ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE BORTEXASUN

Composizione:

principio attivo: bortezomib; bortezomib;

1 flaconcino contiene 3,5 mg di bortezomib;

eccipiente: mannite (E 421).

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: massa liofilizzata o polvere di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Agenti antineoplastici. Altri agenti antineoplastici. Inibitori del proteasoma. Bortezomib.

Codice ATC L01X G01.

Proprietà farmacodinamiche

Meccanismo d'azione

Il bortezomib è un inibitore del proteasoma che inibisce l'attività di tipo chimotripsina del proteasoma 26S nelle cellule dei mammiferi. Il proteasoma 26S è un complesso proteico di grandi dimensioni coinvolto nella degradazione delle proteine fondamentali. Questa via svolge un ruolo centrale nella regolazione del turnover di proteine specifiche, contribuendo così al mantenimento dell'omeostasi cellulare. L'inibizione del proteasoma 26S determina l'arresto della proteolisi e innesta una cascata di reazioni che portano all'apoptosi.

Il bortezomib è altamente selettivo nei confronti del proteasoma. A una concentrazione di 10 µM, il bortezomib non inibisce nessuno tra i numerosi recettori e proteasi testati ed è più di 1500 volte più selettivo per il proteasoma rispetto ad altri enzimi. La cinetica di inibizione del proteasoma è stata calcolata in vitro; il bortezomib si dissocia dal proteasoma con un'emivita (t½) di 20 minuti e, pertanto, dimostra che l'inibizione del proteasoma da parte del bortezomib è reversibile. Il bortezomib, inibendo il proteasoma, agisce sulle cellule tumorali attraverso molteplici meccanismi, tra cui la modulazione delle proteine regolatrici che controllano il ciclo cellulare e l'attivazione del fattore nucleare NF-kB. L'inibizione del proteasoma porta all'arresto del ciclo cellulare e all'apoptosi. NF-kB è un fattore di trascrizione la cui attivazione è necessaria per molti aspetti dello sviluppo tumorale, inclusi la crescita e la sopravvivenza cellulare, l'angiogenesi, l'interazione "cellula-cellula" e le metastasi. Nel mieloma, il bortezomib influenza la capacità delle cellule mielomatose di interagire con il microambiente del midollo osseo.

Studi sperimentali hanno dimostrato che il bortezomib è citotossico nei confronti di molti tipi di cellule tumorali e che le cellule tumorali sono più sensibili all'apoptosi indotta dal bortezomib rispetto alle cellule normali. In vivo, il bortezomib determina un rallentamento della crescita di molte neoplasie umane sperimentali, compreso il mieloma multiplo.

Dati provenienti da studi in vitro, ex vivo e da modelli animali indicano che il bortezomib aumenta la differenziazione e l'attività degli osteoblasti e inibisce la funzione degli osteoclasti. Questi effetti sono stati osservati in pazienti affetti da mieloma multiplo con malattia osteolitica in stadio avanzato trattati con bortezomib.

Efficacia clinica nel mieloma multiplo precedentemente non trattato

Uno studio clinico prospettico di fase III, randomizzato (1:1), in aperto, condotto a livello internazionale (MMY-3002 VISTA), ha coinvolto 682 pazienti ed è stato effettuato per determinare se l'uso del bortezomib (1,3 mg/m², somministrato per via endovenosa) in combinazione con melfalan (9 mg/m²) e prednisone (60 mg/m²) determinasse un miglioramento del tempo alla progressione (TTP) rispetto al trattamento con melfalan (9 mg/m²) e prednisone (60 mg/m²) in pazienti con mieloma multiplo precedentemente non trattato. Il trattamento è stato somministrato per un massimo di 9 cicli (circa 54 settimane) ed è stato interrotto precocemente in caso di progressione della malattia o tossicità inaccettabile. L'età media dei pazienti nello studio era di 71 anni, il 50% erano uomini, l'88% erano di razza caucasica e il punteggio medio dello stato di Karnofsky era 80. I pazienti presentavano mieloma IgG/IgA/mieloma a catene leggere nel 63%/25%/8% dei casi, il livello medio di emoglobina era di 105 g/l e il conteggio medio delle piastrine era di 221,5 x 10⁹/l. Una percentuale simile di pazienti presentava una clearance della creatinina ≤ 30 ml/min (3% in ciascun gruppo).

