INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO BORTEXASUN (BORTEXASUN)

Composición:

principio activo: bortezomib; bortezomib;

1 vial contiene 3,5 mg de bortezomib;

excipiente: manitol (E 421).

Forma farmacéutica. Liofilizado para solución inyectable.

Características físico-químicas principales: masa liofilizada o polvo de color blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Agentes antineoplásicos. Otros agentes antineoplásicos. Inhibidores del proteasoma. Bortezomib.

Código ATC L01XG01.

Propiedades farmacodinámicas

Mecanismo de acción

El bortezomib es un inhibidor de las proteasomas que suprime la actividad semejante a la quimotripsina del proteasoma 26S en células de mamíferos. El proteasoma 26S es un complejo proteico grande que participa en la degradación de proteínas clave. Esta vía desempeña un papel fundamental en la regulación del recambio de proteínas específicas, manteniendo así la homeostasis celular. La inhibición del proteasoma 26S provoca la supresión de la proteólisis y desencadena una cascada de reacciones que conduce al apoptosis.

El bortezomib es altamente selectivo para el proteasoma. A una concentración de 10 µM, el bortezomib no inhibe ninguno de un gran número de receptores y proteasas evaluados, y es más de 1500 veces más selectivo para el proteasoma que para otras enzimas. La cinética de inhibición del proteasoma se ha calculado in vitro; el bortezomib se disocia del proteasoma con un período de semivida (t½) de 20 minutos, demostrando así que la inhibición del proteasoma por el bortezomib es reversible. Al inhibir el proteasoma, el bortezomib afecta a las células cancerosas a través de múltiples vías, incluyendo la alteración de proteínas reguladoras que controlan el ciclo celular y la activación del factor nuclear NF-kB. La inhibición del proteasoma conduce a la detención del ciclo celular y al apoptosis. NF-kB es un factor de transcripción cuya activación es necesaria para muchos aspectos del desarrollo tumoral, incluyendo el crecimiento y la supervivencia celular, la angiogénesis, la interacción célula-célula y la metástasis. En el mieloma, el bortezomib afecta la capacidad de las células de mieloma para interactuar con el microentorno de la médula ósea.

Los estudios in vitro han demostrado que el bortezomib es citotóxico para muchos tipos de células cancerosas y que las células tumorales son más sensibles al apoptosis inducido por bortezomib que las células normales. In vivo, el bortezomib provoca una desaceleración del crecimiento de múltiples tumores humanos experimentales, incluyendo el mieloma múltiple.

Los datos de estudios in vitro, ex vivo y modelos animales indican que el bortezomib aumenta la diferenciación y la actividad de los osteoblastos y suprime la función de los osteoclastos. Estos efectos se han observado en pacientes con mieloma múltiple que también padecían enfermedad osteolítica avanzada y que recibieron tratamiento con bortezomib.

Eficacia clínica en mieloma múltiple previamente no tratado

Se realizó un estudio clínico prospectivo, internacional, aleatorizado (1:1), abierto, de fase III (MMY-3002 VISTA) con 682 pacientes para determinar si el tratamiento con bortezomib (1,3 mg/m², administrado por vía intravenosa) en combinación con melfalán (9 mg/m²) y prednisona (60 mg/m²) mejoraba el tiempo hasta la progresión (TTP) en comparación con melfalán (9 mg/m²) y prednisona (60 mg/m²) en pacientes con mieloma múltiple previamente no tratado. El tratamiento se administró durante un máximo de 9 ciclos (aproximadamente 54 semanas), interrumpiéndose antes en caso de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La edad media de los pacientes en el estudio fue de 71 años, el 50 % eran hombres, el 88 % eran de raza caucásica y el estado de desempeño según Karnofsky fue de 80 en promedio. Los pacientes presentaban mieloma IgG/IgA/mieloma de cadena ligera en el 63 %/25 %/8 % de los casos, el nivel medio de hemoglobina fue de 105 g/l y el recuento medio de plaquetas fue de 221,5 x 10⁹/l. Proporciones similares de pacientes tenían un aclaramiento de creatinina ≤ 30 ml/min (3 % en cada grupo).

Durante un análisis intermedio previamente definido, se alcanzó el punto final primario, el tiempo hasta la progresión, y se ofreció a los pacientes del grupo melfalán + prednisona (M + P) el tratamiento con la combinación bortezomib + melfalán + prednisona. El tiempo medio de seguimiento fue de 16,3 meses. La actualización final de la supervivencia se realizó con una duración media de seguimiento de 60,1 meses. Se observó un aumento estadísticamente significativo en la supervivencia a favor del grupo de tratamiento con bortezomib + melfalán + prednisona (razón de riesgo = 0,695; p = 0,00043), independientemente del tratamiento posterior que incluyó regímenes basados en bortezomib. La supervivencia media en el grupo de tratamiento con bortezomib + melfalán + prednisona fue de 56,4 meses en comparación con 43,1 meses en el grupo de tratamiento con melfalán + prednisona. Los resultados de eficacia se presentan en la tabla 1.

Tabla 1

Resultados de eficacia tras la actualización final de supervivencia en el estudio VISTA

a Estimación de Kaplan-Meier.

b La estimación del coeficiente de riesgo se basa en el modelo de riesgos proporcionales de Cox, ajustado por factores de estratificación: β2-microglobulina, albúmina y región. Un coeficiente de riesgo inferior a 1 indica ventaja para VMP.

c Valor p nominal basado en la prueba logarítmica de rangos estratificada con ajuste por factores de estratificación: β2-microglobulina, albúmina y región.

d Valor p para la tasa de respuesta (CR + PR) según la prueba chi-cuadrado de Cochran-Mantel-Haenszel, ajustada por factores de estratificación.

e La población de respuesta incluye pacientes con enfermedad medible en el momento basal.

f CR = respuesta completa, PR = respuesta parcial.

g Todos los pacientes aleatorizados con enfermedad secretora.

* La actualización sobre supervivencia se basa en una duración media de seguimiento de 60,1 meses.

meses: meses.

IC = intervalo de confianza.

Pacientes elegibles para trasplante de células madre

Se realizaron dos estudios aleatorizados, abiertos, multicéntricos de fase III (IFM-2005-01, MMY-3010) para demostrar la seguridad y eficacia del bortezomib en combinaciones dobles y triples con otros agentes quimioterápicos como terapia de inducción previa al trasplante de células madre en pacientes con mieloma múltiple previamente no tratado.

En el estudio IFM-2005-01, se comparó bortezomib en combinación con dexametasona [BzDx, n = 240] frente a vincristina-doxorubicina-dexametasona [VDDx, n = 242]. Los pacientes del grupo BzDx recibieron cuatro ciclos de 21 días, cada uno compuesto por bortezomib (1,3 mg/m² por vía intravenosa dos veces por semana en los días 1, 4, 8 y 11) y dexametasona oral (40 mg/día en los días 1–4 y en los días 9–12 en los ciclos 1 y 2, y en los días 1–4 en los ciclos 3 y 4).

Un total de 198 (82 %) pacientes en el grupo VDDx y 208 (87 %) en el grupo BzDx recibieron trasplante autólogo de células madre; la mayoría de los pacientes se sometieron a un único procedimiento de trasplante. Las características demográficas y las características basales de la enfermedad fueron similares entre los grupos de tratamiento. La edad media de los pacientes en el estudio fue de 57 años, el 55 % eran hombres y el 48 % de los pacientes presentaban citogenética de alto riesgo. La duración media del tratamiento fue de 13 semanas para el grupo VDDx y de 11 semanas para el grupo BzDx. El número medio de ciclos recibidos por ambos grupos fue de cuatro.

El criterio principal de eficacia del estudio fue la tasa de respuesta tras la inducción (CR + nCR). Se observó una diferencia estadísticamente significativa en favor del grupo de bortezomib más dexametasona en cuanto a CR + nCR. Los criterios secundarios de eficacia incluyeron la tasa de respuesta tras el trasplante (CR + nCR, CR + nCR + VGPR + PR), supervivencia libre de progresión y supervivencia global. Los resultados principales de eficacia se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2

Resultados de eficacia del estudio IFM-2005-01

IC = intervalo de confianza; RC = respuesta completa; nRC = casi respuesta completa; ITT = intención de tratar; RR = tasa de respuesta.

Bz = bortezomib; BzDx = bortezomib, dexametasona; VDDx = vincristina, doxorrubicina, dexametasona; VGPR = muy buena respuesta parcial; PR = respuesta parcial; OR = odds ratio.

* Punto final primario.

a OR para la frecuencia de respuestas basado en la estimación de Mantel-Haenszel del odds ratio general para tablas estratificadas; valor p según la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel.

b Corresponde a la frecuencia de respuestas tras el segundo trasplante en pacientes que recibieron un segundo trasplante (42/240 [18 %] en el grupo BzDx y 52/242 [21 %] en el grupo VDDx).

Nota: OR > 1 indica ventaja de la terapia de inducción que contiene Bz.

En el estudio MMY-3010, el tratamiento de inducción con bortezomib en combinación con talidomida y dexametasona [BzTDx, n = 130] se comparó con talidomida-dexametasona [TDx, n = 127]. Los pacientes del grupo BzTDx recibieron seis ciclos de 4 semanas, cada uno compuesto por bortezomib (1,3 mg/m² dos veces por semana en los días 1, 4, 8 y 11, seguido por un período de descanso de 17 días del día 12 al 28), dexametasona (40 mg por vía oral en los días 1–4 y 8–11) y talidomida (50 mg por vía oral diariamente de los días 1–14, aumentando a 100 mg del día 15 al 28 y luego a 200 mg diarios).

Un total de 105 (81 %) y 78 (61 %) pacientes en los grupos BzTDx y TDx, respectivamente, recibieron un trasplante autólogo de células madre. Las características demográficas y las características basales de la enfermedad fueron similares entre los grupos de tratamiento. Los pacientes en los grupos BzTDx y TDx tenían una edad media de 57 frente a 56 años, el 99 % frente al 98 % eran de raza caucásica y el 58 % frente al 54 % eran hombres. En el grupo BzTDx, el 12 % de los pacientes fueron clasificados citogenéticamente como de alto riesgo frente al 16 % en el grupo TDx. La duración media del tratamiento fue de 24,0 semanas, y el número medio de ciclos de tratamiento administrados fue de 6,0, siendo similar en todos los grupos de tratamiento.

Los puntos finales principales de eficacia del estudio fueron las tasas de respuesta tras la inducción y tras el trasplante (RC + nRC). Se observó una diferencia estadísticamente significativa en favor del grupo de bortezomib en combinación con dexametasona y talidomida en cuanto a RC + nRC. Los puntos finales secundarios de eficacia incluyeron la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global. Los resultados principales de eficacia se presentan en la Tabla 3.

Tabla 3

Resultados de eficacia del estudio MMY-3010

IC = intervalo de confianza; RC = respuesta completa; nRC = respuesta casi completa; ITT = intención de tratar; RR = tasa de respuesta.

Bz = bortezomib; BzTDx = bortezomib, talidomida, dexametasona; TDx = talidomida, dexametasona; PR = respuesta parcial; OR = odds ratio.

