ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства БОРТЕКСА САН (BORTEXASUN)

Состав:

действующее вещество: бортезомиб; bortezomib;

1 флакон содержит бортезомиба 3,5 мг;

вспомогательное вещество: маннит (Е 421).

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: лиофилизованная масса или порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеасом. Бортезомиб.

Код АТХ L01X G01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Бортезомиб является ингибитором протеасом, подавляющим химотрипсиноподобную активность 26S протеасомы в клетках млекопитающих. Протеасома 26S представляет собой крупный белковый комплекс, участвующий в расщеплении ключевых белков. Данный путь играет основную роль в регуляции оборота специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Ингибирование 26S протеасомы приводит к торможению протеолиза и запускает каскад реакций, ведущих к апоптозу.

Бортезомиб обладает высокой селективностью в отношении протеасомы. При концентрации 10 мкМ бортезомиб не ингибирует ни один из большого числа проверенных рецепторов и протеаз и более чем в 1500 раз селективнее воздействует на протеасому, чем на другие ферменты. Кинетика ингибирования протеасомы была определена in vitro; бортезомиб диссоциировал с протеасомой с периодом полувыведения (t½) 20 минут и, таким образом, продемонстрировал, что ингибирование протеасомы бортезомибом является обратимым. Подавляя протеасому, бортезомиб влияет на опухолевые клетки множеством путей, включая изменение регуляторных белков, контролирующих клеточный цикл, и активацию фактора ядра NF-kB. Ингибирование протеасомы приводит к остановке клеточного цикла и апоптозу. NF-kB — это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживание клеток, ангиогенез, взаимодействие «клетка–клетка» и метастазирование. При миеломе бортезомиб влияет на способность миеломных клеток взаимодействовать с микроокружением костного мозга.

Эксперименты показали, что бортезомиб оказывает цитотоксическое действие на множество типов раковых клеток, причем раковые клетки более чувствительны к индуцированному бортезомибом апоптозу, чем нормальные клетки. In vivo бортезомиб замедляет рост многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественную миелому.

Данные исследований in vitro, ex vivo и экспериментальных моделей на животных указывают на то, что бортезомиб усиливает дифференцировку и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой, страдающих остеолитическим заболеванием на поздней стадии, при лечении бортезомибом.

Клиническая эффективность при ранее не леченной множественной миеломе

Было проведено проспективное международное рандомизированное (1:1) открытое клиническое исследование фазы III (MMY-3002 VISTA) с участием 682 пациентов с целью определения, приводит ли применение бортезомиба (1,3 мг/м², вводимого внутривенно) в комбинации с мелфаланом (9 мг/м²) и преднисоном (60 мг/м²) к улучшению времени до прогрессирования (TTP) по сравнению с мелфаланом (9 мг/м²) и преднисоном (60 мг/м²) у пациентов с ранее не леченной множественной миеломой. Лечение проводилось в течение максимум 9 циклов (примерно 54 недели) и могло быть прекращено ранее из-за прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Средний возраст пациентов в исследовании составлял 71 год, 50 % были мужчинами, 88 % — представителями европеоидной расы, средний показатель состояния по шкале Карновского — 80. У пациентов IgG/IgA/легкие цепи миеломы выявлялись в 63 %/25 %/8 % случаев, средний уровень гемоглобина составлял 105 г/л, среднее количество тромбоцитов — 221,5 × 10⁹/л. Примерно одинаковая доля пациентов имела клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин (по 3 % в каждой группе).

На промежуточном анализе, запланированном заранее, была достигнута первичная конечная точка — время до прогрессирования, после чего пациентам из группы мелфалан + преднисон (М + П) было предложено лечение по схеме бортезомиб + мелфалан + преднисон. Средняя продолжительность наблюдения составила 16,3 месяца. Окончательное обновление данных по выживаемости проводилось при средней длительности наблюдения 60,1 месяца. Было отмечено статистически значимое увеличение выживаемости в пользу группы лечения бортезомиб + мелфалан + преднисон (отношение рисков = 0,695; p = 0,00043), несмотря на последующее лечение, включавшее схемы на основе бортезомиба. Средняя выживаемость в группе бортезомиб + мелфалан + преднисон составила 56,4 месяца по сравнению с 43,1 месяца в группе мелфалан + преднисон. Результаты эффективности представлены в таблице 1.

Таблица 1

Результаты эффективности после окончательного обновления данных по выживаемости в исследовании VISTA

Конечная точка эффективности	Бортезомиб + мелфалан + преднизон, n = 344	Мелфалан + преднизон, n = 338
Время до прогрессирования События n (%)	101 (29)	152 (45)
Медианаа (95 % ДИ)	20,7 мес. (17,6; 24,7)	15,0 мес. (14,1; 17,9)
Коэффициент рискаb (95 % ДИ)	0,54 (0,42; 0,70)
p-значениеc	0,000002
Выживаемость без прогрессирования События n (%)	135 (39)	190 (56)
Медианаa (95 % ДИ)	18,3 мес. (16,6; 21,7)	14,0 мес. (11,1; 15,0)
Коэффициент рискаb (95 % ДИ)	0,61 (0,49; 0,76)
p-значениеc	0,00001
Общая выживаемость* События (летальные) n (%)	176 (51,2)	211 (62,4)
Медианаa (95 % ДИ)	56,4 мес. (52,8; 60,9)	43,1 мес. (35,3; 48,3)
Коэффициент рискаb (95 % ДИ)	0,695 (0,567; 0,852)
p-значениеc	0,00043
Скорость ответа популяцияe n = 668	n = 337	n = 331
CRf n (%)	102 (30)	12 (4)
PRf n (%)	136 (40)	103 (31)
nCR n (%)	5 (1)	0
CR + PRf n (%)	238 (71)	115 (35)
p-значениеd	< 10-10
Снижение уровня М-белка в сыворотке крови популяцияg n = 667	n = 336	n = 331
≥ 90 % n (%)	151 (45)	34 (10)
Время до первой ответа в группе CR + PR
Медиана	1,4 мес.	4,2 мес.
Медиана a длительности ответа
CRf	24,0 мес.	12,8 мес.
CR + PRf	19,9 мес.	13,1 мес.
Время до следующей терапии События n (%)	224 (65,1)	260 (76,9)
Медианаa (95 % ДИ)	27,0 мес. (24,7; 31,1)	19,2 мес. (17,0; 21,0)
Коэффициент рискаb (95 % ДИ)	0,557 (0,462, 0,671)
p-значениеc	< 0,000001

а Оценка Каплана – Майера.

b Оценка коэффициента риска основана на пропорциональной модели риска Кокса, скорректированной с учётом факторов стратификации: β2-микроглобулина, альбумина и региона. Коэффициент риска менее 1 указывает на преимущество ВМП.

c Номинальное значение p на основе стратифицированного логарифмического рангового теста с поправкой на факторы стратификации: β2-микроглобулин, альбумин и регион.

d P-значение для частоты ответа (CR + PR) по критерию хи-квадрат Кохрена – Мантела – Гензеля, скорректированному для факторов стратификации.

e Популяция ответов включает пациентов, у которых было измерено заболевание на исходном уровне.

f CR = полный ответ, PR = частичный ответ.

g Все рандомизированные пациенты с секреторным заболеванием.

* Обновление данных по выживаемости основано на средней длительности наблюдения 60,1 месяца.

мес: месяцы.

ДИ = доверительный интервал.

Пациенты, подходящие для трансплантации стволовых клеток

Были проведены два рандомизированных открытых многоцентровых исследования фазы III (IFM-2005-01, MMY-3010) с целью продемонстрировать безопасность и эффективность бортезомиба в двойных и тройных комбинациях с другими химиотерапевтическими средствами в качестве индукционной терапии перед трансплантацией стволовых клеток у пациентов с ранее не леченной множественной миеломой.

В исследовании IFM-2005-01 бортезомиб в комбинации с дексаметазоном [BzDx, n = 240] сравнивали с винкристином-доксорубицином-дексаметазоном [VDDx, n = 242]. Пациенты в группе BzDx получали четыре 21-дневных цикла, каждый из которых состоял из бортезомиба (1,3 мг/м² внутривенно дважды в неделю в дни 1, 4, 8 и 11) и перорального дексаметазона (40 мг/сут в дни 1–4 и в дни с 9 по 12 в циклах 1 и 2, и в дни с 1 по 4 в циклах 3 и 4).

Аутологичную трансплантацию стволовых клеток получили 198 (82 %) пациентов и 208 (87 %) пациентов в группах VDDx и BzDx соответственно; большинство пациентов прошли одну процедуру трансплантации. Демографические характеристики пациентов и базовые характеристики заболевания были сопоставимы между группами лечения. Средний возраст пациентов в исследовании составлял 57 лет, 55 % были мужчины, а 48 % пациентов имели цитогенетику высокого риска. Средняя продолжительность лечения составляла 13 недель для группы VDDx и 11 недель для группы BzDx. Среднее количество циклов, полученных обеими группами, составило четыре.

Основной конечной точкой эффективности исследования была частота ответа после индукции (CR + nCR). Статистически значимое различие в CR + nCR наблюдалось в пользу группы бортезомиба в комбинации с дексаметазоном. Вторичные конечные точки эффективности включали частоту ответа после трансплантации (CR + nCR, CR + nCR + VGPR + PR), выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость. Результаты основной эффективности представлены в таблице 2.

Таблица 2

Результаты исследования эффективности IFM-2005-01

Конечные точки	BzDx	VDDx	OR; 95 % ДИ; р-значениеa
IFM-2005-01	N = 240 (ITT население)	N = 242 (ITT население)
RR (после индукции) *CR + nCR CR + nCR + VGPR + PR % (95 % ДИ)	14,6 (10,4; 19,7) 77,1 (71,2; 82,2)	6,2 (3,5; 10,0) 60,7 (54,3; 66,9)	2,58 (1,37; 4,85); 0,003 2,18 (1,46; 3,24); <0,001
RR (после трансплантации)b CR + nCR CR + nCR + VGPR + PR % (95 % ДИ)	37,5 (31,4; 44,0) 79,6 (73,9; 84,5)	23,1 (18,0; 29,0) 74,4 (68,4; 79,8)	1,98 (1,33; 2,95); 0,001 1,34 (0,87; 2,05); 0,179

ДИ = доверительный интервал; CR = полный ответ; nCR = почти полный ответ; ITT = намерение лечить; RR = частота ответов.

Bz = бортезомиб; BzDx = бортезомиб, дексаметазон; VDDx = винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VGPR = очень хорошая частичная ремиссия; PR = частичный ответ; OR = отношение шансов.

* Первичная конечная точка.

а OR для частоты ответов на основе оценки Мантеля – Гензеля общего отношения шансов для стратифицированных таблиц; р-значение по критерию Кохрена – Мантеля – Гензеля.

b Относится к частоте ответов после второй трансплантации у пациентов, получивших вторую трансплантацию (42/240 [18 %] в группе BzDx и 52/242 [21 %] в группе VDDx).

Примечание: OR > 1 указывает на преимущество индукционной терапии, содержащей Bz.

В исследовании MMY-3010 индукционная терапия бортезомибом в сочетании с талидомидом и дексаметазоном [BzTDx, n = 130] сравнивалась с терапией талидомидом и дексаметазоном [TDx, n = 127]. Пациенты в группе BzTDx получали шесть 4-недельных циклов, каждый из которых включал бортезомиб (1,3 мг/м² дважды в неделю в дни 1, 4, 8 и 11, затем 17-дневный перерыв с 12 по 28 день), дексаметазон (40 мг перорально в дни 1–4 и 8–11) и талидомид (перорально 50 мг в сутки в дни 1–14, затем увеличение до 100 мг с дней 15–28 и далее до 200 мг в сутки).

Одну аутологичную трансплантацию стволовых клеток получили 105 (81 %) пациентов в группе BzTDx и 78 (61 %) пациентов в группе TDx соответственно. Демографические характеристики пациентов и исходные характеристики заболевания были сопоставимы между группами лечения. Пациенты в группах BzTDx и TDx имели средний возраст 57 и 56 лет соответственно, 99 % и 98 % пациентов были европеоидной расы, 58 % и 54 % были мужского пола. В группе BzTDx у 12 % пациентов цитогенетически определялся высокий риск, против 16 % в группе TDx. Средняя продолжительность лечения составляла 24,0 недели, а среднее количество полученных циклов терапии — 6,0 и было одинаковым для всех групп лечения.

Основными конечными точками эффективности исследования были показатели ответа после индукции и после трансплантации (CR + nCR). Статистически значимое различие в пользу группы бортезомиба в комбинации с дексаметазоном и талидомидом наблюдалось по показателю CR + nCR. Вторичные конечные точки эффективности включали выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость. Основные результаты эффективности представлены в таблице 3.

Таблица 3

Результаты эффективности исследования MMY-3010

Конечные точки	BzTDx	TDx	OR; 95 % ДИ; р-значениеa
MMY-3010	N = 130 (ITT население)	N = 127 (ITT население)
*RR (после индукции) CR + nCR CR + nCR + PR % (95 % ДИ)	49,2 (40,4; 58,1) 84,6 (77,2; 90,3)	17,3 (11,2; 25,0) 61,4 (52,4; 69,9)	4,63 (2,61; 8,22); < 0,001a 3,46 (1,90; 6,27); < 0,001a
*RR (после трансплантации) CR + nCR CR + nCR + PR % (95 % ДИ)	55,4 (46,4; 64,1) 77,7 (69,6; 84,5)	34,6 (26,4; 43,6) 56,7 (47,6; 65,5)	2,34 (1,42; 3,87); 0,001a 2,66 (1,55; 4,57); < 0,001a

ДИ = доверительный интервал; CR = полный ответ; nCR = почти полный ответ; ITT = намерение лечить; RR = частота ответа.