Durante un'analisi intermedia predefinita, l'endpoint primario, il tempo alla progressione, è stato raggiunto e ai pazienti nel gruppo melfalan + prednisone (M + P) è stato offerto il trattamento con bortezomib + melfalan + prednisone. La durata media di osservazione è stata di 16,3 mesi. L'aggiornamento finale sulla sopravvivenza è stato effettuato con una durata media di osservazione di 60,1 mesi. È stato osservato un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza a favore del gruppo trattato con bortezomib + melfalan + prednisone (hazard ratio = 0,695; p = 0,00043), nonostante il successivo trattamento che includeva regimi a base di bortezomib. La sopravvivenza mediana nel gruppo bortezomib + melfalan + prednisone è stata di 56,4 mesi rispetto ai 43,1 mesi nel gruppo melfalan + prednisone. I risultati dell'efficacia sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1

Risultati dell'efficacia dopo l'aggiornamento finale sulla sopravvivenza nello studio VISTA

Punto finale di efficacia	Bortezomib + melfalan + prednisone, n = 344	Melfalan + prednisone, n = 338
Tempo alla progressione Eventi n (%)	101 (29)	152 (45)
Mediana (95 % CI)	20,7 mesi (17,6; 24,7)	15,0 mesi (14,1; 17,9)
Rischio relativo^b (95 % CI)	0,54 (0,42; 0,70)
Valore p^c	0,000002
Sopravvivenza libera da progressione Eventi n (%)	135 (39)	190 (56)
Mediana^a (95 % CI)	18,3 mesi (16,6; 21,7)	14,0 mesi (11,1; 15,0)
Rischio relativo^b (95 % CI)	0,61 (0,49; 0,76)
Valore p^c	0,00001
Sopravvivenza globale* Eventi (decessi) n (%)	176 (51,2)	211 (62,4)
Mediana^a (95 % CI)	56,4 mesi (52,8; 60,9)	43,1 mesi (35,3; 48,3)
Rischio relativo^b (95 % CI)	0,695 (0,567; 0,852)
Valore p^c	0,00043
Tasso di risposta Popolazione^e n = 668	n = 337	n = 331
CR^f n (%)	102 (30)	12 (4)
PR^f n (%)	136 (40)	103 (31)
nCR n (%)	5 (1)	0
CR + PR^f n (%)	238 (71)	115 (35)
Valore p^d	< 10^-10
Riduzione del livello di proteina M nel siero ematico Popolazione^g n = 667	n = 336	n = 331
≥ 90 % n (%)	151 (45)	34 (10)
Tempo alla prima risposta nel gruppo CR + PR
Mediana	1,4 mesi	4,2 mesi
Mediana^a della durata della risposta
CR^f	24,0 mesi	12,8 mesi
CR + PR^f	19,9 mesi	13,1 mesi
Tempo al successivo trattamento Eventi n (%)	224 (65,1)	260 (76,9)
Mediana^a (95 % CI)	27,0 mesi (24,7; 31,1)	19,2 mesi (17,0; 21,0)
Rischio relativo^b (95 % CI)	0,557 (0,462; 0,671)
Valore p^c	< 0,000001

a Stima di Kaplan-Meier.

b La stima del rapporto di rischio si basa sul modello di rischio proporzionale di Cox, aggiustato per i fattori di stratificazione: β2-microglobulina, albumina e regione. Un rapporto di rischio inferiore a 1 indica un vantaggio per VMP.

c Valore p nominale basato sul test log-rank stratificato, corretto per i fattori di stratificazione: β2-microglobulina, albumina e regione.

d Valore p per la frequenza di risposta (CR + PR) secondo il test chi-quadrato di Cochran-Mantel-Haenszel, aggiustato per i fattori di stratificazione.

e La popolazione valutabile per la risposta comprende i pazienti con malattia misurabile al basale.

f CR = risposta completa, PR = risposta parziale.

g Tutti i pazienti randomizzati con malattia secretoria.

* Aggiornamento sulla sopravvivenza basato su una durata media di osservazione di 60,1 mesi.

mesi: mesi.

IC = intervallo di confidenza.

Pazienti idonei al trapianto di cellule staminali

Sono stati condotti due studi randomizzati, aperti, multicentrici di Fase III (IFM-2005-01, MMY-3010) per dimostrare la sicurezza e l'efficacia del bortezomib in associazione doppia o tripla con altri agenti chemioterapici come terapia induttiva prima del trapianto di cellule staminali in pazienti con mieloma multiplo precedentemente non trattato.

