infecciones, infecciones bacterianas, infecciones virales, sepsis (incluyendo shock séptico), bronconeumonía, infección por herpesvirus, meningoencefalitis herpética#, bacteriemia (incluyendo estafilocócica), orzuelo, gripe, flemona; infecciones relacionadas con dispositivos de administración; infecciones cutáneas, infecciones óticas, infección estafilocócica, infección dental
	Raro	Meningitis (incluyendo bacteriana), infección por virus Epstein-Barr, herpes genital, amigdalitis, mastoiditis, síndrome postvirósico de fatiga
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos)	Raro	Neoplasia maligna, leucemia plasmocítica, carcinoma de células renales, crecimiento tumoral, micosis fungoide, neoplasia benigna*
Del sistema sanguíneo y linfático	Muy frecuente	Trombocitopenia, neutropenia, anemia*
	Frecuente	Leucopenia, linfopenia
	No frecuente	Pancitopenia, neutropenia febril, coagulopatía, leucocitosis*, linfadenopatía, anemia hemolítica#
	Raro	Síndrome de coagulación intravascular diseminada, trombocitosis*, síndrome de hiperviscosidad sanguínea, trastorno plaquetario, microangiopatía trombótica (incluyendo púrpura trombocitopénica trombótica)#, otras enfermedades de la sangre y órganos hematopoyéticos, diatesis hemorrágica, infiltración linfocítica
Del sistema inmunitario	No frecuente	Angioedema#, hipersensibilidad*
Del sistema inmunitario	Raro	Anafilaxia, amiloidosis, reacciones inmunocomplejas mediadas tipo III
Del sistema endocrino	No frecuente	Síndrome de Cushing, hipertiroidismo, alteración en la secreción de la hormona antidiurética
Del sistema endocrino	Raro	Hipotiroidismo
Alteraciones metabólicas	Muy frecuente	Pérdida de apetito
	Frecuente	Deshidratación, hipokalemia, hiponatremia, alteración del nivel de glucosa en sangre, hipocalcemia, alteración de enzimas*
	No frecuente	Síndrome de lisis tumoral, empeoramiento del estado del pacienteª, hipomagnesemia, hipofosfatemia, hiperkalemia, hipercalcemia, hipernatremia, alteración del nivel de ácido úrico, diabetes mellitus, retención de líquidos
	Raro	Hipermagnesemia, acidosis, alteración del equilibrio electrolítico, hipervolemia, hipocloremia, hipovolemia, hipercloremia, hiperfosfatemia*, trastornos metabólicos, deficiencia de vitaminas del grupo B, deficiencia de vitamina B12, gota, aumento del apetito, intolerancia al alcohol
Del estado psíquico	Frecuente	Trastornos del estado de ánimo, trastorno de ansiedad, trastornos del sueño*
	No frecuente	Trastorno psíquico, alucinaciones, trastorno psicótico, confusión mental, excitación
	Raro	Pensamientos suicidas*, trastorno de adaptación, delirio, disminución del libido
Del sistema nervioso	Muy frecuente	Neuropatías, neuropatía sensorial periférica, disestesia, neuralgia*
	Frecuente	Neuropatía motora, pérdida de conciencia (incluyendo síncope), vértigo, disgeusia, letargo, cefalea
	No frecuente	Tremor, neuropatía periférica sensoriomotora, discinesia, alteración de la coordinación y el equilibrio, pérdida de memoria (sin demencia), encefalopatía, síndrome de encefalopatía posterior reversible#, neurotoxicidad, trastornos convulsivos, neuralgia posherpética, trastornos del habla, síndrome de las piernas inquietas, migraña, ciática, trastornos de atención, alteración de reflejos*, parosmia
	Raro	Hemorragia intracerebral, hemorragia intracraneal (incluyendo subaracnoidea), edema cerebral, accidente isquémico transitorio, coma, alteraciones del sistema nervioso autónomo, neuropatía autónoma, parálisis del nervio craneal, parálisis, paresia*, presíncope, síndrome de afectación del tronco encefálico, trastorno cerebrovascular, lesión de raíces nerviosas, hiperactividad psicomotora, compresión de la médula espinal, otros trastornos cognitivos, disfunciones motoras, otros trastornos del sistema nervioso, radiculitis, sialorrea, hipotonía, síndrome de Guillain-Barré#, polineuropatía desmielinizante#
De los órganos de la visión	Frecuente	Edema ocular, alteración de la visión, conjuntivitis*
	No frecuente	Hemorragias oculares, infecciones de párpados, chalazión#, blefaritis#, inflamación ocular, diplopía, sequedad ocular, irritación ocular*, dolor ocular, aumento de la lagrimation, secreción ocular