* Punto final primario.

a OR para la frecuencia de respuestas basado en la estimación de Mantel-Haenszel del odds ratio general para tablas estratificadas; valor p según la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel.

Nota: OR > 1 indica ventaja a favor del tratamiento de inducción que contiene Bz.

Eficacia clínica en mieloma múltiple en recaída o refractario

La seguridad y eficacia del bortezomib (administrado por vía intravenosa) se evaluaron en dos estudios con la dosis recomendada de 1,3 mg/m²: un estudio aleatorizado y comparativo de Fase III (APEX) frente a dexametasona (Dex) en 669 pacientes con mieloma múltiple en recaída o resistente, que habían recibido de 1 a 3 líneas previas de tratamiento, y un estudio de Fase II con un solo grupo de 202 pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario, que habían recibido al menos dos líneas previas de tratamiento y que habían progresado durante el último tratamiento.

En el estudio de Fase III, el tratamiento con bortezomib condujo a un tiempo significativamente más prolongado hasta la progresión, una supervivencia significativamente más larga y una tasa de respuesta significativamente mayor en comparación con el tratamiento con dexametasona (véase la Tabla 4), tanto en todos los pacientes como en aquellos que habían recibido una línea previa de terapia. Como resultado de un análisis intermedio previamente planificado, el comité de vigilancia de datos recomendó la interrupción del grupo de dexametasona, y se ofreció bortezomib a todos los pacientes aleatorizados al grupo de dexametasona, independientemente del estado de su enfermedad. Debido a este cruce temprano, la duración media de seguimiento de los pacientes supervivientes fue de 8,3 meses. Tanto en pacientes refractarios al último tratamiento previo como en aquellos que no lo eran, la supervivencia global fue significativamente más larga y la tasa de respuesta significativamente mayor en el grupo de bortezomib.

De los 669 pacientes, 245 (37 %) tenían 65 años o más. Los parámetros de respuesta, así como el TTP, siguieron siendo significativamente mejores con bortezomib independientemente de la edad. Independientemente del nivel inicial de β2-microglobulina, todos los parámetros de eficacia (tiempo hasta la progresión, supervivencia global y tasa de respuesta) se mejoraron significativamente en el grupo de bortezomib.

En la población refractaria del estudio de Fase II, las respuestas fueron evaluadas por un comité independiente de revisión, y los criterios de respuesta utilizados fueron los de la European Group for Bone Marrow Transplantation. La supervivencia media de todos los pacientes fue de 17 meses (rango desde < 1 hasta 36+ meses). Esta supervivencia fue mayor que la supervivencia media de seis a nueve meses esperada por los investigadores clínicos consultores para un grupo de pacientes similar. Según el análisis multivariante, la frecuencia de respuesta no dependió del tipo de mieloma, del estado de eficacia, del estado de deleción del cromosoma 13 ni del número o tipo de tratamientos previos. Los pacientes que recibieron entre 2 y 3 regímenes terapéuticos previos tuvieron una frecuencia de respuesta del 32 % (10/32), y los pacientes que recibieron más de 7 regímenes terapéuticos previos tuvieron una frecuencia de respuesta del 31 % (21/67).

Tabla 4

Resumen de los resultados de la enfermedad en los estudios de Fase III (APEX) y Fase II

a Población prevista para el tratamiento (ITT).

b Valor de p según la prueba de rangos logarítmicos estratificada; el análisis por líneas de terapia excluye la estratificación por historial terapéutico; p < 0,0001.

c Población de respuesta incluye pacientes con enfermedad medible al inicio que recibieron al menos una dosis del medicamento en estudio.

d Valor de p según la prueba de chi-cuadrado de Cochran-Mantel-Haenszel, ajustada por factores de estratificación; el análisis por líneas de terapia excluye la estratificación por historial terapéutico.

* CR + PR + MR **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+).

TTP = Tiempo hasta la progresión.

IC = Intervalo de confianza.

Bz = bortezomib; Dex = dexametasona.

CR = Respuesta completa; nCR = Respuesta casi completa.

PR = Respuesta parcial; MR = Respuesta mínima.

En el estudio de Fase II, los pacientes que no habían obtenido una respuesta óptima con bortezomib en monoterapia podían recibir dexametasona en dosis alta junto con bortezomib. El protocolo permitía a los pacientes recibir dexametasona si su respuesta al bortezomib solo había sido subóptima. En total, 74 pacientes evaluables recibieron dexametasona en combinación con bortezomib. El 18 % de los pacientes alcanzó o mejoró su respuesta [respuesta mínima (MR) (11 %) o respuesta parcial (PR) (7 %)] con el tratamiento combinado.

Eficacia clínica de la administración subcutánea de bortezomib en pacientes con mieloma múltiple refractario/recidivante

En un estudio abierto, aleatorizado, de Fase III, se comparó la eficacia y seguridad del bortezomib administrado por vía subcutánea frente a vía intravenosa. Este estudio incluyó a 222 pacientes con mieloma múltiple refractario/recidivante, asignados aleatoriamente en una proporción 2:1 para recibir bortezomib a una dosis de 1,3 mg/m² por vía subcutánea o intravenosa durante ocho ciclos. A los pacientes que no habían alcanzado una respuesta óptima (menos que respuesta completa [CR]) tras cuatro ciclos de tratamiento con bortezomib en monoterapia, se les permitió añadir dexametasona a una dosis de 20 mg diarios el día de administración y tras la dosis de bortezomib. Se excluyeron pacientes con neuropatía periférica primaria ≥ grado 2 o recuentos de plaquetas < 50.000/µL. En total, 218 pacientes fueron evaluables para respuesta.

En este estudio se alcanzó el objetivo principal de no inferioridad respecto a la tasa de respuesta (CR + PR) tras cuatro ciclos de bortezomib en monoterapia, tanto para la vía subcutánea como intravenosa, con un 42 % en ambos grupos. Además, los parámetros de eficacia relacionados con la respuesta secundaria y el tiempo hasta el evento mostraron resultados concordantes entre las vías subcutánea e intravenosa (ver Tabla 5).

Tabla 5

Resumen de los análisis de eficacia que comparan la administración subcutánea e intravenosa de bortezomib

a Valor de p para la hipótesis de no inferioridad, según la cual la administración subcutánea conserva al menos el 60 % del nivel de respuesta de la administración intravenosa.

b Se reclutaron 222 sujetos en el estudio; 221 sujetos recibieron tratamiento con bortezomib.

c La evaluación del cociente de riesgos se basó en un modelo de Cox ajustado por factores de estratificación: estadio ISS y número de líneas previas.

d Prueba de log-rank ajustada por factores de estratificación: estadio ISS y número de líneas previas.

e La duración media de seguimiento fue de 11,8 meses.

Tratamiento combinado de bortezomib con doxorrubicina liposomal pegilada (estudio DOXIL-MMY-3001)

Se realizó un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico, paralelo, de fase III con 646 pacientes, en el que se compararon la seguridad y la eficacia del bortezomib en combinación con doxorrubicina liposomal pegilada frente al tratamiento con bortezomib en monoterapia en pacientes con mieloma múltiple que habían recibido al menos un tratamiento previo y que no habían progresado durante un tratamiento basado en antraciclinas. El punto final primario de eficacia fue la mejora del tiempo hasta la progresión, mientras que los puntos finales secundarios de eficacia fueron la supervivencia global (OS) y la tasa de respuesta objetiva (ORR) (CR + PR), utilizando los criterios del Grupo Europeo para el Trasplante de Sangre y Médula Ósea (EBMT).

Un análisis intermedio previsto por el protocolo (basado en 249 eventos de mejora del tiempo hasta la progresión) desencadenó la interrupción anticipada del estudio por eficacia. Este análisis intermedio mostró una reducción del 45 % en el riesgo de mejora del tiempo hasta la progresión (IC del 95 %: 29-57 %; p < 0,0001) en los pacientes que recibieron la terapia combinada de bortezomib y doxorrubicina liposomal pegilada. La mejora media del tiempo hasta la progresión fue de 6,5 meses en los pacientes que recibieron monoterapia con bortezomib, en comparación con 9,3 meses en los pacientes que recibieron la terapia combinada de bortezomib y doxorrubicina liposomal pegilada. Estos resultados, aunque no completos, cumplieron con el criterio del análisis final definido en el protocolo.

El análisis final de la OS, realizado tras un periodo medio de seguimiento de 8,6 años, no mostró diferencias significativas en la OS entre los dos grupos de tratamiento. La mediana de OS fue de 30,8 meses (IC del 95 %: 25,2-36,5 meses) en los pacientes que recibieron monoterapia con bortezomib y de 33,0 meses (IC del 95 %: 28,9-37,1 meses) en los pacientes que recibieron la terapia combinada de bortezomib y doxorrubicina liposomal pegilada.

Tratamiento combinado de bortezomib con dexametasona

En ausencia de comparaciones directas entre bortezomib y bortezomib en combinación con dexametasona en pacientes con mieloma múltiple progresivo, se realizó un análisis estadístico por pares para comparar los resultados del grupo no aleatorizado de bortezomib en combinación con dexametasona (fase abierta del estudio MMY-2045) con los resultados obtenidos en los grupos de monoterapia con bortezomib en varios estudios aleatorizados de fase III (M34101-039 [APEX] y DOXIL MMY-3001) con la misma indicación.

El análisis por pares es un método estadístico en el que los pacientes del grupo de tratamiento (por ejemplo, bortezomib en combinación con dexametasona) y los pacientes del grupo de comparación (por ejemplo, bortezomib) se emparejan respecto a factores de confusión mediante el emparejamiento individual de pares. Esto minimiza el impacto de los factores observados al evaluar los efectos del tratamiento utilizando datos no aleatorizados.

Se identificaron 127 pares de pacientes adecuados. El análisis mostró una mejora en la ORR (CR + PR) (razón de odds 3,769; IC del 95 %: 2,045-6,947; p < 0,001), en la supervivencia libre de progresión (PFS) (cociente de riesgos 0,511; IC del 95 %: 0,309-0,845; p = 0,008) y en el tiempo hasta la progresión (cociente de riesgos 0,385; IC del 95 %: 0,212-0,698; p = 0,001) para el bortezomib en combinación con dexametasona en comparación con la monoterapia con bortezomib.

Existe información limitada sobre el re-tratamiento con bortezomib en el caso de recidiva de mieloma múltiple.

El estudio de fase II MMY-2036 (RETRIEVE), un estudio abierto de grupo único, se realizó para determinar la eficacia y la seguridad del re-tratamiento con bortezomib.

A 130 pacientes (≥ 18 años) con mieloma múltiple que previamente habían tenido al menos una respuesta parcial a un régimen que incluía bortezomib, se les re-inició el tratamiento tras la progresión. Se reinició el bortezomib al menos 6 meses después del tratamiento previo, a partir de la última dosis tolerada: 1,3 mg/m² (n = 93) o ≤ 1,0 mg/m² (n = 37), administrado en los días 1, 4, 8 y 11 de cada 3 semanas durante un máximo de ocho ciclos, tanto como monoterapia como en combinación con dexametasona según la práctica habitual. La dexametasona se administró en combinación con bortezomib a 83 pacientes en el ciclo 1, y otros 11 pacientes recibieron dexametasona durante los ciclos de re-tratamiento con bortezomib.