Nello studio IFM-2005-01, il bortezomib in combinazione con desametasone [BzDx, n = 240] è stato confrontato con vincristina-doxorubicina-desametasone [VDDx, n = 242]. I pazienti nel gruppo BzDx hanno ricevuto quattro cicli di 21 giorni ciascuno, costituiti da bortezomib (1,3 mg/m² per via endovenosa due volte alla settimana nei giorni 1, 4, 8 e 11) e desametasone orale (40 mg/giorno nei giorni 1-4 e nei giorni 9-12 nei cicli 1 e 2, e nei giorni 1-4 nei cicli 3 e 4).

Il trapianto autologo di cellule staminali è stato effettuato in 198 (82%) pazienti nel gruppo VDDx e in 208 (87%) pazienti nel gruppo BzDx, rispettivamente; la maggior parte dei pazienti ha effettuato una singola procedura di trapianto. Le caratteristiche demografiche e le caratteristiche basali della malattia erano simili tra i gruppi di trattamento. L'età media dei pazienti nello studio era di 57 anni, il 55% era di sesso maschile e il 48% dei pazienti presentava citogenetica ad alto rischio. La durata media del trattamento è stata di 13 settimane nel gruppo VDDx e di 11 settimane nel gruppo BzDx. Il numero medio di cicli ricevuti da entrambi i gruppi è stato di quattro.

Il criterio primario di efficacia dello studio era la frequenza di risposta dopo l'induzione (CR + nCR). Una differenza statisticamente significativa in favore del gruppo bortezomib più desametasone è stata osservata per CR + nCR. I criteri secondari di efficacia includevano la frequenza di risposta dopo il trapianto (CR + nCR, CR + nCR + VGPR + PR), la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale. I risultati principali di efficacia sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 2

Risultati di efficacia dello studio IFM-2005-01

Punti finali

BzDx

VDDx

RP; IC 95 %;

valore p^a

IFM-2005-01

N = 240

(popolazione ITT)

N = 242

(popolazione ITT)

RR (dopo induzione)

*CR + nCR

CR + nCR + VGPR + PR %

(IC 95 %)

14,6 (10,4; 19,7)

77,1 (71,2; 82,2)

6,2 (3,5; 10,0)

60,7 (54,3; 66,9)

2,58 (1,37; 4,85); 0,003

2,18 (1,46; 3,24); <0,001

RR (dopo trapianto)^b

CR + nCR

CR + nCR + VGPR + PR %

(IC 95 %)

37,5 (31,4; 44,0)

79,6 (73,9; 84,5)

23,1 (18,0; 29,0)

74,4 (68,4; 79,8)

1,98 (1,33; 2,95); 0,001

1,34 (0,87; 2,05); 0,179

IC = intervallo di confidenza; CR = risposta completa; nCR = risposta quasi completa; ITT = intenzione di trattare; RR = tasso di risposta.

Bz = bortezomib; BzDx = bortezomib, desametasone; VDDx = vincristina, doxorubicina, desametasone; VGPR = risposta parziale molto buona; PR = risposta parziale; OR = odds ratio.

* Endpoint primario.

a OR per la frequenza di risposte basato sulla stima di Mantel-Haenszel del rapporto globale di odds ratio per tabelle stratificate; valore p calcolato con il test di Cochran-Mantel-Haenszel.

b Include la frequenza di risposte dopo il secondo trapianto per i pazienti che hanno ricevuto un secondo trapianto (42/240 [18%] nel gruppo BzDx e 52/242 [21%] nel gruppo VDDx).

Nota: un OR > 1 indica un vantaggio per la terapia induttiva contenente Bz.

Nello studio MMY-3010, il trattamento induttivo con bortezomib in combinazione con talidomide e desametasone [BzTDx, n = 130] è stato confrontato con talidomide-desametasone [TDx, n = 127]. I pazienti nel gruppo BzTDx hanno ricevuto sei cicli di 4 settimane ciascuno, costituiti da bortezomib (1,3 mg/m² due volte alla settimana nei giorni 1, 4, 8 e 11, seguito da un periodo di riposo di 17 giorni dal giorno 12 al giorno 28), desametasone (40 mg per via orale nei giorni 1–4 e 8–11) e talidomide (50 mg per via orale al giorno nei giorni 1–14, aumentati a 100 mg dal giorno 15 al 28 e successivamente a 200 mg al giorno).