	Raro	Lesión de la córnea, exoftalmos, retinitis, escotoma, otras alteraciones oculares (y de los párpados), dacrioadenitis adquirida, fotofobia, fotopsia, neuropatía del nervio óptico#, deterioro visual de diverso grado (hasta ceguera)
Del oído y del aparato vestibular	Frecuente	Vertigo*
	No frecuente	Disacusia (incluyendo sensación de zumbidos/ruido en los oídos), pérdida auditiva (hasta sordera), molestias en los oídos
	Raro	Hemorragia auricular, neuritis vestibular, otras enfermedades del oído
Del corazón	No frecuente	Tamponamiento cardíaco#, shock cardiológico, fibrilación cardíaca (incluyendo auricular), insuficiencia cardíaca (incluyendo ventrículos izquierdo y derecho), arritmia, taquicardia, palpitaciones, angina de pecho, pericarditis (incluyendo exudado pericárdico), cardiomiopatía, disfunción ventricular*, bradicardia
Del corazón	Raro	Flutter auricular, infarto de miocardio, bloqueo auriculoventricular, trastornos cardiovasculares (incluyendo shock cardiogénico), taquicardia ventricular polimorfa (torsade de pointes), angina inestable, alteraciones valvulares cardíacas*, insuficiencia de arterias coronarias, paro del nódulo sinusal
Del sistema vascular	Frecuente	Hipotensión arterial, hipotensión arterial ortostática, hipertensión arterial
	No frecuente	Alteración de la circulación cerebral#, trombosis venosa profunda, hemorragia, flebitis trombótica (incluyendo venas superficiales), colapso vascular (incluyendo shock hipovolémico), flebitis, sofocos, hematoma (incluyendo paranefrítico), alteración de la circulación periférica, vasculitis, hiperemia (incluyendo ocular)
	Raro	Embolia de vasos periféricos, edema linfático, palidez, eritromelalgia, dilatación vascular, pigmentación venosa, insuficiencia venosa
Del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino	Frecuente	Disnea, epistaxis, infecciones de las vías respiratorias superiores/inferiores, tos*
	No frecuente	Embolia pulmonar, derrame pleural, edema pulmonar (incluyendo agudo), hemorragia pulmonar alveolar#, broncoespasmo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hipoxemia, empeoramiento de la permeabilidad de las vías respiratorias, hipoxia, pleuritis, hipo, rinorrea, disfonía, respiración sibilante
	Raro	Insuficiencia pulmonar, síndrome de distrés respiratorio agudo, apnea, neumotórax, atelectasia, hipertensión pulmonar, hemoptisis, hiperventilación pulmonar, ortopnea, neumonitis, alcalosis respiratoria, taquipnea, fibrosis pulmonar, trastornos bronquiales, hipocapnia, enfermedad pulmonar intersticial, infiltración pulmonar, sensación de opresión en la garganta, sequedad de garganta, aumento de la secreción de las vías respiratorias superiores, irritación de garganta, síndrome de tos de las vías respiratorias superiores
Del tracto gastrointestinal	Muy frecuente	Náuseas y vómitos, diarrea, estreñimiento
	Frecuente	Hemorragia gastrointestinal (incluyendo mucosas), dispepsia, estomatitis, distensión abdominal, dolor orofaríngeo, dolor abdominal (incluyendo gastrointestinal y en la región del bazo), enfermedades bucales*, meteorismo
	No frecuente	Pancreatitis (incluyendo crónica), vómitos con sangre, hinchazón de labios, obstrucción gastrointestinal (incluyendo obstrucción del intestino delgado, íleo), molestias abdominales, úlceras bucales, enteritis, gastritis, hemorragia gingival, enfermedad por reflujo gastroesofágico, colitis (incluyendo causada por Clostridium difficile), colitis isquémica#, inflamación del tracto gastrointestinal, disfagia, síndrome del intestino irritable, trastorno gastrointestinal inespecífico, lengua saburral, alteración de la motilidad gastrointestinal, trastornos de las glándulas salivales*
	Raro	Pancreatitis aguda, peritonitis, hinchazón de lengua, ascitis, esofagitis, queilitis, incontinencia fecal, atonía del esfínter anal, fecaloma, úlceras y perforaciones gastrointestinales, hiperplasia gingival, megacolon, secreciones rectales, formación de ampollas en orofaringe*, dolor de labios, periodontitis, fisura anal, alteración del ritmo de evacuación, proctalgia, evacuaciones anormales
Del sistema hepatobiliar	Frecuente	Alteración de los niveles de enzimas hepáticas*
	No frecuente	Hepatotoxicidad (incluyendo trastornos hepáticos), hepatitis*, colestasis
	Raro	Insuficiencia hepática, hepatomegalia, síndrome de Budd-Chiari, hepatitis por citomegalovirus, hemorragia hepática, litiasis biliar