Bz = бортезомиб; BzTDx = бортезомиб, талидомид, дексаметазон; TDx = талидомид, дексаметазон; PR = частичный ответ; OR = отношение шансов.

* Первичная конечная точка.

а OR для частоты ответов на основе оценки Мантеля – Генцеля общего отношения шансов для стратифицированных таблиц; p-значение по критерию Кохрена – Мантеля – Генцеля.

Примечание: OR > 1 указывает на преимущество индукционной терапии, содержащей Bz.

Клиническая эффективность при рецидиве или рефрактерной множественной миеломе

Безопасность и эффективность бортезомиба (вводимого внутривенно) оценивались в двух исследованиях при рекомендуемой дозе 1,3 мг/м²: в рандомизированном сравнительном исследовании фазы III (APEX) против дексаметазона (Dex) у 669 пациентов с рецидивной или резистентной множественной миеломой, получавших 1–3 предыдущие линии терапии, а также в исследовании фазы II с одной группой из 202 пациентов с рецидивной и рефрактерной множественной миеломой, получавших не менее двух предыдущих линий лечения и прогрессировавших на последней терапии.

В исследовании фазы III лечение бортезомибом привело к значительно более длительному времени до прогрессирования, значительно более длительному общему выживанию и значительно более высокому уровню ответа по сравнению с лечением дексаметазоном (см. таблицу 4) как у всех пациентов, так и у пациентов, получавших одну предыдущую линию терапии. В результате промежуточного анализа, запланированного заранее, группа дексаметазона была закрыта по рекомендации комитета по мониторингу данных, и всем пациентам, рандомизированным в группу дексаметазона, было предложено лечение бортезомибом независимо от статуса заболевания. Благодаря такому раннему переходу на альтернативное лечение средняя продолжительность наблюдения за выжившими пациентами составила 8,3 месяца. Как у пациентов, рефрактерных к последней предыдущей терапии, так и у пациентов, не являвшихся рефрактерными, общая выживаемость была значительно более высокой, а уровень ответа — значительно выше в группе бортезомиба.

Из 669 пациентов 245 (37 %) были в возрасте 65 лет и старше. Показатели ответа, а также время до ответа (ТТР) оставались значительно лучшими для бортезомиба независимо от возраста. Независимо от исходного уровня β2-микроглобулина все показатели эффективности (время до прогрессирования и общая выживаемость, а также уровень ответа) были значительно улучшены в группе бортезомиба.

В рефрактерной популяции исследования фазы II оценку ответа проводил независимый комитет по проверке, а критерии ответа соответствовали критериям Европейской группы трансплантации костного мозга. Средняя выживаемость всех пациентов составила 17 месяцев (диапазон от < 1 до 36+ месяцев). Эта выживаемость была выше, чем средняя выживаемость от шести до девяти месяцев, ожидавшаяся клиническими экспертами-консультантами для аналогичной группы пациентов. Согласно многофакторному анализу, частота ответа не зависела от типа миеломы, статуса чувствительности к лечению, наличия делеции хромосомы 13 или количества и типа предыдущих терапий. Пациенты, получавшие от 2 до 3 предыдущих терапевтических схем, имели частоту ответа

32 % (10/32), а пациенты, получавшие более 7 предыдущих терапевтических схем, — 31 % (21/67).

Таблица 4

Сводка результатов заболевания в исследованиях фазы III (APEX) и фазы II

	Фаза III		Фаза III		Фаза III		Фаза II
	все пациенты		одна предыдущая линия терапии		более одной предыдущей линии терапии		≥ 2 предыдущие линии
Связанные со временем события	Bz n = 333a	Dex n = 336a	Bz n = 132a	Dex n= 119a	Bz n = 200a	Dex n= 217a	Bz n= 202a
TTP, дней [95 % ДИ]	189b [148; 211]	106b [86; 128]	212d [188; 267]	169d [105; 191]	148b [129; 192]	87b [84; 107]	210 [154; 281]
1 год выживаемость, % [95 % ДИ]	80d [74,85]	66d [59,72]	89d [82,95]	72d [62,83]	73 [64,82]	62 [53,71]	60
Наилучший ответ (%)	Bz n =315c	Dex n =312c	Bz n =128	Dex n= 110	Bz n=187	Dex n =202	Bz n =193
CR	20 (6)b	2 (< 1)b	8 (6)	2 (2)	12 (6)	0 (0)	(4)**
CR + nCR	41 (13)b	5 (2)b	16 (13)	4 (4)	25 (13)	1 (< 1)	(10)**
CR + nCR + PR	121 (38)b	56 (18)b	57 (45)d	29 (26)d	64 (34)b	27 (13)b	(27)**
CR + nCR + PR + MR	242 (8,0)	108 (35)	66 (52)	45 (41)	80 (43)	63 (31)	(35)**
Медиана длительности Дни (месяцы)	242 (8,0)	169 (5,6)	246 (8,1)	189 (6,2)	238 (7,8)	126 (4,1)	385*
Время до ответа CR + PR (дней)	43	43	44	46	41	27	38*

а Запланированное количество населения для лечения (ITT).

b Значение р по стратифицированному логарифмическому ранговому тесту; анализ по линиям терапии исключает стратификацию по терапевтическому анамнезу; р < 0,0001.

c Популяция ответов включает пациентов, у которых было измеримое заболевание на исходном этапе и которые получили по меньшей мере 1 дозу исследуемого лекарственного средства.

d Значение р по критерию хи-квадрат Кокрана – Мантеля – Хензеля, скорректированное по факторам стратификации; анализ по линиям терапии исключает стратификацию по терапевтическому анамнезу.

* CR + PR + MR **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+).

TTP – время до прогрессирования.

ДИ = доверительный интервал.

Bz = бортезомиб; Dex = дексаметазон.

CR = полный ответ; nCR = почти полный ответ.

PR = частичный ответ; MR = минимальный ответ.

В исследовании фазы II пациенты, которые не достигли оптимального ответа на терапию только бортезомибом, могли получать высокие дозы дексаметазона в сочетании с бортезомибом. Протокол разрешал пациентам получать дексаметазон, если у них был ответ менее оптимального только на бортезомиб. В общей сложности 74 пациента, подлежащих оценке, получали дексаметазон в комбинации с бортезомибом. 18 % пациентов достигли или улучшили ответ [MR (11 %) или PR (7 %)] при комбинированном лечении.

Клиническая эффективность подкожного введения бортезомиба у пациентов с рецидивной/рефрактерной множественной миеломой

В открытом рандомизированном исследовании фазы III сравнивали эффективность и безопасность подкожного и внутривенного введения бортезомиба. В это исследование были включены 222 пациента с рецидивной/рефрактерной множественной миеломой, которые были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения 1,3 мг/м² бортезомиба подкожно или внутривенно в течение восьми циклов. Пациентам, которые не достигли оптимального ответа (менее полного ответа [CR]) на терапию только бортезомибом после четырёх циклов, разрешалось принимать дексаметазон 20 мг ежедневно в день и после введения бортезомиба. Пациенты с первичной периферической нейропатией ≥ 2 степени или количеством тромбоцитов < 50 000/мкл были исключены. В общей сложности 218 пациентов подлежали оценке ответа.

В данном исследовании была достигнута основная цель по не меньшей эффективности в отношении частоты ответа (CR + PR) после четырёх циклов монотерапии бортезомибом как для подкожного, так и для внутривенного введения — 42 % в обеих группах. Кроме того, вторичные конечные точки эффективности, связанные с ответом и временем до события, продемонстрировали сопоставимые результаты для подкожного и внутривенного введения (см. таблицу 5).

Таблица 5

Резюме анализов эффективности, сравнивающих подкожное и внутривенное введение бортезомиба

	Бортезомиб для внутривенного введения	Бортезомиб, введённый подкожно
Оцениваемая популяция ответа	n= 73	n= 145
Частота ответа на 4 цикла n (%)
ORR (CR + PR)	31 (42)	61 (42)
p-значениеa	0,00201
CR n (%)	6 (8)	9 (6)
PR n (%)	25 (34)	52 (36)
nCR n (%)	4 (5)	9 (6)
Уровень ответа на 8 циклах n (%)
ORR (CR + PR)	38 (52)	76 (52)
p-значениеa	0,0001
CR n (%)	9 (12)	15 (10)
PR n (%)	29 (40)	61 (42)
nCR n (%)	7 (10)	14 (10)
Запланированное количество населения для леченияb	n= 74	n= 148
TTP, месяцы	9,4	10,4
(95 % ДИ)	(7,6; 10,6)	(8,5; 11,7)
Коэффициент риска (95 % ДИ)c p-значениеa	0,839 (0,564; 1,249) 0,38657
Выживаемость без прогрессирования, месяцы	8,0	10,2
(95 % ДИ)	(6,7; 9,8)	(8,1; 10,8)
Коэффициент риска (95 % ДИ)c p-значениеd	0,824 (0,574; 1,183) 0,295
Общая одногодичная выживаемость (%) e	76,7	72,6
(95 % ДИ)	(64,1; 85,4)	(63,1; 80,0)

а Р-значение для гипотезы не меньшей эффективности, согласно которой подкожное введение сохраняет по меньшей мере 60 % уровня ответа на внутривенное введение.

b В исследование было включено 222 субъекта; 221 субъект получал лечение бортезомибом.

c Оценка отношения рисков основана на модели Кокса, скорректированной с учетом факторов стратификации: стадия ISS и количество предыдущих линий терапии.

d Проверка логарифмического ранга, скорректированная с учетом факторов стратификации: стадия ISS и количество предыдущих линий терапии.

e Средняя продолжительность наблюдения составляет 11,8 месяца.

Комбинированная терапия бортезомибом с пегилированным липосомальным доксорубицином (исследование DOXIL-MMY-3001)

Было проведено рандомизированное открытое многоцентровое исследование III фазы с параллельными группами, включавшее 646 пациентов, в котором сравнивали безопасность и эффективность бортезомиба в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином по сравнению с монотерапией бортезомибом у пациентов с множественной миеломой, получавших по меньшей мере одну предыдущую терапию и не прогрессировавших на фоне лечения антрациклиновыми препаратами. Первичной конечной точкой эффективности было улучшение времени до прогрессирования заболевания, тогда как вторичными конечными точками эффективности были ОВ и ОРЧ (ПО + ЧО), с использованием критериев Европейской группы по трансплантации крови и костного мозга (EBMT).

Промежуточный анализ, определенный протоколом (на основе 249 событий улучшения времени до прогрессирования), привел к досрочному прекращению исследования по эффективности. Данный промежуточный анализ показал снижение риска ухудшения времени до прогрессирования на 45 % (95 % ДИ 29–57 %; p < 0,0001) у пациентов, получавших комбинированную терапию бортезомибом и пегилированным липосомальным доксорубицином. Среднее время до прогрессирования составило 6,5 месяца у пациентов, получавших монотерапию бортезомибом, по сравнению с 9,3 месяца у пациентов, получавших комбинированную терапию бортезомибом и пегилированным липосомальным доксорубицином. Эти результаты, хотя и не окончательные, соответствовали протоколу, определенному как окончательный анализ.

Окончательный анализ ОВ, проведенный после среднего периода наблюдения продолжительностью 8,6 года, не выявил существенной разницы в ОВ между двумя группами лечения. Медиана ОВ составила 30,8 месяца (95 % ДИ 25,2–36,5 месяца) у пациентов, получавших монотерапию бортезомибом, и 33,0 месяца (95 % ДИ 28,9–37,1 месяца) у пациентов, получавших комбинированную терапию бортезомибом и пегилированным липосомальным доксорубицином.

Комбинированная терапия бортезомибом и дексаметазоном

В отсутствие прямого сравнения между бортезомибом и комбинацией бортезомиба с дексаметазоном у пациентов с прогрессирующей множественной миеломой был проведен статистический парный анализ для сравнения результатов нерандомизированной группы бортезомиба в комбинации с дексаметазоном (открытая фаза II исследования MMY-2045) с результатами, полученными в группах монотерапии бортезомибом в различных рандомизированных исследованиях III фазы (M34101-039 [APEX] и DOXIL MMY-3001) при том же показании.

Анализ сопоставленных пар — это статистический метод, при котором пациенты в группе лечения (например, бортезомиб в комбинации с дексаметазоном) и пациенты в группе сравнения (например, бортезомиб) сопоставляются по смешивающим факторам путем индивидуального сопоставления пар. Это минимизирует влияние наблюдаемых факторов при оценке эффектов лечения с использованием нерандомизированных данных.

Было идентифицировано 127 соответствующих пар пациентов. Анализ продемонстрировал улучшение ОРЧ (ПО + ЧО) (отношение шансов 3,769; 95 % ДИ 2,045–6,947; p < 0,001), БПВ (коэффициент риска 0,511; 95 % ДИ 0,309–0,845; p = 0,008), улучшение времени до прогрессирования (коэффициент риска 0,385; 95 % ДИ 0,212–0,698; p = 0,001) для бортезомиба в комбинации с дексаметазоном по сравнению с монотерапией бортезомибом.

Доступна ограниченная информация о повторном лечении бортезомибом при рецидиве множественной миеломы.

