ULOTKA DOLEKARSTWA DLA ZASTOSOWANIA MEDYCZNEGO LEKU BORTEKSA SAN (BORTEXASUN)

Skład:

substancja czynna: bortezomib; bortezomib;

1 fiolka zawiera bortezomibu 3,5 mg;

substancja pomocnicza: manitol (E 421).

Postać leku. Liofilizat do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: biała lub prawie biała masa liofilizowana lub proszek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Środki przeciwnowotworowe. Inne środki przeciwnowotworowe. Inhibitory proteasomów. Bortezomib.

Kod ATX L01X G01.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Bortezomib jest inhibitorem proteasomów, który hamuje działanie chymotrypsynopodobne proteasomu 26S w komórkach ssaków. Proteasom 26S to duży kompleks białkowy uczestniczący w rozkładzie kluczowych białek. Ścieżka ta odgrywa podstawową rolę w regulacji obiegu określonych białek, dzięki czemu utrzymuje homeostazę wewnątrzkomórkową. Hamowanie proteasomu 26S prowadzi do zahamowania proteolizy i uruchamia kaskadę reakcji prowadzących do apoptozy.

Bortezomib charakteryzuje się wysoką selektywnością wobec proteasomu. W stężeniu 10 μM bortezomib nie hamuje żadnego z dużej liczby przebadanych receptorów i proteaz oraz jest ponad 1500 razy bardziej selektywny wobec proteasomu niż wobec innych enzymów. Kinetykę hamowania proteasomu określono in vitro; bortezomib odłączał się od proteasomu z okresem półtrwania (t½) wynoszącym 20 minut, co wskazuje, że hamowanie proteasomu przez bortezomib jest odwracalne. Bortezomib, poprzez hamowanie proteasomu, wpływa na komórki nowotworowe na wiele sposobów, w tym poprzez modyfikację białek regulacyjnych kontrolujących cykl komórkowy oraz aktywację czynnika jądrowego NF-kB. Hamowanie proteasomu prowadzi do zatrzymania cyklu komórkowego i apoptozy. NF-kB to czynnik transkrypcyjny, którego aktywacja jest niezbędna dla wielu aspektów rozwoju nowotworu, w tym wzrostu i przeżycia komórek, angiogenezy, interakcji „komórka–komórka” oraz metastazowania. W przypadku szpiczaka bortezomib wpływa na zdolność komórek szpiczakowych do interakcji ze środowiskiem mikrośrodowiska szpiku kostnego.

Badania wykazały, że bortezomib wykazuje cytotoksyczność wobec wielu typów komórek nowotworowych oraz że komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na wywołaną przez bortezomib apoptozę niż komórki normalne. In vivo bortezomib powoduje spowolnienie wzrostu wielu eksperymentalnych nowotworów u ludzi, w tym szpiczaka mniego.

Dane z badań wpływu bortezomibu in vitro, ex vivo oraz modeli na zwierzętach wskazują, że zwiększa on różnicowanie i aktywność osteoblastów oraz hamuje funkcję osteoklastów. Efekty te obserwowano u pacjentów z szpiczakiem mnym, którzy jednocześnie chorowali na zaawansowaną chorobę osteolityczną i otrzymywali bortezomib.

Skuteczność kliniczna u wcześniejszych nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnym

Przeprowadzono prospektywne międzynarodowe randomizowane (1:1) otwarte badanie kliniczne fazy III (MMY-3002 VISTA) z udziałem 682 pacjentów w celu ustalenia, czy zastosowanie bortezomibu (1,3 mg/m², podanego dożylnie) w połączeniu z melofalanem (9 mg/m²) i prednizonem (60 mg/m²) prowadzi do wydłużenia czasu do progresji (TTP) w porównaniu z melofalanem (9 mg/m²) i prednizonem (60 mg/m²) u pacjentów z wcześniejszymi nieleczonym szpiczakiem mnym. Leczenie prowadzono przez maksymalnie 9 cykli (około 54 tygodnie), wcześniej przerywano je z powodu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Średni wiek pacjentów w badaniu wynosił 71 lat, 50 % stanowili mężczyźni, 88 % to byli przedstawiciele rasy europejskiej, a średni wskaźnik Karnofskiego wynosił 80. Pacjenci mieli szpiczaka typu IgG/IgA/lekki łańcuch w 63 %/25 %/8 % przypadków, średni poziom hemoglobiny wynosił 105 g/l, a średnia liczba płytek krwi wynosiła 221,5 x 10⁹/l. Podobne proporcje pacjentów miały klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min (3 % w każdej grupie).

Podczas wcześniej zaplanowanego analizy pośredniej osiągnięto pierwotny punkt końcowy, tj. czas do progresji, a pacjentom w grupie melofalan + prednizon (M + P) zaproponowano leczenie kombinacją bortezomib + melofalan + prednizon. Średni czas obserwacji wynosił 16,3 miesiąca. Ostateczna aktualizacja przeżycia została przeprowadzona przy średnim czasie obserwacji wynoszącym 60,1 miesiąca. Zaobserwowano istotne statystycznie wydłużenie przeżycia na korzyść grupy leczonej bortezomib + melofalan + prednizon (współczynnik ryzyka = 0,695; p = 0,00043), niezależnie od późniejszego leczenia obejmującego schematy oparte na bortezomibie. Średnie przeżycie w grupie leczonej bortezomib + melofalan + prednizon wyniosło 56,4 miesiąca w porównaniu do 43,1 miesiąca w grupie leczonej melofalan + prednizon. Wyniki skuteczności przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

Wyniki skuteczności po ostatecznej aktualizacji przeżycia w badaniu VISTA

a Ocena Kaplana-Majera.

b Ocena współczynnika ryzyka oparta jest na modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa, skorygowanym ze względu na czynniki warstwowania: β2-mikroglobulinę, albuminę i region. Współczynnik ryzyka mniejszy od 1 wskazuje na korzyść VMP.

c Nominalna wartość p oparta na warstwowym teście logarytmiczno-rangowym z korektą dotyczącą czynników warstwowania: β2-mikroglobulina, albumina oraz region.

d Wartość p dla częstości odpowiedzi (CR + PR) według testu chi-kwadrat Cochrana-Mantela-Haenszela, skorygowana dla czynników warstwowania.

e Populacja odpowiedzi obejmuje pacjentów, u których stwierdzono zmierzone schorzenie na poziomie wyjściowym.

f CR = pełna odpowiedź, PR = częściowa odpowiedź.

g Wszyscy pacjenci z chorobą sekretoryczną w badaniu randomizowanym.

* Aktualizacja dotycząca przeżycia oparta jest na średnim czasie obserwacji wynoszącym 60,1 miesiąca.

mies.: miesiące.

CI = przedział ufności.

Pacjenci kwalifikujący się do przeszczepienia komórek macierzystych

Przeprowadzono dwa randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badania fazy III (IFM-2005-01, MMY-3010), mające na celu zademonstrowanie bezpieczeństwa i skuteczności bortezomibu w podwójnych i potrójnych kombinacjach z innymi lekami chemioterapeutycznymi jako terapii indukcyjnej przed przeszczepieniem komórek macierzystych u pacjentów z wcześniejszą nieleczoną szpiczakiem mnogim.

W badaniu IFM-2005-01 porównywano bortezomib w połączeniu z dexametazonem [BzDx, n = 240] z witrynową-doksorubicyną-dexametazonem [VDDx, n = 242]. Pacjenci w grupie BzDx otrzymywali cztery 21-dniowe cykle, z których każdy składał się z bortezomibu (1,3 mg/m² dożylnie dwa razy w tygodniu w dniach 1, 4, 8 i 11) oraz doustnego dexametazonu (40 mg/dzień w dniach 1–4 oraz w dniach 9–12 w cyklach 1 i 2 oraz w dniach 1–4 w cyklach 3 i 4).

Autologiczne przeszczepienie komórek macierzystych otrzymało odpowiednio 198 (82 %) pacjentów w grupie VDDx i 208 (87 %) pacjentów w grupie BzDx; większość pacjentów przeszła jedną procedurę przeszczepienia. Dane demograficzne pacjentów i podstawowe cechy choroby były podobne między grupami leczenia. Średni wiek pacjentów w badaniu wynosił 57 lat, 55 % stanowili mężczyźni, a 48 % pacjentów miało cytotokaryotyp wysokiego ryzyka. Średni czas leczenia wynosił 13 tygodni dla grupy VDDx i 11 tygodni dla grupy BzDx. Średnia liczba cykli otrzymanych przez obie grupy wynosiła cztery.

Głównym punktem końcowym skuteczności badania była częstość odpowiedzi po indukcji (CR + nCR). Statystycznie istotna różnica w CR + nCR obserwowano na korzyść grupy bortezomibu w połączeniu z dexametazonem. Punkty końcowe wtórne obejmowały częstość odpowiedzi po przeszczepieniu (CR + nCR, CR + nCR + VGPR + PR), przeżycie bez postępu choroby oraz całkowite przeżycie. Wyniki dotyczące głównej skuteczności przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2

Wyniki badania skuteczności IFM-2005-01

CI = przedział ufności; CR = kompletne odpowiedzi; nCR = niemal kompletne odpowiedzi; ITT = zamiar leczenia; RR = wskaźnik odpowiedzi.

Bz = bortezomib; BzDx = bortezomib, dexametazon; VDDx = wincytryna, doksorubicyna, dexametazon; VGPR = bardzo dobra częściowa odpowiedź; PR = częściowa odpowiedź; OR = szansa stosunku.

* Pierwotny punkt końcowy.

a OR dla częstości odpowiedzi na podstawie oszacowania Mantela–Haenszla ogólnego stosunku szans dla strefy uwarstwionej; wartość p według kryterium Cochrana–Mantela–Haenszla.

b Odnosi się do częstości odpowiedzi po drugiej transplantacji u pacjentów, którzy otrzymali drugą transplantację (42/240 [18 %] w grupie BzDx i 52/242 [21 %] w grupie VDDx).

Uwaga: OR > 1 wskazuje na korzyść terapii indukcyjnej zawierającej Bz.

W badaniu MMY-3010 leczenie indukcyjne bortezomibem w połączeniu z talidomidem i dexametazonem [BzTDx, n = 130] porównywano z talidomidem–dexametazonem [TDx, n = 127]. Pacjenci w grupie BzTDx otrzymywali sześć 4-tygodniowych cykli, z których każdy składał się z bortezomibu (1,3 mg/m² dwa razy w tygodniu w dniach 1, 4, 8 i 11, po czym 17-dniowy okres odpoczynku od dnia 12 do 28), dexametazonu (40 mg doustnie w dniach 1–4 oraz 8–11) i talidomidu (doustnie 50 mg na dobę w dniach 1–14, zwiększane do 100 mg od dnia 15–28, a następnie do 200 mg na dobę).

Jedną autologiczną transplantację komórek macierzystych otrzymało odpowiednio 105 (81 %) pacjentów i 78 (61 %) pacjentów w grupach BzTDx i TDx. Dane demograficzne pacjentów oraz wstępne cechy choroby były podobne między grupami leczonymi. Pacjenci w grupach BzTDx i TDx mieli odpowiednio średni wiek 57 i 56 lat, 99 % i 98 % pacjentów stanowili przedstawiciele rasy kaukaskiej, a 58 % i 54 % byli płci męskiej. W grupie BzTDx 12 % pacjentów zostało sklasyfikowanych cytotogenetycznie jako grupa wysokiego ryzyka, w porównaniu do 16 % pacjentów w grupie TDx. Średnia długość leczenia wyniosła 24,0 tygodnia, a średnia liczba otrzymanych cykli leczenia wyniosła 6,0 i była taka sama we wszystkich grupach leczonych.