De la piel y tejidos subcutáneos	Frecuente	Erupciones cutáneas, prurito, eritema, sequedad de la piel
	No frecuente	Eritema multiforme, urticaria, dermatosis neutrofílica febril aguda, erupciones cutáneas tóxicas, necrólisis epidérmica tóxica#, síndrome de Stevens-Johnson#, dermatitis, enfermedades del cabello, petequias, equimosis, irritación cutánea, púrpura, endurecimiento de la piel, psoriasis, hiperhidrosis, sudoración nocturna, úlceras por presión#, acné, ampollas, alteración de la pigmentación cutánea
	Raro	Reacciones cutáneas, infiltración linfocítica de Jessner, síndrome de eritrodiseestesia palmar-plantar, hemorragia subcutánea, livedo reticularis, induración cutánea, pápulas, reacciones de fotosensibilidad, seborrea, sudor frío, otros trastornos cutáneos, eritrosis, úlceras cutáneas, enfermedades de las uñas
Del aparato musculoesquelético	Muy frecuente	Dolor musculoesquelético*
	Frecuente	Calambres musculares*, dolor en extremidades, debilidad muscular
	No frecuente	Contracciones musculares, hinchazón articular, artritis, rigidez articular, miopatías, sensación de pesadez
	Raro	Rabdomiólisis, disfunción de la articulación temporomandibular, fístula, derrame articular, dolor de mandíbula, enfermedades óseas, infecciones e inflamación del sistema músculo-esquelético y tejido conectivo*, quiste sinovial
De los riñones y vías urinarias	Frecuente	Insuficiencia renal*
	No frecuente	Insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica, infecciones del tracto urinario, signos y síntomas de trastornos del tracto urinario, hematuria, retención urinaria, trastornos de la micción, proteinuria, azotemia, oliguria, polakiuria
	Raro	Irritación de la vejiga urinaria
Del sistema reproductivo y glándulas mamarias	No frecuente	Hemorragia vaginal, dolor genital*, disfunción eréctil
Del sistema reproductivo y glándulas mamarias	Raro	Trastornos testiculares*, prostatitis, trastornos de glándulas mamarias en mujeres, sensibilidad de los anejos testiculares, inflamación de los anejos testiculares, dolor pélvico, úlceras vulvares
Trastornos congénitos, familiares y genéticos	Raro	Aplasia, malformaciones del tracto gastrointestinal, ictiosis
Complicaciones generales y reacciones en el sitio de administración	Muy frecuente	Pirexia*, fatiga, astenia
	Frecuente	Edemas (incluyendo periféricos), escalofríos, dolor, fiebre
	No frecuente	Empeoramiento del estado físico general, edema facial, reacciones en el sitio de inyección, trastornos de las mucosas, dolor en el pecho, alteración de la marcha, sensación de frío, extravasación; complicaciones relacionadas con la colocación del catéter; sensación de sed, molestias en el pecho, sensación de cambio de temperatura corporal, dolor en el sitio de inyección*
	Raro	Resultado letal (incluyendo muerte súbita), fallo multiorgánico, hemorragias en el sitio de inyección, hernia (incluyendo hiatal), empeoramiento de la cicatrización, inflamación, flebitis en el sitio de inyección, dolor a la palpación, úlcera, irritación, dolor no cardíaco retroesternal, dolor en el sitio de inserción del catéter, sensación de cuerpo extraño
Alteraciones en pruebas de laboratorio	Frecuente	Pérdida de peso
	No frecuente	Hiperbilirrubinemia, desviación de los niveles proteicos de la norma, aumento de peso, desviación de los resultados de análisis sanguíneos de la norma*, aumento del nivel de proteína C-reactiva
	Raro	Desviación de los valores normales de gases sanguíneos, alteraciones en el electrocardiograma (incluyendo prolongación del intervalo QT), desviación del índice de normalización internacional (INR), disminución del pH gástrico, aumento del grado de agregación plaquetaria, aumento del nivel de troponina I, identificación de virus en reacciones serológicas, desviación de los valores normales en análisis de orina*
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones procedimentales	No frecuente	Caídas, confusión mental
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones procedimentales	Raro	Reacciones transfusionales, fracturas, temblores, lesiones faciales, lesiones articulares, quemaduras, cortes, dolor procedimental, lesiones por radiación
Procedimientos quirúrgicos y médicos	Raro	Activación de macrófagos