El punto final primario fue la mejor respuesta confirmada al re-tratamiento según los criterios de la EBMT. La respuesta global total (CR + PR) al re-tratamiento en los 130 pacientes fue del 38,5 % (IC del 95 %: 30,1; 47,4).

Eficacia clínica en el linfoma de células del manto (MCL) no previamente tratado

El estudio LYM-3002 fue un estudio aleatorizado, abierto, de fase III, en el que se compararon la eficacia y la seguridad de la combinación de bortezomib, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (BzR-CAP; n = 243) frente a rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP; n = 244) en adultos con linfoma de células del manto no previamente tratado (estadios II, III o IV). Los pacientes del grupo de tratamiento BzR-CAP recibieron bortezomib (1,3 mg/m²; días 1, 4, 8 y 11, período de descanso de 12-21 días), rituximab 375 mg/m² por vía intravenosa el día 1; ciclofosfamida 750 mg/m² por vía intravenosa el día 1; doxorrubicina 50 mg/m² por vía intravenosa el día 1; y prednisolona 100 mg/m² por vía oral del día 1 al 5 de cada ciclo de tratamiento de 21 días con bortezomib. A los pacientes con respuesta, documentada por primera vez en el sexto ciclo, se les administraron dos ciclos adicionales de tratamiento.

El punto final primario de eficacia fue la supervivencia libre de progresión evaluada por un comité independiente de evaluación (IRC). Los puntos finales secundarios incluyeron el tiempo hasta la progresión (TTP), el tiempo hasta el siguiente tratamiento antilinfoma (TNT), la duración del intervalo libre de tratamiento (TFI), la tasa de respuesta objetiva global (ORR) y la respuesta completa (CR/CRu), la supervivencia global (OS) y la duración de la respuesta.

Las características demográficas y basales de la enfermedad estuvieron bien equilibradas entre ambos grupos de tratamiento: la edad media de los pacientes fue de 66 años, el 74 % eran hombres, el 66 % eran de raza caucásica y el 32 % de raza asiática, el 69 % de los pacientes tuvieron aspiración de médula ósea positiva y/o biopsia de médula ósea positiva para linfoma de células del manto, el 54 % tenían un Índice Pronóstico Internacional (IPI) ≥ 3, y el 76 % tenían estadio IV de la enfermedad. La duración del tratamiento (mediana = 17 semanas) y la duración del seguimiento (mediana = 40 meses) fueron comparables en ambos grupos de tratamiento. Los pacientes recibieron un promedio de seis ciclos en ambos regímenes, el 14 % de los pacientes en el grupo BzR-CAP y el 17 % en el grupo R-CHOP recibieron dos ciclos adicionales. La mayoría de los pacientes completaron el tratamiento en ambos grupos: el 80 % en el grupo BzR-CAP y el 82 % en el grupo R-CHOP. Los resultados de eficacia se presentan en la tabla 6.

Tabla 6

Resultados de eficacia del estudio LYM-3002

a Basado en la evaluación del Comité de Revisión Independiente (IRC) (solo datos radiológicos).

b La estimación del riesgo se basó en un modelo de Cox estratificado por riesgo IPI y estadio de la enfermedad. Una razón de riesgo < 1 indica ventaja para BzR-CAP.

c Basado en estimaciones de restricción del producto Kaplan-Meier.

d Basado en la prueba logarítmica de rango, estratificada por riesgo IPI y estadio de la enfermedad.

e Se utilizó la estimación del odds ratio global de Mantel-Haenszel para tablas estratificadas con riesgo IPI y estadio de la enfermedad como factores de estratificación. Una razón de odds (OR) > 1 indica ventaja para BzR-CAP.

f Incluye todas las RC + RCu según IRC, médula ósea y LDH.

g Valor p según la prueba de chi-cuadrado de Cochran-Mantel-Haenszel con IPI y estadio de la enfermedad como factores de estratificación.

h Incluyendo todas las RC + RCu + RP radiológicas según IRC, independientemente de la verificación de médula ósea y LDH.

RC = respuesta completa; RCu = respuesta completa no confirmada; RP = respuesta parcial; IC = intervalo de confianza;
HR = razón de riesgo; OR = razón de odds; ITT = población intención de tratar.

La PFS media según evaluación del investigador fue de 30,7 meses en el grupo BzR-CAP y de 16,1 meses en el grupo R-CHOP (razón de riesgo [HR] = 0,51; p < 0,001). Se observó un beneficio estadísticamente significativo (p < 0,001) a favor del grupo de tratamiento BzR-CAP en comparación con el grupo R-CHOP para el tiempo libre de progresión (mediana de 30,5 frente a 16,1 meses), TNT (mediana de 44,5 frente a 24,8 meses) y TFI (mediana de 40,6 frente a 20,5 meses). La duración media de la respuesta completa fue de 42,1 meses en el grupo BzR-CAP frente a 18 meses en el grupo R-CHOP. La duración de la respuesta global fue 21,4 meses más larga en el grupo BzR-CAP (mediana de 36,5 meses frente a 15,1 meses en el grupo R-CHOP). El análisis final de supervivencia global se realizó tras un periodo medio de seguimiento de 82 meses. La supervivencia global media (OS) fue de 90,7 meses para el grupo BzR-CAP frente a 55,7 meses para el grupo R-CHOP (HR = 0,66; p = 0,001). La diferencia observada en la mediana final de OS entre los dos grupos de tratamiento fue de 35 meses.

Pacientes con amiloidosis de cadenas ligeras inmunoglobulínicas (AL) previamente tratados

Se realizó un estudio abierto, no aleatorizado, de Fase I/II para evaluar la seguridad y eficacia del bortezomib en pacientes con amiloidosis de cadenas ligeras (AL) previamente tratada. Durante el estudio no se identificaron nuevos problemas de seguridad, en particular, el bortezomib no agravó el daño en órganos diana (corazón, riñón e hígado). En el análisis de eficacia, se informó una tasa de respuesta del 67,3 % (incluyendo una tasa de RC del 28,6 %), medida por respuesta hematológica (proteína M), en 49 pacientes evaluables que recibieron las dosis máximas permitidas de 1,6 mg/m² semanalmente y 1,3 mg/m² dos veces por semana. En este grupo, la supervivencia global a un año fue del 88,1 %.

Pacientes pediátricos

La Agencia Europea de Medicamentos eximió al bortezomib del requisito de presentar resultados de estudios en todas las subpoblaciones pediátricas para mieloma múltiple y linfoma de células del manto (véase la sección «Posología y forma de administración», información sobre uso en niños).

Un estudio de Fase II sobre actividad, seguridad y farmacocinética, realizado por el Grupo Oncológico Pediátrico, evaluó la eficacia de añadir bortezomib a la quimioterapia de reinducción en niños y jóvenes pacientes con tumores linfoides malignos (leucemia linfoblástica aguda pre-B [ALL], leucemia linfoblástica de células T y linfoma linfoblástico de células T [LL]). Se administró un régimen de quimioterapia multirrégimen eficaz de reinducción en 3 bloques. El medicamento BORTEXA SAN se administró únicamente en los bloques 1 y 2, para evitar la toxicidad potencial acumulada con los fármacos administrados simultáneamente en el bloque 3.

La respuesta completa (RC) se evaluó al final del bloque 1. En pacientes con B-ALL con recidiva dentro de los 18 meses tras el diagnóstico (n = 27), la tasa de RC fue del 67 % (IC del 95 % 46; 84); la supervivencia libre de eventos a 4 meses fue del 44 % (IC del 95 % 26; 62). En pacientes con B-ALL con recidiva entre 18 y 36 meses tras el diagnóstico (n = 33), la tasa de RC fue del 79 % (IC del 95 % 61; 91), y la supervivencia libre de eventos a 4 meses fue del 73 % (IC del 95 % 54; 85). La tasa de RC en pacientes con primera recidiva de ALL de células T (n = 22) fue del 68 % (IC del 95 % 45; 86), y la supervivencia libre de eventos a 4 meses fue del 67 % (IC del 95 % 42; 83). Los datos de eficacia informados se consideran no concluyentes (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Se incluyeron 140 pacientes con ALL o LL evaluados para seguridad; la edad media fue de 10 años (rango de 1 a 26). No se observaron nuevos problemas de seguridad al añadir el medicamento BORTEXA SAN a la quimioterapia estándar pediátrica para ALL pre-B. Las siguientes reacciones adversas (grado ≥ 3) se observaron con mayor frecuencia en el régimen que incluía BORTEXA SAN, en comparación con un estudio control histórico que utilizaba el régimen base por separado: en el bloque 1, neuropatía sensorial periférica (3 % frente a 0 %); obstrucción intestinal (2,1 % frente a 0 %); hipoxia (8 % frente a 2 %). También se observaron aumentos en la frecuencia de infecciones con neutropenia ≥ grado 3 (24 % frente a 19 % en el bloque 1 y 22 % frente a 11 % en el bloque 2), niveles elevados de ALT (17 % frente a 8 % en el bloque 2), hipokalemia (18 % frente a 11 % en el bloque 2, 6 % en el bloque 1 y 21 % frente a 12 % en el bloque 2) e hiponatremia (12 % frente a 5 % en el bloque 1 y 4 % frente a 0 % en el bloque 2).

Farmacocinética

Absorción

Tras la administración intravenosa en bolo de dosis de 1,0 y 1,3 mg/m² en 11 pacientes con mieloma múltiple y aclaramiento de creatinina superior a 50 ml/min, la concentración plasmática máxima media tras la primera dosis de bortezomib fue de 57 y 112 ng/ml, respectivamente. Con dosis posteriores, la concentración plasmática máxima media de bortezomib osciló entre 67 y 106 ng/ml para la dosis de 1,0 mg/m² y entre 89 y 120 ng/ml para la dosis de 1,3 mg/m².

Tras la administración intravenosa en bolo o subcutánea de 1,3 mg/m² en pacientes con mieloma múltiple, la exposición sistémica total tras dosis repetidas (AUClast) fue equivalente entre la vía subcutánea e intravenosa. La Cmax tras la administración subcutánea (20,4 ng/ml) fue menor que tras la administración intravenosa (223 ng/ml). La razón geométrica media de AUClast fue de 0,99, y el IC del 90 % fue de 80,18–122,80 %.

Distribución

El volumen medio de distribución (Vd) del bortezomib osciló entre 1659 y 3294 litros tras administración única o múltiple de 1,0 o 1,3 mg/m² en pacientes con mieloma múltiple. Esto indica que el bortezomib se distribuye ampliamente en tejidos periféricos. A concentraciones de bortezomib de 0,01–1,0 µg/ml in vitro, la unión del fármaco a proteínas sanguíneas fue del 83 %. La fracción de bortezomib unida a proteínas plasmáticas no dependió de la concentración.