Исследование II фазы MMY-2036 (RETRIEVE), открытое исследование с одной группой, было проведено для определения эффективности и безопасности повторного лечения бортезомибом.

130 пациентам (в возрасте ≥ 18 лет) с множественной миеломой, ранее имевшим по меньшей мере частичный ответ на схему, включавшую бортезомиб, было возобновлено лечение после прогрессирования. Через не менее чем 6 месяцев после предыдущей терапии бортезомибом было начато лечение с последней переносимой дозы 1,3 мг/м² (n = 93) или ≤ 1,0 мг/м² (n = 37) и назначалось в 1-й, 4-й, 8-й и 11-й день каждые 3 недели в течение максимум восьми циклов как монотерапия, так и в комбинации с дексаметазоном в соответствии со стандартом лечения. Дексаметазон в комбинации с бортезомибом получали 83 пациента в цикле 1, еще 11 пациентов получали дексаметазон в течение циклов повторного лечения бортезомибом.

Первичной конечной точкой была лучшая подтвержденная ответная реакция на повторное лечение по критериям EBMT. Общая лучшая ответная реакция (ПО + ЧО) на повторное лечение у 130 пациентов составила 38,5 % (95 % ДИ 30,1; 47,4).

Клиническая эффективность ранее нелеченной мантийноклеточной лимфомы (MCL)

Исследование LYM-3002 было рандомизированным открытым исследованием III фазы, в котором сравнивали эффективность и безопасность комбинации бортезомиба, ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина и преднисолона (BzR-CAP; n = 243) с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином и преднисолоном (R-CHOP; n = 244) у взрослых пациентов с ранее нелеченной мантийноклеточной лимфомой (стадии II, III или IV). Пациенты группы лечения BzR-CAP получали бортезомиб (1,3 мг/м²; в 1-й, 4-й, 8-й, 11-й день, период отдыха — 12–21 день), ритуксимаб 375 мг/м² внутривенно в 1-й день; циклофосфамид 750 мг/м² внутривенно в 1-й день; доксорубицин 50 мг/м² внутривенно в 1-й день; преднисолон 100 мг/м² перорально с 1-го по 5-й день 21-дневного цикла лечения бортезомибом. Пациентам с ответом, впервые задокументированным на 6-м цикле, проводили два дополнительных цикла лечения.

Первичной конечной точкой эффективности было выживание без прогрессирования, оцененное независимым комитетом по оценке (IRC). Вторичные конечные точки включали время до прогрессирования (TTP), время до следующего антилимфомного лечения (TNT), продолжительность интервала без лечения (TFI), общую частоту ответа (ОРЧ) и полный ответ (ПО/ПОu), общую выживаемость (ОВ) и продолжительность ответа.

Демографические и исходные характеристики заболевания были в целом хорошо сбалансированы между двумя группами лечения: средний возраст пациентов составил 66 лет, 74 % были мужчины, 66 % — европеоидной расы и 32 % — монголоидной расы, 69 % пациентов имели положительный результат аспирации костного мозга и/или положительную биопсию костного мозга на мантийноклеточную лимфому, 54 % пациентов имели Международный прогностический индекс (IPI) ≥ 3, а 76 % имели стадию IV заболевания. Продолжительность лечения (медиана = 17 недель) и продолжительность наблюдения (медиана = 40 месяцев) были сопоставимы в обеих группах лечения. Пациенты получили в среднем шесть циклов в обоих режимах лечения, 14 % пациентов в группе BzR-CAP и 17 % пациентов в группе R-CHOP получили два дополнительных цикла. Большинство пациентов в обеих группах завершили лечение: 80 % в группе BzR-CAP и 82 % в группе R-CHOP. Результаты эффективности представлены в таблице 6.

Таблица 6

Результаты эффективности исследования LYM-3002

Конечная точка эффективности	BzR-CAP	R-CHOP
n: ITT пациентов	243	244
Выживание без прогрессирования (IRC)a
События n (%)	133 (54,7 %)	165 (67,6 %)	HRb (95 % ДИ) = 0,63 (0,50; 0,79) p-значениеd < 0,001
Медианаc (95 % ДИ) (месяцы)	24,7 (19,8; 31,8)	14,4 (12; 16,9)
Скорость ответа
n: пациенты с оценкой ответа	229	228
Полный ответ (CR + CRu) f n (%)	122 (53,3 %)	95 (41,7 %)	ORе (95 % ДИ) = 1,688 (1,148; 2,481) p-значениеg = 0,007
Общий ответ (CR + CRu + PR)h n (%)	211 (92,1 %)	204 (89,5 %)	ORе (95 % ДИ) = 1,428 (0,749; 2,722) p-значениеg = 0,275

a На основании оценки Независимого обзорного комитета (IRC) (только радиологические данные).

b Оценка коэффициента риска основана на модели Кокса, стратифицированной по риску IPI и стадии заболевания. Коэффициент риска < 1 указывает на преимущество BzR-CAP.

c На основании оценок ограничения продукта Каплана – Мейера.

d На основании логарифмического рангового теста, стратифицированного по риску IPI и стадии заболевания.

e Используется оценка общего отношения шансов Мантеля – Гензеля для стратифицированных таблиц с риском IPI и стадией заболевания в качестве факторов стратификации. Отношение шансов (OR) > 1 указывает на преимущество BzR-CAP.

f Включить все CR + CRu по IRC, костный мозг и ЛДГ.

g P-значение по критерию хи-квадрат Кохрена-Мантеля-Гензеля с IPI и стадией заболевания в качестве факторов стратификации.

h Включая все радиологические CR + CRu + PR по IRC независимо от верификации костного мозга и ЛДГ.

CR = полный ответ; CRu = полный ответ не подтверждён; PR = частичный ответ; ДИ = доверительный интервал;

HR = коэффициент риска; OR = отношение шансов; ITT = запланированное количество населения для лечения.

Средняя ВБП по оценке исследователя составила 30,7 месяца в группе BzR-CAP и 16,1 месяца в группе R-CHOP (коэффициент риска [HR] = 0,51; p < 0,001). Статистически значимое преимущество (p < 0,001) в пользу группы лечения BzR-CAP по сравнению с группой R-CHOP наблюдалось для времени без прогрессирования (медиана 30,5 против 16,1 месяца), TNT (медиана 44,5 против 24,8 месяца) и TFI (медиана 40,6 против 20,5 месяца). Средняя продолжительность полного ответа составила 42,1 месяца в группе BzR-CAP по сравнению с 18 месяцами в группе R-CHOP. Продолжительность общего ответа была на 21,4 месяца дольше в группе BzR-CAP (медиана 36,5 месяца против 15,1 месяца в группе R-CHOP). Окончательный анализ общей выживаемости проводили после среднего периода наблюдения 82 месяца. Средняя OS составила 90,7 месяца для группы BzR-CAP по сравнению с 55,7 месяца для группы R-CHOP (HR = 0,66; p = 0,001). Наблюдаемая конечная медианная разница в OS между двумя группами лечения составила 35 месяцев.

Пациенты с ранее леченным амилоидозом лёгких цепей иммуноглобулинов (AL)

Было проведено открытое нерандомизированное исследование фазы I/II для определения безопасности и эффективности бортезомиба у пациентов с ранее леченным амилоидозом лёгких цепей (AL). В ходе исследования не было выявлено новых проблем с безопасностью, в частности, бортезомиб не усугублял поражение органов-мишеней (сердца, почек и печени). В исследовательском анализе эффективности была сообщена частота ответа 67,3 % (включая частоту CR 28,6 %), измеренная по гематологическому ответу (М-протеин) у 49 пациентов, подлежащих оценке, которые получали максимально допустимые дозы 1,6 мг/м² еженедельно и 1,3 мг/м² дважды в неделю. Для них общая одногодичная выживаемость составила 88,1 %.

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства представлять результаты исследований бортезомиба во всех подгруппах педиатрической популяции при множественной миеломе и мантийно-клеточной лимфоме (см. раздел «Способ применения и дозы», информацию о применении у детей).

Исследование активности, безопасности и фармакокинетики фазы II, проведенное Детской онкологической группой, оценивало эффективность добавления бортезомиба к повторной индукционной химиотерапии у детей и молодых пациентов с лимфоидными злокачественными опухолями (пре-В-клеточный острый лимфобластный лейкоз [ALL], Т-клеточный лимфобластный лейкоз и Т-клеточная лимфобластная лимфома [LL]). Эффективную реиндукционную мультиагентную схему химиотерапии проводили в 3 блока. Лекарственное средство БОРТЕКСА САН вводили только в блоках 1 и 2, чтобы избежать потенциальной токсичности, накладывающейся вместе с препаратами, вводимыми одновременно в блоке 3.

Полный ответ (CR) оценивали в конце блока 1. У пациентов B-ALL с рецидивом в течение 18 месяцев после постановки диагноза (n = 27) частота CR составила 67 % (95 % ДИ 46; 84); 4-месячная выживаемость без событий составила 44 % (95 % ДИ 26; 62). У пациентов с B-ALL и рецидивом через 18–36 месяцев после постановки диагноза (n = 33) частота полного рецидива составила 79 % (95 % ДИ 61; 91), а 4-месячная выживаемость без событий составила 73 % (95 % ДИ 54; 85). Частота CR у пациентов с первым рецидивом Т-клеточной AЛЛ (n = 22) составила 68 % (95 % ДИ 45; 86), а 4-месячная выживаемость без событий составила 67 % (95 % ДИ 42; 83). Сообщённые данные об эффективности считаются неперекончивыми (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Было зарегистрировано 140 пациентов с ALL или LL, которые были оценены по безопасности; средний возраст составил 10 лет (диапазон от 1 до 26). Новых проблем с безопасностью не наблюдалось, когда лекарственное средство БОРТЕКСА САН было добавлено к стандартной педиатрической пре-В-клеточной химиотерапии ALL. Следующие побочные реакции (степень ≥ 3) наблюдались с более высокой частотой при лечении режимом, включающим лекарственное средство БОРТЕКСА САН, по сравнению с историческим контрольным исследованием, в котором основную схему использовали отдельно: в блоке 1 периферическая сенсорная нейропатия (3 % против 0 %); кишечная непроходимость (2,1 % против 0 %); гипоксия (8 % против 2 %). В этом исследовании не было информации о возможных последствиях или скорости исчезновения периферической нейропатии. Также были зафиксированы первые случаи для инфекций с нейтропенией ≥ 3 степени (24 % против 19 % в блоке 1 и 22 % против 11 % в блоке 2), повышенного уровня АЛТ (17 % против 8 % в блоке 2), гипокалиемии (18 % против 11 % в блоке 2, 6 % в блоке 1 и 21 % против 12 % в блоке 2) и гипонатриемии (12 % против 5 % в блоке 1 и 4 % против 0 % в блоке 2).

Фармакокинетика

Всасывание

После внутривенного болюсного введения доз 1,0 и 1,3 мг/м² у 11 пациентов с множественной миеломой и клиренсом креатинина более 50 мл/мин средняя максимальная концентрация первой дозы бортезомиба в плазме крови составила 57 и 112 нг/мл соответственно. При последующих дозах средняя максимальная концентрация бортезомиба в плазме крови наблюдалась в пределах от 67 до 106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м² и от 89 до 120 нг/мл для дозы 1,3 мг/м².

После внутривенного болюсного или подкожного введения в дозе 1,3 мг/м² пациентам с множественной миеломой общий системный эффект после введения повторных доз (AUClast) был эквивалентным при подкожном и внутривенном введении. Cmax после подкожного введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл). Среднее геометрическое соотношение AUClast составило 0,99, а 90 % ДИ составил 80,18–122,80 %.

Распределение

Средний объём распределения (Vd) бортезомиба был в пределах от 1659 до 3294 литров при однократном или многократном введении 1,0 или 1,3 мг/м² пациентам с множественной миеломой. Это свидетельствует о том, что бортезомиб значительно распределяется в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 0,01–1,0 мкг/мкл in vitro связывание препарата с белками крови составляет 83 %. Доля бортезомиба, связанного с белками плазмы крови, не зависела от концентрации.

Метаболизм

В условиях in vitro бортезомиб метаболизировался в основном ферментами цитохрома Р450, 3A4, 2C19 и 1А2. Основным путём метаболизма является деборонирование до двух метаболитов, которые затем подвергаются гидроксилированию до других метаболитов. Деборонированные метаболиты бортезомиба инактивируются как ингибиторы протеасомы 26S.

Выведение

Средний период полувыведения (Т1/2) бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Бортезомиб выводится быстрее после применения первой дозы по сравнению с последующими дозами. Средний общий клиренс составил 102 и 112 л/ч после первой дозы 1,0 и 1,3 мг/м² соответственно и находился в пределах от 15 до 32 л/ч и от 18 до 32 л/ч — после последующих доз 1,0 и 1,3 мг/м² соответственно.

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику бортезомиба оценивалось в ходе фазы I исследований в течение первого цикла лечения с участием 61 пациента, преимущественно с солидными опухолями и различной степенью нарушения функции печени; дозы бортезомиба варьировались от 0,5 до 1,3 мг/м².