* – Se han agrupado varios términos del diccionario médico MedDRA (Diccionario Médico para Actividades Regulatorias).

– Reacciones adversas notificadas durante el período poscomercialización.

ª Empeoramiento del estado del paciente: término general definido como pérdida de peso superior al 5 %, disminución del apetito, mala nutrición e inactividad física, frecuentemente asociado con deshidratación, depresión, disfunción inmune y niveles bajos de colesterol. El empeoramiento del estado del paciente no es una enfermedad ni un síndrome específico; más bien, representa manifestaciones inespecíficas de un estado físico, mental o psicosocial subyacente.

Linfoma de células del manto (LCM)

El perfil de seguridad del bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto que recibieron bortezomib a una dosis de 1,3 mg/m² en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (VcR-CAP), y en pacientes que recibieron rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (R-CHOP), fue generalmente similar al perfil de seguridad observado en pacientes con mieloma múltiple; las principales diferencias se indican a continuación. Las reacciones adversas adicionales observadas con el uso de bortezomib en terapia combinada (VcR-CAP) fueron infección por virus de la hepatitis B (< 1 %) e isquemia miocárdica (1,3 %). La frecuencia similar de estos eventos en ambos grupos de tratamiento sugiere que estas reacciones adversas no están relacionadas únicamente con el bortezomib. El uso de bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto se asoció con una mayor frecuencia de reacciones adversas hematológicas (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, linfopenia), neuropatía sensorial periférica, hipertensión arterial, fiebre, neumonía, estomatitis y trastornos del cabello, en comparación con su uso en pacientes con mieloma múltiple.