Główne punkty końcowe skuteczności badania to były wskaźniki odpowiedzi po indukcji oraz po transplantacji (CR + nCR). Statystycznie istotna różnica w CR + nCR obserwowano na korzyść grupy bortezomibu w połączeniu z dexametazonem i talidomidem. Punkty końcowe wtórnej skuteczności obejmowały przeżycie bez postępu choroby oraz ogólne przeżycie. Główne wyniki skuteczności przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3

Wyniki skuteczności badania MMY-3010

CI = przedział ufności; CR = kompletna odpowiedź; nCR = niemal kompletna odpowiedź; ITT = zamiar leczenia; RR = wskaźnik odpowiedzi.

Bz = bortezomib; BzTDx = bortezomib, talidomid, dexametazon; TDx = talidomid, dexametazon; PR = częściowa odpowiedź; OR = szansa stosunku.

* Pierwotny punkt końcowy.

a OR dla częstości odpowiedzi na podstawie oceny Mantela–Haenszela ogólnego stosunku szans dla uwarstwionych tabel; wartość p według kryterium Cochrana–Mantela–Haenszela.

Uwaga: OR > 1 wskazuje na korzyść terapii indukcyjnej zawierającej Bz.

Skuteczność kliniczna w przypadku nawrotu lub opornej szpiczaki wielokrotnych

Bezpieczeństwo i skuteczność bortezomibu (podawanego dożylnie) oceniano w dwóch badaniach przy zalecanej dawce 1,3 mg/m²: w randomizowanym badaniu porównawczym fazy III (APEX) w porównaniu z dexametazonem (Dex) u 669 pacjentów z nawrotową lub oporną szpiczakiem wielokrotnym, którzy otrzymali 1–3 poprzednie linie terapii, oraz w badaniu fazy II z jedną grupą 202 pacjentów z nawrotową i oporną szpiczakiem wielokrotnym, którzy otrzymali co najmniej dwie poprzednie linie leczenia i u których doszło do progresji choroby podczas ostatniego leczenia.

W badaniu fazy III leczenie bortezomibem doprowadziło do istotnie dłuższego czasu do progresji, istotnie wydłużonego przeżycia oraz istotnie wyższego poziomu odpowiedzi w porównaniu z leczeniem dexametazonem (patrz tabela 4) u wszystkich pacjentów, jak również u pacjentów, którzy otrzymali jedną poprzednią linię terapii. W wyniku wstępnie zaplanowanego analizy pośredniej, grupę leczoną dexametazonem zamknięto na polecenie komitetu monitorującego dane, a wszystkim pacjentom randomizowanym do grupy dexametazonu zaproponowano bortezomib niezależnie od statusu choroby. Dzięki temu wczesnemu przejściu średni czas obserwacji pacjentów, którzy przeżyli, wyniósł 8,3 miesiąca. U pacjentów, którzy byli oporni na ostatnią poprzednią terapię, jak i u tych, którzy nie byli oporni, całkowite przeżycie było istotnie dłuższe, a wskaźnik odpowiedzi istotnie wyższy w grupie bortezomibu.

Spośród 669 pacjentów 245 (37%) miało 65 lat i więcej. Parametry odpowiedzi, jak również czas do odpowiedzi (TTP), pozostawały istotnie lepsze dla bortezomibu niezależnie od wieku. Niezależnie od początkowego poziomu β2-mikroglobuliny wszystkie parametry skuteczności (czas do progresji i całkowite przeżycie, jak również wskaźnik odpowiedzi) były istotnie lepsze w grupie bortezomibu.

W populacji opornej odpowiedzi oceniano przez niezależny komitet rewizyjny, a kryteria odpowiedzi odpowiadały kryteriom Europejskiej Grupy ds. Transplantacji Szpiku. Średnie przeżycie wszystkich pacjentów wyniosło 17 miesięcy (zakres od <1 do 36+ miesięcy). To przeżycie było wyższe niż średnie przeżycie od sześciu do dziewięciu miesięcy, jakie przewidywali kliniczni lekarze konsultanci dla podobnej grupy pacjentów. Zgodnie z analizą wieloczynnikową częstość odpowiedzi nie zależała od typu szpiczaka, statusu skuteczności, statusu delecji chromosomu 13 ani liczby czy typu poprzednich terapii. Pacjenci, którzy otrzymali od 2 do 3 poprzednich schematów terapii, mieli częstość odpowiedzi

32% (10/32), a pacjenci, którzy otrzymali ponad 7 poprzednich schematów terapii, mieli częstość odpowiedzi 31% (21/67).

Tabela 4

Streszczenie wyników choroby w badaniach fazy III (APEX) i fazy II

a Planowana liczba populacji do leczenia (ITT).

b Wartość p z testu logarytmu rangowego z uwzględnieniem warstw; analiza według linii terapii nie uwzględnia stratyfikacji według historii terapii; p < 0,0001.

c Populacja odpowiedzi obejmuje pacjentów z mierzalną chorobą na początku badania, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku.

d Wartość p z testu chi-kwadrat Cochrana – Mantela – Haenszela, skorygowana o czynniki stratyfikacji; analiza według linii terapii nie uwzględnia stratyfikacji według historii terapii.

* CR + PR + MR **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+).

TTP – czas do progresji.

CI = przedział ufności.

Bz = bortezomib; Dex = dexametazon.

CR = pełna odpowiedź; nCR = niemal pełna odpowiedź.

PR = częściowa odpowiedź; MR = minimalna odpowiedź.

W badaniu fazy II pacjentom, którzy nie osiągnęli optymalnej odpowiedzi na leczenie tylko bortezomibem, można było podać wysokie dawki dexametazonu w połączeniu z bortezomibem. Protokół pozwalał na podawanie dexametazonu pacjentom, którzy nie osiągnęli optymalnej odpowiedzi na leczenie tylko bortezomibem. Ogółem 74 pacjentów objętych oceną otrzymywało dexametazon w połączeniu z bortezomibem. U 18 % pacjentów osiągnięto poprawę odpowiedzi [MR (11 %) lub PR (7 %)] w leczeniu kombinowanym.

Kliniczna skuteczność podskórnej aplikacji bortezomibu u pacjentów z nawracającym/refrakteryjnym szpiczakiem mnogim

W otwartym, randomizowanym badaniu fazy III porównywano skuteczność i bezpieczeństwo podskórnej i wewnątrzżylnej aplikacji bortezomibu. Badanie to obejmowało 222 pacjentów z nawracającym/refrakteryjnym szpiczakiem mnogim, którzy zostali losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do otrzymywania 1,3 mg/m² bortezomibu podskórnie lub wewnątrzżylnie przez osiem cykli. Pacjentom, którzy nie osiągnęli optymalnej odpowiedzi (mniej niż pełna odpowiedź [CR]) na leczenie tylko bortezomibem po czterech cyklach, umożliwiono przyjmowanie dexametazonu w dawce 20 mg dziennie w dniu podania i po podaniu bortezomibu. Wykluczono pacjentów z pierwotną neuropatią obwodową ≥ stopnia 2 lub liczbą płytek krwi < 50 000/μl. Ogółem 218 pacjentów objętych oceną odpowiedzi.

W tym badaniu osiągnięto główny cel badania dotyczący nieprzewyższania skuteczności pod kątem częstości odpowiedzi (CR + PR) po czterech cyklach monoterapii bortezomibem zarówno dla podskórnej, jak i wewnątrzżylnej drogi podania – 42 % w obu grupach. Ponadto punkty końcowe skuteczności związane z odpowiedzią wtórną oraz czasem do zdarzenia wykazały zgodne wyniki dla podskórnej i wewnątrzżylnej drogi podania (patrz tabela 5).

Tabela 5

Streszczenie analiz skuteczności porównujących podskórne i wewnątrzżylne podawanie bortezomibu

a Wartość p dla hipotezy nie mniejszej skuteczności, zgodnie z którą podskórne podawanie zachowuje co najmniej 60 % poziomu odpowiedzi na podanie dożylnego.

b Do badania zakwalifikowano 222 podmioty; 221 podmiotów otrzymywało leczenie bortezomibem.

c Ocena stosunku ryzyka oparta jest na modelu Coxa, skorygowanym o czynniki warstwowe: stadium ISS i liczbę poprzednich linii terapii.

d Test logarytmu rzędów, skorygowany o czynniki warstwowe: stadium ISS i liczba poprzednich linii terapii.

e Średni czas obserwacji wyniósł 11,8 miesiąca.

Połączone leczenie bortezomibem i pegilowanym liposomalnym doksorubicyną (badanie DOXIL-MMY-3001)

Przeprowadzono randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie z równoległymi grupami, fazy III, z udziałem 646 pacjentów, w którym porównywano bezpieczeństwo i skuteczność bortezomibu w połączeniu z pegilowanym liposomalnym doksorubicyną w porównaniu z monoterapią bortezomibem u pacjentów z szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali co najmniej jedną poprzednią terapię i u których nie doszło do progresji choroby podczas terapii opartej na antracyklinach. Podstawowym punktem końcowym skuteczności była poprawa czasu przeżycia bez progresji, natomiast wtórnymi punktami końcowymi skuteczności były OS i ORR (CR + PR), z wykorzystaniem kryteriów Europejskiej Grupy ds. Transplantacji Krwi i Szpiku (EBMT).

Analiza pośrednia zdefiniowana protokołem (oparta na 249 zdarzeniach poprawy czasu przeżycia bez progresji) spowodowała wcześniejsze zakończenie badania ze względu na skuteczność. Analiza ta wykazała zmniejszenie ryzyka progresji choroby o 45 % (95 % CI 29–57 %; p < 0,0001) u pacjentów otrzymujących terapię połączoną bortezomibem i pegilowanym liposomalnym doksorubicyną. Średni czas przeżycia bez progresji wyniósł 6,5 miesiąca u pacjentów otrzymujących monoterapię bortezomibem, w porównaniu do 9,3 miesiąca u pacjentów otrzymujących terapię połączoną bortezomibem i pegilowanym liposomalnym doksorubicyną. Te wyniki, choć niekompletne, spełniły protokół zdefiniowany jako ostateczna analiza.

Ostateczna analiza OS, przeprowadzona po średnim czasie obserwacji wynoszącym 8,6 roku, nie wykazała istotnej różnicy w przeżyciu całkowitym między dwiema grupami leczenia. Mediana OS wyniosła 30,8 miesiąca (95 % CI 25,2–36,5 miesiąca) u pacjentów otrzymujących monoterapię bortezomibem oraz 33,0 miesiąca (95 % CI 28,9–37,1 miesiąca) u pacjentów otrzymujących terapię połączoną bortezomibem i pegilowanym liposomalnym doksorubicyną.

Połączone leczenie bortezomibem i dexametazonem

W przypadku braku bezpośredniego porównania między bortezomibem a bortezomibem w połączeniu z dexametazonem u pacjentów z postępującym szpiczakiem mnogim przeprowadzono statystyczną analizę parowania, w celu porównania wyników nierandomizowanej grupy bortezomibu w połączeniu z dexametazonem (otwarta faza II badania MMY-2045) z wynikami uzyskanymi w grupach monoterapii bortezomibem w różnych randomizowanych badaniach fazy III (M34101-039 [APEX] i DOXIL MMY-3001) przy tym samym wskazaniu.

Analiza sparowanych par to metoda statystyczna, w której pacjenci w grupie leczenia (np. bortezomib w połączeniu z dexametazonem) są porównywani z pacjentami w grupie porównawczej (np. bortezomib) pod względem czynników zakłócających, poprzez indywidualne dopasowanie par. Minimalizuje to wpływ obserwowalnych czynników podczas oceny efektów leczenia przy użyciu danych nierandomizowanych.

Zidentyfikowano 127 odpowiednich par pacjentów. Analiza wykazała poprawę ORR (CR + PR) (stosunek szans 3,769; 95 % CI 2,045–6,947; p < 0,001), PFS (współczynnik ryzyka 0,511; 95 % CI 0,309–0,845; p = 0,008), poprawę czasu przeżycia bez progresji (współczynnik ryzyka 0,385; 95 % CI 0,212–0,698; p = 0,001) dla bortezomibu w połączeniu z dexametazonem w porównaniu z monoterapią bortezomibem.