Лёгкая степень нарушения функции печени не изменяла AUC бортезомиба по сравнению с таковой при нормальной функции печени. Средние значения AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60 % у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжёлой степени. Для этих пациентов рекомендуется коррекция дозы и тщательный мониторинг в процессе лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек. Фармакокинетические исследования проводили с участием пациентов с различной функцией почек, которые были разделены по значению клиренса креатинина (CrCL) на следующие группы: норма (CrCL ≥ 60 мл/мин/1,73м², n = 12), лёгкие нарушения (CrCL = 40–59 мл/мин/1,73 м², n = 10), нарушения функций средней степени тяжести (CrCL = 20–39 мл/мин/1,73 м², n = 9) и тяжёлые (CrCL < 20 мл/мин/1,73 м², n = 3). Пациенты, находившиеся на диализе и получавшие дозу после диализа, также были включены в исследование (n = 8). Пациентам внутривенно вводили дозу бортезомиба 0,7–1,3 мг/м² дважды в неделю. Действие бортезомиба (стандартизованная доза AUC и Cmax) было сопоставимым во всех группах (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Возраст. Фармакокинетические параметры бортезомиба определяли при применении бортезомиба 2 раза в неделю путём внутривенных болюсных инъекций в дозе 1,3 мг/м² 104 пациентам детского возраста (2–16 лет) с острым лимфобластным лейкозом или острой миелоидной лейкемией. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, значения клиренса бортезомиба повышаются с увеличением площади поверхности тела. Среднее геометрическое (%CV) клиренса составило 7,79 (25 %) л/ч/м², объём распределения в равновесном состоянии составил 834 (39 %) л/м², t½ – 100 (44 %) часов. После поправки на площадь поверхности тела, другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и пол, не имели клинически значимого влияния на значения клиренса бортезомиба. Значения клиренса бортезомиба у детей с поправкой на площадь поверхности тела были сопоставимы с таковыми у взрослых.

Доклинические данные о безопасности

Бортезомиб проявил кластогенную активность (структурные хромосомные аберрации) в анализе хромосомных аберраций in vitro с использованием клеток яичников китайского хомяка (CHO) в низких концентрациях, 3,125 мкг/мл, что было наименьшей оценённой концентрацией. Бортезомиб не проявлял генотоксичности при тестировании in vitro на мутагенность (тест Эймса) и in vivo микроядерном анализе на мышах.

Исследования токсичности развития на крысах и кроликах продемонстрировали эмбриофетальную летальность при дозах, токсичных для матери, но не показали прямой эмбриофетальной токсичности, ниже доз, токсичных для матери. Исследования фертильности не проводились, но оценка репродуктивных тканей была проведена в исследованиях общей токсичности. В 6-месячном исследовании на крысах наблюдались дегенеративные эффекты как в яичках, так и в яичниках. Таким образом, вероятно, что бортезомиб может иметь потенциальное влияние на мужскую или женскую фертильность. Исследования пери- и постнатального развития не проводились.

В многоцикловых исследованиях общей токсичности, проведённых на крысах и обезьянах, основными органами-мишенями были желудочно-кишечный тракт, что приводило к рвоте и/или диарее; кроветворные и лимфатические ткани, что приводило к цитопении периферической крови, атрофии лимфоидной ткани и гипоцеллюлярности гемопоэтического костного мозга; периферическая нейропатия (наблюдается у обезьян, мышей и собак), затрагивающая аксоны чувствительных нервов; и лёгкие изменения в почках. Все эти органы-мишени продемонстрировали частичное или полное восстановление после прекращения лечения.

На основании исследований на животных, проникновение бортезомиба через гематоэнцефалический барьер является ограниченным, если таковое имеется, и его применение для людей неизвестно.

Исследования фармакологической безопасности для сердечно-сосудистой системы на обезьянах и собаках показывают, что внутривенные дозы, которые примерно в два-три раза превышают рекомендованную клиническую дозу на основе дозирования в мг/м², ассоциируются с ускорением сердечного ритма, снижением сократительной способности, артериальной гипотензией и летальным исходом. У собак снижение сердечной сократимости и артериальная гипотензия реагировали на острое вмешательство положительными инотропными или прессорными агентами. Кроме того, в исследованиях на собаках наблюдалось незначительное увеличение скорректированного интервала QT.

Клинические характеристики

Показания

Лечение прогрессирующей множественной миеломы в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном у взрослых пациентов, получивших по меньшей мере одну линию терапии и трансплантацию гематопоэтических стволовых клеток, либо у пациентов, которым трансплантация не показана.

Лечение множественной миеломы в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном у взрослых пациентов, ранее не получавших лечение и которым не может быть проведена высокодозная химиотерапия с трансплантацией гематопоэтических стволовых клеток.

Лечение множественной миеломы в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом у взрослых пациентов, ранее не получавших лечение и являющихся кандидатами для проведения высокодозной химиотерапии с трансплантацией гематопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия).

Лечение мантийноклеточной лимфомы в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном у взрослых пациентов, ранее не получавших лечение и которым не показана трансплантация гематопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или любой из вспомогательных субстанций препарата.

Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.

При применении препарата БОРТЕКСА САН в комбинации с другими лекарственными средствами см. инструкции по медицинскому применению этих препаратов относительно дополнительных противопоказаний.

Особые меры предосторожности

Общие меры предосторожности

БОРТЕКСА САН — цитотоксический препарат, поэтому необходимо соблюдать осторожность при его растворении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контакта с кожей.

Необходимо строго соблюдать соответствующие методы асептики при манипуляциях с препаратом БОРТЕКСА САН, поскольку он не содержит консервантов.

Сообщалось о летальных случаях вследствие ошибочного интратекального введения бортезомиба. Препарат БОРТЕКСА САН предназначен для подкожного, а после разведения — также для внутривенного введения. БОРТЕЗОМИБ НЕ СЛЕДУЕТ ВВОДИТЬ ИНТРАТЕКАЛЬНО.

Инструкция по приготовлению и применению

Приготовление раствора БОРТЕКСА САН должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал.

Внутривенное введение

Каждый флакон БОРТЕКСА САН необходимо осторожно развести раствором натрия хлорида 0,9 % для инъекций для внутривенного введения с помощью шприца соответствующего размера, не снимая пробку с флакона. После разведения каждый миллилитр раствора содержит 1 мг бортезомиба.

Каждый флакон содержит дополнительный избыток 0,1 мл. Таким образом, каждый флакон объемом 1,4 мл содержит 3,75 мг бортезомиба.

Каждый флакон объемом 1,4 мл необходимо развести 2,2 мл раствора натрия хлорида 0,9 % для инъекций.

Разведенный раствор прозрачный, бесцветный. Перед введением разведенный раствор необходимо визуально проверить на наличие частиц в растворе и изменение цвета. При изменении цвета или наличии частиц разведенный раствор необходимо утилизировать.

Подкожная инъекция

Каждый флакон препарата БОРТЕКСА САН готов к применению для подкожной инъекции. Каждый миллилитр раствора содержит 2,5 мг бортезомиба. Раствор прозрачный, бесцветный, перед введением его следует визуально проверить на наличие твердых частиц и изменение цвета. При изменении цвета или наличии твердых частиц раствор необходимо утилизировать.

Утилизация

Препарат БОРТЕКСА САН предназначен только для одноразового применения. Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования in vitro показали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450 — 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Поскольку CYP2D6 в незначительной степени (7 %) участвует в метаболизме бортезомиба, у медленных метаболизаторов этого фермента не ожидается изменений в общем распределении препарата.

Исследования взаимодействия лекарственных средств, оценивавшие влияние кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения), продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 35 % (90 % ДИ 1,032–1,772) на основе данных, полученных от 12 пациентов. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов, получающих бортезомиб одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол и ритонавир.

Исследование влияния омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного введения) не выявило значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба у 17 пациентов, участвовавших в исследовании.

В ходе исследования влияния рифампицина, мощного индуктора CYP3А4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного введения) с участием 6 пациентов было выявлено снижение AUC бортезомиба в среднем на 45 %. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами CYP3А4 (такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомиба может быть снижена.

В ходе исследования взаимодействия лекарственных средств, в котором оценивалось влияние дексаметазона, слабого индуктора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (внутривенного введения), на основе данных 7 пациентов не было выявлено существенного влияния на фармакокинетику бортезомиба.

Исследование взаимодействия лекарственных средств и влияния мелфалана и преднизона на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного введения) с участием 21 пациента продемонстрировало увеличение AUC бортезомиба в среднем на 17 %, что не является клинически значимым.

В ходе клинических исследований у пациентов с сахарным диабетом, принимавших пероральные гипогликемические средства, регистрировались случаи гипо- и гипергликемии. Если пациент принимает пероральные антидиабетические препараты, во время лечения препаратом БОРТЕКСА САН необходимо контролировать уровень глюкозы в крови и корректировать дозу антидиабетических средств.

Особенности применения

Если препарат БОРТЕКСА САН применяется в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению этих препаратов. При применении талидомида особое внимание следует уделить диагностике беременности и методам контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Интратекальное применение

Сообщалось о летальных случаях вследствие ошибочного интратекального введения бортезомиба. Препарат БОРТЕКСА САН следует применять только внутривенно или подкожно. БОРТЕЗОМИБ НЕ ПРИМЕНЯТЬ ИНТРАТЕКАЛЬНО.

Токсичность со стороны желудочно-кишечного тракта

Лечение бортезомибом очень часто может вызывать токсичность со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, диарею, запор и рвоту. Сообщалось о случаях кишечной непроходимости (частота определена как нечастая, см. раздел «Побочные реакции»), поэтому пациенты с запором должны находиться под медицинским наблюдением.

Гематологическая токсичность

Очень часто при терапии бортезомибом наблюдается гематологическая токсичность (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). В ходе исследований применения бортезомиба пациентам с рецидивной множественной миеломой и его применения в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднисолоном (режим VcR-CAP) у пациентов с ранее не леченной лимфомой из клеток мантийной зоны одной из наиболее частых гематологических реакций была обратимая тромбоцитопения. Количество тромбоцитов, как правило, было минимальным на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. В среднем наименьшее зарегистрированное количество тромбоцитов составляло приблизительно 40 % от исходного уровня в исследованиях применения бортезомиба в качестве монотерапии у пациентов с множественной миеломой и 50 % — в исследованиях применения бортезомиба у пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны. У пациентов с прогрессирующей миеломой тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов до начала лечения: при исходном уровне тромбоцитов < 75000/мкл у 90 % из 21 пациента количество тромбоцитов было ≤ 25000/мкл в ходе исследований, включая 14 % с уровнем < 10000/мкл, тогда как при исходном уровне тромбоцитов > 75000/мкл только у 14 % из 309 пациентов количество тромбоцитов составляло ≤ 25000/мкл.

У пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны (исследование LYM-3002) более высокая частота (56,7 % против 5,8 %) тромбоцитопении ≥ III степени тяжести наблюдалась чаще в группе пациентов, получавших бортезомиб (BzR-CAP), по сравнению с пациентами, получавшими лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднисолон). Две группы лечения были сопоставимы по общей частоте кровотечений всех степеней (6,3 % в группе BzR-CAP и 5,0 % в группе R-CHOP), а также случаев кровотечений III и более высокой степени (BzR-CAP: 4 пациента [1,7 %]; R-CHOP: 3 пациента [1,2 %]). В группе BzR-CAP 22,5 % пациентов получили переливание тромбоцитов по сравнению с 2,9 % пациентов в группе R-CHOP.

Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровотечений, ассоциированных с применением бортезомиба. Поэтому количество тромбоцитов следует контролировать перед введением каждой дозы препарата БОРТЕКСА САН.

Необходимо приостановить терапию препаратом БОРТЕКСА САН, если количество тромбоцитов снижается до < 25000/мкл при монотерапии или до ≤ 30000/мкл при применении в комбинации с мелфаланом и преднисолоном (см. раздел «Особенности применения»). Необходимо оценить соотношение пользы и риска применения препарата БОРТЕКСА САН, особенно при умеренной или тяжелой тромбоцитопении и наличии факторов риска кровотечений.

Во время терапии препаратом БОРТЕКСА САН необходимо часто проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны наблюдались случаи обратимой нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Количество нейтрофилов, как правило, было минимальным на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла лечения. В ходе исследования применения бортезомиба пациентам с лимфомой из клеток мантийной зоны (LYM-3002) колониестимулирующий фактор получали 78 % пациентов в группе лечения по схеме BzR-CAP и 61 % пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией повышен риск развития инфекций, их следует контролировать на наличие симптомов инфекции и принимать соответствующие лечебные меры. Для лечения гематологической токсичности необходимо рассмотреть возможность применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в соответствии со стандартными местными протоколами лечения. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Реактивация вируса Herpes zoster

Следует рассмотреть необходимость противовирусной профилактики для пациентов, получающих бортезомиб. В ходе фазы III исследований пациентов с ранее не леченной множественной миеломой общая частота реактивации вируса Herpes zoster (опоясывающий лишай) была выше в группе пациентов, получавших комбинацию бортезомиб + мелфалан + преднисолон (14 %), по сравнению с группой пациентов, получавших комбинацию мелфалан + преднисолон (4 %).

Среди пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны (исследование LYM-3002) частота случаев опоясывающего лишая составила 6,7 % в группе лечения по схеме BzR-CAP и 1,2 % в группе лечения по схеме R-CHOP (см. раздел «Побочные реакции»).