Metabolismo

In vitro, el bortezomib se metaboliza principalmente por enzimas del citocromo P450, específicamente CYP3A4, 2C19 y 1A2. La vía principal de metabolismo es la deboración, que produce dos metabolitos, que posteriormente se hidroxilan a otros metabolitos. Los metabolitos deborados del bortezomib no actúan como inhibidores de la proteasa 26S.

Eliminación

La semivida media (T1/2) del bortezomib tras administración múltiple oscila entre 40 y 193 horas. El bortezomib se elimina más rápidamente tras la primera dosis que tras dosis posteriores. El aclaramiento sistémico medio fue de 102 y 112 l/h tras la primera dosis de 1,0 y 1,3 mg/m², respectivamente, y osciló entre 15 y 32 l/h y entre 18 y 32 l/h tras dosis posteriores de 1,0 y 1,3 mg/m², respectivamente.

Grupos de pacientes especiales

Alteración hepática. El impacto de la alteración hepática sobre la farmacocinética del bortezomib se evaluó en estudios de Fase I durante el primer ciclo de tratamiento en 61 pacientes, principalmente con tumores sólidos y con diversos grados de disfunción hepática; las dosis de bortezomib variaron entre 0,5 y 1,3 mg/m².

Un grado leve de alteración hepática no modificó el AUC del bortezomib en comparación con pacientes con función hepática normal. Los valores medios de AUC del bortezomib aumentaron aproximadamente un 60 % en pacientes con alteración hepática moderada o grave. Para estos pacientes se recomienda ajuste de dosis y monitoreo cuidadoso durante el tratamiento (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Alteración renal. Se realizaron estudios farmacocinéticos en pacientes con diferentes grados de función renal, clasificados según el aclaramiento de creatinina (CrCL): normal (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73 m², n = 12), leve (CrCL = 40–59 ml/min/1,73 m², n = 10), moderada (CrCL = 20–39 ml/min/1,73 m², n = 9) y grave (CrCL < 20 ml/min/1,73 m², n = 3). También se incluyeron pacientes en diálisis que recibieron dosis tras la diálisis (n = 8). Se administró bortezomib intravenoso en dosis de 0,7–1,3 mg/m² dos veces por semana. La exposición al bortezomib (AUC y Cmax estandarizados por dosis) fue comparable en todos los grupos (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Edad. Los parámetros farmacocinéticos del bortezomib se evaluaron tras su administración dos veces por semana mediante inyecciones intravenosas en bolo de 1,3 mg/m² en 104 pacientes pediátricos (2–16 años) con leucemia linfoblástica aguda o leucemia mieloide aguda. Según el análisis farmacocinético poblacional, el aclaramiento del bortezomib aumenta con el aumento de la superficie corporal. El aclaramiento geométrico medio (%CV) fue de 7,79 (25 %) l/h/m², el volumen de distribución en estado estacionario fue de 834 (39 %) l/m², y la t½ fue de 100 (44 %) horas. Tras ajustar por superficie corporal, otros factores demográficos como edad, peso corporal y sexo no tuvieron impacto clínicamente relevante sobre el aclaramiento del bortezomib. Los valores de aclaramiento del bortezomib en niños, ajustados por superficie corporal, fueron comparables a los de adultos.

Datos preclínicos de seguridad

El bortezomib mostró actividad clastógena (aberraciones cromosómicas estructurales) en el análisis in vitro de aberraciones cromosómicas utilizando células de ovario de hámster chino (CHO) a concentraciones bajas (3,125 µg/ml), que fue la concentración más baja evaluada. El bortezomib no mostró genotoxicidad en pruebas in vitro de mutagenicidad (prueba de Ames) ni en el ensayo in vivo de micronúcleos en ratones.

Estudios de toxicidad en desarrollo en ratas y conejos mostraron letalidad embrio-fetal a dosis tóxicas para la madre, pero no evidenciaron toxicidad embrio-fetal directa a dosis inferiores a las tóxicas para la madre. No se realizaron estudios de fertilidad, pero se evaluaron tejidos reproductivos en estudios de toxicidad general. En un estudio de 6 meses en ratas se observaron efectos degenerativos tanto en testículos como en ovarios. Por lo tanto, es probable que el bortezomib pueda tener un efecto potencial sobre la fertilidad masculina o femenina. No se realizaron estudios de desarrollo peri y posnatal.

En estudios de toxicidad general de múltiples ciclos en ratas y monos, los principales órganos diana fueron el tracto gastrointestinal, que provocó vómitos y/o diarrea; los tejidos hematopoyéticos y linfáticos, que causaron citopenia en sangre periférica, atrofia del tejido linfoide e hipocelularidad de la médula ósea hemopoyética; neuropatía periférica (observada en monos, ratones y perros), que afecta a los axones nerviosos sensoriales; y cambios leves en los riñones. Todos estos órganos diana mostraron recuperación parcial o completa tras la interrupción del tratamiento.

Según estudios en animales, la penetración del bortezomib a través de la barrera hematoencefálica es limitada, si es que ocurre, y su significado en humanos es desconocido.

Los estudios de seguridad farmacológica cardiovascular en monos y perros muestran que las dosis intravenosas, aproximadamente dos a tres veces superiores a la dosis clínica recomendada basada en mg/m², se asocian con taquicardia, disminución de la contractilidad, hipotensión arterial y desenlace letal. En perros, la disminución de la contractilidad cardíaca y la hipotensión arterial respondieron a intervenciones agudas con agentes inotrópicos positivos o presores. Además, en estudios con perros se observó un ligero aumento del intervalo QT corregido.

Características clínicas

Indicaciones

Tratamiento de mieloma múltiple progresivo como terapia monovalente o en combinación con doxorrubicina liposomal pegilada o dexametasona, en adultos que han recibido al menos una línea de tratamiento y trasplante de células madre hematopoyéticas, o que no son candidatos para trasplante.

Tratamiento del mieloma múltiple en combinación con melflan y prednisona en adultos que no han recibido tratamiento previo y para quienes no se puede realizar quimioterapia de alta dosis con trasplante de células madre hematopoyéticas.

Tratamiento del mieloma múltiple en combinación con dexametasona o dexametasona y talidomida en adultos que no han recibido tratamiento previo y que son candidatos para quimioterapia de alta dosis con trasplante de células madre hematopoyéticas (terapia de inducción).

Tratamiento del linfoma de células del manto en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona en adultos que no han recibido tratamiento previo y que no son candidatos para trasplante de células madre hematopoyéticas.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al bortezomib, al boro o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Enfermedades pulmonares difusas agudas infiltrativas y enfermedades pericárdicas agudas.

Cuando se utilice el medicamento BORTEXA SAN en combinación con otros medicamentos, véanse las instrucciones de uso de estos medicamentos respecto a contraindicaciones adicionales.

Precauciones especiales

Precauciones generales

BORTEXA SAN es un fármaco citotóxico, por lo que debe manipularse con precaución durante su disolución y administración. Se recomienda el uso de guantes y ropa protectora para evitar el contacto con la piel.

Debe observarse estrictamente la técnica aséptica adecuada al manipular el medicamento BORTEXA SAN, ya que no contiene conservantes.

Se han notificado casos fatales por administración intratecal accidental de bortezomib. BORTEXA SAN está indicado para administración subcutánea y, tras la dilución, también para administración intravenosa. EL BORTEZOMIB NO DEBE ADMINISTRARSE POR VÍA INTRATECAL.

Instrucciones de preparación y administración

La preparación de la solución de BORTEXA SAN debe realizarse únicamente por personal médico cualificado.

Administración intravenosa

Cada vial de BORTEXA SAN debe reconstituirse cuidadosamente con solución inyectable de cloruro sódico 0,9 % utilizando una jeringa del tamaño adecuado sin retirar el tapón del vial. Tras la reconstitución, cada mililitro de solución contiene 1 mg de bortezomib.

Cada vial contiene un exceso adicional de 0,1 ml. Por lo tanto, cada vial de 1,4 ml contiene 3,75 mg de bortezomib.

Cada vial de 1,4 ml debe reconstituirse con 2,2 ml de solución inyectable de cloruro sódico 0,9 %.

La solución reconstituida es transparente e incolora. Antes de la administración, debe examinarse visualmente para detectar partículas en suspensión o cambios de color. Si se observa cambio de color o presencia de partículas, la solución reconstituida debe desecharse.

Inyección subcutánea

Cada vial del medicamento BORTEXA SAN está listo para su uso en inyección subcutánea. Cada mililitro de solución contiene 2,5 mg de bortezomib. La solución es transparente e incolora; antes de la administración debe examinarse visualmente para detectar partículas sólidas o cambios de color. Si se observa cambio de color o partículas sólidas, la solución debe desecharse.

Desecho

El medicamento BORTEXA SAN está destinado únicamente para uso individual. Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben desecharse de acuerdo con los requisitos locales.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Estudios in vitro han demostrado que el bortezomib es un inhibidor débil de las isoenzimas del citocromo P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Dado que CYP2D6 tiene una participación mínima (7 %) en el metabolismo del bortezomib, no se espera que en metabolizadores lentos de esta enzima se produzcan cambios en la distribución general del fármaco.

Estudios de interacción medicamentosa que evaluaron el efecto del ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A4, sobre la farmacocinética del bortezomib (tras administración intravenosa) mostraron un aumento promedio del 35 % en la AUC del bortezomib (IC del 90 %: 1,032–1,772), basado en datos de 12 pacientes. Por lo tanto, se recomienda una monitorización cuidadosa de los pacientes que reciben bortezomib junto con inhibidores potentes de CYP3A4, como ketoconazol o ritonavir.

El estudio del efecto del omeprazol, un inhibidor potente de CYP2C19, sobre la farmacocinética del bortezomib (tras administración intravenosa) no mostró un efecto significativo en la farmacocinética del bortezomib en 17 pacientes incluidos en el estudio.

En un estudio sobre el efecto de la rifampicina, un potente inductor de CYP3A4, sobre la farmacocinética del bortezomib (tras administración intravenosa) con participación de 6 pacientes, se observó una reducción promedio del 45 % en la AUC del bortezomib. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de bortezomib con inductores potentes de CYP3A4 (como rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y extracto de hipérico), ya que la eficacia del bortezomib podría reducirse.

En un estudio de interacción medicamentosa que evaluó el efecto de la dexametasona, un inductor débil de CYP3A4, sobre la farmacocinética del bortezomib (administrado por vía intravenosa), no se observó un efecto significativo en la farmacocinética del bortezomib basado en datos de 7 pacientes.

El estudio de interacción medicamentosa y el efecto del melflan y la prednisona sobre la farmacocinética del bortezomib (tras administración intravenosa) en 21 pacientes mostró un aumento promedio del 17 % en la AUC del bortezomib, lo cual no es clínicamente relevante.

Durante estudios clínicos, en pacientes con diabetes que recibían agentes hipoglucemiantes orales se han notificado casos de hipoglucemia e hiperglucemia. Si el paciente está tomando medicamentos antidiabéticos orales, durante el tratamiento con BORTEXA SAN debe monitorizarse el nivel de glucosa en sangre y ajustarse la dosis de los medicamentos antidiabéticos.