Dostępna jest ograniczona informacja na temat ponownego leczenia bortezomibem w przypadku nawrotu szpiczaka mnogiego.

Badanie fazy II MMY-2036 (RETRIEVE), otwarte badanie z jedną grupą, zostało przeprowadzone w celu określenia skuteczności i bezpieczeństwa ponownego leczenia bortezomibem.

130 pacjentom (w wieku ≥ 18 lat) z szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej uzyskali co najmniej częściową odpowiedź na schemat zawierający bortezomib, ponownie rozpoczęto leczenie po progresji. Po co najmniej 6 miesiącach od poprzedniego leczenia bortezomibem, ponownie zaczęto stosować bortezomib w ostatnio tolerowanej dawce 1,3 mg/m² (n = 93) lub ≤ 1,0 mg/m² (n = 37) w dniach 1., 4., 8. i 11. co 3 tygodnie, przez maksymalnie osiem cykli, jako monoterapię lub w połączeniu z dexametazonem, zgodnie ze standardem leczenia. Dexametazon stosowano w połączeniu z bortezomibem u 83 pacjentów w cyklu 1, a dodatkowe 11 pacjentów otrzymywało dexametazon w cyklach ponownego leczenia bortezomibem.

Podstawowym punktem końcowym była najlepiej potwierdzona odpowiedź na ponowne leczenie według kryteriów EBMT. Całkowita najlepsza odpowiedź (CR + PR) na ponowne leczenie u 130 pacjentów wyniosła 38,5 % (95 % CI 30,1; 47,4).

Skuteczność kliniczna nieleczonych wcześniej chorych na limfomę typu mantle (MCL)

Badanie LYM-3002 było randomizowanym, otwartym badaniem fazy III, w którym porównano skuteczność i bezpieczeństwo kombinacji bortezomibu, rytyksymabu, cyklofosfamidu, doksorubicyny i prednizonu (BzR-CAP; n = 243) z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, wankrystyną i prednizonem (R-CHOP; n = 244) u dorosłych pacjentów z nieleczoną wcześniej limfomą typu mantle (stadium II, III lub IV). Pacjenci z grupy leczenia BzR-CAP otrzymywali bortezomib (1,3 mg/m²; w dniach 1., 4., 8., 11., okres odpoczynku – dni 12–21), rytyksymab 375 mg/m² dożylnie w dniu 1.; cyklofosfamid 750 mg/m² dożylnie w dniu 1.; doksorubicynę 50 mg/m² dożylnie w dniu 1.; prednizolon 100 mg/m² doustnie od dnia 1. do 5. cyklu leczenia trwającego 21 dni z bortezomibem. Pacjentom, u których odpowiedź została po raz pierwszy udokumentowana w 6. cyklu, przeprowadzono dwa dodatkowe cykle leczenia.

Podstawowym punktem końcowym skuteczności było przeżycie bez progresji, oceniane przez niezależny komitet oceny (IRC). Wtórne punkty końcowe obejmowały czas do progresji (TTP), czas do kolejnego leczenia przeciwlifomowego (TNT), czas trwania okresu bez leczenia (TFI), ogólną częstość odpowiedzi (ORR) i pełną odpowiedź (CR/CRu), przeżycie ogólne (OS) oraz czas trwania odpowiedzi.

Cechy demograficzne i choroby w momencie rozpoczęcia terapii były ogólnie dobrze zrównoważone między dwiema grupami leczenia: średni wiek pacjentów wyniósł 66 lat, 74 % stanowili mężczyźni, 66 % miało rasę kaukaską, a 32 % – mongolską, 69 % pacjentów miało dodatni wynik punkcji szpiku lub dodatnią biopsję szpiku na obecność limfomy typu mantle, 54 % pacjentów miało Międzynarodowy Indeks Prognostyczny (IPI) ≥ 3, a 76 % miało stadium IV choroby. Czas trwania leczenia (mediana = 17 tygodni) i czas obserwacji (mediana = 40 miesięcy) były porównywalne w obu grupach leczenia. Pacjenci otrzymali średnio sześć cykli w obu schematach leczenia, 14 % pacjentów w grupie BzR-CAP i 17 % pacjentów w grupie R-CHOP otrzymało dwa dodatkowe cykle. Większość pacjentów w obu grupach ukończyła leczenie: 80 % w grupie BzR-CAP i 82 % w grupie R-CHOP. Wyniki skuteczności przedstawiono w tabeli 6.

Tabela 6

Wyniki skuteczności badania LYM-3002

a Na podstawie oceny niezależnego komitetu recencyjnego (IRC) (tylko dane radiologiczne).

b Ocena współczynnika ryzyka oparta jest na modelu Coxa, z uwzględnieniem ryzyka IPI i stadium choroby. Współczynnik ryzyka < 1 wskazuje na korzyść BzR-CAP.

c Na podstawie oszacowania produktu ograniczającego Kaplana-Meiera.

d Na podstawie testu logarytmiczno-rangowego, z uwzględnieniem ryzyka IPI i stadium choroby.

e Używana jest ocena ogólnego szans Mantela-Haenszela dla stref z ryzykiem IPI i stadium choroby jako czynnikami stratyfikacji. Stosunek szans (OR) > 1 wskazuje na korzyść BzR-CAP.

f Wliczając wszystkie CR + CRu według IRC, szpik kostny i LDH.

g Wartość p według testu chi-kwadrat Cochrana-Mantela-Haenszela z ryzykiem IPI i stadium choroby jako czynnikami stratyfikacji.

h Wliczając wszystkie radiologiczne CR + CRu + PR według IRC niezależnie od weryfikacji szpiku kostnego i LDH.

CR = kompletna odpowiedź; CRu = kompletna odpowiedź niepotwierdzona; PR = częściowa odpowiedź; CI = przedział ufności;
HR = współczynnik ryzyka; OR = stosunek szans; ITT = populacja objęta analizą według zamiaru leczenia.

Średnie WBP według oceny badacza wyniosło 30,7 miesiąca w grupie BzR-CAP i 16,1 miesiąca w grupie R-CHOP (współczynnik ryzyka [HR] = 0,51; p < 0,001). Statystycznie istotna korzyść (p < 0,001) na korzyść grupy leczenia BzR-CAP w porównaniu z grupą R-CHOP obserwowano dla czasu wolnego od progresji (mediana 30,5 vs. 16,1 miesiąca), TNT (mediana 44,5 vs. 24,8 miesiąca) i TFI (mediana 40,6 vs. 20,5 miesiąca). Średnia trwałość kompletnych odpowiedzi wyniosła 42,1 miesiąca w grupie BzR-CAP w porównaniu z 18 miesiącami w grupie R-CHOP. Czas trwania ogólnej odpowiedzi był o 21,4 miesiąca dłuższy w grupie BzR-CAP (mediana 36,5 miesiąca vs. 15,1 miesiąca w grupie R-CHOP). Końcową analizę przeżycia ogólnego przeprowadzono po średnim czasie obserwacji wynoszącym 82 miesiące. Średnie OS wyniosło 90,7 miesiąca dla grupy BzR-CAP w porównaniu z 55,7 miesiąca dla grupy R-CHOP (HR = 0,66; p = 0,001). Obserwowana końcowa mediana różnicy w OS między dwiema grupami leczenia wyniosła 35 miesięcy.

Pacjenci z wcześniejszym leczeniem amyloidozy łańcuchów lekkich immunoglobulin (AL)

Przeprowadzono otwarte, nierandomizowane badanie fazy I/II w celu określenia bezpieczeństwa i skuteczności bortezomibu u pacjentów z wcześniejszym leczeniem amyloidozy łańcuchów lekkich (AL). W trakcie badania nie stwierdzono nowych problemów z bezpieczeństwem, w szczególności bortezomib nie nasilał uszkodzeń narządów docelowych (serce, nerki i wątroba). W analizie skuteczności zgłoszono częstość odpowiedzi wynoszącą 67,3% (w tym częstość CR 28,6%), mierzoną poprzez odpowiedź hematologiczną (białko M) u 49 pacjentów objętych oceną, którzy otrzymywali maksymalne dozwolone dawki 1,6 mg/m² raz w tygodniu oraz 1,3 mg/m² dwa razy w tygodniu. Ogólne przeżycie jednoroczne u tych pacjentów wyniosło 88,1%.

Dzieci

Europejska Agencja Leków zrezygnowała z obowiązku przedłożenia wyników badań bortezomibu we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w przypadku szpiczaka mnogiego i limfoma typu osłonkowego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”, informacje dotyczące stosowania u dzieci).

Badanie fazy II oceniające aktywność, bezpieczeństwo i farmakokinetykę, przeprowadzone przez Dziecięcą Grupę Onkologiczną, oceniło skuteczność dodania bortezomibu do ponownej indukcyjnej chemioterapii u dzieci i młodych pacjentów z złośliwymi nowotworami limfoidalnymi (pre-B komórkowy ostry limfoblastyczny białaczka [ALL], T-komórkowy limfoblastyczny białaczka i T-komórkowa limfoblastyczna limfoma [LL]). Skuteczną reindukcyjną wieloagentową chemioterapię przeprowadzano w 3 cyklach. Lek Borteks San podawano wyłącznie w cyklach 1 i 2, aby uniknąć potencjalnej toksyczności nakładającej się na leki podawane jednocześnie w cyklu 3.

Kompletną odpowiedź (CR) oceniano na końcu cyklu 1. U pacjentów z B-ALL z nawrotem w ciągu 18 miesięcy od postawienia diagnozy (n = 27) częstość CR wyniosła 67% (95% CI 46; 84); przeżycie bez zdarzeń w ciągu 4 miesięcy wyniosło 44% (95% CI 26; 62). U pacjentów z B-ALL z nawrotem po 18–36 miesiącach od postawienia diagnozy (n = 33) częstość kompletnego nawrotu wyniosła 79% (95% CI 61; 91), a 4-miesięczne przeżycie bez zdarzeń wyniosło 73% (95% CI 54; 85). Częstość CR u pacjentów z pierwszym nawrotem T-komórkowego ALL (n = 22) wyniosła 68% (95% CI 45; 86), a 4-miesięczne przeżycie bez zdarzeń wyniosło 67% (95% CI 42; 83). Dane dotyczące skuteczności uznaje się za nieprzekonujące (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zarejestrowano 140 pacjentów z ALL lub LL, którzy zostali ocenieni pod względem bezpieczeństwa; średni wiek wyniósł 10 lat (zakres od 1 do 26). Nie zaobserwowano nowych problemów z bezpieczeństwem po dodaniu leku Borteks San do standardowej pediatrycznej chemioterapii pre-B ALL. Następujące działania niepożądane (stopień ≥ 3) występowały częściej przy leczeniu schematem zawierającym lek Borteks San w porównaniu z historycznym badaniem kontrolnym, w którym główny schemat stosowano oddzielnie: w cyklu 1 – obwodowa neuropatia czuciowa (3% vs. 0%); niedrożność jelit (2,1% vs. 0%); hipoksja (8% vs. 2%). W tym badaniu nie było informacji o możliwych następstwach lub szybkości ustępowania neuropatii obwodowej. Pierwsze przypadki również zanotowano w przypadku infekcji z neutropenią ≥ 3 stopnia (24% vs. 19% w cyklu 1 oraz 22% vs. 11% w cyklu 2), podwyższonego poziomu ALAT (17% vs. 8% w cyklu 2), hipokaliemii (18% vs. 11% w cyklu 2, 6% w cyklu 1 oraz 21% vs. 12% w cyklu 2) oraz hiponatremii (12% vs. 5% w cyklu 1 oraz 4% vs. 0% w cyklu 2).

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Po wewnątrzżylnym podaniu bolusowym dawek 1,0 i 1,3 mg/m² u 11 pacjentów z szpiczakiem mnogim i klirensie kreatyniny powyżej 50 ml/min średnie stężenie maksymalne pierwszej dawki bortezomibu we krwi wyniosło odpowiednio 57 i 112 ng/ml. Przy kolejnych dawkach średnie maksymalne stężenie bortezomibu we krwi obserwowano w zakresie od 67 do 106 ng/ml dla dawki 1,0 mg/m² oraz od 89 do 120 ng/ml dla dawki 1,3 mg/m².