Una trapianto autologo di cellule staminali è stato effettuato in 105 (81%) e 78 (61%) pazienti nei gruppi BzTDx e TDx, rispettivamente. Le caratteristiche demografiche e quelle iniziali della malattia erano simili tra i gruppi di trattamento. I pazienti nei gruppi BzTDx e TDx avevano un'età media rispettivamente di 57 e 56 anni, il 99% e il 98% erano di razza caucasica, e il 58% e il 54% erano di sesso maschile. Nel gruppo BzTDx, il 12% dei pazienti è stato classificato citogeneticamente come alto rischio, contro il 16% nel gruppo TDx. La durata media del trattamento è stata di 24,0 settimane, e il numero medio di cicli di trattamento ricevuti è stato di 6,0, uguale in tutti i gruppi di trattamento.

Gli endpoint primari di efficacia dello studio erano i tassi di risposta dopo l'induzione e dopo il trapianto (CR + nCR). È stata osservata una differenza statisticamente significativa a favore del gruppo bortezomib in combinazione con desametasone e talidomide riguardo a CR + nCR. Gli endpoint secondari di efficacia includevano la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale. I risultati principali di efficacia sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3

Risultati di efficacia dello studio MMY-3010

Punti finali

BzTDx

TDx

OR; 95 % CI;

valore p^a

MMY-3010

N = 130

(popolazione ITT)

N = 127

(popolazione ITT)

*RR (dopo induzione)

CR + nCR

CR + nCR + PR %

(95 % CI)

49,2 (40,4; 58,1)

84,6 (77,2; 90,3)

17,3 (11,2; 25,0)

61,4 (52,4; 69,9)

4,63 (2,61; 8,22); < 0,001^a

3,46 (1,90; 6,27); < 0,001^a

*RR (dopo trapianto)

CR + nCR

CR + nCR + PR %

(95 % CI)

55,4 (46,4; 64,1)

77,7 (69,6; 84,5)

34,6 (26,4; 43,6)

56,7 (47,6; 65,5)

2,34 (1,42; 3,87); 0,001^a

2,66 (1,55; 4,57); < 0,001^a

IC = intervallo di confidenza; CR = risposta completa; nCR = risposta quasi completa; ITT = intenzione di trattare; RR = tasso di risposta.

Bz = bortezomib; BzTDx = bortezomib, talidomide, desametasone; TDx = talidomide, desametasone; PR = risposta parziale; OR = odds ratio.

* Endpoint primario.

a OR per la frequenza di risposta basato sulla stima di Mantel-Haenszel del rapporto generale di odds ratio per tabelle stratificate; valore p calcolato con il test di Cochran-Mantel-Haenszel.

Nota: un OR > 1 indica un vantaggio per la terapia induttiva contenente Bz.

Efficacia clinica nel mieloma multiplo recidivante o refrattario

La sicurezza e l'efficacia del bortezomib (somministrato per via endovenosa) sono state valutate in due studi alla dose raccomandata di 1,3 mg/m²: in uno studio di Fase III randomizzato e controllato (APEX) contro desametasone (Dex) su 669 pazienti con mieloma multiplo recidivante o resistente che avevano ricevuto da 1 a 3 precedenti linee di terapia, e in uno studio di Fase II a gruppo singolo su 202 pazienti con mieloma multiplo recidivante e refrattario che avevano ricevuto almeno due precedenti linee di trattamento e che avevano mostrato progressione durante l'ultima terapia.

Nello studio di Fase III, il trattamento con bortezomib ha determinato un tempo significativamente più lungo alla progressione della malattia, una sopravvivenza significativamente più prolungata e una percentuale di risposta significativamente più elevata rispetto al trattamento con desametasone (vedere Tabella 4), sia nell'intera popolazione di pazienti che nei pazienti che avevano ricevuto una sola precedente linea di terapia. A seguito di un'analisi intermedia pianificata in anticipo, il braccio del desametasone è stato interrotto su raccomandazione del comitato di monitoraggio dei dati, e a tutti i pazienti randomizzati al desametasone è stato offerto il bortezomib, indipendentemente dallo stato della malattia. A causa di questo precoce crossover, la durata media del follow-up per i pazienti sopravvissuti è di 8,3 mesi. Nei pazienti refrattari all'ultima terapia precedente e in quelli non refrattari, la sopravvivenza globale è risultata significativamente più lunga e la percentuale di risposta significativamente più elevata nel gruppo bortezomib.