Características de uso

Si se utiliza BORTEXA SAN en combinación con otros medicamentos, antes de iniciar el tratamiento se debe consultar la información de uso médico de dichos medicamentos. Si se administra talidomida, debe prestarse especial atención al diagnóstico de embarazo y a los métodos anticonceptivos (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Uso intratecal

Se han notificado casos mortales por administración intratecal accidental de bortezomib. El medicamento BORTEXA SAN debe administrarse únicamente por vía intravenosa o subcutánea. EL BORTEZOMIB NO DEBE ADMINISTRARSE POR VÍA INTRATECAL.

Toxicidad gastrointestinal

El tratamiento con bortezomib puede provocar con mucha frecuencia toxicidad gastrointestinal, incluyendo náuseas, diarrea, estreñimiento y vómitos. Se han notificado casos de obstrucción intestinal (frecuencia definida como no frecuente, véase la sección «Reacciones adversas»), por lo que los pacientes con estreñimiento deben mantenerse bajo vigilancia médica.

Toxicidad hematológica

La toxicidad hematológica (trombocitopenia, neutropenia y anemia) es muy frecuente durante la terapia con bortezomib. En estudios clínicos sobre el uso de bortezomib en pacientes con mieloma múltiple recurrente y su uso combinado con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (esquema VcR-CAP) en pacientes con linfoma de células del manto no tratado previamente, una de las reacciones hematológicas más comunes fue la trombocitopenia reversible. El recuento de plaquetas generalmente alcanzaba su nivel más bajo en el día 11 de cada ciclo de tratamiento con bortezomib y volvía a niveles basales antes del inicio del siguiente ciclo. No se observó trombocitopenia acumulativa. En promedio, el recuento mínimo de plaquetas fue aproximadamente el 40 % del valor basal en estudios de bortezomib como monoterapia en pacientes con mieloma múltiple y el 50 % en estudios en pacientes con linfoma de células del manto. En pacientes con mieloma progresivo, la gravedad de la trombocitopenia estuvo relacionada con el recuento de plaquetas previo al tratamiento: con un recuento inicial de plaquetas < 75 000/µl, el 90 % de 21 pacientes tuvieron un recuento ≤ 25 000/µl durante el estudio, incluyendo el 14 % con < 10 000/µl, mientras que con un recuento inicial > 75 000/µl, solo el 14 % de 309 pacientes tuvo un recuento ≤ 25 000/µl.

En pacientes con linfoma de células del manto (estudio LYM-3002), se observó una mayor frecuencia (56,7 % frente a 5,8 %) de trombocitopenia de grado ≥ III en el grupo que recibió bortezomib (BzR-CAP) en comparación con el grupo que recibió tratamiento con R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona). Ambos grupos de tratamiento fueron similares en cuanto a la frecuencia total de hemorragias de todos los grados (6,3 % en el grupo BzR-CAP y 5,0 % en el grupo R-CHOP), así como en casos de hemorragia de grado III o superior (BzR-CAP: 4 pacientes [1,7 %]; R-CHOP: 3 pacientes [1,2 %]). En el grupo BzR-CAP, el 22,5 % de los pacientes recibieron transfusiones de plaquetas en comparación con el 2,9 % en el grupo R-CHOP.

Se han notificado casos de hemorragias gastrointestinales e intracraneales asociadas con el uso de bortezomib. Por lo tanto, se debe controlar el recuento de plaquetas antes de cada dosis de BORTEXA SAN.

Debe suspenderse el tratamiento con BORTEXA SAN si el recuento de plaquetas disminuye a < 25 000/µl durante la monoterapia o a ≤ 30 000/µl durante la combinación con melfalán y prednisona (véase la sección «Características de uso»). Debe evaluarse la relación beneficio/riesgo del uso de BORTEXA SAN, especialmente en caso de trombocitopenia moderada o grave y presencia de factores de riesgo de hemorragia.

Durante el tratamiento con BORTEXA SAN, se debe realizar con frecuencia un hemograma completo con recuento diferencial de leucocitos y conteo de plaquetas. Debe considerarse la posibilidad de transfusión de concentrado de plaquetas si clínicamente está justificado (véase la sección «Posología y forma de administración»).

En pacientes con linfoma de células del manto se han observado casos de neutropenia reversible entre ciclos de tratamiento, sin evidencia de neutropenia acumulativa. El recuento de neutrófilos generalmente alcanza su nivel más bajo en el día 11 de cada ciclo de tratamiento con bortezomib y vuelve a niveles basales antes del inicio del siguiente ciclo. En el estudio clínico sobre el uso de bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto (LYM-3002), el 78 % de los pacientes en el grupo BzR-CAP y el 61 % en el grupo R-CHOP recibieron factores estimulantes de colonias. Debido al mayor riesgo de infecciones en pacientes con neutropenia, se debe vigilar la aparición de signos de infección y tomar las medidas terapéuticas adecuadas. Para el tratamiento de la toxicidad hematológica, debe considerarse el uso de factor estimulante de colonias de granulocitos según los protocolos locales estándar. Si el inicio de un nuevo ciclo de tratamiento se ha retrasado varias veces, debe considerarse la administración profiláctica de factor estimulante de colonias de granulocitos (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Reactivación del virus Herpes zoster

Debe considerarse la necesidad de profilaxis antiviral en pacientes tratados con bortezomib. En estudios clínicos de fase III en pacientes con mieloma múltiple no tratado previamente, la frecuencia general de reactivación del virus Herpes zoster (culebrilla) fue mayor en el grupo que recibió bortezomib + melfalán + prednisona (14 %) en comparación con el grupo que recibió melfalán + prednisona (4 %).

Entre los pacientes con linfoma de células del manto (estudio LYM-3002), la frecuencia de culebrilla fue del 6,7 % en el grupo BzR-CAP y del 1,2 % en el grupo R-CHOP (véase la sección «Reacciones adversas»).

Reactivación e infección por el virus de la hepatitis B (VHB)

Antes de iniciar el tratamiento con rituximab en combinación con bortezomib, se debe realizar un análisis del VHB en pacientes con factores de riesgo. Los portadores de VHB y los pacientes con antecedentes de hepatitis B deben vigilarse cuidadosamente por signos clínicos y alteraciones de laboratorio durante y después del tratamiento combinado con rituximab y bortezomib. Debe considerarse la profilaxis antiviral. Para obtener información adicional sobre el uso de rituximab, véase la información de uso médico de este medicamento.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)

Muy raramente se han notificado casos de infección por el virus JC que causaron LMP con desenlace fatal en pacientes tratados con bortezomib. Los pacientes diagnosticados con LMP habían recibido terapia inmunosupresora previamente o simultáneamente con bortezomib. La mayoría de los casos de LMP se diagnosticaron durante los primeros 12 meses tras iniciar el tratamiento con bortezomib. Se debe examinar periódicamente a los pacientes para detectar nuevos síntomas neurológicos o empeoramiento de los existentes, que podrían indicar LMP, y debe considerarse este diagnóstico en la evaluación diferencial de enfermedades del sistema nervioso central (SNC). Si se sospecha LMP, el paciente debe derivarse a un médico con experiencia en el tratamiento de LMP y deben tomarse las medidas diagnósticas adecuadas. Si se confirma el diagnóstico de LMP, debe suspenderse el tratamiento con bortezomib.

Neuropatía periférica

El tratamiento con bortezomib se asocia con mucha frecuencia a neuropatía periférica, principalmente sensorial. Sin embargo, se han notificado casos de neuropatía motora grave, con o sin neuropatía periférica sensorial. Por lo general, la frecuencia de neuropatía periférica alcanza su máximo en el quinto ciclo de tratamiento con bortezomib.

Se recomienda una monitorización cuidadosa de los pacientes para detectar síntomas de neuropatía, como sensación de ardor, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, molestias, dolor neuropático o debilidad.

Si aparecen nuevos síntomas o empeora la neuropatía periférica, los pacientes deben someterse a un examen neurológico; puede ser necesaria la ajuste de la dosis, del régimen de administración o el cambio a vía subcutánea (véase la sección «Posología y forma de administración»). La neuropatía se trata con medidas de soporte y otros métodos terapéuticos.

Es necesario un seguimiento precoz y regular de los síntomas de neuropatía inducida por el tratamiento, así como un examen neurológico en pacientes que reciben bortezomib en combinación con medicamentos asociados a neuropatía (como talidomida); debe considerarse la necesidad de reducir la dosis o suspender el tratamiento.

Además de la neuropatía periférica, puede haber un impacto de la neuropatía autonómica en algunas reacciones adversas, como hipotensión postural y estreñimiento agudo con obstrucción intestinal. La información sobre la neuropatía autonómica y su impacto en estas reacciones adversas es limitada.

Convulsiones

Se han notificado casos raros de convulsiones en pacientes sin antecedentes previos de convulsiones o epilepsia. Es necesaria especial precaución al tratar pacientes con factores predisponentes a convulsiones.

Hipotensión arterial

El tratamiento con bortezomib se asocia frecuentemente con hipotensión postural/ortostática. En la mayoría de los casos, es de grado leve o moderado y se observa durante todo el período de tratamiento. Los pacientes que desarrollaron hipotensión ortostática con bortezomib (intravenoso) no presentaron síntomas previos de hipotensión ortostática antes del tratamiento. La mayoría de los pacientes requirieron tratamiento para hipotensión ortostática, y un número menor presentó episodios de pérdida de conciencia. La hipotensión ortostática/postural no estuvo claramente relacionada con la infusión en bolo de bortezomib; su mecanismo no se conoce. Podría estar relacionado con la neuropatía autonómica, que puede estar asociada con el uso de bortezomib o que este pueda agravar una condición subyacente, incluyendo neuropatía diabética o amiloidea. Debe tenerse precaución al tratar pacientes con antecedentes de pérdida de conciencia, uso de medicamentos con efecto hipotensor o deshidratación secundaria a diarrea o vómitos. En caso de hipotensión ortostática, puede ser necesaria la ajuste de la dosis de antihipertensivos, se recomienda la rehidratación, administración de mineralocorticoides y/o simpaticomiméticos; si es necesario, debe reducirse la dosis de antihipertensivos. Los pacientes deben recibir instrucciones sobre la necesidad de consultar al médico si presentan mareo, sensación de desmayo o pérdida de conciencia.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES)

Se han notificado casos de PRES en pacientes que recibieron bortezomib. El PRES es un trastorno neurológico raro, a menudo reversible, que puede desarrollarse rápidamente. Los síntomas pueden incluir convulsiones, hipertensión arterial, cefalea, letargo, confusión mental, ceguera, alteraciones visuales y otros trastornos neurológicos. Para confirmar el diagnóstico, se debe realizar una tomografía cerebral, preferiblemente con resonancia magnética (RM). Si se desarrolla PRES, debe suspenderse el tratamiento con bortezomib.

Insuficiencia cardíaca

Con el uso de bortezomib se han notificado casos de aparición o empeoramiento de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) preexistente y/o disminución del gasto cardíaco. La retención de líquidos puede contribuir al desarrollo de signos y síntomas de insuficiencia cardíaca. Es necesario vigilar cuidadosamente a los pacientes con factores de riesgo de enfermedad cardíaca o enfermedades preexistentes.