Las reacciones adversas con frecuencia ≥ 1 %, con una frecuencia similar o mayor en el grupo tratado con el régimen VcR-CAP, que posiblemente o probablemente estuvieron relacionadas con los medicamentos incluidos en la terapia combinada VcR-CAP, se presentan en la tabla 8. También se incluyen reacciones adversas observadas en el grupo tratado con VcR-CAP que, según la evaluación de los investigadores, posiblemente o probablemente estuvieron relacionadas con el bortezomib, basándose en la experiencia de uso durante estudios clínicos en pacientes con mieloma múltiple.

Las reacciones adversas se agrupan por órganos y sistemas afectados y por frecuencia de aparición. La frecuencia se define como: muy frecuente (>1/10), frecuente (≥ 1/100 a <1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 a <1/100), rara (≥ 1/10000 a <1/1000), muy rara (<1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse con los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Tabla 8

Sistemas de órganos	Frecuencia	Reacción adversa
Infecciones e infestaciones	Muy frecuente	Neumonía*
	Frecuente	Sepsis (incluyendo shock séptico), herpes zóster (incluyendo formas diseminadas y con complicaciones oculares), infección por virus del herpes, infecciones bacterianas, infecciones de las vías respiratorias altas/bajas, infección fúngica, herpes simple
	No frecuente	Hepatitis B, infección*, bronconeumonía
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Muy frecuente	Trombocitopenia, neutropenia febril, neutropenia, leucopenia, anemia, linfopenia*
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	No frecuente	Pancitopenia*
Trastornos del sistema inmunitario	Frecuente	Hipersensibilidad*
Trastornos del sistema inmunitario	No frecuente	Reacción anafiláctica
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Muy frecuente	Disminución del apetito
	Frecuente	Hipokalemia, alteración del nivel de glucosa en sangre, hiponatremia, diabetes mellitus, retención de líquidos
	No frecuente	Síndrome de lisis tumoral
Trastornos psiquiátricos	Frecuente	Trastornos del sueño*
Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuente	Neuropatía sensitiva periférica, disestesia, neuralgia
	Frecuente	Neuropatías, neuropatía motora, pérdida de conciencia (incluyendo síncope), encefalopatía, neuropatía periférica sensitivo-motora, vértigo, disgeusia*, neuropatía autonómica
	No frecuente	Trastornos del sistema nervioso autónomo
Trastornos oculares	Frecuente	Alteración de la visión*
Trastornos del oído y del laberinto	Frecuente	Disacusia (incluyendo sensación de zumbido/ruido en los oídos)*
Trastornos del oído y del laberinto	No frecuente	Vertigo*, pérdida de audición (hasta sordera)
Trastornos cardíacos	Frecuente	Fibrilación cardíaca (incluyendo auricular), arritmia, insuficiencia cardíaca (incluyendo ventricular izquierda y derecha), isquemia miocárdica, disfunción ventricular*
Trastornos cardíacos	No frecuente	Alteraciones cardiovasculares (incluyendo shock cardiogénico)
Trastornos vasculares	Frecuente	Hipertensión arterial, hipotensión arterial, hipotensión ortostática
Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino	Frecuente	Disnea, tos, hipo
Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino	No frecuente	Síndrome de distrés respiratorio agudo, tromboembolismo de arteria pulmonar, neumonitis, hipertensión pulmonar, edema pulmonar (incluyendo agudo)
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuente	Náuseas y vómitos, diarrea, estomatitis*, estreñimiento
	Frecuente	Hemorragia gastrointestinal (incluyendo mucosas), distensión abdominal, dispepsia, dolor orofaríngeo, gastritis, úlceras en la cavidad oral, molestias abdominales, disfagia, inflamación del tracto gastrointestinal, dolor abdominal (incluyendo gastrointestinal y dolor en la región del bazo), enfermedades de la cavidad oral*
	No frecuente	Colitis (incluyendo provocada por Clostridium difficile)*
Trastornos hepatobiliares	Frecuente	Hepatotoxicidad (incluyendo trastornos hepáticos)
Trastornos hepatobiliares	No frecuente	Insuficiencia hepática
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Muy frecuente	Enfermedades del cabello*
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuente	Prurito, dermatitis, erupción cutánea*
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo	Frecuente	Espasmos musculares, dolor óseo-muscular, dolor en extremidades
Trastornos renales y urinarios	Frecuente	Infección del tracto urinario*
Alteraciones generales y condiciones en el lugar de administración	Muy frecuente	Pirexia*, fatiga, astenia
	Frecuente	Edemas (incluyendo periféricos), escalofríos, reacción en el lugar de inyección, fiebre
Cambios en los parámetros de laboratorio	Frecuente	Hiperbilirrubinemia, alteraciones de las proteínas respecto a la normalidad, pérdida de peso, aumento de peso