Dei 669 pazienti, 245 (37%) avevano un'età ≥ 65 anni. I parametri di risposta e il TTP sono rimasti significativamente migliori con il bortezomib indipendentemente dall'età. Indipendentemente dal livello iniziale di β2-microglobulina, tutti i parametri di efficacia (tempo alla progressione, sopravvivenza globale e tasso di risposta) sono risultati significativamente migliorati nel gruppo bortezomib.

Nella popolazione refrattaria dello studio di Fase II, le risposte sono state valutate da un comitato indipendente di verifica, utilizzando i criteri di risposta dell'European Group for Bone Marrow Transplantation. La sopravvivenza mediana di tutti i pazienti è stata di 17 mesi (intervallo da < 1 a 36+ mesi). Tale sopravvivenza è risultata superiore alla sopravvivenza attesa di 6-9 mesi stimata dai ricercatori clinici consulenti per un gruppo analogo di pazienti. Secondo un'analisi multivariata, la frequenza di risposta non dipendeva dal tipo di mieloma, dallo stato di risposta precedente, dallo stato di delezione del cromosoma 13 o dal numero o tipo di terapie precedenti. I pazienti che avevano ricevuto da 2 a 3 regimi terapeutici precedenti hanno mostrato una frequenza di risposta del 32% (10/32), mentre i pazienti che avevano ricevuto più di 7 regimi terapeutici precedenti hanno mostrato una frequenza di risposta del 31% (21/67).

Tabella 4

Riassunto dei risultati della malattia negli studi di Fase III (APEX) e di Fase II

	Fase III		Fase III		Fase III		Fase II
	tutti i pazienti		una precedente linea di terapia		più di una precedente linea di terapia		≥ 2 precedenti linee
Eventi correlati al tempo	Bz n = 333a	Dex n = 336a	Bz n = 132a	Dex n= 119a	Bz n = 200a	Dex n= 217a	Bz n= 202a
TTP, giorni [95 % CI]	189b [148; 211]	106b [86; 128]	212d [188; 267]	169d [105; 191]	148b [129; 192]	87b [84; 107]	210 [154; 281]
Sopravvivenza a 1 anno, % [95 % CI]	80d [74,85]	66d [59,72]	89d [82,95]	72d [62,83]	73 [64,82]	62 [53,71]	60
Risposta migliore (%)	Bz n =315c	Dex n =312c	Bz n =128	Dex n= 110	Bz n=187	Dex n =202	Bz n =193
CR	20 (6)b	2 (< 1)b	8 (6)	2 (2)	12 (6)	0 (0)	(4)**
CR + nCR	41 (13)b	5 (2)b	16 (13)	4 (4)	25 (13)	1 (< 1)	(10)**
CR + nCR + PR	121 (38)b	56 (18)b	57 (45)d	29 (26)d	64 (34)b	27 (13)b	(27)**
CR + nCR + PR + MR	242 (8,0)	108 (35)	66 (52)	45 (41)	80 (43)	63 (31)	(35)**
Mediana durata Giorni (mesi)	242 (8,0)	169 (5,6)	246 (8,1)	189 (6,2)	238 (7,8)	126 (4,1)	385*
Tempo alla risposta CR + PR (giorni)	43	43	44	46	41	27	38*

a Popolazione prevista per il trattamento (ITT).

b Valore p del test log-rank stratificato; l'analisi per linea di terapia esclude la stratificazione per anamnesi terapeutica; p < 0,0001.

c Popolazione valutabile per la risposta comprende pazienti con malattia misurabile al basale e che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.

d Valore p del test chi-quadrato di Cochran-Mantel-Haenszel, aggiustato per i fattori di stratificazione; l'analisi per linea di terapia esclude la stratificazione per anamnesi terapeutica.

* CR + PR + MR **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+).

TTP = tempo alla progressione.

CI = intervallo di confidenza.

Bz = bortezomib; Dex = desametasone.

CR = risposta completa; nCR = risposta quasi completa.

PR = risposta parziale; MR = risposta minima.