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ)

Перед началом лечения с применением ритуксимаба в комбинации с бортезомибом следует провести анализ на ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе необходимо тщательно обследовать на наличие клинических признаков и лабораторных показателей во время и после комбинированного лечения ритуксимабом и бортезомибом. Следует рассмотреть возможность антивирусной профилактики. Для получения более подробной информации по применению ритуксимаба см. инструкцию по медицинскому применению данного лекарственного средства.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Очень редко сообщалось о случаях инфекции вирусом Джона Каннингема, приводившей к ПМЛ со смертельным исходом у пациентов, получавших бортезомиб. Пациенты, у которых диагностировали ПМЛ, в анамнезе или одновременно с бортезомибом получали иммуносупрессивную терапию. Большинство случаев ПМЛ диагностировали в течение первых 12 месяцев после начала лечения бортезомибом. Следует регулярно обследовать пациентов на наличие новых или ухудшения уже имеющихся неврологических симптомов, которые могут быть признаками ПМЛ, что необходимо учитывать при дифференциальной диагностике заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). При подозрении на ПМЛ необходимо направить пациента к врачу с опытом лечения ПМЛ и провести необходимые диагностические мероприятия. При подтверждении диагноза ПМЛ лечение бортезомибом следует прекратить.

Периферическая нейропатия

Лечение бортезомибом очень часто ассоциируется с периферической нейропатией, преимущественно сенсорной. Однако сообщалось о случаях тяжелой двигательной нейропатии, с сенсорной периферической нейропатией или без нее. Как правило, частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5-м цикле лечения бортезомибом.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов на наличие симптомов нейропатии, таких как ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, невропатическая боль или слабость.

При появлении новых симптомов или ухудшении течения периферической нейропатии пациентам следует пройти неврологическое обследование; может потребоваться коррекция дозы, режима применения или изменение пути введения на подкожный (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нейропатию лечили поддерживающими мероприятиями и другими методами лечения.

Необходим ранний и регулярный контроль за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также неврологическое обследование пациентов, получающих бортезомиб в комбинации с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатией (такими как талидомид); следует рассмотреть необходимость снижения дозы или прекращения лечения.

Помимо периферической нейропатии, возможно влияние вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее влиянии на эти побочные реакции ограничена.

Судороги

Сообщалось о редких случаях возникновения судорог у пациентов, в анамнезе которых ранее не было судорог или эпилепсии. При лечении пациентов, имеющих какие-либо факторы развития судорог, необходима особая осторожность.

Артериальная гипотензия

Терапия бортезомибом часто сопровождается постуральной/ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она имеет слабую или умеренную степень тяжести и наблюдается на протяжении всего периода лечения. Пациенты, у которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении бортезомиба (внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии до лечения бортезомибом. Большинство пациентов нуждались в лечении ортостатической гипотензии, у меньшего числа пациентов наблюдались случаи потери сознания. Ортостатическая/постуральная гипотензия не была четко связана с болюсной инфузией бортезомиба, механизм ее развития неизвестен. Возможно, он связан с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомиба или бортезомиб может усугублять основное заболевание, включая диабетическую или амилоидную нейропатию. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе потерю сознания и принимающих лекарственные средства с гипотензивным эффектом, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты. При развитии ортостатической гипотензии может потребоваться коррекция доз антигипертензивных лекарственных средств, рекомендуется регидратация, введение минералокортикостероидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу гипотензивных препаратов. Пациентов необходимо проинструктировать о необходимости обращения к врачу при появлении головокружения, предобморочного состояния или потери сознания.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES)

Сообщалось о случаях заболевания PRES у пациентов, принимавших бортезомиб. PRES — это редкое, часто обратимое неврологическое расстройство, которое может быстро развиваться. Симптомами могут быть судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутанность сознания, слепота, нарушения со стороны органов зрения и другие неврологические нарушения. Для подтверждения диагноза необходимо провести сканирование мозга, желательно с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). При появлении PRES лечение бортезомибом следует прекратить.

Сердечная недостаточность

При применении бортезомиба сообщалось о случаях развития или ухудшения течения уже имеющейся застойной сердечной недостаточности (ЗСН) и/или снижения фракции выброса левого желудочка. Развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может способствовать задержка жидкости в организме. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами с факторами риска сердечных заболеваний или уже имеющимися заболеваниями.

Исследования ЭКГ

Наблюдались отдельные случаи удлинения интервала QT в ходе клинических исследований; причинно-следственная связь не установлена.

Нарушения функции легких

У пациентов, принимавших бортезомиб, редко наблюдались случаи острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) (см. раздел «Побочные реакции»). Некоторые из этих случаев имели летальный исход. Перед началом лечения рекомендуется провести рентгенологическое обследование с целью получения информации о начальном состоянии легких и последующего сравнения в случае возможного нарушения функции легких, вызванного лечением.

При появлении новых или ухудшении уже имеющихся легочных симптомов (таких как кашель, одышка) необходимо быстро провести диагностику и принять соответствующие лечебные меры. Необходимо взвесить преимущества и риски дальнейшего лечения бортезомибом.

В клиническом исследовании два пациента (из двух), которым применяли высокие дозы цитарабина (2 г/м² в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии в комбинации с даунорубицином и бортезомибом при рецидивной остром миелоидном лейкозе, умерли от ОРДС в начале курса лечения, и исследование было закрыто. Поэтому данный конкретный режим одновременного применения с высокими дозами цитарабина (2 г/м² в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется.

Нарушения функции почек

У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются нарушения функции почек. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния таких пациентов (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Способ применения и дозы»).

Нарушения функции печени

Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени концентрация бортезомиба может увеличиваться; таким пациентам следует проводить лечение с пониженными дозами и тщательно наблюдать за признаками токсичности (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Способ применения и дозы»).

Реакции со стороны печени

Редко сообщалось о случаях печеночной недостаточности у пациентов, получавших бортезомиб одновременно с другими препаратами, и у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями. Также сообщалось о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемии и гепатита, которые могут быть обратимыми после отмены бортезомиба (см. раздел «Побочные реакции»).

Синдром лизиса опухоли

Поскольку бортезомиб является цитотоксическим агентом, способным быстро уничтожать опухолевые плазматические клетки и клетки лимфомы из клеток мантийной зоны, существует возможность развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска в первую очередь входят пациенты с высокой степенью распространенности опухоли (опухолевой нагрузкой) до начала лечения. Рекомендуется тщательный мониторинг таких пациентов и принятие необходимых мер.

Предупреждения относительно одновременного применения других лекарственных средств

Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача при комбинации бортезомиба с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при комбинации бортезомиба с субстратами CYP3A4 или CYP2С19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Перед началом применения лекарственного средства следует скорректировать функцию печени при ее нарушении и соблюдать осторожность при применении у пациентов, принимающих пероральные гипогликемические средства (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Потенциально иммунокомплекс-опосредованные реакции

Иммунокомплекс-опосредованные реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартит с высыпаниями и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались нечасто. Бортезомиб следует отменить при развитии серьезных реакций.

Применение в период беременности или кормления грудью

Контрацепция у женщин и мужчин

Из-за генотоксического потенциала бортезомиба женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции и избегать беременности во время применения препарата БОРТЕКСА САН и в течение 8 месяцев после завершения лечения. Пациенты мужского пола должны использовать эффективные средства контрацепции, врач должен рекомендовать им не планировать рождение ребенка во время приема препарата БОРТЕКСА САН и в течение 5 месяцев после завершения лечения.

Беременность

Клинических данных по применению бортезомиба у беременных женщин нет. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не изучены.

В ходе доклинических исследований бортезомиб в максимально переносимых дозах не оказывал влияния на эмбриональное развитие крыс и кроликов в период органогенеза. Исследования пренатального и постнатального развития у животных не проводились (см. раздел «Фармакологические свойства»). Бортезомиб не рекомендуется применять в период беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения бортезомибом. Если бортезомиб применяется в период беременности или если беременность наступает во время применения этого лекарственного средства, пациент должен быть проинформирован о потенциальном вредном воздействии на плод.

Талидомид — лекарственное средство с известным тератогенным действием на человека, вызывающее тяжелые врожденные пороки, угрожающие жизни. Талидомид противопоказан для применения в период беременности и женщинам репродуктивного возраста. Пациентам, получающим бортезомиб в комбинации с талидомидом, следует соблюдать требования по предотвращению беременности. Для получения дополнительной информации необходимо обратиться к инструкции по медицинскому применению талидомида.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли бортезомиб в грудное молоко, однако, чтобы предотвратить развитие тяжелых нежелательных эффектов у ребенка, женщинам не рекомендуется кормить грудью во время применения препарата БОРТЕКСА САН.

Фертильность

Исследований по влиянию бортезомиба на фертильность не проводилось (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Бортезомиб оказывает умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Применение бортезомиба очень часто может быть связано с утомлением, часто — с головокружением, ортостатической/постуральной гипотензией или нарушением зрения, нечасто — с обмороками. Поэтому пациентам следует быть внимательными при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, а также избегать управления автотранспортом или работы с другими механизмами при возникновении этих симптомов (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Лечение бортезомибом следует начинать под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт лечения пациентов с онкологическими заболеваниями, хотя лекарственное средство БОРТЕКСА САН может применяться специалистом в области здравоохранения, имеющим опыт применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал (см. раздел «Особенности применения»).

Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, получившие не менее одной линии терапии)

Монотерапия

Рекомендуемая доза лекарственного средства БОРТЕКСА САН для взрослых составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) в цикле лечения продолжительностью 21 день. Этот трёхнедельный период считается циклом лечения. При достижении полного клинического ответа рекомендуется проведение двух дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но без полной ремиссии, рекомендуется продолжение терапии лекарственным средством БОРТЕКСА САН, но не более восьми циклов. Между введениями последовательных доз лекарственного средства должно проходить не менее 72 часов.

Рекомендации по коррекции дозы и восстановлению применения бортезомиба в качестве монотерапии

В случае развития любого негематологического токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением нейропатий, как описано ниже (см. также раздел «Особенности применения»), применение лекарственного средства БОРТЕКСА САН необходимо приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение лекарственным средством БОРТЕКСА САН можно возобновить в дозе, уменьшенной на 25 % (дозу 1,3 мг/м² уменьшить до 1 мг/м², дозу 1 мг/м² уменьшить до 0,7 мг/м²). Если симптомы токсичности не исчезают или вновь проявляются при применении сниженной дозы, следует рассмотреть возможность отмены лекарственного средства БОРТЕКСА САН, если только польза от его применения не превышает риск.

Невропатическая боль и/или периферическая нейропатия

При появлении невропатической боли и/или периферической нейропатии дозу препарата следует изменить в соответствии с таблицей 7 (см. также раздел «Особенности применения»). Пациентам с тяжелой нейропатией в анамнезе лекарственное средство БОРТЕКСА САН следует применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Таблица 7

Рекомендуемая* смена дозы при развитии вызванной бортезомибом нейропатии

Тяжесть нейропатии	Изменение дозы
I степень (бессимптомная; ослабление глубоких сухожильных рефлексов или парестезия) без боли или потери функций	Коррекция дозы и режима введения не требуется
I степень с болью или II степень (симптомы умеренной тяжести; ограничение повседневной продуктивной активности)**	Снизить дозу до 1 мг/м² или изменить режим применения лекарственного средства БОРТЕКСА САН до 1,3 мг/м² 1 раз в неделю
II степень с болью или III степень (тяжелые симптомы; ограничение способности к самообслуживанию)***	Приостановить применение лекарственного средства БОРТЕКСА САН до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу до 0,7 мг/м²; 1 раз в неделю.
IV степень (состояние, угрожающее жизни; требуется немедленное вмешательство) и/или тяжелая вегетативная нейропатия	Отменить применение лекарственного средства БОРТЕКСА САН

* На основании изменений дозировок на фазах II и III исследований множественной миеломы и в постмаркетинговый период. Классификация по общим критериям токсичности NCI CTCAE v 4.0.

** Повседневная продуктивная активность включает приготовление пищи, покупки, пользование телефоном.

*** Повседневный уход за собой включает купание, одевание/раздевание, прием пищи, пользование туалетом, прием лекарственных средств, передвижение без постельного режима.

Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином

Лекарственное средство БОРТЕКСА САН необходимо вводить путем внутривенной или подкожной инъекции в рекомендованной дозе 1,3 мг/м² площади поверхности тела дважды в неделю в течение двух недель в дни 1, 4, 8 и 11 21-дневного цикла лечения. Этот трехнедельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз лекарственного средства БОРТЕКСА САН должно проходить не менее 72 часов.

Пегилированный липосомальный доксорубицин применять в дозе 30 мг/м² на 4-й день цикла лечения препаратом БОРТЕКСА САН путем одночасовой внутривенной инфузии после инъекции лекарственного средства БОРТЕКСА САН.

Проведение такой комбинированной терапии возможно до восьми циклов при условии, что заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, достигшие полного клинического ответа на лечение, могут продолжать лечение не менее чем в течение двух циклов после достижения полного ответа, даже если это требует проведения более восьми циклов лечения. Пациенты, у которых уровень парапротеина продолжает снижаться после восьми циклов, также могут продолжать лечение, пока оно хорошо переносится и наблюдается ответ на терапию. См. также инструкцию по медицинскому применению препарата пегилированного липосомального доксорубицина.

Комбинированная терапия с дексаметазоном

Лекарственное средство БОРТЕКСА САН вводить путем внутривенной или подкожной инъекции в рекомендованной дозе 1,3 мг/м² площади поверхности тела дважды в неделю в течение двух недель в дни 1, 4, 8 и 11 21-дневного цикла лечения. Этот трехнедельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз лекарственного средства БОРТЕКСА САН должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применять перорально в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й день цикла лечения препаратом БОРТЕКСА САН.

Пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырех циклов, могут продолжать лечение этой комбинацией в течение максимум четырех дополнительных циклов. См. также инструкцию по медицинскому применению дексаметазона.