* – Se han agrupado varios términos de MedDRA.

Descripción de reacciones adversas individuales

Reactivación del virus Herpes zoster

Mieloma múltiple

El 26 % de los pacientes tratados con la combinación de bortezomib más melfalán y prednisona recibieron profilaxis antiviral. La varicela zóster se observó en el 17 % de los pacientes que no recibieron medicamentos antivirales, en comparación con el 3 % de los pacientes que recibieron medicamentos antivirales.

Linfoma de células del manto

La profilaxis antiviral se administró a 137 de 240 (57 %) pacientes tratados con bortezomib en combinación con terapia según el régimen VcR-CAP. La varicela zóster se observó en el 10,7 % de los pacientes que no recibieron medicamentos antivirales, en comparación con el 3,6 % de los pacientes que sí los recibieron.

Reactivación e infección por el virus de la hepatitis B (VHB)

Linfoma de células del manto

Se notificaron casos de infección por hepatitis B con desenlace fatal en el 0,8 % de los pacientes (n = 2) en el grupo que recibió tratamiento según el régimen R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona) y en el 0,4 % de los pacientes (n = 1) que recibieron bortezomib en combinación con tratamiento según el régimen VcR-CAP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona). La frecuencia general de casos de hepatitis B fue similar en ambos grupos de tratamiento (0,8 % en el grupo VcR-CAP frente al 1,2 % en el grupo R-CHOP).

Neuropatía periférica durante la terapia combinada

Mieloma múltiple

En la tabla 9 se muestra la frecuencia de aparición de neuropatía periférica (NP) durante los estudios en los que se utilizó bortezomib como tratamiento de inducción en combinación con dexametasona (estudio IFM-2005-01) y con talidomida-dexametasona (estudio MMY-3010).

Frecuencia de aparición de neuropatía periférica (NP) durante el tratamiento de inducción,
según grados de toxicidad y necesidad de interrupción del tratamiento por NP

Tabla 9

Indicadores de neuropatía periférica	IFM-2005-01		MMY-3010
Indicadores de neuropatía periférica	VDDx (N = 239)	VcDx (N = 239)	TDx (N = 126)	VcTDx (N = 130)
Frecuencia de NP (%)
Todos los grados de NP	3	15	12	45
≥ Grado II de NP	1	10	2	31
≥ Grado III de NP	< 1	5	0	5
Interrupción del tratamiento debido a NP (%)	< 1	2	1	5

VDDx – vincristina, doxorrubicina, dexametasona; VcDx – bortezomib, dexametasona; TDx – talidomida, dexametasona; VcTDx – bortezomib, talidomida, dexametasona; PN – neuropatía periférica. La neuropatía periférica incluye: neuropatía periférica, neuropatía motora periférica, neuropatía sensorial periférica y polineuropatía.

Linoma de células del manto

La frecuencia de casos de neuropatía periférica observados durante el estudio (LYM-3002) con el uso de bortezomib en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona se presenta en la tabla 10.