Nello studio di fase II, ai pazienti che non avevano ottenuto una risposta ottimale con bortezomib in monoterapia era permesso ricevere desametasone ad alta dose in combinazione con bortezomib. Il protocollo permetteva ai pazienti di ricevere desametasone se non avevano ottenuto una risposta ottimale con bortezomib in monoterapia. Complessivamente, 74 pazienti valutabili hanno ricevuto desametasone in combinazione con bortezomib. L'18% dei pazienti ha raggiunto o migliorato la risposta [MR (11%) o PR (7%)] con il trattamento combinato.

Efficacia clinica di bortezomib per somministrazione sottocutanea in pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario

In uno studio aperto, randomizzato di fase III, è stata confrontata l'efficacia e la sicurezza di bortezomib somministrato per via sottocutanea rispetto a quella per via endovenosa. Questo studio ha coinvolto 222 pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario, randomizzati in rapporto 2:1 per ricevere 1,3 mg/m² di bortezomib per via sottocutanea o endovenosa per otto cicli. Ai pazienti che non avevano ottenuto una risposta ottimale (minore di una risposta completa [CR]) dopo quattro cicli di terapia con bortezomib in monoterapia, era permesso assumere desametasone 20 mg al giorno nel giorno e dopo la somministrazione di bortezomib. Sono stati esclusi i pazienti con neuropatia periferica primaria ≥ grado 2 o con un conteggio di piastrine < 50.000/µL. Complessivamente, 218 pazienti erano valutabili per la risposta.

In questo studio è stato raggiunto l'obiettivo primario di non inferiorità rispetto alla frequenza di risposta (CR + PR) dopo quattro cicli di monoterapia con bortezomib, sia per la via sottocutanea che per quella endovenosa, con il 42% in entrambi i gruppi. Inoltre, gli endpoint secondari relativi all'efficacia, inclusi la risposta secondaria e il tempo agli eventi, hanno mostrato risultati coerenti tra le vie di somministrazione sottocutanea ed endovenosa (vedi tabella 5).

Tabella 5

Riassunto degli analisi di efficacia che confrontano la somministrazione sottocutanea ed endovenosa di bortezomib

	Bortezomib per somministrazione endovenosa	Bortezomib somministrato per via sottocutanea
Popolazione valutabile per la risposta	n= 73	n= 145
Frequenza di risposta dopo 4 cicli n (%)
ORR (CR + PR)	31 (42)	61 (42)
valore p^a	0,00201
CR n (%)	6 (8)	9 (6)
PR n (%)	25 (34)	52 (36)
nCR n (%)	4 (5)	9 (6)
Tasso di risposta dopo 8 cicli n (%)
ORR (CR + PR)	38 (52)	76 (52)
valore p^a	0,0001
CR n (%)	9 (12)	15 (10)
PR n (%)	29 (40)	61 (42)
nCR n (%)	7 (10)	14 (10)
Popolazione pianificata per il trattamento^b	n= 74	n= 148
TTP, mesi	9,4	10,4
(95 % CI)	(7,6; 10,6)	(8,5; 11,7)
Rischio relativo (95 % CI)^c valore p^a	0,839 (0,564; 1,249) 0,38657
Sopravvivenza libera da progressione, mesi	8,0	10,2
(95 % CI)	(6,7; 9,8)	(8,1; 10,8)
Rischio relativo (95 % CI)^c valore p^d	0,824 (0,574; 1,183) 0,295
Sopravvivenza globale a un anno (%)^e	76,7	72,6
(95 % CI)	(64,1; 85,4)	(63,1; 80,0)

a Il valore p per l'ipotesi di non inferiorità, secondo cui la somministrazione sottocutanea mantiene almeno il 60 % del livello di risposta della somministrazione endovenosa.

b Sono stati arruolati 222 soggetti nello studio; 221 soggetti sono stati trattati con bortezomib.

c La stima del rapporto di rischio si basa su un modello di Cox aggiustato per i fattori di stratificazione: stadio ISS e numero di linee terapeutiche precedenti.

d Test del log-rank aggiustato per i fattori di stratificazione: stadio ISS e numero di linee terapeutiche precedenti.

e Il tempo medio di osservazione è di 11,8 mesi.