Рекомендации по коррекции доз комбинированной терапии пациентам с прогрессирующей множественной миеломой

См. рекомендации по коррекции дозы лекарственного средства БОРТЕКСА САН при монотерапии, приведенные выше.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, не являющихся кандидатами на трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток

Комбинированная терапия с мелфаланом и преднисоном

Лекарственное средство БОРТЕКСА САН следует вводить внутривенно или подкожно в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднисоном, как указано в таблице 8. Шестинедельный период считается циклом лечения.

В циклах 1–4 БОРТЕКСА САН вводится 2 раза в неделю (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й день).

В циклах 5–9 БОРТЕКСА САН вводится 1 раз в неделю (1-й, 8-й, 22-й и 29-й день). Между введениями последовательных доз лекарственного средства БОРТЕКСА САН должно проходить не менее 72 часов.

Мелфалан и преднисон применять перорально в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й день первой недели каждого цикла. Проводится девять лечебных циклов этой комбинированной терапии.

Таблица 8

Рекомендуемый режим дозирования лекарственного средства БОРТЕКСА САН при комбинированном применении с мелфаланом и преднисоном

БОРТЕКСА САН 2 раза в неделю (1–4 циклы)
Неделя	1					2		3	4		5		6
БОРТЕКСА САН (1,3 мг/м2)	1 день		--	--	4 день	8 день	11 день	Перерыв	22 день	25 день	29 день	32 день	Перерыв
M (9 мг/м2) П (60 мг/м2)	1 день		2 день	3 день	4 день	--	--	Перерыв	--	--	--	--	Перерыв
БОРТЕКСА САН 1 раз в неделю (5–9 циклы)
Неделя	1					2		3	4		5		6
БОРТЕКСА САН (1,3 мг/м2)	1 день	--		--	--	8 день		Перерыв	22 день		29 день		Перерыв
M (9 мг/м2) П (60 мг/м2)	1 день	2 день		3 день	4 день	--		Перерыв	--		--		Перерыв

М — мелфалан, П — преднизон.

Рекомендации по коррекции дозировки и восстановлению комбинированной терапии мелфаланом и преднизоном

Перед началом нового цикла лечения:

• количество тромбоцитов должно быть ≥ 70×10⁹/л и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1,0×10⁹/л;
• негематологическая токсичность должна вернуться до степени I или до исходного уровня.

Таблица 9

Коррекция дозы при последующих циклах терапии лекарственным средством БОРТЕЗОМИД САН

в комбинации с мелфаланом и преднизоном

Токсичность	Изменение дозы или приостановление лечения
Гематологическая токсичность в ходе цикла: если развилась пролонгированная нейтропения или тромбоцитопения IV степени, или тромбоцитопения с кровотечением, возникшая в предыдущем цикле	Рассмотреть уменьшение дозы мелфалана на 25 % в следующем цикле
если количество тромбоцитов ≤ 30×109/л или абсолютное количество нейтрофилов ≤ 0,75×109/л в день введения лекарственного средства БОРТЕКСА САН (кроме 1-го дня)	Отложить введение дозы лекарственного средства БОРТЕКСА САН
если в цикле пропущено несколько доз лекарственного средства БОРТЕКСА САН (≥ 3 дозы при введении два раза в неделю или ≥ 2 дозы при введении 1 раз в неделю)	Дозу лекарственного средства БОРТЕКСА САН следует уменьшить на 1 уровень (с 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 или с 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2)
Негематологическая токсичность ≥ III степени	Применение лекарственного средства БОРТЕКСА САН следует отложить до облегчения симптомов до исходного уровня или до I степени тяжести. Затем БОРТЕКСА САН можно вновь вводить с уменьшением дозы на один уровень (с 1,3 до 1 мг/м2 или с 1 до 0,7 мг/м2). В случае невропатической боли, вызванной бортезомибом, и/или периферической нейропатии следует удерживать и/или изменять дозу лекарственного средства БОРТЕКСА САН в соответствии с таблицей 7.

Относительно мелфалана и преднізона см. также инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, являющихся кандидатами на трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия)

Комбинированная терапия с дексаметазоном

Лекарственное средство БОРТЕКСА САН вводят путем внутривенной или подкожной инъекции в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м² площади поверхности тела дважды в неделю в течение двух недель в дни 1, 4, 8 и 11 в 21-дневном цикле лечения. Этот трехнедельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз лекарственного средства БОРТЕКСА САН должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применяют перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения препаратом БОРТЕКСА САН.

Применяют четыре цикла лечения данной комбинацией.

Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом

Лекарственное средство БОРТЕКСА САН вводят путем внутривенной или подкожной инъекции в рекомендуемой дозе 1,3 мг/м² площади поверхности тела дважды в неделю в течение двух недель в дни 1, 4, 8 и 11 в 28-дневном цикле лечения. Этот 4-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз лекарственного средства БОРТЕКСА САН должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применяют перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения препаратом БОРТЕКСА САН.

Талидомид следует применять перорально в дозе 50 мг в сутки в 1–14-й дни цикла; при хорошей переносимости препарата дозу следует увеличить до 100 мг в сутки в 15–28-й дни цикла; далее дозу можно увеличить до 200 мг в сутки, начиная со второго цикла (см. таблицу 10).

Применяют четыре цикла лечения. Пациентам с частичной или полной реакцией на лечение рекомендовано пройти дополнительно два цикла терапии.

Таблица 10

Рекомендуемый режим дозирования лекарственного средства БОРТЕКСА САН при комбинированном применении с дексаметазоном и талидомидом у пациентов с нелеченной множественной миеломой, подлежащих трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

БОРТЕКСА САН + Dx	Циклы 1–4
	Неделя	1		2		3
	БОРТЕКСА САН (1,3 мг/м2)	День 1, 4		День 8, 11		Перерыв
	Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4		День 8, 9, 10, 11		-
БОРТЕКСА САН + Dx + Т	Цикл 1
	Неделя	1	2		3		4
	БОРТЕКСА САН (1,3 мг/м2)	День 1, 4	День 8, 11		Перерыв		Перерыв
	Т (50 мг)	Ежедневно	Ежедневно		-		-
	Т (100 мг)а	-	-		Ежедневно		Ежедневно
	Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11		-		-
	Циклы 2–4b
	БОРТЕКСА САН (1,3 мг/м2)	День 1, 4	День 8, 11		Перерыв		Перерыв
	Т (200 мг)а	Ежедневно	Ежедневно		Ежедневно		Ежедневно
	Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11		-		-

Dx – дексаметазон; Т – талидомид.

а Дозу талидомида повысить до 100 мг с 3-й недели первого цикла, если переносится доза 50 мг, и до 200 мг, если переносится доза 100 мг.

b Пациентам, у которых отмечается частичный ответ после четырёх циклов лечения, можно провести до шести циклов терапии.

Рекомендации по коррекции дозы пациентам, являющимся кандидатами на трансплантацию

См. рекомендации по коррекции дозы при применении лекарственного средства БОРТЕКСА САН в качестве монотерапии.

В случае необходимости применения лекарственного средства БОРТЕКСА САН с другими химиотерапевтическими препаратами информацию по коррекции дозы этих препаратов при развитии токсичности смотрите в инструкциях по применению указанных лекарственных средств.

Нелеченная мантийноклеточная лимфома

Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (режим лечения VcR-CAP)

Рекомендуемая доза лекарственного средства БОРТЕКСА САН составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12–21). Этот трёхнедельный период считается циклом лечения. Рекомендуется провести шесть циклов лечения. Пациентам, у которых ответ на лечение впервые был продемонстрирован в 6-м цикле, рекомендовано пройти дополнительно два цикла терапии. Между введениями последовательных доз лекарственного средства БОРТЕКСА САН должно проходить не менее 72 часов.

Лекарственные средства, вводимые внутривенными инфузиями в 1-й день каждого трёхнедельного цикла лечения препаратом БОРТЕКСА САН: ритуксимаб в дозе 375 мг/м², циклофосфамид — 750 мг/м², доксорубицин — 50 мг/м².

Преднизон принимать перорально в дозе 100 мг/м² в 1, 2, 3, 4 и 5-й дни каждого цикла лечения препаратом БОРТЕКСА САН.

Рекомендации по коррекции дозировки для пациентов с нелеченой мантийноклеточной лимфомой

Перед началом нового цикла лечения:

• количество тромбоцитов должно быть ≥ 100000 кл/мкл и абсолютное количество нейтрофилов (АКН) должно быть ≥ 1500 кл/мкл;
• количество тромбоцитов должно быть ≥ 75000 кл/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или сепарацией селезёнки;
• уровень гемоглобина ≥ 8 г/дл;
• негематологическая токсичность должна вернуться к степени I или исходному уровню.

Следует приостановить лечение бортезомибом при появлении любой негематологической токсичности ≥ степени III тяжести (исключая нейропатию), связанной с применением бортезомиба, или гематологической токсичности ≥ степени III тяжести (см. также раздел «Особенности применения»). Рекомендации по коррекции доз смотрите в таблице 11.

Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы гранулоцитов в соответствии с местными стандартными протоколами. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Необходимо оценить потребность в переливании тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении.

Таблица 11

Коррекция дозы во время терапии для пациентов с нелеченой мантийноклеточной лимфомой

Токсичность	Изменение дозы или приостановление лечения
Гематологическая токсичность
Нейтропения ≥ III степени, сопровождающаяся лихорадкой, нейтропения IV степени, продолжающаяся более 7 дней, количество тромбоцитов ˂ 10000 кл/мкл.	Следует приостановить применение лекарственного средства БОРТЕКСА САН на срок до 2 недель, пока АКН не восстановится до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов — до ≥ 25000 кл/мкл. Если после этого токсичность не уменьшается (показатели крови не восстанавливаются до указанных выше значений), следует отменить применение лекарственного средства БОРТЕКСА САН. Если токсичность уменьшается (АКН восстанавливается до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов — до ≥ 25000 кл/мкл), лечение препаратом БОРТЕКСА САН можно возобновить с уменьшением дозы на один уровень (с 1,3 до 1 мг/м² или с 1 до 0,7 мг/м²).
Если количество тромбоцитов составляет ˂ 25000 кл/мкл или АКН составляет ˂ 750 кл/мкл в день применения лекарственного средства БОРТЕКСА САН (за исключением 1-го дня каждого цикла лечения).	Отложить введение дозы лекарственного средства БОРТЕКСА САН.
Негематологическая токсичность ≥ III степени, связанная с применением лекарственного средства БОРТЕКСА САН.	Применение лекарственного средства БОРТЕКСА САН следует приостановить до облегчения симптомов до II степени тяжести или лучше. Затем лечение можно возобновить с уменьшением дозы на один уровень (с 1,3 до 1 мг/м² или с 1 до 0,7 мг/м²). При нейропатической боли, вызванной бортезомибом, и/или периферической нейропатии следует удерживать и/или изменять дозу лекарственного средства БОРТЕКСА САН, как указано в таблице 7.

Если бортезомиб применяется в сочетании с другими цитостатическими средствами, см. также инструкции по применению этих лекарственных средств в отношении коррекции дозы при возникновении токсичности.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

На данный момент нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет.

Исследований применения бортезомиба пациентам пожилого возраста с ранее не леченной множественной миеломой, которые являются кандидатами на проведение лечения высокими дозами цитостатиков с трансплантацией гематопоэтических стволовых клеток, не проводилось. Поэтому нельзя дать рекомендации по коррекции дозы для этой группы пациентов.

В исследовании применения бортезомиба пациентам с ранее не леченной мантийноклеточной лимфомой возрастной диапазон 42,9 % пациентов составлял 65–74 года, а 10,4 % пациентов были в возрасте ≥ 75 лет. Пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили лечение в обеих группах (режимы VcR-CAP и R-CHOP) (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты с нарушениями функции печени

Пациентам с легкими нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. Пациентам со среднетяжелыми и тяжелыми нарушениями функции печени следует начинать лечение препаратом БОРТЕКСА САН с дозы 0,7 мг/м² в течение первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг/м² или уменьшением дозы до 0,5 мг/м² в зависимости от переносимости препарата пациентом (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Таблица 12

Рекомендации по изменению начальных доз лекарственного средства БОРТЕКСА САН пациентам с нарушениями функции печени

Степень нарушения функции печени*	Уровень билирубина	Уровень АСТ	Коррекция начальной дозы
Легкая	≤ 1,0 × ВГН	> ВГН	Не требуется
	> 1,0–1,5 × ВГН	Любой	Не требуется
Умеренная	> 1,5–3 × ВГН	Любой	Снижение дозы лекарственного средства БОРТЕКС САН до 0,7 мг/м² в первом цикле лечения. Последующее увеличение дозы до 1,0 мг/м² или снижение до 0,5 мг/м² в зависимости от переносимости препарата.
Тяжелая	> 3 × ВГН	Любой

АСТ – аспартатаминотрансфераза; ВГН – верхняя граница нормы.

* На основании классификации степеней тяжести нарушения функции печени (лёгкая, умеренная и тяжёлая) Национального института рака (США).

Пациенты с нарушениями функции почек

Фармакокинетика бортезомиба не зависит от лёгкой и умеренной степени почечной недостаточности (клиренс креатинина > 20 мл/мин/1,73 м²), поэтому коррекция дозы не требуется для этой группы пациентов. Неизвестно, влияет ли тяжёлая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (клиренс креатинина < 20 мл/мин/1,73 м²). Поскольку диализ может снизить концентрацию бортезомиба, препарат следует вводить после процедуры диализа (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Дети

Безопасность и эффективность бортезомиба у детей в возрасте до 18 лет не установлены (см. раздел «Фармакологические свойства»). Имеющиеся на данный момент данные описаны в разделе «Фармакологические свойства», однако рекомендации по дозировке предоставить невозможно.