Frecuencia de casos de neuropatía periférica (PN) en el estudio de uso de bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto, según grados de toxicidad y necesidad de interrupción del tratamiento debido a la PN

Tabla 10

Indicadores de neuropatía periférica	VcR-CAP (N = 240)	R-CHOP (N = 242)
Frecuencia de NP (%)
Todos los grados de NP	30	29
NP ≥ grado II	18	9
NP ≥ grado III	8	4
Interrupción del tratamiento por NP (%)	2	< 1

VcR-CAP – bortezomib, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona; R-CHOP – rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona; PN – neuropatía periférica. La neuropatía periférica incluye: neuropatía periférica sensorial, neuropatía periférica, neuropatía periférica motora y neuropatía periférica sensoriomotora.

Pacientes de edad avanzada con linfoma de células del manto

En el grupo tratado con el régimen VcR-CAP, el 42,9 % de los pacientes tenían entre 65 y 74 años, y el 10,4 % tenían ≥ 75 años. Aunque los pacientes de 75 años o más toleraron peor el tratamiento con ambos regímenes, la frecuencia de reacciones adversas graves fue del 68 % en el grupo VcR-CAP frente al 48 % en el grupo R-CHOP.

Conocidas diferencias en el perfil de seguridad del bortezomib al administrarse por vía intravenosa y subcutánea

Durante un estudio de fase III, en pacientes a los que se administró bortezomib por vía subcutánea, la frecuencia de reacciones adversas de grado III o superior relacionadas con el tratamiento fue un 13 % menor en comparación con los pacientes que recibieron bortezomib por vía intravenosa, y también fue un 5 % menor la frecuencia de interrupciones del tratamiento con bortezomib. La frecuencia general de diarrea, dolor abdominal inferior, dolor abdominal, estados asténicos, infecciones de las vías respiratorias superiores y neuropatías periféricas fue un 12–15 % menor en el grupo de administración subcutánea en comparación con el grupo de administración intravenosa. Asimismo, la frecuencia de neuropatías periféricas de grado III o superior fue un 10 % menor y la frecuencia de interrupción del tratamiento por neuropatía periférica fue un 8 % menor.

En el 6 % de los pacientes se presentaron reacciones en el sitio de inyección subcutánea, principalmente eritema. En promedio, los síntomas desaparecieron en 6 días, y se requirió modificación de la dosis en 2 pacientes. En dos pacientes (1 %) se presentaron reacciones graves: 1 caso de prurito y 1 caso de eritema.

La frecuencia de muertes durante el tratamiento fue del 5 % en el grupo de administración subcutánea y del 7 % en el grupo de administración intravenosa. La frecuencia de mortalidad por progresión de la enfermedad fue del 18 % en el grupo de administración subcutánea y del 9 % en el grupo de administración intravenosa.

Tratamiento de reinducción en pacientes con recidiva de mieloma múltiple

En un estudio sobre el uso de bortezomib como tratamiento de reinducción, con participación de 130 pacientes con recidiva de mieloma múltiple que previamente habían mostrado al menos una respuesta parcial al tratamiento combinado que incluía bortezomib, la mayoría de las reacciones adversas de todos los grados de gravedad que ocurrieron en al menos el 25 % de los pacientes incluyeron trombocitopenia (55 %), neuropatía (40 %), anemia (37 %), diarrea (35 %) y estreñimiento (28 %). La neuropatía periférica de todos los grados de gravedad y la neuropatía periférica ≥ grado III se observaron en el 40 % y el 8,5 % de los pacientes, respectivamente.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el enlace: http://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

2 años.

Condiciones de conservación. Conservar a temperatura no superior a 25 °C en el envase original para protegerlo de la luz, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidad.

No mezclar este medicamento con otros medicamentos, excepto los indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase.

1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

D-р Reddy’s Laboratories Ltd, FTO-7

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Sector № P1-P9, Fase - III, VSЕ3, Duvvada, Distrito de Visakhapatnam, Andhra Pradesh, 530046, India