Estudios de ECG

Se han observado casos aislados de prolongación del intervalo QT en estudios clínicos; no se ha establecido una relación causal.

Alteraciones pulmonares

En pacientes tratados con bortezomib, se han observado raramente casos de enfermedades pulmonares difusas agudas de etiología desconocida, como neumonitis, neumonía intersticial, infiltración pulmonar y síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) (véase la sección «Reacciones adversas»). Algunos de estos casos tuvieron desenlace fatal. Antes de iniciar el tratamiento, se recomienda realizar una radiografía de tórax para obtener información sobre el estado basal de los pulmones y permitir comparaciones en caso de alteraciones pulmonares inducidas por el tratamiento.

Si aparecen nuevos síntomas pulmonares o empeoran los existentes (como tos, disnea), debe realizarse un diagnóstico rápido y tomar las medidas terapéuticas adecuadas. Debe evaluarse cuidadosamente el balance beneficio/riesgo del tratamiento continuado con bortezomib.

En un estudio clínico, dos pacientes (de dos) que recibieron citarabina en dosis alta (2 g/m²/día) mediante infusión continua de 24 horas junto con daunorrubicina y bortezomib para leucemia mieloide aguda recurrente fallecieron por SDRA al comienzo del ciclo de tratamiento, y el estudio fue interrumpido. Por lo tanto, no se recomienda este régimen específico de administración combinada con dosis altas de citarabina (2 g/m²/día) mediante infusión continua de 24 horas.

Alteraciones de la función renal

Los pacientes con mieloma múltiple frecuentemente presentan alteraciones de la función renal. Se recomienda una monitorización cuidadosa de estos pacientes (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Posología y forma de administración»).

Alteraciones de la función hepática

El bortezomib se metaboliza por enzimas hepáticas. En pacientes con disfunción hepática moderada o grave, la concentración de bortezomib puede aumentar; por lo tanto, estos pacientes deben tratarse con dosis reducidas y vigilarse cuidadosamente por signos de toxicidad (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Posología y forma de administración»).

Reacciones hepáticas

Raramente se han notificado casos de insuficiencia hepática en pacientes tratados con bortezomib junto con otros medicamentos y en pacientes con enfermedades médicas graves concomitantes. También se han notificado casos de elevación de enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia y hepatitis, que pueden ser reversibles tras la suspensión de bortezomib (véase la sección «Reacciones adversas»).

Síndrome de lisis tumoral

Dado que el bortezomib es un agente citotóxico que puede destruir rápidamente células plasmáticas tumorales y células de linfoma de células del manto, existe la posibilidad de complicaciones relacionadas con el síndrome de lisis tumoral. Los pacientes con alto grado de extensión tumoral (carga tumoral) antes del tratamiento están en mayor riesgo. Se recomienda una monitorización cuidadosa de estos pacientes y la adopción de las medidas necesarias.

Precauciones con el uso concomitante de otros medicamentos

Los pacientes deben mantenerse bajo vigilancia médica cuidadosa cuando se combina bortezomib con inhibidores potentes del CYP3A4. Debe tenerse precaución al combinar bortezomib con sustratos del CYP3A4 o del CYP2C19 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Antes de iniciar el tratamiento, debe corregirse la función hepática si está alterada y debe tenerse precaución en pacientes que toman agentes hipoglucemiantes orales (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Reacciones potencialmente mediadas por complejos inmunes

Se han observado con frecuencia no frecuente reacciones mediadas por complejos inmunes, como enfermedad del suero, poliartitis con erupción cutánea y glomerulonefritis proliferativa. Debe suspenderse el bortezomib si se desarrollan reacciones graves.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Anticoncepción en mujeres y hombres

Debido al potencial genotóxico del bortezomib, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces y evitar el embarazo durante el tratamiento con BORTEXA SAN y durante 8 meses después de finalizarlo. Los pacientes de sexo masculino deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces, y el médico debe recomendarles no planificar un embarazo durante el tratamiento con BORTEXA SAN y durante 5 meses después de finalizarlo.

Embarazo

No existen datos clínicos sobre el uso de bortezomib en mujeres embarazadas. Las propiedades teratogénicas del bortezomib no han sido completamente estudiadas.

En estudios preclínicos, el bortezomib en dosis máximas toleradas no afectó el desarrollo embrionario en ratas y conejos durante la organogénesis. No se realizaron estudios sobre desarrollo pre y postnatal en animales (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). No se recomienda el uso de bortezomib durante el embarazo, excepto cuando el estado clínico de la paciente requiera tratamiento con bortezomib. Si se administra bortezomib durante el embarazo o si se produce un embarazo durante el tratamiento, debe informarse a la paciente sobre el posible efecto perjudicial para el feto.

La talidomida es un medicamento con efecto teratogénico conocido en humanos, que causa malformaciones congénitas graves y potencialmente mortales. La talidomida está contraindicada durante el embarazo y en mujeres en edad fértil. Los pacientes que reciben bortezomib en combinación con talidomida deben cumplir con los requisitos de prevención del embarazo. Para obtener información adicional, consulte la información de uso médico de talidomida.

Período de lactancia

No se sabe si el bortezomib se excreta en la leche materna, pero para prevenir efectos adversos graves en el lactante, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con BORTEXA SAN.

Fertilidad

No se han realizado estudios sobre el efecto del bortezomib en la fertilidad (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria

El bortezomib tiene un efecto moderado sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. El uso de bortezomib puede estar muy frecuentemente asociado con fatiga, frecuentemente con mareo, hipotensión ortostática/postural o alteraciones visuales, y no frecuentemente con síncope. Por lo tanto, los pacientes deben tener precaución al conducir vehículos o trabajar con maquinaria, y deben evitar estas actividades si presentan estos síntomas (véase la sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis

El tratamiento con bortezomib debe iniciarse bajo la supervisión de un médico cualificado con experiencia en el tratamiento de pacientes con enfermedades oncológicas, aunque el medicamento BORTEXA SAN puede ser administrado por un profesional sanitario con experiencia en el uso de agentes antineoplásicos. La preparación de la solución debe realizarse exclusivamente por personal médico debidamente cualificado (ver sección «Instrucciones de uso»).

Mieloma múltiple progresivo (pacientes que han recibido al menos una línea de tratamiento)

Monoterapia

La dosis recomendada del medicamento BORTEXA SAN en adultos es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrada por vía intravenosa o subcutánea dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11) en un ciclo de tratamiento de 21 días de duración. Este período de tres semanas se considera un ciclo de tratamiento. En caso de lograr una respuesta clínica completa, se recomienda realizar dos ciclos adicionales de tratamiento. A los pacientes con respuesta parcial al tratamiento pero sin remisión completa, se les recomienda continuar la terapia con el medicamento BORTEXA SAN, pero no por más de ocho ciclos en total. Entre la administración de dosis consecutivas del medicamento debe transcurrir un intervalo mínimo de 72 horas.

Recomendaciones para la ajuste de dosis y reinicio del tratamiento con bortezomib como monoterapia

Si se desarrolla cualquier efecto tóxico no hematológico de grado III o toxicidad hematológica de grado IV, excepto neuropatías como se describe a continuación (ver también la sección «Instrucciones de uso»), debe suspenderse la administración del medicamento BORTEXA SAN. Tras la desaparición de los síntomas de toxicidad, el tratamiento con BORTEXA SAN puede reiniciarse a una dosis reducida en un 25 % (reducir la dosis de 1,3 mg/m² a 1 mg/m²; reducir la dosis de 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). Si los síntomas de toxicidad no desaparecen o reaparecen tras la administración de la dosis reducida, se debe considerar la posibilidad de interrumpir definitivamente el tratamiento con BORTEXA SAN, salvo que el beneficio esperado supere claramente el riesgo.

Dolor neuropático y/o neuropatía periférica

En caso de aparición de dolor neuropático y/o neuropatía periférica, la dosis del medicamento debe ajustarse según la tabla 7 (ver también la sección «Instrucciones de uso»). El medicamento BORTEXA SAN debe administrarse a pacientes con antecedentes de neuropatía grave solo tras una evaluación cuidadosa del balance beneficio-riesgo.

Tabla 7

Ajuste* recomendado de la dosis ante el desarrollo de neuropatía inducida por bortezomib

* Basado en cambios de dosis observados en estudios de Fase II y III de mieloma múltiple y en el período poscomercialización. Clasificación según los Criterios Comunes de Toxicidad del NCI CTCAE v 4.0.

** La actividad productiva habitual incluye cocinar, hacer compras, usar el teléfono.

*** El autocuidado diario incluye bañarse, vestirse/desvestirse, comer, usar el baño, tomar medicamentos y estar fuera de la cama.

Terapia combinada con doxorrubicina liposomal pegilada

El medicamento BORTEZA SAN debe administrarse mediante inyección intravenosa o subcutánea en una dosis recomendada de 1,3 mg/m² de superficie corporal, dos veces por semana durante dos semanas, en los días 1, 4, 8 y 11 de un ciclo de tratamiento de 21 días. Este período de tres semanas se considera un ciclo de tratamiento. Entre las administraciones de dosis consecutivas del medicamento BORTEZA SAN deben transcurrir al menos 72 horas.

La doxorrubicina liposomal pegilada se administrará en una dosis de 30 mg/m² en el día 4 del ciclo de tratamiento con BORTEZA SAN, mediante infusión intravenosa de una hora de duración, tras la inyección del medicamento BORTEZA SAN.

Este tratamiento combinado puede administrarse hasta ocho ciclos si la enfermedad no progresa y los pacientes toleran bien el tratamiento. Los pacientes que alcancen una respuesta clínica completa al tratamiento pueden continuar con este hasta por lo menos dos ciclos más tras haber alcanzado dicha respuesta, incluso si esto implica más de ocho ciclos de tratamiento. Los pacientes en los que el nivel de paraproteína continúe descendiendo tras ocho ciclos también pueden continuar el tratamiento mientras este sea tolerado y se observe respuesta al mismo. Para la administración de doxorrubicina liposomal pegilada, véase también el prospecto de este medicamento.

Terapia combinada con dexametasona

El medicamento BORTEZA SAN debe administrarse mediante inyección intravenosa o subcutánea en una dosis recomendada de 1,3 mg/m² de superficie corporal, dos veces por semana durante dos semanas, en los días 1, 4, 8 y 11 de un ciclo de tratamiento de 21 días. Este período de tres semanas se considera un ciclo de tratamiento. Entre las administraciones de dosis consecutivas del medicamento BORTEZA SAN deben transcurrir al menos 72 horas.

La dexametasona se administrará por vía oral en una dosis de 20 mg en los días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 y 12 del ciclo de tratamiento con BORTEZA SAN.

Los pacientes que presenten respuesta al tratamiento o estabilización de la enfermedad tras cuatro ciclos pueden continuar con esta combinación durante un máximo de cuatro ciclos adicionales. Véase también el prospecto de dexametasona.

Recomendaciones para la ajuste de dosis en terapia combinada para pacientes con mieloma múltiple progresivo

Véanse las recomendaciones para el ajuste de dosis del medicamento BORTEZA SAN en monoterapia, indicadas anteriormente.