Po wewnątrzżylnym bolusowym lub podskórnej iniekcji w dawce 1,3 mg/m² pacjentom z szpiczakiem mnogim ogólny wpływ systemowy po podaniu powtarzanych dawek (AUClast) był równoważny przy podaniu podskórnej i wewnątrzżylnym. Cmax po podaniu podskórnej (20,4 ng/ml) była niższa niż po podaniu wewnątrzżylnym (223 ng/ml). Średnie geometryczne stosunku AUClast wyniosło 0,99, a 90% CI wyniosło 80,18–122,80%.

Rozkład

Średni objętość rozkładu (Vd) bortezomibu wynosił od 1659 do 3294 litrów przy jednorazowym lub wielokrotnym podawaniu dawek 1,0 lub 1,3 mg/m² pacjentom z szpiczakiem mnogim. Wskazuje to, że bortezomib jest znacznie rozprowadzany w tkankach obwodowych. Przy stężeniach bortezomibu 0,01–1,0 μg/ml in vitro wiązanie leku z białkami krwi wynosi 83%. Frakcja bortezomibu związana z białkami osocza krwi nie zależała od stężenia.

Metabolizm

W warunkach in vitro bortezomib jest metabolizowany głównie przez enzymy cytochromu P450: 3A4, 2C19 oraz 1A2. Główną drogą metabolizmu jest deboronacja do dwóch metabolitów, które następnie podlegają hydroksylacji do innych metabolitów. Metabolity deboronowane przez bortezomib są inaktywne jako inhibitory proteasomy 26S.

Wydalanie

Średni okres półtrwania (T1/2) bortezomibu po wielokrotnym podawaniu wynosi od 40 do 193 godzin. Bortezomib jest szybciej wydalany po podaniu pierwszej dawki w porównaniu z kolejnymi dawkami. Średni całkowity klirens wyniósł odpowiednio 102 i 112 l/h po pierwszej dawce 1,0 i 1,3 mg/m² oraz wynosił od 15 do 32 l/h i od 18 do 32 l/h po kolejnych dawkach 1,0 i 1,3 mg/m².

Specjalne grupy pacjentów

Uszkodzenie wątroby. Wpływ uszkodzenia wątroby na farmakokinetykę bortezomibu oceniano w trakcie badań fazy I w pierwszym cyklu leczenia z udziałem 61 pacjentów, głównie z nowotworami litymi i różnym stopniem uszkodzenia wątroby; dawki bortezomibu wahały się od 0,5 do 1,3 mg/m².

Lekki stopień uszkodzenia wątroby nie zmieniał AUC bortezomibu w porównaniu z normalną funkcją wątroby. Średnie wartości AUC bortezomibu wzrastały o około 60% u pacjentów z uszkodzeniem wątroby średniego i ciężkiego stopnia. Dla tych pacjentów zaleca się dostosowanie dawki i staranne monitorowanie w trakcie leczenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Uszkodzenie nerek. Badania farmakokinetyczne przeprowadzono u pacjentów z różnym stopniem funkcji nerek, podzielonych według klirensu kreatyniny (CrCL) na następujące grupy: norma (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73 m², n = 12), lekkie uszkodzenie (CrCL = 40–59 ml/min/1,73 m², n = 10), uszkodzenie średniego stopnia (CrCL = 20–39 ml/min/1,73 m², n = 9) oraz ciężkie (CrCL < 20 ml/min/1,73 m², n = 3). Pacjenci poddawani dializie, którzy otrzymywali dawkę po dializie, również zostali włączeni do badania (n = 8). Pacjentom podawano wewnątrzżylnie dawkę bortezomibu 0,7–1,3 mg/m² dwa razy w tygodniu. Działanie bortezomibu (standardowa dawka AUC i Cmax) było porównywalne we wszystkich grupach (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Wiek. Parametry farmakokinetyczne bortezomibu określono po podaniu bortezomibu 2 razy w tygodniu drogą wewnątrzżylnych iniekcji bolusowych w dawce 1,3 mg/m² u 104 pacjentów w wieku dziecięcym (2–16 lat) z ostrym białaczką limfoblastycznym lub ostrą białaczką mieloidyczną. Zgodnie z danymi analizy farmakokinetyki populacyjnej, wartości klirensu bortezomibu wzrastają wraz ze zwiększaniem powierzchni ciała. Średnie geometryczne (%CV) klirensu wyniosło 7,79 (25%) l/h/m², objętość rozkładu w stanie równowagi wyniosła 834 (39%) l/m², t½ – 100 (44%) godzin. Po skorygowaniu o powierzchnię ciała, inne dane demograficzne, takie jak wiek, masa ciała i płeć, nie miały klinicznie istotnego wpływu na wartości klirensu bortezomibu. Wartości klirensu bortezomibu u dzieci po skorygowaniu o powierzchnię ciała były porównywalne z wartościami u dorosłych.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Bortezomib wykazał aktywność klastogenną (aberracje strukturalne chromosomów) w analizie aberracji chromosomów in vitro z wykorzystaniem komórek jajników chomika chińskiego (CHO) w niskich stężeniach, 3,125 μg/ml, co było najniższym ocenianym stężeniem. Bortezomib nie wykazał genotoksyczności podczas testowania in vitro na mutagenezję (test Ames’a) oraz in vivo testu mikrojąderek u myszy.

Badania toksyczności rozwojowej u szczurów i królików wykazały śmiertelność embrionalno-płodową przy dawkach toksycznych dla matki, ale nie wykazały bezpośredniej toksyczności embrionalno-płodowej przy dawkach niższych od toksycznych dla matki. Badania płodności nie przeprowadzono, jednak ocenę tkanek rozrodczych przeprowadzono w badaniach toksyczności ogólnej. W 6-miesięcznym badaniu u szczurów zaobserwowano efekty degenetyczne zarówno w jądrach, jak i jajnikach. Prawdopodobnie bortezomib może mieć potencjalny wpływ na płodność mężczyzn lub kobiet. Badania rozwoju peri- i poniżrodowego nie przeprowadzono.

W wielocyklowych badaniach toksyczności ogólnej przeprowadzonych na szczurach i małpach, głównymi narządami docelowymi były przewód pokarmowy, powodujący wymioty i/lub biegunkę; tkanki krwiotwórcze i limfatyczne, powodujące cytopenię krwi obwodowej, atrofię tkanki limfatycznej i hipocelularność szpiku kostnego; neuropatia obwodowa (obserwowana u małp, myszy i psów), która obejmuje osie nerwów czuciowych; oraz niewielkie zmiany w nerkach. Wszystkie te narządy docelowe wykazały częściową lub pełną regenerację po zakończeniu leczenia.

Na podstawie badań na zwierzętach, przenikanie bortezomibu przez barierę krew-mózg jest ograniczone, jeśli w ogóle, a jego zastosowanie u ludzi jest nieznane.

Badania farmakologicznej bezpieczeństwa układu sercowo-naczyniowego na małpach i psach wykazały, że dawki wewnątrzżylne, które są około dwa-trzy razy wyższe od zalecanej dawki klinicznej na podstawie dawkowania w mg/m², są związane z przyspieszeniem rytmu serca, zmniejszeniem kurczliwości, hipotensją tętniczą i skutkiem śmiertelnym. U psów zmniejszenie kurczliwości serca i hipotensja tętnicza reagowały na ostre interwencje pozytywnymi lekami inotropowymi lub presorowymi. Ponadto, w badaniach na psach zaobserwowano nieznaczne wydłużenie skorygowanego odcinka QT.

Charakterystyka kliniczna

Wskazania

Leczenie postępującej szpiczaka mnogiego jako monoterapię lub w ramach terapii skojarzonej z pegolowanym doksorubicyną liposomalną lub dexametazonem u dorosłych pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną linię terapii i przeszczepienie komórek macierzystych lub u których nie wskazano przeszczepienia komórek macierzystych.

Leczenie szpiczaka mnogiego w ramach terapii skojarzonej z melflanem i prednizonem u dorosłych pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia i u których nie wskazano wysokodawkowej chemioterapii z przeszczepieniem komórek macierzystych.

Leczenie szpiczaka mnogiego w ramach terapii skojarzonej z dexametazonem lub dexametazonem i talidomidem u dorosłych pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia i u których wskazano wysokodawkową chemioterapię z przeszczepieniem komórek macierzystych (terapia indukcyjna).

Leczenie chłoniaka pierścieniastokomórkowego w ramach terapii skojarzonej z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem u dorosłych pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia i u których nie wskazano przeszczepienia komórek macierzystych.

Przeciwwskazania

Podwyższona wrażliwość na bortezomib, bor lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Ostre, rozlane zmiany zapalne płuc i osierdzia.

W przypadku stosowania leku Borteks San w połączeniu z innymi lekami należy zapoznać się z instrukcjami do stosowania tych leków w celu uzyskania dodatkowych przeciwwskazań.

Środki ostrożności

Ogólne środki ostrożności

BORTKESA SAN jest lekiem cytotoksycznym, dlatego należy zachować ostrożność podczas jego rozcieńczania i stosowania. Zaleca się stosowanie rękawic i odzieży ochronnej w celu zapobiegania kontaktowi z skórą.

Należy ściśle przestrzegać odpowiednich metod aseptyki podczas manipulacji lekiem BORTKESA SAN, ponieważ nie zawiera on konserwantów.

Zgłaszano przypadki śmiertelne w wyniku błędnego podania do przestrzeni podpajęczynówkowej bortezomibu. BORTKESA SAN przeznaczony jest do podania podskórnie, a po rozcieńczeniu również do podania dożylnego. BORTEZOMIBU NIE WOLNO PODAWAĆ DO PRZESTRZENI PODPAJĘCZYNÓWKOWEJ.

Instrukcja przygotowania i stosowania

Przygotowanie roztworu BORTKESA SAN powinno być wykonywane wyłącznie przez wykwalifikowany personel medyczny.

Podanie dożylne

Każdy fiolę BORTKESA SAN należy ostrożnie rozcieńczyć roztworem chlorku sodu 0,9 % do wstrzykiwania dożylne za pomocą strzykawki odpowiedniego rozmiaru, bez usuwania korka z fiolki. Po rozcieńczeniu każdy mililitr roztworu zawiera 1 mg bortezomibu.

Każda fiolka zawiera dodatkowy nadmiar 0,1 ml. W ten sposób każda fiolka o objętości 1,4 ml zawiera 3,75 mg bortezomibu.

Każdą fiolkę o objętości 1,4 ml należy rozcieńczyć 2,2 ml roztworu chlorku sodu 0,9 % do wstrzykiwania.

Rozcieńczony roztwór jest przezroczysty i bezbarwny. Przed podaniem należy wizualnie sprawdzić rozcieńczony roztwór pod kątem obecności cząstek i zmiany koloru. W przypadku zmiany koloru lub obecności cząstek rozcieńczony roztwór należy zniszczyć.

Iniekcja podskórna

Każda fiolka leku BORTKESA SAN jest gotowa do stosowania w iniekcji podskórnej. Każdy mililitr roztworu zawiera 2,5 mg bortezomibu. Roztwór jest przezroczysty i bezbarwny, przed podaniem należy go wizualnie sprawdzić pod kątem obecności cząstek stałych i zmiany koloru. W przypadku zmiany koloru lub obecności cząstek stałych roztwór należy zniszczyć.

Unieszkodliwienie

Lek BORTKESA SAN przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane leki lub odpady należy unieszkodliwić zgodnie z lokalnymi przepisami.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji

Badania in vitro wykazały, że bortezomib jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450 – 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 oraz 3A4. Ponieważ CYP2D6 ma niewielki wpływ (7 %) na metabolizm bortezomibu, u osób powolnie metabolizujących ten enzym nie spodziewa się zmian w ogólnym klirensie leku.