Способ применения

БОРТЕКСА САН, раствор для инъекций, 2,5 мг/мл доступен для подкожного введения, а после разведения — также для внутривенного введения.

БОРТЕКСА САН не следует вводить другими путями. Интратекальное введение привело к летальному исходу.

Внутривенно

БОРТЕКСА САН, раствор для инъекций, 2,5 мг/мл сначала необходимо развести до концентрации 1 мг/мл (см. раздел «Особенности применения»), после разведения вводят в виде 3–5-секундной болюсной внутривенной инъекции через периферический или центральный внутривенный катетер. После этого катетер следует промыть раствором 0,9 % натрия хлорида для инъекций. Между последовательными дозами лекарственного средства БОРТЕКСА САН должно пройти не менее 72 часов.

Подкожно

БОРТЕКСА САН, раствор для инъекций, 2,5 мг/мл вводят подкожно в бедро (правое или левое) или живот (справа или слева). Раствор вводят подкожно под углом 45–90°. При последовательных инъекциях следует чередовать места введения.

Если при подкожных инъекциях возникают нежелательные реакции в месте введения, можно вводить раствор лекарственного средства БОРТЕКСА САН с меньшей концентрацией подкожно (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или вводить внутривенно.

При применении лекарственного средства БОРТЕКСА САН вместе с другими препаратами см. инструкции по медицинскому применению этих препаратов.

Дети

Безопасность и эффективность применения бортезомиба у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены.

Передозировка

У пациентов превышение рекомендованной дозы более чем в 2 раза сопровождалось острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией с летальным исходом. Доклинические исследования фармакологической безопасности по сердечно-сосудистой системе см. в разделе «Фармакологические свойства».

Специфический антидот к бортезомибу неизвестен. При передозировке рекомендуется тщательно контролировать показатели гемодинамики (инфузионная терапия, вазопрессорные и/или инотропные препараты) и температуру тела (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Побочные реакции

Краткое описание профиля безопасности

Среди тяжелых побочных реакций при лечении бортезомибом редко наблюдались сердечная недостаточность, синдром лизиса опухоли, лёгочная гипертензия, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES), острые диффузные инфильтративные лёгочные нарушения, вегетативная нейропатия — редко. Наиболее частыми побочными реакциями при лечении бортезомибом были тошнота, диарея, запор, рвота, слабость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий лишай и миалгия.

Табличный перечень побочных реакций

Множественная миелома

Исследователи считали побочные реакции, приведённые в таблице 13, по крайней мере возможной или вероятной причинно-следственной связью с бортезомибом. Данные о побочных реакциях получены от 5476 пациентов, из которых 3996 пациентам применяли бортезомиб в дозе 1,3 мг/м²; эти данные включены в таблицу 13. В целом бортезомиб применяли для лечения множественной миеломы у 3974 пациентов.

Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частота определялась следующим образом: очень часто (>1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке убывания тяжести. Также включены побочные реакции, не наблюдавшиеся в ходе клинических исследований, но о которых сообщалось в постмаркетинговый период. Таблица 13 составлена с использованием версии 14.1 MedDRA.

Таблица 13

Побочные реакции у пациентов с множественной миеломой, получавших бортезомиб в ходе клинических исследований, и побочные реакции из постмаркетинговых источников независимо от показаний

Системы органов	Частота	Побочные реакции
Инфекции и инвазии	Часто	Опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с офтальмическими осложнениями), пневмония*, простой герпес*, грибковая инфекция*
	Нечасто	Инфекции*, бактериальные инфекции*, вирусные инфекции*, сепсис (включая септический шок)*, бронхопневмония, герпесвирусная инфекция*, герпетический менингоэнцефалит#, бактериемия (включая стафилококковую), ячмень, грипп, флегмона, инфекции, связанные с устройством введения, инфекции кожи*, ушные инфекции*, стафилококковая инфекция, зубная инфекция*
	Редко	Менингит (включая бактериальный), вирусная инфекция Эпштейна – Барр, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, поствирусный синдром усталости
Доброкачественные новообразования, злокачественные и неуточнённые (включая кисты и полипы)	Редко	Злокачественная опухоль, плазмоцитарная лейкемия, почечно-клеточная карцинома, опухолевый рост, микозная мицома, доброкачественное новообразование*
Система крови и лимфатическая система	Очень часто	Тромбоцитопения*, нейтропения*, анемия*
	Часто	Лейкопения*, лимфопения*
	Нечасто	Панцитопения*, фебрильная нейтропения, коагулопатия*, лейкоцитоз*, лимфаденопатия, гемолитическая анемия#
	Редко	Синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови, тромбоцитоз*, синдром повышенной вязкости крови, тромбоцитопатия неуточнённая, тромботическая микроангиопатия (включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру)#, другие болезни крови и кроветворных органов, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация
Иммунная система	Нечасто	Ангионевротический отёк#, гиперчувствительность*
	Редко	Анафилактический шок, амилоидоз, иммунокомплекс-опосредованные реакции III типа
Эндокринная система	Нечасто	Синдром Кушинга*, гипертиреоз*, неадекватная секреция антидиуретического гормона
	Редко	Гипотиреоз
Метаболические нарушения	Очень часто	Снижение аппетита
	Часто	Обезвоживание, гипокалиемия*, гипонатриемия*, нарушение уровня глюкозы в крови*, гипокальциемия*, нарушение уровня ферментов*
	Нечасто	Синдром лизиса опухоли, задержка физического развития*, гипомагниемия*, гипофосфатемия*, гиперкалиемия*, гиперкальциемия*, гипернатриемия*, нарушение уровня мочевой кислоты*, сахарный диабет*, задержка жидкости
	Редко	Гипермагниемия*, ацидоз, нарушение электролитного баланса*, гиперволемия, гипохлоремия*, гиповолемия, гиперхлоремия*, гиперфосфатемия*, метаболические расстройства, недостаточность витаминов группы В, недостаточность витамина В12, подагра, повышение аппетита, непереносимость алкоголя
Психика	Часто	Расстройства настроения*, тревожное расстройство*, нарушения сна*
	Нечасто	Психическое расстройство*, галлюцинации*, психотическое расстройство*, спутанность сознания*, возбуждение
	Редко	Суицидальные мысли*, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо
Нервная система	Очень часто	Нейропатия*, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия*
	Часто	Моторная нейропатия*, потеря сознания (в т. ч. синкопе), головокружение*, дисгевзия*, летаргия, головная боль*
	Нечасто	Тремор, сенсомоторная периферическая нейропатия, дискинезия*, нарушение координации и равновесия*, потеря памяти (без деменции)*, энцефалопатия*, синдром обратимой задней энцефалопатии#, нейротоксичность, судорожные расстройства*, постгерпетическая невралгия, расстройства речи*, синдром беспокойных ног, мигрень, ишиас, нарушения внимания, нарушение рефлексов*, паросмия
	Редко	Кровоизлияние в мозг*, внутричерепное кровоизлияние (в т. ч. субарахноидальное)*, отёк мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, нарушение вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепно-мозгового нерва*, паралич*, парез*, пресинкопе, синдром поражения ствола головного мозга, цереброваскулярное расстройство, поражение нервных корешков, психомоторная гиперактивность, сдавление спинного мозга, другие когнитивные расстройства, моторные дисфункции, другие расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония, синдром Гийена — Барре#, демиелинизирующая полинейропатия #
Органы зрения	Часто	Отёк глаз*, нарушение зрения*, конъюнктивит*
	Нечасто	Кровоизлияния в глаза*, инфекции век*, халязион#, блефарит#, воспаление глаз*, диплопия, сухость глаз*, раздражение глаз*, боль в глазах, повышенное слезотечение, выделения из глаз
	Редко	Поражение роговицы*, экзофтальм, ретинит, скотома, другие болезни глаз (включая болезни век), приобретённый дакриоаденит, фотофобия, фотопсия, невропатия зрительного нерва#, различные степени ухудшения зрения (до слепоты)*
Органы слуха и вестибулярный аппарат	Часто	Вертиго*
	Нечасто	Дизакузия (в т. ч. тиннитус)*, снижение слуха (до глухоты), дискомфорт в ушах*
	Редко	Кровотечение из уха, вестибулярный нейронит, другие заболевания уха
Сердце	Нечасто	Тампонада сердца#, кардиопульмональный шок*, фибрилляция сердца (в т. ч. предсердий), сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков)*, аритмия*, тахикардия*, сердцебиение, стенокардия, перикардит (в т. ч. перикардиальный экссудат), кардиомиопатия*, дисфункция желудочков*, брадикардия
	Редко	Трепетание предсердий, инфаркт миокарда*, атриовентрикулярная блокада*, сердечно-сосудистые расстройства (в т. ч. кардиогенный шок), желудочковая тахикардия типа пируэт (torsades de pointes), нестабильная стенокардия, нарушение работы клапанов сердца*, недостаточность коронарной артерии, остановка синусового узла
Сосуды	Часто	Артериальная гипотензия*, ортостатическая гипотензия, артериальная гипертензия*
	Нечасто	Нарушение мозгового кровообращения#, тромбоз глубоких вен*, кровотечение*, тромбофлебит (в т. ч. поверхностный), сосудистый коллапс (в т. ч. гиповолемический шок), флебит, приливы*, гематома (в т. ч. парафреничная)*, нарушение периферического кровообращения*, васкулит, гиперемия (включая глазную)*
	Редко	Эмболия периферических сосудов, лимфоотёк, бледность, эритромелалгия, расширение сосудов, обесцвечивание сосудов, венозная недостаточность
Дыхательная система	Часто	Одышка*, носовое кровотечение, инфекции нижних/верхних дыхательных путей*, кашель*
	Нечасто	Лёгочная эмболия, плевральный выпот, отёк лёгких (включая острый), лёгочное внутрисосудистое кровоизлияние#, бронхоспазм, хроническое обструктивное заболевание лёгких*, гипоксемия*, ухудшение проходимости дыхательных путей*, гипоксия, плеврит*, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание
	Редко	Недостаточность лёгких, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, ателектаз лёгких, лёгочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция лёгких, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз лёгких, бронхиальные расстройства*, гипокапния*, интерстициальное заболевание лёгких, инфильтрация лёгких, ощущение сдавления в горле, сухость в горле, увеличение секреции верхних дыхательных путей, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей
Желудочно-кишечный тракт	Очень часто	Тошнота и рвота*, диарея*, запор
	Часто	Желудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. слизистых оболочек)*, диспепсия, стоматит*, вздутие живота, боль в ротоглотке*, боль в животе (в т. ч. желудочно-кишечная и боль в области селезёнки)*, заболевания полости рта*, метеоризм
	Нечасто	Панкреатит (в т. ч. хронический)*, рвота кровью, отёк губ*, непроходимость желудочно-кишечного тракта (в т. ч. непроходимость тонкой кишки, илеус)*, дискомфорт в животе, язвы в полости рта*, энтерит*, гастрит*, кровотечение из дёсен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь*, колит (в т. ч. вызванный Clostridium difficile)*, ишемический колит#, воспаление желудочно-кишечного тракта*, дисфагия, синдром раздражённой кишки, другие желудочно-кишечные расстройства, налёт на языке, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта*, заболевания слюнных желёз*
	Редко	Острый панкреатит, перитонит*, отёк языка*, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония сфинктера прямой кишки, фекалома*, желудочно-кишечные язвы и перфорации*, гипертрофия дёсен, мегаколон, ректальные выделения, образование пузырьков в ротоглотке*, боль в губах, пародонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия, аномальные дефекации
Гепатобилиарная система	Часто	Нарушение уровня печеночных ферментов*
	Нечасто	Гепатотоксичность (в т. ч. расстройства печени), гепатит*, холестаз
	Редко	Печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда — Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровоизлияние, желчнокаменная болезнь
Кожа и подкожные ткани	Часто	Высыпания*, зуд*, эритема, сухость кожи
	Нечасто	Многоформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсические высыпания на коже, токсический эпидермальный некролиз#, синдром Стивенса — Джонсона#, дерматит*, заболевания волос*, петехии, экхимоз, раздражение кожи, пурпура, уплотнение кожи*, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни#, акне*, пузыри*, нарушение пигментации кожи*
	Редко	Кожные реакции, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, подкожное кровоизлияние, сетчатое ливедо, индуратия кожи, папулы, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, другие расстройства кожи, эритроз, язвы кожи, заболевания ногтей
Опорно-двигательный аппарат	Очень часто	Боль в мышцах и костях*
	Часто	Спазмы мышц*, боль в конечностях, мышечная слабость
	Нечасто	Подёргивания мышц, отёк суставов, артрит*, скованность суставов, миопатия*, ощущение тяжести
	Редко	Рабдомиолиз, дисфункция височно-нижнечелюстного сустава, фистула, суставной выпот, боль в челюсти, заболевания костей, инфекции и воспаления мышечно-скелетной системы и соединительной ткани*, синовиальная киста
Почки и мочевыделительная система	Часто	Нарушение функции почек*
	Нечасто	Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность*, инфекции мочевыводящих путей*, признаки и симптомы расстройств мочевыводящих путей*, гематурия*, задержка мочи, нарушения мочеиспускания*, протеинурия, азотемия, олигурия*, поллакиурия
	Редко	Раздражение мочевого пузыря
Репродуктивная система и молочные железы	Нечасто	Вагинальное кровотечение, генитальная боль*, эректильная дисфункция
	Редко	Расстройства яичек*, простатит, расстройства молочных желез у женщин, чувствительность придатков яичек, воспаление придатков яичек, боль в области таза, язвы вульвы
Врождённые, семейные и генетические расстройства	Редко	Аплазия, мальформации желудочно-кишечного тракта, ихтиоз
Общее состояние и состояние места введения	Очень часто	Лихорадка*, утомление, астения
	Часто	Отёки (в т. ч. периферические), озноб, боль*, общее недомогание*
	Нечасто	Нарушение общего физического здоровья*, отёк лица*, реакции в месте инъекции*, заболевания слизистых оболочек*, боль в груди, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация*, осложнения, связанные с установкой катетера*, ощущение жажды*, дискомфорт в груди, ощущение изменения температуры тела*, боль в месте инъекции*
	Редко	Летальный исход (включая внезапный), полиорганная недостаточность, кровотечения в месте введения*, грыжа (в т. ч. хиатальная)*, ухудшение заживления*, воспаление, флебит в месте инъекции*, болезненность, язва, раздражение, некардиальная боль за грудиной, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела
Лабораторные показатели	Часто	Снижение массы тела
	Нечасто	Гипербилирубинемия*, отклонение уровня белков от нормы*, увеличение массы тела, отклонение показателей анализа крови*, повышение уровня С-реактивного белка
	Редко	Отклонение от нормы газов крови*, отклонение от нормы на ЭКГ (в т. ч. удлинение интервала QT)*, отклонение от нормы международного нормализованного отношения*, повышение кислотности желудка, повышение степени агрегации тромбоцитов, повышение уровня тропонина I, идентификация вирусов в серологических реакциях*, отклонение в анализе мочи*
Процедурные осложнения	Нечасто	Падение, спутанность сознания
	Редко	Трансфузионные реакции, переломы*, дрожь*, повреждение лица, повреждение суставов*, ожоги, разрыв кожи, болевой синдром при процедуре, лучевые поражения*
Хирургические и медицинские процедуры	Редко	Активация макрофагов