Mieloma múltiple no tratado previamente en pacientes no candidatos a trasplante de células madre hematopoyéticas

Terapia combinada con melfalano y prednisona

El medicamento BORTEZA SAN debe administrarse por vía intravenosa o subcutánea en combinación con melfalano por vía oral y prednisona por vía oral, según se indica en la tabla 8. Un período de seis semanas se considera un ciclo de tratamiento.

En los ciclos 1–4, BORTEZA SAN se administra dos veces por semana (días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 y 32).

En los ciclos 5–9, BORTEZA SAN se administra una vez por semana (días 1, 8, 22 y 29). Entre las administraciones de dosis consecutivas del medicamento BORTEZA SAN deben transcurrir al menos 72 horas.

El melfalano y la prednisona se administran por vía oral en los días 1, 2, 3 y 4 de la primera semana de cada ciclo. Se realizan un total de nueve ciclos de tratamiento con esta terapia combinada.

Tabla 8

Esquema de dosificación recomendado del medicamento BORTEZA SAN en combinación con melfalano y prednisona

M — melfalán, P — prednisona.

Recomendaciones para la ajuste de la dosis y reanudación de la terapia combinada con melfalán y prednisona

Antes de iniciar un nuevo ciclo de tratamiento:

• la cuenta de plaquetas debe ser ≥ 70×109/l y la cuenta absoluta de neutrófilos debe ser ≥ 1,0×109/l;
• la toxicidad no hematológica debe haber regresado al grado I o al nivel basal.

Tabla 9

Ajuste de la dosis durante los ciclos siguientes de tratamiento con el medicamento BORTEZOMIB SAN

en combinación con melfalán y prednisona

Respecto al melfalán y a la prednisona, véanse también las instrucciones para uso médico de estos medicamentos.

Mieloma múltiple no tratado en pacientes candidatos al trasplante de células madre hematopoyéticas (terapia de inducción)

Terapia combinada con dexametasona

El medicamento BORTEZA SAN se administra mediante inyección intravenosa o subcutánea en la dosis recomendada de 1,3 mg/m² de superficie corporal, dos veces por semana durante dos semanas, en los días 1, 4, 8 y 11 de un ciclo de tratamiento de 21 días. Este período de tres semanas se considera un ciclo de tratamiento. Entre las administraciones consecutivas del medicamento BORTEZA SAN deben transcurrir al menos 72 horas.

La dexametasona se administra por vía oral en una dosis de 40 mg en los días 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 y 11 del ciclo de tratamiento con BORTEZA SAN.

Se deben aplicar cuatro ciclos de tratamiento con esta combinación.

Terapia combinada con dexametasona y talidomida

El medicamento BORTEZA SAN se administra mediante inyección intravenosa o subcutánea en la dosis recomendada de 1,3 mg/m² de superficie corporal, dos veces por semana durante dos semanas, en los días 1, 4, 8 y 11 de un ciclo de tratamiento de 28 días. Este período de cuatro semanas se considera un ciclo de tratamiento. Entre las administraciones consecutivas del medicamento BORTEZA SAN deben transcurrir al menos 72 horas.

La dexametasona se administra por vía oral en una dosis de 40 mg en los días 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 y 11 del ciclo de tratamiento con BORTEZA SAN.

La talidomida debe administrarse por vía oral en una dosis de 50 mg al día durante los días 1 a 14 del ciclo; si el medicamento es bien tolerado, la dosis debe aumentarse a 100 mg al día durante los días 15 a 28 del ciclo. Posteriormente, la dosis puede aumentarse hasta 200 mg al día a partir del segundo ciclo (véase la tabla 10).

Se deben aplicar cuatro ciclos de tratamiento. A los pacientes con al menos una respuesta parcial al tratamiento se recomienda recibir dos ciclos adicionales de terapia.

Tabla 10

Esquema de dosificación recomendado del medicamento BORTEZA SAN en combinación con dexametasona y talidomida para pacientes con mieloma múltiple no tratado candidatos al trasplante de células madre hematopoyéticas

Dx – dexametasona; T – talidomida.

a Aumentar la dosis de talidomida a 100 mg a partir de la tercera semana del primer ciclo, si se tolera la dosis de 50 mg, y a 200 mg si se tolera la dosis de 100 mg.

b A los pacientes que presenten respuesta parcial tras cuatro ciclos de tratamiento, se les puede administrar hasta un máximo de seis ciclos de tratamiento.

Recomendaciones para la adaptación de la dosis en pacientes candidatos a trasplante

Ver recomendaciones para la adaptación de la dosis al utilizar el medicamento BORTEXA SAN como monoterapia.

En caso de necesidad de utilizar el medicamento BORTEXA SAN junto con otros medicamentos quimioterápicos, consultar las instrucciones de uso de dichos medicamentos para obtener información sobre la adaptación de sus dosis ante la aparición de toxicidad.

Linfoma de células del manto no tratado previamente

Terapia combinada con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (esquema de tratamiento VcR-CAP)

La dosis recomendada del medicamento BORTEXA SAN es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrado por vía intravenosa o subcutánea dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguido de un intervalo de 10 días (días 12-21). Este período de tres semanas constituye un ciclo de tratamiento. Se recomienda administrar seis ciclos de tratamiento. A los pacientes en los que la respuesta al tratamiento se evidencie por primera vez durante el sexto ciclo, se les recomienda recibir dos ciclos adicionales de terapia. Entre las administraciones consecutivas del medicamento BORTEXA SAN deben transcurrir al menos 72 horas.

Los medicamentos administrados mediante infusión intravenosa el día 1 de cada ciclo de tres semanas con BORTEXA SAN son: rituximab a una dosis de 375 mg/m², ciclofosfamida a 750 mg/m² y doxorrubicina a 50 mg/m².

La prednisona se administrará por vía oral a una dosis de 100 mg/m² en los días 1, 2, 3, 4 y 5 de cada ciclo de tratamiento con BORTEXA SAN.

Recomendaciones para la adaptación de la dosis en pacientes con linfoma de células del manto no tratado previamente

Antes del inicio de un nuevo ciclo de tratamiento:

• el recuento de plaquetas debe ser ≥ 100.000 células/µL y el recuento absoluto de neutrófilos (CAN) debe ser ≥ 1.500 células/µL;
• el recuento de plaquetas debe ser ≥ 75.000 células/µL en pacientes con infiltración de médula ósea o sequestro esplénico;
• el nivel de hemoglobina debe ser ≥ 8 g/dL;
• la toxicidad no hematológica debe haber regresado al grado I o al nivel basal.

Debe suspenderse el tratamiento con bortezomib ante la aparición de cualquier toxicidad no hematológica de grado ≥ III (excepto neuropatía) relacionada con su uso, o ante la presencia de toxicidad hematológica de grado ≥ III (ver también la sección «Propiedades farmacodinámicas»). Las recomendaciones para la adaptación de las dosis se indican en la tabla 11.

Para el tratamiento de la toxicidad hematológica, se pueden utilizar factores estimulantes de colonias de granulocitos según los protocolos estándar locales. Si el inicio de un nuevo ciclo de tratamiento se retrasa en varias ocasiones, se debe considerar la posibilidad de utilizar de forma profiláctica un factor estimulante de colonias de granulocitos. Debe evaluarse la necesidad de transfusión de concentrado de plaquetas para tratar la trombocitopenia.

Tabla 11

Ajuste de la dosis durante el tratamiento en pacientes con linfoma de células del manto no tratado previamente

Si se administra bortezomib junto con otros agentes quimioterapéuticos, véanse también las instrucciones de uso de esos medicamentos respecto al ajuste de la dosis ante la aparición de toxicidad.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

Actualmente no existen datos que indiquen la necesidad de ajustar la dosis en pacientes de 65 años o más.

No se han realizado estudios sobre la administración de bortezomib en pacientes de edad avanzada con mieloma múltiple no tratado previamente, que sean candidatos al tratamiento con quimioterapia de dosis alta seguida de trasplante de células madre hematopoyéticas. Por lo tanto, no pueden darse recomendaciones sobre el ajuste de la dosis para este grupo de pacientes.

En un estudio con bortezomib en pacientes con linfoma folicular no tratado previamente, el rango de edad fue de 42,9 % entre 65 y 74 años, y 10,4 % tenían 75 años o más. Los pacientes de 75 años o más toleraron peor el tratamiento en ambos grupos (regímenes VcR-CAP y R-CHOP) (véase la sección «Reacciones adversas»).

Pacientes con alteraciones de la función hepática

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con alteraciones leves de la función hepática. En pacientes con alteraciones hepáticas moderadas o graves, el tratamiento con el medicamento BORTEXA SAN debe iniciarse con una dosis de 0,7 mg/m² durante el primer ciclo de tratamiento, aumentando progresivamente la dosis hasta 1,0 mg/m² o reduciéndola hasta 0,5 mg/m², según la tolerabilidad del medicamento por parte del paciente (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Tabla 12

Recomendaciones sobre el ajuste de la dosis inicial del medicamento BORTEXA SAN en pacientes con alteraciones de la función hepática

AST – aspartato aminotransferasa; LSN – límite superior normal.

* Según la clasificación de grados de afectación hepática (leve, moderada y grave) del Instituto Nacional del Cáncer (EE. UU.).

Pacientes con alteración de la función renal

La insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina > 20 ml/min/1,73 m²) no influye sobre la farmacocinética del bortezomib, por lo que no se requiere ajuste posológico en este grupo de pacientes. No se conoce si la insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 20 ml/min/1,73 m²) afecta la farmacocinética del bortezomib. Dado que la diálisis puede reducir la concentración de bortezomib, el medicamento debe administrarse tras la sesión de diálisis (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Pacientes pediátricos

La seguridad y eficacia del bortezomib en niños menores de 18 años no han sido establecidas (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Actualmente existen datos descritos en la sección «Propiedades farmacológicas», pero no es posible proporcionar recomendaciones sobre la dosificación.

Vía de administración

BORTECA SAN, solución inyectable, 2,5 mg/ml está disponible para administración subcutánea y, tras dilución, también para administración intravenosa.

BORTECA SAN no debe administrarse por otras vías. La administración intratecal ha provocado un resultado letal.

Vía intravenosa

BORTECA SAN, solución inyectable, 2,5 mg/ml, debe diluirse inicialmente hasta 1 mg/ml (véase la sección «Instrucciones de uso»), y tras la dilución, administrarse como inyección intravenosa en bolo de 3 a 5 segundos a través de un catéter intravenoso periférico o central. A continuación, el catéter debe lavarse con solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 %. Entre dosis consecutivas del medicamento BORTECA SAN debe transcurrir un intervalo mínimo de 72 horas.

Vía subcutánea

BORTECA SAN, solución inyectable, 2,5 mg/ml, debe administrarse por vía subcutánea en el muslo (derecho o izquierdo) o en el abdomen (lado derecho o izquierdo). La solución debe inyectarse subcutáneamente con un ángulo de 45–90°. Para inyecciones consecutivas, deben alternarse los sitios de inyección.