Badania interakcji leków, w których oceniano wpływ ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, na farmakokinetykę bortezomibu (po podaniu dożylnej), wykazały średnie zwiększenie AUC bortezomibu o 35 % (90 % przedział ufności 1,032–1,772) na podstawie danych uzyskanych od 12 pacjentów. Dlatego zaleca się staranne monitorowanie pacjentów, którym jednocześnie podaje się bortezomib i silne inhibitory CYP3A4, takie jak ketokonazol i rytonawir.

Badania dotyczące wpływu omeprazolu, silnego inhibitora CYP2C19, na farmakokinetykę bortezomibu (po podaniu dożylnej) nie wykazały istotnego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu u 17 pacjentów uczestniczących w badaniu.

Badania dotyczące wpływu ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4, na farmakokinetykę bortezomibu (po podaniu dożylnej) z udziałem 6 pacjentów wykazały średnie zmniejszenie AUC bortezomibu o 45 %. Dlatego jednoczesnego stosowania bortezomibu z silnymi induktorami CYP3A4 (takimi jak ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital oraz ekstrakt z zielonego jaśminu) nie zaleca się, ponieważ może to prowadzić do obniżenia skuteczności bortezomibu.

Badanie interakcji leków, w którym oceniano wpływ dexametazonu, słabszego induktora CYP3A4, na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnej), nie wykazało istotnego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu na podstawie danych z 7 pacjentów.

Badania interakcji leków oraz wpływu melflanu i prednizonu na farmakokinetykę bortezomibu (po podaniu dożylnej) z udziałem 21 pacjentów wykazały średnie zwiększenie AUC bortezomibu o 17 %, co nie ma znaczenia klinicznego.

W trakcie badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą, którzy stosowali doustne leki hipoglikemiczne, odnotowano przypadki hipoglikemii i hiperglikemii. Jeżeli pacjent stosuje doustne leki przeciwcukrzycowe, podczas leczenia lekiem BORTKESA SAN należy monitorować poziom glukozy we krwi i dostosowywać dawkę leków przeciwcukrzycowych.

Szczególne środki ostrożności

Jeśli lek BORTEKSA SAN stosuje się w połączeniu z innymi lekami, przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z instrukcjami do tych leków. W przypadku stosowania talidomidu należy zwrócić szczególną uwagę na diagnostykę ciąży i środki antykoncepcyjne (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Stosowanie do opon mózgowo-rdzeniowych

Zgłaszano przypadki śmiertelne w wyniku błędnego dożylnej podania bortezomibu. Lek BORTEKSA SAN należy stosować wyłącznie dożylnie lub podskórnie. BORTEZOMIBU NIE WOLNO STOSOWAĆ DO OPON MÓZGOWO-RDZENIOWYCH.

Toxiczność przewodu pokarmowego

Leczenie bortezomibem może bardzo często powodować toksyczność przewodu pokarmowego, w tym nudności, biegunkę, zaparcia i wymioty. Zgłaszano przypadki niedrożności jelit (częstość określona jako rzadka, patrz sekcja „Działania niepożądane”). Dlatego pacjenci z zaparciem powinni być pod stałą kontrolą lekarską.

Toxiczność hematologiczna

Bardzo często podczas terapii bortezomibem występuje toksyczność hematologiczna (trombocytopenia, neutropenia i anemia). W trakcie badań klinicznych stosowania bortezomibu u pacjentów z nawrotową szpiczakiem mnogim oraz jego stosowania w ramach terapii skojarzonej z rytymuszabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (schemat leczenia VcR-CAP) u pacjentów z nieleczonym pierwotnie chłoniakiem typu mantelowym jednym z najczęstszych hematologicznych działań niepożądanych była odwracalna trombocytopenia. Liczba płytek krwi była zazwyczaj najniższa w 11. dniu każdego cyklu leczenia bortezomibem i wracała do poziomu wyjściowego przed rozpoczęciem kolejnego cyklu. Nie obserwowano kumulatywnej trombocytopenii. Średnio najniższa zmierzona liczba płytek krwi wynosiła około 40% wartości wyjściowej w badaniach monoterapii bortezomibem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim oraz 50% w badaniach stosowania bortezomibu u pacjentów z chłoniakiem typu mantelowym. U pacjentów z postępującym szpiczakiem nasilenie trombocytopenii było związane z liczbą płytek krwi przed leczeniem: przy wyjściowej liczbie płytek < 75 000/μl u 90% z 21 pacjentów liczba płytek była ≤ 25 000/μl w trakcie badań, w tym u 14% < 10 000/μl, natomiast przy wyjściowej liczbie płytek > 75 000/μl tylko u 14% z 309 pacjentów liczba płytek była ≤ 25 000/μl.

U pacjentów z chłoniakiem typu mantelowym (badanie LYM-3002) wyższa częstość (56,7% vs 5,8%) trombocytopenii ≥ stopnia III obserwowano częściej w grupie pacjentów otrzymujących bortezomib (BzR-CAP) niż u pacjentów leczonych według schematu R-CHOP (rytymuszab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winykrysztyna i prednizon). Obie grupy leczenia były podobne pod względem ogólnej częstości krwawień wszystkich stopni (6,3% w grupie BzR-CAP i 5,0% w grupie R-CHOP), jak również przypadków krwawień III i wyższego stopnia (BzR-CAP: 4 pacjentów [1,7%]; R-CHOP: 3 pacjentów [1,2%]). W grupie BzR-CAP transfuzję płytek krwi otrzymało 22,5% pacjentów w porównaniu do 2,9% pacjentów w grupie R-CHOP.

Zgłaszano przypadki krwawień przewodu pokarmowego i wewnątrz mózgu związanych ze stosowaniem bortezomibu. Dlatego przed podaniem każdej dawki leku BORTEKSA SAN należy kontrolować liczbę płytek krwi.

Należy wstrzymać leczenie lekiem BORTEKSA SAN, jeśli liczba płytek krwi spadnie poniżej 25 000/μl przy monoterapii lub do ≤ 30 000/μl podczas stosowania w połączeniu z melfanem i prednizonem (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka stosowania leku BORTEKSA SAN, szczególnie w przypadku umiarkowanej lub ciężkiej trombocytopenii oraz obecności czynników ryzyka krwawienia.

Podczas terapii lekiem BORTEKSA SAN należy często wykonywać pełny morfologię krwi z różnicowaniem leukocytów i liczbą płytek krwi. Należy rozważyć możliwość transfuzji masy płytkowej, jeśli jest to klinicznie uzasadnione (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U pacjentów z chłoniakiem typu mantelowym obserwowano przypadki odwracalnej neutropenii między cyklami leczenia, nie obserwowano neutropenii kumulatywnej. Liczba neutrofili była zazwyczaj najniższa w 11. dniu każdego cyklu leczenia bortezomibem i wracała do poziomu wyjściowego przed rozpoczęciem kolejnego cyklu leczenia. W trakcie badania stosowania bortezomibu u pacjentów z chłoniakiem typu mantelowym (LYM-3002) czynnik stymulujący kolonie otrzymało 78% pacjentów w grupie leczenia według schematu BzR-CAP i 61% pacjentów w grupie leczenia według schematu R-CHOP. Ponieważ u pacjentów z neutropenią istnieje zwiększony ryzyko rozwoju infekcji, należy kontrolować ich pod kątem objawów infekcji i podejmować odpowiednie działania lecznicze. W celu leczenia toksyczności hematologicznej należy rozważyć możliwość zastosowania czynnika stymulującego kolonie granulocytów zgodnie z lokalnymi standardowymi protokołami leczenia. Jeśli rozpoczęcie nowego cyklu leczenia zostało kilkakrotnie opóźnione, należy rozważyć możliwość profilaktycznego zastosowania czynnika stymulującego kolonie granulocytów (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Reaktywacja wirusa Herpes zoster

Należy rozważyć konieczność profilaktyki przeciwwirusowej u pacjentów leczonych bortezomibem. W trakcie badań fazy III u pacjentów z nieleczonym szpiczakiem mnogim ogólna częstość reaktywacji wirusa Herpes zoster (opórnicy) była wyższa w grupie pacjentów otrzymujących kombinację bortezomib + melfan + prednizon (14%), w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących kombinację melfan + prednizon (4%).

Wśród pacjentów z chłoniakiem typu mantelowym (badanie LYM-3002) częstość przypadków opórnicy wyniosła 6,7% w grupie leczenia według schematu BzR-CAP i 1,2% w grupie leczenia według schematu R-CHOP (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Reaktywacja i zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV)

Przed rozpoczęciem leczenia z zastosowaniem rytymuszabu w połączeniu z bortezomibem należy przeprowadzić badanie HBV u pacjentów z czynnikami ryzyka. Należy dokładnie monitorować pacjentów będących nosicielami HBV i pacjentów z wywiadem zapalenia wątroby pod kątem objawów klinicznych i wskaźników laboratoryjnych w trakcie i po leczeniu skojarzonym rytymuszabem i bortezomibem. Należy rozważyć możliwość profilaktyki przeciwwirusowej. Aby uzyskać bardziej szczegółowe informacje dotyczące stosowania rytymuszabu, należy zapoznać się z instrukcją do tego leku.

Postępujące wielofocalne zapalenie mózgu (PML)

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki infekcji wirusem Johna Cunninghama, które powodowały PML z letalnym skutkiem u pacjentów leczonych bortezomibem. Pacjenci, u których zdiagnozowano PML, mieli w wywiadzie lub otrzymywali terapię immunosupresyjną równolegle z bortezomibem. Większość przypadków PML zdiagnozowano w ciągu pierwszych 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia bortezomibem. Należy regularnie badać pacjentów pod kątem pojawienia się nowych lub pogorszenia istniejących objawów neurologicznych, które mogą być objawami PML, co należy uwzględnić podczas diagnozy różnicowej chorób ośrodkowego układu nerwowego (OUN). W przypadku podejrzenia PML należy skierować pacjenta do lekarza z doświadczeniem w leczeniu PML i podjąć niezbędne działania diagnostyczne. W przypadku potwierdzenia diagnozy PML należy odstawić leczenie bortezomibem.

Neuropatia obwodowa

Leczenie bortezomibem jest bardzo często związane z neuropatią obwodową, głównie czuciową. Jednak zgłaszano przypadki ciężkiej neuropatii ruchowej, z lub bez towarzyszącej czuciowej neuropatii obwodowej. Zazwyczaj częstość występowania neuropatii obwodowej osiąga maksimum w 5. cyklu leczenia bortezomibem.

Zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów pod kątem objawów neuropatii, takich jak uczucie pieczenia, hiperestezja, hipozestezja, parestezje, dyskomfort, ból neuropatyczny lub osłabienie.

W przypadku pojawienia się nowych objawów lub pogorszenia przebiegu neuropatii obwodowej pacjenci powinni przejść badanie neurologiczne; może być konieczna korekta dawki, trybu podania lub zmiana drogi podania na podskórne (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Neuropatię leczono środkami wspomagającymi i innymi metodami leczenia.

Wymagana jest wczesna i regularna kontrola objawów neuropatii spowodowanych leczeniem oraz badanie neurologiczne pacjentów otrzymujących bortezomib w połączeniu z lekami związanymi z neuropatią (takimi jak talidomid); należy rozważyć konieczność zmniejszenia dawki lub odstawienia leczenia.

Oprócz neuropatii obwodowej możliwe jest działanie neuropatii autonomicznej na niektóre działania niepożądane, takie jak hipotensja ortostatyczna i ostre zaparcie z niedrożnością jelit. Informacje dotyczące neuropatii autonomicznej i jej wpływu na te działania niepożądane są ograniczone.

Drżenia

Zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia drgawek u pacjentów, u których w wywiadzie nie stwierdzono drgawek ani epilepsji. W leczeniu pacjentów z dowolnymi czynnikami rozwoju drgawek należy zachować szczególną ostrożność.