* Обобщение нескольких терминов MedDRA.

Данные из пострегистрационных источников независимо от показаний.

Лимфома из клеток мантийной зоны

Профиль безопасности применения бортезомиба у 240 пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны, получавших бортезомиб в дозе 1,3 мг/м² в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднисолоном (BzR-CAP), и у 242 пациентов, получавших винкристин, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднисолон (R-CHOP), в целом был схожим с профилем безопасности у пациентов с множественной миеломой; основные различия приведены ниже. Дополнительными побочными реакциями, наблюдавшимися при применении бортезомиба в составе комбинированной терапии (BzR-CAP), были инфекция вируса гепатита В (˂ 1 %) и ишемия миокарда (1,3 %). Схожая частота случаев в обеих группах лечения свидетельствует о том, что связь этих побочных реакций не только с бортезомибом. Применение бортезомиба у пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны сопровождалось более высокой (≥ 5 %) частотой гематологических побочных реакций (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), случаев периферической сенсорной нейропатии, артериальной гипертензии, лихорадки, пневмонии, стоматита и заболеваний волос по сравнению с применением у пациентов с множественной миеломой.

Побочные реакции с частотой ≥ 1 %, с такой же или более высокой частотой в группе лечения по схеме BzR-CAP, которые, возможно, или вероятно, были связаны с лекарственными средствами, входящими в состав комбинированной терапии по схеме BzR-CAP, приведены в таблице 14. Также приведены побочные реакции, наблюдавшиеся в группе лечения по схеме BzR-CAP и, по оценке исследователей, возможно или вероятно связанные с бортезомибом, на основании опыта применения в исследованиях у пациентов с множественной миеломой.

Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частота определена следующим образом: очень часто (>1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции перечислены в порядке убывания тяжести.

Таблица 14 составлена с использованием версии 16 MedDRA.

Таблица 14

Побочные реакции, возникавшие у пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны, получавших лечение по схеме BzR-CAP в клинических исследованиях

Системы органов	Частота	Побочные реакции
Инфекции и инвазии	Очень часто	Пневмония*
	Часто	Сепсис (включая септический шок)*, опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с осложнениями со стороны глаз), герпесвирусная инфекция*, бактериальные инфекции*, инфекции верхних/нижних дыхательных путей*, грибковая инфекция*, простой герпес*
	Редко	Гепатит В, инфекции*, бронхопневмония
Система крови и лимфатическая система	Очень часто	Тромбоцитопения*, фебрильная нейтропения, нейтропения*, лейкопения*, анемия*, лимфопения*
	Редко	Панцитопения*
Иммунная система	Часто	Повышенная чувствительность*
	Редко	Анафилактическая реакция
Метаболические нарушения	Очень часто	Снижение аппетита
	Часто	Гипокалиемия*, нарушения уровня глюкозы в крови*, гипонатриемия*, сахарный диабет*, задержка жидкости
	Редко	Синдром лизиса опухоли
Психика	Часто	Нарушения сна*
Нервная система	Очень часто	Периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия*, невралгия*
	Часто	Нейропатия*, двигательная нейропатия*, потеря сознания (в т.ч. синкопе), энцефалопатия*, сенсо-моторная периферическая нейропатия, головокружение*, дисгевзия*, вегетативная нейропатия
	Редко	Нарушения вегетативной нервной системы
Органы зрения	Часто	Нарушения зрения*
Органы слуха и вестибулярный аппарат	Часто	Дизакузия (в т.ч. тиннитус)*
	Редко	Вертиго*, снижение слуха (вплоть до глухоты)
Сердце	Часто	Фибрилляция сердца (в т.ч. предсердная), аритмия*, сердечная недостаточность (в т.ч. левого и правого желудочков)*, ишемия миокарда, дисфункция желудочков*
	Редко	Сердечно-сосудистые расстройства (в т.ч. кардиогенный шок)
Сосуды	Часто	Артериальная гипертензия*, артериальная гипотензия*, ортостатическая гипотензия
Дыхательная система	Часто	Одышка*, кашель*, икота
	Редко	Острый респираторный дистресс-синдром, легочная эмболия, пневмонит, легочная гипертензия, отек легких (включая острый)
Желудочно-кишечный тракт	Очень часто	Тошнота и рвота*, диарея*, стоматит*, запор
	Часто	Желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. слизистых оболочек)*, вздутие живота, диспепсия, боль в рото-глотке*, гастрит*, язвы полости рта*, дискомфорт в животе, дисфагия, воспаление желудочно-кишечного тракта*, боль в животе (в т.ч. желудочно-кишечная и в области селезенки)*, заболевания полости рта*
	Редко	Колит (в т.ч. вызванный Clostridium difficile)*
Гепатобилиарная система	Часто	Гепатотоксичность (в т.ч. нарушения функции печени)
	Редко	Печеночная недостаточность
Кожа и подкожные ткани	Очень часто	Заболевания волос*
	Часто	Зуд*, дерматит*, сыпь*
Опорно-двигательный аппарат	Часто	Мышечные спазмы*, боль в мышечно-скелетной системе*, боль в конечностях
Почки и мочевыделительная система	Часто	Инфекции мочевыводящих путей*
Общее состояние и место введения	Очень часто	Лихорадка*, утомляемость, астения
	Часто	Отеки (в т.ч. периферические), озноб, реакции в месте инъекции*, общее недомогание*
Лабораторные показатели	Часто	Гипербилирубинемия*, отклонения уровня белков от нормы*, снижение массы тела, увеличение массы тела

* Обобщение нескольких терминов MedDRA.

Описание отдельных побочных реакций

Реактивация вируса Herpes zoster

Множественная миелома

Противовирусную профилактику проводили 26 % пациентов, получавших комбинацию бортезомиба с мелфаланом и преднисоном. Опоясывающий герпес наблюдался у 17 % пациентов в этой группе, не принимавших противовирусные средства, по сравнению с 3 % пациентов, получавших противовирусные средства.

Мантийноклеточная лимфома

Противовирусную профилактику проводили 137 из 240 пациентов (57 %), получавших бортезомиб в составе комбинированной терапии по схеме BzR-CAP. Опоясывающий герпес наблюдался у 10,7 % пациентов, не принимавших противовирусные средства, по сравнению с 3,6 % пациентов, получавших противовирусные средства.

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ)

Мантийноклеточная лимфома

Сообщали о случаях инфицирования гепатитом В со смертельным исходом у 0,8 % пациентов (n = 2) в группе, получавшей лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднисон), и у 0,4 % пациентов (n = 1), получавших бортезомиб в составе комбинированного лечения по схеме BzR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднисон). Общая частота случаев гепатита В была схожей в обеих группах лечения (0,8 % в группе BzR-CAP против 1,2 % в группе R-CHOP).

Периферическая нейропатия при комбинированном лечении

Множественная миелома

В ходе исследований, в которых бортезомиб применяли в качестве индукционной терапии в комбинации с дексаметазоном (исследование IFM-2005-01) и дексаметазоном-таллидомидом (исследование MMY-3010), наблюдалась периферическая нейропатия (см. таблицу 15).

Таблица 15

Частота возникновения периферической нейропатии (ПН) в ходе индукционной терапии

по степеням токсичности и необходимости прерывания лечения из-за ПН

Показатели периферической нейропатии	IFM-2005-01		MMY-3010
	VDDx (N = 239)	BzDx (N = 239)	TDx (N = 126)	BzTDx (N = 130)
Частота ПН (%)
Все степени ПН ≥ ІІ степень ПН ≥ ІІІ степень ПН	3 1 ˂1	15 10 5	12 2 0	45 31 5
Прерывание лечения из-за ПН (%)	˂1	2	1	5

VDDx – винкристин, доксорубицин, дексаметазон; BzDx – бортезомиб, дексаметазон; TDx – талидомид, дексаметазон; VcTDx – бортезомиб, талидомид, дексаметазон.

Примечание. Периферическая нейропатия включает периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию и полинейропатию.

Мантийноклеточная лимфома

В исследовании LYM-3002, в котором бортезомиб применяли в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднисоном (R-CAP), частота периферической нейропатии при комбинированной терапии представлена в таблице 16.

Таблица 16

Частота случаев периферической нейропатии (ПН) в исследовании применения бортезомиба у пациентов с мантийноклеточной лимфомой по степеням токсичности и необходимости прерывания лечения из-за ПН

Показатели периферической нейропатии	BzR-CAP (N = 240)	R-CHOP (N = 242)
Частота ПН (%)
Все степени ПН	30	29
≥ II степени ПН	18	9
≥ III степени ПН	8	4
Прерывание лечения из-за ПН (%)	2	˂1

BzR-CAP – бортезомиб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднисон; R-CHOP – ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднисон.

Периферическая нейропатия включает: периферическую сенсорную нейропатию, периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию и периферическую сенсомоторную нейропатию.

Пациенты пожилого возраста с мантийноклеточной лимфомой

В группе лечения по схеме BzR-CAP возраст 42,9 % пациентов составлял 65–74 года, а 10,4 % — ≥ 75 лет. Хотя пациенты в возрасте 75 лет и старше хуже переносили применение обеих схем лечения, частота серьезных побочных реакций составляла 68 % в группе BzR-CAP по сравнению с 48 % в группе R-CHOP.

Известные различия профиля безопасности бортезомиба в виде монотерапии при внутривенном и подкожном применении

В ходе исследования III фазы у пациентов, которым вводили бортезомиб подкожно, частота возникновения побочных реакций III степени токсичности и выше, вызванных лечением, была на 13 % ниже по сравнению с пациентами, которым вводили бортезомиб внутривенно, а также на 5 % ниже была частота прерывания лечения бортезомибом. Общая частота возникновения диареи, желудочно-кишечных и абдоминальных болей, астенических состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферической нейропатии была на 12–15 % ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения. Также частота возникновения периферической нейропатии III степени и выше была ниже на 10 %, а частота прерывания терапии из-за периферической нейропатии была ниже на 8 %.

У 6 % пациентов возникали реакции в месте подкожного введения, преимущественно покраснение. В среднем проявления исчезали в течение 6 дней, коррекция дозы была необходима у 2 пациентов. У двух пациентов (1 %) были серьезные реакции: 1 случай зуда и 1 случай покраснения.

Частота летальных исходов в ходе лечения составляла 5 % в группе подкожного введения и 7 % в группе внутривенного введения. Частота смертности от прогрессирования заболевания в группе подкожного введения составляла 18 % и 9 % в группе внутривенного введения.

Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной миеломы

В ходе исследования применения бортезомиба в качестве повторного лечения с участием 130 пациентов с рецидивом множественной миеломы, у которых ранее отмечался по меньшей мере частичный ответ на лечение, включавшее бортезомиб, побочные реакции всех степеней тяжести, возникавшие не менее чем у 25 % пациентов, преимущественно включали тромбоцитопению (55 %), нейропатию (40 %), анемию (37 %), диарею (35 %) и запор (28 %). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и периферическая нейропатия ≥ III степени наблюдалась у 40 % и 8,5 % пациентов соответственно.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Не следует смешивать этот лекарственный препарат с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка

1 флакон с порошком в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

San Pharmaceuticals Industries Ltd.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Baroda Highway, Halol, Gujarat, 389350, Индия.