Si se producen reacciones adversas en el lugar de inyección durante la administración subcutánea, puede administrarse la solución del medicamento BORTECA SAN subcutáneamente con una concentración menor (1 mg/ml en lugar de 2,5 mg/ml) o bien administrarse por vía intravenosa.

En caso de administrar el medicamento BORTECA SAN junto con otros fármacos, consulte las instrucciones de uso para aplicación médica de dichos fármacos.

Pacientes pediátricos

La seguridad y eficacia del bortezomib en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas.

Sobredosificación

En pacientes, la sobredosificación superior a dos veces la dosis recomendada se ha asociado con una disminución aguda de la presión arterial y trombocitopenia con desenlace letal. Para obtener información sobre estudios preclínicos de seguridad farmacológica cardiovascular, véase la sección «Propiedades farmacológicas».

No se conoce un antídoto específico para el bortezomib. En caso de sobredosificación, se recomienda un control riguroso de los parámetros hemodinámicos (terapia de infusión, fármacos vasopresores y/o inotrópicos) y de la temperatura corporal (véanse las secciones «Instrucciones de uso» y «Vía de administración y dosis»).

Reacciones adversas

Descripción breve del perfil de seguridad

Entre las reacciones adversas graves durante el tratamiento con bortezomib, se han observado con poca frecuencia insuficiencia cardíaca, síndrome de lisis tumoral, hipertensión pulmonar, síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES), trastornos pulmonares difusos agudos, y muy raramente neuropatía autonómica. Las reacciones adversas más frecuentes durante el tratamiento con bortezomib son náuseas, diarrea, estreñimiento, vómitos, debilidad, fiebre, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatía periférica (incluida la sensorial), cefalea, parestesia, disminución del apetito, disnea, erupción cutánea, herpes zóster y mialgia.

Lista tabulada de reacciones adversas

Miéloma múltiple

Los investigadores consideraron que las reacciones adversas indicadas en la Tabla 13 tenían al menos una relación causal posible o probable con el bortezomib. Los datos sobre reacciones adversas proceden de 5476 pacientes, de los cuales 3996 recibieron bortezomib a una dosis de 1,3 mg/m²; estos datos se incluyen en la Tabla 13. En total, se administró bortezomib para el tratamiento del miéloma múltiple a 3974 pacientes.

Las reacciones adversas se agrupan por órganos y sistemas afectados y por frecuencia de aparición. La frecuencia se define como: muy frecuente (>1/10), frecuente (≥ 1/100 a <1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 a <1/100), rara (≥ 1/10000 a <1/1000), muy rara (<1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad. También se incluyen reacciones adversas que no se observaron durante los estudios clínicos, pero que se han notificado en el período poscomercialización. La Tabla 13 se elaboró utilizando la versión 14.1 de MedDRA.

Tabla 13

Reacciones adversas en pacientes con miéloma múltiple que recibieron bortezomib durante estudios clínicos y reacciones adversas procedentes de fuentes poscomercialización, independientemente de la indicación

* Resumen de varios términos de MedDRA.

Datos procedentes de fuentes poscomercialización independientemente de la indicación.

Linfoma de células del manto

El perfil de seguridad del uso de bortezomib en 240 pacientes con linfoma de células del manto que recibieron bortezomib a una dosis de 1,3 mg/m² en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (BzR-CAP), y en 242 pacientes que recibieron vincristina, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (R-CHOP), fue en general similar al perfil de seguridad en pacientes con mieloma múltiple; las principales diferencias se indican a continuación. Las reacciones adversas adicionales observadas con el uso de bortezomib como parte de la terapia combinada (BzR-CAP) fueron infección por virus de la hepatitis B (< 1 %) e isquemia miocárdica (1,3 %). La frecuencia similar de casos en ambos grupos de tratamiento sugiere que estas reacciones adversas no están relacionadas únicamente con el bortezomib. El uso de bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto se asoció con una mayor frecuencia (≥ 5 %) de reacciones adversas hematológicas (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, linfopenia), neuropatía sensorial periférica, hipertensión arterial, fiebre, neumonía, estomatitis y trastornos del cabello en comparación con su uso en pacientes con mieloma múltiple.

Las reacciones adversas con frecuencia ≥ 1 %, con frecuencia similar o mayor en el grupo tratado según el esquema BzR-CAP, que posiblemente o probablemente estuvieron relacionadas con los medicamentos incluidos en la terapia combinada según el esquema BzR-CAP, se muestran en la Tabla 14. También se incluyen las reacciones adversas observadas en el grupo tratado según el esquema BzR-CAP que, según evaluación de los investigadores, posiblemente o probablemente estuvieron relacionadas con el bortezomib, basándose en la experiencia de uso durante estudios clínicos en pacientes con mieloma múltiple.

Las reacciones adversas se agrupan por órganos y sistemas afectados y por frecuencia de aparición. La frecuencia se definió como: muy frecuente (>1/10), frecuente (≥ 1/100 a <1/10), poco frecuente (≥ 1/1.000 a <1/100), rara (≥ 1/10.000 a <1/1.000), muy rara (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

La Tabla 14 se elaboró utilizando la versión 16 de MedDRA.

Tabla 14

Reacciones adversas que ocurrieron en pacientes con linfoma de células del manto que recibieron tratamiento según el esquema BzR-CAP en estudios clínicos

* Agrupación de varios términos MedDRA.

Descripción de reacciones adversas individuales

Reactivación del virus Herpes zoster

Mieloma múltiple

El 26 % de los pacientes que recibieron la combinación de bortezomib con melfalán y prednisona recibieron profilaxis antiviral. El herpes zóster se observó en el 17 % de los pacientes que no recibieron tratamiento antiviral, en comparación con el 3 % de los pacientes que recibieron tratamiento antiviral.

Linfoma de células del manto

De 240 pacientes que recibieron bortezomib como parte de la terapia combinada según el régimen BzR-CAP, 137 (57 %) recibieron profilaxis antiviral. El herpes zóster se observó en el 10,7 % de los pacientes que no recibieron tratamiento antiviral, en comparación con el 3,6 % de los pacientes que sí lo recibieron.

Reactivación e infección por el virus de la hepatitis B (VHB)

Linfoma de células del manto

Se notificaron casos de infección por hepatitis B con desenlace fatal en el 0,8 % de los pacientes (n = 2) en el grupo que recibió tratamiento según el régimen R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona) y en el 0,4 % de los pacientes (n = 1) que recibieron bortezomib como parte del tratamiento combinado según el régimen BzR-CAP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona). La frecuencia general de casos de hepatitis B fue similar en ambos grupos de tratamiento (0,8 % en el grupo BzR-CAP frente al 1,2 % en el grupo R-CHOP).

Neuropatía periférica durante el tratamiento combinado

Mieloma múltiple

Durante los estudios en los que se utilizó bortezomib como tratamiento de inducción en combinación con dexametasona (estudio IFM-2005-01) y con dexametasona-talidomida (estudio MMY-3010), se observó neuropatía periférica (ver tabla 15).

Tabla 15

Frecuencia de aparición de neuropatía periférica (NP) durante el tratamiento de inducción

por grados de toxicidad y necesidad de interrupción del tratamiento por NP

VDDx – vincristina, doxorubicina, dexametasona; BzDx – bortezomib, dexametasona; TDx – talidomida, dexametasona; VcTDx – bortezomib, talidomida, dexametasona.

Nota. La neuropatía periférica incluye neuropatía periférica, neuropatía motora periférica, neuropatía sensorial periférica y polineuropatía.

Linfoma de células del manto

En el estudio LYM-3002, en el que se administró bortezomib junto con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina y prednisona (R-CHOP), la frecuencia de neuropatía periférica con el régimen combinado se presenta en la Tabla 16.

Tabla 16

Frecuencia de casos de neuropatía periférica (NP) en el estudio de bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto, según grados de toxicidad y necesidad de interrumpir el tratamiento debido a NP

BzR-CAP – bortezomib, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona; R-CHOP – rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona.

La neuropatía periférica incluye: neuropatía periférica sensorial, neuropatía periférica, neuropatía periférica motora y neuropatía periférica sensitivomotora.

Pacientes de edad avanzada con linfoma de células del manto

En el grupo tratado con el régimen BzR-CAP, el 42,9 % de los pacientes tenían entre 65 y 74 años, y el 10,4 % tenían ≥ 75 años. Aunque los pacientes con 75 años o más toleraron peor el tratamiento con ambos regímenes, la frecuencia de reacciones adversas graves fue del 68 % en el grupo BzR-CAP frente al 48 % en el grupo R-CHOP.

Diferencias conocidas en el perfil de seguridad del bortezomib como monoterapia por vía intravenosa y subcutánea

En el transcurso de un estudio de Fase III, en pacientes que recibieron bortezomib por vía subcutánea, la frecuencia de reacciones adversas de grado III de toxicidad o superior inducidas por el tratamiento fue un 13 % menor en comparación con los pacientes que recibieron bortezomib por vía intravenosa, y también fue un 5 % menor la frecuencia de interrupción del tratamiento con bortezomib. La frecuencia general de diarrea, dolor gastrointestinal y abdominal, estados asténicos, infecciones de las vías respiratorias superiores y neuropatía periférica fue un 12-15 % menor en el grupo de administración subcutánea en comparación con el grupo de administración intravenosa. Asimismo, la frecuencia de neuropatía periférica de grado III o superior fue un 10 % menor, y la frecuencia de interrupción del tratamiento debido a neuropatía periférica fue un 8 % menor.

En el 6 % de los pacientes se presentaron reacciones en el lugar de administración subcutánea, principalmente eritema. En promedio, los síntomas desaparecieron en 6 días; se requirió modificación de la dosis en 2 pacientes. Dos pacientes (1 %) presentaron reacciones graves: 1 caso de prurito y 1 caso de eritema.

La frecuencia de casos fatales durante el tratamiento fue del 5 % en el grupo de administración subcutánea y del 7 % en el grupo de administración intravenosa. La frecuencia de mortalidad por progresión de la enfermedad fue del 18 % en el grupo de administración subcutánea y del 9 % en el grupo de administración intravenosa.

Tratamiento de reinducción en pacientes con recidiva de mieloma múltiple

En el transcurso de un estudio sobre el uso de bortezomib como tratamiento de reinducción con participación de 130 pacientes con recidiva de mieloma múltiple, que previamente habían mostrado al menos una respuesta parcial al tratamiento que incluía bortezomib, las reacciones adversas de todos los grados de gravedad que ocurrieron en al menos el 25 % de los pacientes incluyeron principalmente trombocitopenia (55 %), neuropatía (40 %), anemia (37 %), diarrea (35 %) y estreñimiento (28 %). La neuropatía periférica de todos los grados de gravedad y la neuropatía periférica ≥ grado III se observaron en el 40 % y el 8,5 % de los pacientes, respectivamente.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite continuar monitorizando la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez

2 años.

Condiciones de conservación

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original para protegerlo de la luz. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades

No se debe mezclar este medicamento con otros medicamentos, excepto los indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase

1 frasco con polvo en una caja de cartón.

Categoría de dispensación

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante

San Pharmaceutical Industries Ltd.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Baroda Highway, Halol, Gujarat, 389350, India.