Hipotensja tętnicza

Terapia bortezomibem często wiąże się z hipotensją ortostatyczną/pozycyjną. W większości przypadków jest ona łagodna lub umiarkowana i występuje przez cały okres leczenia. Pacjenci, u których rozwijała się hipotensja ortostatyczna podczas stosowania bortezomibu (dożylnie), nie mieli objawów hipotensji ortostatycznej przed leczeniem bortezomibem. Większość pacjentów wymagała leczenia hipotensji ortostatycznej, u mniejszej liczby pacjentów obserwowano przypadki utraty przytomności. Hipotensja ortostatyczna/pozycyjna nie była jednoznacznie związana z bolusową infuzją bortezomibu, mechanizm jej rozwoju jest nieznany. Może być związana z neuropatią autonomiczną. Neuropatia autonomiczna może być związana ze stosowaniem bortezomibu lub bortezomib może nasilać stan podstawowy, w tym neuropatię cukrzycową lub amyloidalną. Należy zachować ostrożność w leczeniu pacjentów z wywiadem utraty przytomności i stosujących leki o działaniu hipotensyjnym, a także w przypadku odwodnienia na tle biegunki lub wymiotów. W przypadku rozwoju hipotensji ortostatycznej może być konieczna korekta dawek leków przeciwhypertensyjnych, zaleca się rehydratację, podanie mineralokortykosteroidów i/lub sympatykomimetyków; w razie potrzeby należy zmniejszyć dawkę leków hipotensyjnych. Pacjentów należy poinstruować o konieczności skontaktowania się z lekarzem w przypadku pojawienia się zawrotów głowy, stanu przedobrzękowego lub utraty przytomności.

Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES)

Zgłaszano przypadki wystąpienia PRES u pacjentów stosujących bortezomib. PRES jest rzadkim, często odwracalnym zaburzeniem neurologicznym, które może szybko się rozwijać. Objawami mogą być drgawki, nadciśnienie tętnicze, ból głowy, letargia, dezorientacja, ślepotę, zaburzenia wzroku i inne zaburzenia neurologiczne. Aby potwierdzić diagnozę, należy przeprowadzić skanowanie mózgu, najlepiej z wykorzystaniem rezonansu magnetycznego (MRI). W przypadku wystąpienia PRES należy odstawić leczenie bortezomibem.

Niewydolność serca

Podczas stosowania bortezomibu zgłaszano przypadki rozwoju lub nasilenia istniejącej niewydolności serca (NDS) i/lub zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory. Rozwojowi objawów i objawów niewydolności serca może sprzyjać zatrzymanie płynu w organizmie. Należy dokładnie monitorować pacjentów z czynnikami ryzyka chorób serca lub istniejącymi chorobami.

Badania EKG

Obserwowano pojedyncze przypadki wydłużenia interwału QT w trakcie badań klinicznych; związek przyczynowo-skutkowy nie został ustalony.

Zaburzenia funkcji płuc

U pacjentów stosujących bortezomib rzadko obserwowano przypadki ostrych, uogólnionych, infiltrowych chorób płuc o nieznanej etiologii, takich jak zapalenie płuc, zapalenie międzywątrobowe, infiltracja płuc i zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Niektóre z tych przypadków miały śmiertelny skutek. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie badania rentgenowskiego w celu uzyskania informacji o wyjściowym stanie płuc i porównania w przypadku potencjalnego zaburzenia funkcji płuc spowodowanego leczeniem.

W przypadku pojawienia się nowych lub pogorszenia istniejących objawów płucnych (takich jak kaszel, duszność) należy szybko przeprowadzić diagnostykę i podjąć odpowiednie działania lecznicze. Należy rozważyć korzyści/ryzyko dalszego leczenia bortezomibem.

W badaniu klinicznym dwóch pacjentów (z dwóch), którym podawano wysoką dawkę cytarabiny (2 g/m² na dobę) w postaci ciągłej 24-godzinnej infuzji z daunorubicyną i bortezomibem w przypadku nawrotu ostrej białaczki szpikowej, zmarło z powodu ARDS na początku cyklu leczenia, a badanie zostało zamknięte. Dlatego ten konkretny tryb jednoczesnego stosowania z wysokimi dawkami cytarabiny (2 g/m² na dobę) w postaci ciągłej 24-godzinnej infuzji nie jest zalecany.

Zaburzenia funkcji nerek

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim często występują zaburzenia funkcji nerek. Zaleca się dokładne monitorowanie stanu takich pacjentów (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Bortezomib jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe. U pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby stężenie bortezomibu może wzrastać; takim pacjentom należy stosować leczenie w zmniejszonych dawkach i dokładnie monitorować objawy toksyczności (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Sposób stosowania i dawki”).

Reakcje ze strony wątroby

Rzadko zgłaszano przypadki niewydolności wątroby u pacjentów leczonych bortezomibem równolegle z innymi lekami oraz u pacjentów z poważnymi współistniejącymi stanami medycznymi. Zgłaszano również przypadki podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemię i zapalenie wątroby, które mogą być odwracalne po odstawieniu bortezomibu (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zespół lizy nowotworu

Ponieważ bortezomib jest środkiem cytotoksycznym, który może szybko zabijać komórki plazmatyczne nowotworowe i komórki chłoniaka typu mantelowego, istnieje możliwość rozwoju powikłań związanych z zespołem lizy nowotworu. Do grupy ryzyka należą przede wszystkim pacjenci z wysokim stopniem zaawansowania nowotworu (obciążenie nowotworowe) przed rozpoczęciem leczenia. Zaleca się dokładne monitorowanie takich pacjentów i podjęcie niezbędnych działań.

Ostrzeżenia dotyczące jednoczesnego stosowania innych leków

Pacjenci powinni być pod dokładną kontrolą lekarza podczas stosowania bortezomibu w połączeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Należy zachować ostrożność podczas stosowania bortezomibu w połączeniu z substratami CYP3A4 lub CYP2C19 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Przed rozpoczęciem stosowania leku należy skorygować funkcję wątroby w przypadku jej zaburzenia i zachować ostrożność u pacjentów stosujących doustne środki hipoglikemiczne (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Potencjalne reakcje immunokompleksowe

Reakcje immunokompleksowe, takie jak choroba surowicza, poliartryt z wysypką i proliferacyjny nefryt kłębuszkowy, obserwowano rzadko. Bortezomib należy odstawić w przypadku rozwoju ciężkich reakcji.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią

Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

Ze względu na potencjał genotoksyczny bortezomibu kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne i unikać zajścia w ciążę podczas stosowania leku BORTEKSA SAN i przez 8 miesięcy po zakończeniu leczenia. Pacjenci płci męskiej powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne, lekarz powinien doradzić im nie planować poczęcia dziecka podczas stosowania leku BORTEKSA SAN i przez 5 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Ciąża

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania bortezomibu u kobiet w ciąży. Teratogenne właściwości bortezomibu nie zostały w pełni zbadane.

W badaniach przedklinicznych bortezomib w maksymalnych dawkach tolerowalnych nie wpływał na rozwój embrionalny szczurów i królików w okresie organogenezy. Nie przeprowadzono badań prenatalnego i postnatalnego rozwoju u zwierząt (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Bortezomibu nie zaleca się stosować w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy stan kliniczny pacjentki wymaga leczenia bortezomibem. Jeśli bortezomib stosuje się w okresie ciąży lub jeśli zajście w ciążę wystąpi podczas stosowania tego leku, pacjenta należy poinformować o potencjalnym szkodliwym wpływie na płód.

Talidomid – lek o znanym działaniu teratogennym u ludzi, powodujący ciężkie wady wrodzone zagrożone dla życia. Talidomid jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym. Pacjenci stosujący bortezomib w połączeniu z talidomidem powinni przestrzegać wymagań dotyczących zapobiegania zajściu w ciążę. Aby uzyskać dodatkowe informacje, należy zapoznać się z instrukcją do talidomidu.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy bortezomib przenika do mleka matki, jednakże, aby zapobiec rozwojowi ciężkich niepożądanych skutków u dziecka, kobietom nie zaleca się karmienia piersią podczas stosowania leku BORTEKSA SAN.

Plodność

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu bortezomibu na płodność (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów

Bortezomib ma umiarkowany wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Stosowanie bortezomibu bardzo często może być związane z uczuciem zmęczenia, często – z zawrotami głowy, hipotensją ortostatyczną/pozycyjną lub zaburzeniami wzroku, rzadko – z omdleniami. Dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami, a także unikać prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami w przypadku wystąpienia tych objawów (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki

Leczenie bortezomibem należy rozpoczynać pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z chorobami onkologicznymi, choć lek Borteks San może stosować specjalista w dziedzinie ochrony zdrowia z doświadczeniem w zastosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przygotowanie roztworu powinno być wykonywane wyłącznie przez wykwalifikowany personel medyczny (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Postępujące rozsiane szpiczakielit (pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną linię terapii)

Monoterapia

Zalecana dawka leku Borteks San dla dorosłych wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dożylnie lub podskórnie, 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1, 4, 8 i 11) w cyklu leczenia trwającym 21 dni. Ten trzytygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia. W przypadku osiągnięcia pełnego odpowiedzi klinicznej zaleca się przeprowadzenie dwóch dodatkowych cykli leczenia. Pacjentom z częściową odpowiedzią na leczenie, ale bez pełnej remisji, zaleca się kontynuację terapii lekiem Borteks San, jednak nie więcej niż osiem cykli. Między podaniami kolejnych dawek leku powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki i wznowienia stosowania bortezomibu jako monoterapii

W przypadku wystąpienia dowolnego niehematologicznego działania toksycznego stopnia III lub toksyczności hematologicznej stopnia IV, z wyjątkiem neuropatii, jak opisano poniżej (patrz także sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”), stosowanie leku Borteks San należy przerwać. Po ustąpieniu objawów toksyczności leczenie lekiem Borteks San może być wznowione w dawce zmniejszonej o 25% (dawkę 1,3 mg/m² zmniejszyć do 1 mg/m², dawkę 1 mg/m² zmniejszyć do 0,7 mg/m²). Jeśli objawy toksyczności nie ustępują lub powtarzają się przy stosowaniu zmniejszonej dawki, należy rozważyć możliwość odstawienia leku Borteks San, chyba że korzyści z jego stosowania przewyższają ryzyko.

• Bóle neuropatyczne i/lub neuropatia obwodowa *

W przypadku wystąpienia bólu neuropatycznego i/lub neuropatii obwodowej dawkę leku należy zmodyfikować zgodnie z tabelą 7 (patrz także sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Lek Borteks San należy stosować u pacjentów z ciężką neuropatią w wywiadzie tylko po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Tabela 7

Zalecana* zmiana dawki w przypadku wystąpienia spowodowanej bortezomibem neuropatii

* Na podstawie zmian dawkowania w fazach II i III badań w przypadku szpiczaka mnogiego oraz w okresie postmarketingowym. Klasyfikacja na podstawie ogólnych kryteriów toksyczności NCI CTCAE v 4.0.

** Codzienne czynności produktywne obejmują przygotowywanie posiłków, zakupy, korzystanie z telefonu.

*** Codzienne samoopiekowanie obejmuje kąpiel, ubieranie/rozubieranie się, jedzenie, korzystanie z toalety, przyjmowanie leków, pozostawanie poza łóżkiem.

Leczenie skojarzone z pegolowanym liposomalnym doksorubicyną

Lek Borteks San należy podawać drogą dożylną lub podskórną w zalecanej dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie, w dni 1, 4, 8 i 11 cyklu leczenia trwającego 21 dni. Ten trzytygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia. Między podaniami kolejnych dawek leku Borteks San powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Pegolowany liposomalny doksorubicyna należy podawać w dawce 30 mg/m² w 4. dniu cyklu leczenia lekiem Borteks San, w postaci jednogodzinnej infuzji dożylnej po wstrzyknięciu leku Borteks San.

Takie leczenie skojarzone może być kontynuowane do ośmiu cykli, o ile choroba nie postępuje i pacjenci dobrze tolerują leczenie. Pacjenci, którzy osiągnęli pełną kliniczną odpowiedź na leczenie, mogą kontynuować terapię przez co najmniej dwa cykle po osiągnięciu pełnej odpowiedzi, nawet jeśli wymaga to przeprowadzenia więcej niż ośmiu cykli leczenia. Pacjenci, u których stężenie paraproteiny nadal spada po ośmiu cyklach, mogą również kontynuować leczenie, o ile jest ono dobrze tolerowane i obserwuje się odpowiedź na terapię. W odniesieniu do stosowania pegolowanego liposomalnego doksorubicyny należy również zapoznać się z instrukcją do leku.

Leczenie skojarzone z dexametazonem

Lek Borteks San należy podawać drogą dożylną lub podskórną w zalecanej dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie, w dni 1, 4, 8 i 11 cyklu leczenia trwającego 21 dni. Ten trzytygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia. Między podaniami kolejnych dawek leku Borteks San powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Dexametazon należy podawać doustnie w dawce 20 mg w dni 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. cyklu leczenia lekiem Borteks San.

Pacjenci, u których po czterech cyklach obserwuje się odpowiedź na leczenie lub stabilizację choroby, mogą kontynuować terapię tą kombinacją przez maksymalnie cztery dodatkowe cykle. Zobacz również instrukcję do dexametazonu.

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawek w leczeniu skojarzonym u pacjentów z postępującym szpiczakiem mnogim

Zobacz zalecenia dotyczące modyfikacji dawki leku Borteks San w monoterapii, podane powyżej.

Szpiczak mnogi u pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepienia hematopoezyjnych komórek macierzystych, którzy nie byli wcześniej leczeni

Leczenie skojarzone z melofalanem i prednizonem

Lek Borteks San należy podawać dożylnie lub podskórnie w połączeniu z doustnym melofalanem i doustnym prednizonem, zgodnie z tabelą 8. Sześciotygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia.

W cyklach 1–4 Borteks San podaje się dwa razy w tygodniu (dni 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32.).

W cyklach 5–9 Borteks San podaje się raz w tygodniu (dni 1., 8., 22. i 29.). Między podaniami kolejnych dawek leku Borteks San powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Melofalan i prednizon należy podawać doustnie w dni 1., 2., 3. i 4. pierwszego tygodnia każdego cyklu. Przeprowadza się dziewięć cykli tego leczenia skojarzonego.

Tabela 8

Zalecany schemat dawkowania leku Borteks San w leczeniu skojarzonym z melofalanem i prednizonem

M — melphalan, P — prednizon.

Zalecenia dotyczące korekty dawkowania i wznowienia terapii skojarzonej z melphalanem i prednizonem

Przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia:

• liczba płytek powinna wynosić ≥ 70×10⁹/l, a bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,0×10⁹/l;
• toksyczność pozahematologiczna powinna powrócić do stopnia I lub do poziomu wyjściowego.

Tabela 9

Korekta dawki podczas kolejnych cykli terapii lekiem Borteks San

w skojarzeniu z melphalanem i prednizonem

W przypadku melfalanu i prednizonu należy również zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi zastosowania klinicznego tych leków.

Nieleczone rozsiane szpiczaki u pacjentów kwalifikujących się do przeszczepienia komórek macierzystych układu krwiotwórczego (terapia indukcyjna)

Terapia skojarzona z dexametazonem

Lek Borteks San podaje się w sposób dożylny lub podskórny w dawce zalecanej 1,3 mg/m2 powierzchni ciała dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie, w dni 1, 4, 8 i 11 cyklu leczenia trwającego 21 dni. Ten trzytygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami leku Borteks San musi upłynąć co najmniej 72 godziny.

Dexametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dniu cyklu leczenia lekiem Borteks San.

Zastosować cztery cykle leczenia tą kombinacją.

Terapia skojarzona z dexametazonem i talidomidem

Lek Borteks San podaje się w sposób dożylny lub podskórny w dawce zalecanej 1,3 mg/m2 powierzchni ciała dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie, w dni 1, 4, 8 i 11 cyklu leczenia trwającego 28 dni. Ten czterotygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami leku Borteks San musi upłynąć co najmniej 72 godziny.

Dexametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. dniu cyklu leczenia lekiem Borteks San.

Talidomid należy podawać doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1–14 cyklu; w przypadku dobrej tolerancji leku dawkę należy zwiększyć do 100 mg na dobę w dniach 15–28 cyklu; dawkę można następnie zwiększyć do 200 mg na dobę począwszy od drugiego cyklu (patrz tabela 10).

Zastosować cztery cykle leczenia. Pacjentom, u których stwierdzono przynajmniej częściową odpowiedź na leczenie, zaleca się dodatkowe dwa cykle terapii.

Tabela 10

Zalecany schemat dawkowania leku Borteks San w leczeniu skojarzonym z dexametazonem i talidomidem u pacjentów z nieleczonym rozsianym szpiczakiem kwalifikujących się do przeszczepienia komórek macierzystych układu krwiotwórczego

Dx – dexametazon; T – talidomid.

a Dawkę talidomidu należy zwiększyć do 100 mg od 3. tygodnia pierwszego cyklu, jeśli dawka 50 mg jest dobrze tolerowana, oraz do 200 mg, jeśli dawka 100 mg jest dobrze tolerowana.

b Pacjentom, u których po czterech cyklach leczenia stwierdzono częściową odpowiedź, można podać maksymalnie sześć cykli leczenia.

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki u pacjentów kwalifikujących się do przeszczepienia

Zobacz zalecenia dotyczące modyfikacji dawki przy stosowaniu leku Borteks San w monoterapii.

W przypadku konieczności stosowania leku Borteks San w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi informacje dotyczące modyfikacji dawki tych leków w przypadku wystąpienia toksyczności należy znaleźć w instrukcjach do tych leków.

Nieleczona limfoma typu mantle (MCL)

Terapia skojarzona z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizone (regimen VcR-CAP)

Zalecana dawka leku Borteks San wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dożylnie lub podskórnie, 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 10-dniową przerwą (dni 12–21). Ten 3-tygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Zaleca się stosowanie sześciu cykli leczenia. Pacjentom, u których odpowiedź na leczenie została po raz pierwszy stwierdzona w trakcie 6. cyklu, zaleca się podanie dwóch dodatkowych cykli terapii. Między kolejnymi dawkami leku Borteks San powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Leki stosowane dożylnie w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu leczenia lekiem Borteks San: rytuksymab w dawce 375 mg/m², cyklofosfamid – 750 mg/m², doksorubicyna – 50 mg/m².

Prednizon należy podawać doustnie w dawce 100 mg/m² w dniach 1., 2., 3., 4. i 5. każdego cyklu leczenia lekiem Borteks San.

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki u pacjentów z nieleczoną limfomą typu mantle (MCL)

Przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia:

• liczba płytek powinna wynosić ≥ 100 000 komórek/μl, a bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500 komórek/μl;
• liczba płytek powinna wynosić ≥ 75 000 komórek/μl u pacjentów z infiltracją szpiku kostnego lub sekwestracją śledziony;
• poziom hemoglobiny ≥ 8 g/dl;
• toksyczność pozahematologiczna powinna powrócić do stopnia I lub stanu wyjściowego.

Leczenie bortezomibem należy wstrzymać w przypadku wystąpienia dowolnej toksyczności pozahematologicznej ≥ stopnia III (z wyjątkiem neuropatii) związanej ze stosowaniem bortezomibu lub toksyczności hematologicznej ≥ stopnia III (zobacz również sekcję „Szczególne wskazania”). Zalecenia dotyczące modyfikacji dawek znajdują się w tabeli 11.

W leczeniu toksyczności hematologicznej można stosować czynniki stymulujące wzrost kolonii granulocytów zgodnie z lokalnymi standardowymi protokołami. Jeśli rozpoczęcie nowego cyklu leczenia zostało wielokrotnie opóźnione, należy rozważyć możliwość profilaktycznego stosowania czynnika stymulującego wzrost kolonii granulocytów. Należy ocenić potrzebę przetaczania masy płytek w leczeniu trombocytopenii.

Tabela 11

Modyfikacja dawki w trakcie terapii u pacjentów z nieleczoną limfomą typu mantle (MCL)

Jeśli bortezomib stosuje się w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, należy również zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi stosowania tych leków w celu dostosowania dawki w przypadku wystąpienia toksyczności.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma obecnie danych wskazujących na potrzebę dostosowania dawki u pacjentów w wieku od 65 lat.

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania bortezomibu u pacjentów w podeszłym wieku z nieleczonymy mnogie miazdżycą, którzy są kandydatami do leczenia wysokimi dawkami chemioterapii z przeszczepieniem komórek macierzystych krwi. Dlatego nie można podać zaleceń dotyczących dostosowania dawki tej grupie pacjentów.

W badaniu dotyczącym stosowania bortezomibu u pacjentów z nieleczonym limfomą typu mantli, u 42,9 % pacjentów zakres wieku wynosił 65–74 lata, a u 10,4 % pacjentów wiek wynosił ≥ 75 lat. Pacjenci w wieku ≥ 75 lat gorzej tolerowali leczenie w obu grupach (schematy VcR-CAP oraz R-CHOP) (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki. U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby leczenie lekiem Borteks San należy rozpocząć od dawki 0,7 mg/m² w pierwszym cyklu leczenia, a następnie stopniowo zwiększać dawkę do 1,0 mg/m² lub zmniejszać do 0,5 mg/m², w zależności od tolerancji leku przez pacjenta (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka” oraz „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Tabela 12

Zalecenia dotyczące zmiany dawek początkowych leku Borteks San u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby

AST – aspartaminotransferaza; UGN – górna granica normy.

* Na podstawie klasyfikacji stopni ciężkości zaburzeń funkcji wątroby (łagodne, umiarkowane i ciężkie) Narodowego Instytutu Raka (USA).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Niewydolność nerek o lekkim i średnim stopniu ciężkości (klirens kreatyniny > 20 ml/min/1,73 m²) nie wpływa na farmakokinetykę bortezomibu, dlatego nie jest wymagana korekta dawki u tej grupy pacjentów. Nie wiadomo, czy ciężki stopień niewydolności nerek wpływa na farmakokinetykę bortezomibu (klirens kreatyniny < 20 ml/min/1,73 m²). Ponieważ dializa może zmniejszyć stężenie bortezomibu, lek należy podawać po zabiegu dializy (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania bortezomibu u dzieci w wieku do 18 roku życia nie zostały ustalone (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Dane dostępne obecnie opisano w sekcji „Właściwości farmakologiczne”, jednak nie można podać rekomendacji dotyczących dawkowania.

Sposób stosowania

Borteks San, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg/ml przeznaczony jest do podania podskórnie, a po rozcieńczeniu również do podania dożylnego.

Borteks San nie należy podawać innymi drogami. Podanie do opon mózgowo-rdzeniowych doprowadziło do skutku śmiertelnego.

Dożylne

Borteks San, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg/ml należy najpierw rozcieńczyć do stężenia 1 mg/ml (patrz sekcja „Szczególne wskazania”) i po rozcieńczeniu podawać w postaci 3–5-sekundowej bolusowej iniekcji dożylnej przez cewnik dożylny obwodowy lub centralny. Następnie cewnik należy przemyć roztworem 0,9 % chlorku sodu do wstrzykiwań. Między kolejnymi dawkami leku Borteks San powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Podskórne

Borteks San, roztwór do wstrzykiwań, 2,5 mg/ml podaje się podskórnie w uda (prawe lub lewe) lub w brzuch (po prawej lub lewej stronie). Roztwór należy podawać podskórnie pod kątem 45–90°. Przy kolejnych iniekcjach należy zmieniać miejsca wstrzykiwań.

W przypadku wystąpienia niepożądanych reakcji w miejscu wstrzyknięcia podczas podawania podskórnie, można podawać roztwór leku Borteks San o niższym stężeniu (1 mg/ml zamiast 2,5 mg/ml) podskórnie lub podawać dożylnie.

W przypadku stosowania leku Borteks San w połączeniu z innymi lekami należy zapoznać się z instrukcjami do tych leków.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania bortezomibu u dzieci (w wieku do 18 roku życia) nie zostały ustalone.

Przedawkowanie

U pacjentów przedawkowanie przekraczające zalecaną dawkę więcej niż dwukrotnie wiązało się z ostrym obniżeniem ciśnienia tętniczego i trombocytopenią zakończoną skutkiem śmiertelnym. Dane z badań przedklinicznych farmakologicznej bezpieczeństwa układu sercowo-naczyniowego patrz w sekcji „Właściwości farmakologiczne”.

Nieznany jest specyficzny antydotum do bortezomibu. W przypadku przedawkowania zaleca się dokładne monitorowanie wskaźników hemodynamiki (terapia wlewową, leki wazopresyjne i/lub izotropowe) oraz temperatury ciała (patrz sekcje „Szczególne wskazania” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Efekty uboczne

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

Wśród ciężkich działań niepożądanych obserwowanych podczas leczenia bortezomibem rzadko odnotowywano niewydolność serca, zespół lizy guza, nadciśnienie płucne, odwracalny zespół encefalopatii tylnej (PRES), ostre, rozlane, infiltracyjne zaburzenia płuc, bardzo rzadko – neuropatię autonomiczną. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia bortezomibem były nudności, biegunka, zaparcia, wymioty, osłabienie, gorączka, trombocytopenia, anemia, neutropenia, neuropatia obwodowa (w tym czuciowa), ból głowy, parestezje, zmniejszony apetyt, duszność, wysypka, ostra zawała płata i miastenia.

Tabela działań niepożądanych

Chłoniak mnogi

Badacze uznali działania niepożądane wymienione w tabeli 13 za przynajmniej możliwe lub prawdopodobne w związku przyczynowym z bortezomibem. Dane dotyczące działań niepożądanych pochodzą od 5476 pacjentów, z których 3996 otrzymywało bortezomib w dawce 1,3 mg/m²; dane te zawiera tabela 13. Ogółem bortezomib stosowano w leczeniu chłoniaka mnogiego u 3974 pacjentów.

Działania niepożądane pogrupowano według układów narządów i częstości występowania. Częstość określono jako: bardzo często (>1/10), często (≥1/100 do <1/10), rzadko (≥1/1000 do <1/100), bardzo rzadko (≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie działania niepożądane wymieniono w kolejności zmniejszania się ciężkości. Do tabeli włączono również działania niepożądane, których nie zaobserwowano w trakcie badań klinicznych, ale o których zgłaszano w okresie pogwarancyjnym. Tabela 13 została sporządzona przy użyciu wersji 14.1 MedDRA.

Tabela 13

Działania niepożądane u pacjentów z chłoniakiem mnogim otrzymujących bortezomib w trakcie badań klinicznych oraz działania niepożądane z doniesień pogwarancyjnych, niezależnie od wskazań

* Uogólnienie kilku terminów MedDRA.

Dane z źródeł pozarejestrowych niezależnie od wskazań.

Chłoniak typu mantelowego

Profil bezpieczeństwa stosowania bortezomibu u 240 pacjentów z chłoniakiem typu mantelowego, którzy otrzymywali bortezomib w dawce 1,3 mg/m² w połączeniu z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonom (BzR-CAP), oraz u 242 pacjentów, którzy otrzymywali winykrynową, rytyksymab, cyklofosfamid, doksorubicynę i prednizonom (R-CHOP), był ogólnie podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów z szpiczakiem mnogim; główne różnice podano poniżej. Dodatkowymi reakcjami niepożądanymi obserwowanymi podczas stosowania bortezomibu w ramach terapii skojarzonej (BzR-CAP) były infekcja wirusem zapalenia wątroby B (˂ 1 %) oraz niedokrwienie mięśnia sercowego (1,3 %). Podobna częstość występowania tych reakcji niepożądanych w obu grupach leczenia sugeruje, że nie są one związane wyłącznie z bortezomibem. Stosowanie bortezomibu u pacjentów z chłoniakiem typu mantelowego wiązało się z wyższą (≥ 5 %) częstością występowania reakcji niepożądanych hematologicznych (neutropenia, trombocytopenia, leukopenia, anemia, limfopenia), przypadków neuropatii obwodowej, nadciśnienia tętniczego, gorączki, zapalenia płuc, stomatytu oraz zaburzeń włosów w porównaniu do stosowania u pacjentów z szpiczakiem mnogim.

Reakcje niepożądane występujące z częstością ≥ 1 %, o podobnej lub wyższej częstości w grupie leczenia według schematu BzR-CAP, które mogły lub prawdopodobnie były powiązane z lekami stosowanymi w terapii skojarzonej według schematu BzR-CAP, przedstawiono w tabeli 14. W tabeli wymieniono również reakcje niepożądane obserwowane w grupie leczenia według schematu BzR-CAP, które według oceny badaczy mogły lub prawdopodobnie były powiązane z bortezomibem, na podstawie doświadczeń zastosowania w badaniach u pacjentów ze szpiczakiem mnogim.

Reakcje niepożądane zostały pogrupowane według układów narządów i częstości występowania. Częstość określono jako: bardzo często (>1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 do <1/100), rzadko (≥ 1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie reakcje niepożądane wymieniono w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

Tabela 14 została sporządzona przy użyciu wersji 16 MedDRA.

Tabela 14

Reakcje niepożądane występujące u pacjentów z chłoniakiem typu mantelowego, którzy otrzymywali leczenie według schematu VcR-CAP w badaniach klinicznych

* Uogólnienie kilku terminów MedDRA.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Reaktywacja wirusa Herpes zoster

Mielom rozsiany

Profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 26 % pacjentów leczonych kombinacją bortezomibu z melfalanem i prednizonem. Liczba przypadków ospy pospolitej w tej grupie wyniosła 17 % u pacjentów, którzy nie stosowali leków przeciwwirusowych, w porównaniu do 3 % u pacjentów, którzy stosowali leki przeciwwirusowe.

Chłoniak typu mantle cell (MCL)

Profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 137 z 240 pacjentów (57 %), którzy otrzymywali bortezomib w ramach skojarzonego leczenia według schematu BzR-CAP. Liczba przypadków ospy pospolitej w tej grupie wyniosła 10,7 % u pacjentów, którzy nie stosowali leków przeciwwirusowych, w porównaniu do 3,6 % u pacjentów, którzy stosowali leki przeciwwirusowe.

Reaktywacja i zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV)

Chłoniak typu mantle cell (MCL)

Zgłoszono przypadki zakażenia wirusem HBV zakończone śmiercią w 0,8 % przypadków (n = 2) w grupie leczonej według schematu R-CHOP (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winykryszyna i prednizon) oraz w 0,4 % przypadków (n = 1) u pacjentów leczonych bortezomibem w ramach skojarzonego leczenia według schematu BzR-CAP (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna i prednizon). Łączna częstość występowania przypadków HBV była podobna w obu grupach leczonych (0,8 % w grupie BzR-CAP w porównaniu do 1,2 % w grupie R-CHOP).

Neuropatia obwodowa podczas leczenia skojarzonego

Mielom rozsiany

W trakcie badań, w których bortezomib był stosowany jako leczenie indukcyjne w połączeniu z dexametazonem (badanie IFM-2005-01) oraz dexametazonem i talidomidem (badanie MMY-3010), obserwowano neuropatię obwodową (patrz tabela 15).

Tabela 15

Częstość występowania neuropatii obwodowej (PN) w trakcie leczenia indukcyjnego

z podziałem według stopnia toksyczności oraz konieczności przerwania leczenia z powodu PN

VDDx – winkrystyna, doksorubicyna, dexametazon; BzDx – bortezomib, dexametazon; TDx – talidomid, dexametazon; VcTDx – bortezomib, talidomid, dexametazon.

Uwaga. Neuropatia obwodowa obejmuje neuropatię obwodową, neuropatię ruchową obwodową, neuropatię czuciową obwodową oraz polineuropatię.

Chłoniak typu płaszczyznowego

W badaniu LYM-3002, w którym stosowano bortezomib w połączeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (R-CAP), częstość występowania neuropatii obwodowej w schemacie kombinowanym przedstawiono w tabeli 16.

Tabela 16

Częstość przypadków neuropatii obwodowej (PN) w badaniu stosowania bortezomibu u pacjentów z chłoniakiem typu płaszczyznowego według stopnia toksyczności oraz konieczności przerwania leczenia z powodu PN

BzR-CAP – bortezomib, rytyksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna oraz prednizolon; R-CHOP – rytyksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyyna oraz prednizolon.

Neuropatia obwodowa obejmuje: obwodową neuropatię czuciową, neuropatię obwodową, obwodową neuropatię ruchową oraz obwodową neuropatię czucio-ruchową.

Pacjenci w podeszłym wieku z chłoniakami osłonkowymi

W grupie leczonych według schematu BzR-CAP wiek 42,9% pacjentów wynosił 65–74 lata, a 10,4% – ≥ 75 lat. Choć pacjenci w wieku powyżej 75 lat gorzej tolerowali stosowanie obu schematów leczenia, częstość poważnych działań niepożądanych wyniosła 68% w grupie BzR-CAP w porównaniu do 48% w grupie R-CHOP.

Znane różnice w profilu bezpieczeństwa bortezomibu stosowanego w monoterapii drogą dożylną i podskórnie

W trakcie badania fazy III u pacjentów, którym podawano bortezomib podskórnie, częstość występowania działań niepożądanych leczenia o nasileniu co najmniej III stopnia była o 13% niższa w porównaniu z pacjentami, którym podawano bortezomib dożylnie, a także o 5% niższa była częstość przerwania leczenia bortezomibem. Ogólna częstość występowania biegunki, dolegliwości żołądkowo-jelitowych i bólu brzucha, stanów astenicznych, infekcji dróg oddechowych górnych oraz neuropatii obwodowej była o 12–15% niższa w grupie podawania podskórnego w porównaniu z grupą podawania dożylnego. Ponadto częstość występowania neuropatii obwodowej III stopnia lub wyższego była niższa o 10%, a częstość przerwania terapii z powodu neuropatii obwodowej była niższa o 8%.

U 6% pacjentów wystąpiły reakcje w miejscu podania podskórnego, głównie zaczerwienienie. Objawy ustępowały średnio po 6 dniach, modyfikacja dawki była konieczna u 2 pacjentów. U dwóch pacjentów (1%) wystąpiły poważne reakcje: 1 przypadek świądu i 1 przypadek zaczerwienienia.

Częstość zgonów podczas leczenia wyniosła 5% w grupie podawania podskórnego i 7% w grupie podawania dożylnego. Częstość zgonów z powodu postępu choroby w grupie podawania podskórnego wyniosła 18% i 9% w grupie podawania dożylnego.

Ponowne leczenie pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego

W trakcie badania z udziałem 130 pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego, u których wcześniej zaobserwowano co najmniej częściową odpowiedź na leczenie zawierające bortezomib, działania niepożądane wszystkich stopni nasilenia występujące u co najmniej 25% pacjentów obejmowały głównie trombocytopenię (55%), neuropatię (40%), anemię (37%), biegunkę (35%) oraz zaparcie (28%). Neuropatia obwodowa wszystkich stopni nasilenia oraz neuropatia obwodowa ≥ III stopnia występowała odpowiednio u 40% i 8,5% pacjentów.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowieni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności

2 lata.

Warunki przechowywania

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność

Nie należy mieszać tego leku z innymi lekami, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie

1 fiolka z proszkiem w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania

Na receptę.

Producent

San Pharmaceutical Industries Ltd.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności

Baroda Highway, Halol, Gujarat, 389350, Indie.