Terapia combinata con bortezomib e doxorubicina liposomiale peghilata (studio DOXIL-MMY-3001)

Uno studio randomizzato, aperto, multicentrico di fase III, condotto su 646 pazienti, ha confrontato la sicurezza e l'efficacia del bortezomib in combinazione con doxorubicina liposomiale peghilata rispetto alla monoterapia con bortezomib in pazienti con mieloma multiplo che avevano ricevuto almeno un precedente trattamento e che non avevano avuto progressione durante la terapia a base di antracicline. Il criterio primario di efficacia era il tempo di sopravvivenza libero da progressione, mentre i criteri secondari di efficacia erano la sopravvivenza globale (OS) e il tasso di risposta oggettiva (ORR, CR + PR), utilizzando i criteri dell'European Blood and Bone Marrow Transplantation Group (EBMT).

Un'analisi intermedia, predefinita dal protocollo (basata su 249 eventi di miglioramento del tempo libero da progressione), ha determinato l'interruzione precoce dello studio per efficacia. Tale analisi intermedia ha mostrato una riduzione del rischio di progressione del 45 % (IC 95 % 29–57 %; p < 0,0001) nei pazienti trattati con la terapia combinata di bortezomib e doxorubicina liposomiale peghilata. Il tempo medio libero da progressione è stato di 6,5 mesi nei pazienti trattati con monoterapia di bortezomib, rispetto a 9,3 mesi nei pazienti trattati con la terapia combinata di bortezomib e doxorubicina liposomiale peghilata. Questi risultati, sebbene non conclusivi, hanno soddisfatto i criteri predefiniti dal protocollo per l'analisi finale.

L'analisi finale dell'OS, condotta dopo un periodo medio di osservazione di 8,6 anni, non ha mostrato differenze significative nell'OS tra i due gruppi di trattamento. La mediana dell'OS è stata di 30,8 mesi (IC 95 % 25,2–36,5 mesi) nei pazienti trattati con monoterapia di bortezomib e di 33,0 mesi (IC 95 % 28,9–37,1 mesi) nei pazienti trattati con la terapia combinata di bortezomib e doxorubicina liposomiale peghilata.

Terapia combinata con bortezomib e desametasone

In assenza di un confronto diretto tra bortezomib e bortezomib in combinazione con desametasone in pazienti con mieloma multiplo in progressione, è stato effettuato un'analisi statistica appaiata per confrontare i risultati del gruppo non randomizzato di bortezomib in combinazione con desametasone (fase aperta dello studio MMY-2045) con i risultati ottenuti nei gruppi di monoterapia con bortezomib in diversi studi randomizzati di fase III (M34101-039 [APEX] e DOXIL MMY-3001) per la stessa indicazione.

L'analisi delle coppie appaiate è un metodo statistico in cui i pazienti nel gruppo di trattamento (ad esempio, bortezomib in combinazione con desametasone) e i pazienti nel gruppo di confronto (ad esempio, bortezomib) vengono abbinati rispetto ai fattori confondenti mediante l'esame individuale delle coppie. Ciò minimizza l'impatto dei fattori osservati durante la valutazione degli effetti del trattamento utilizzando dati non randomizzati.

Sono state identificate 127 coppie di pazienti appaiati. L'analisi ha dimostrato un miglioramento dell'ORR (CR + PR) (rapporto di odds 3,769; IC 95 % 2,045–6,947; p < 0,001), del PFS (rischio relativo 0,511; IC 95 % 0,309–0,845; p = 0,008) e del tempo libero da progressione (rischio relativo 0,385; IC 95 % 0,212–0,698; p = 0,001) per il bortezomib in combinazione con desametasone rispetto alla monoterapia con bortezomib.

Sono disponibili informazioni limitate riguardo al reinduzione con bortezomib in caso di recidiva di mieloma multiplo.

Lo studio di fase II MMY-2036 (RETRIEVE), uno studio aperto a gruppo singolo, è stato condotto per determinare l'efficacia e la sicurezza della reinduzione con bortezomib.

A 130 pazienti (età ≥ 18 anni) con mieloma multiplo, che in precedenza avevano ottenuto almeno una risposta parziale a un regime contenente bortezomib, è stato ripristinato il trattamento dopo la progressione. Almeno 6 mesi dopo la precedente terapia con bortezomib, è stata ripresa la dose ultima tollerata di 1,3 mg/m² (n = 93) o ≤ 1,0 mg/m² (n = 37), somministrata nei giorni 1, 4, 8 e 11 ogni 3 settimane per un massimo di otto cicli, sia come monoterapia che in combinazione con desametasone, secondo lo standard di trattamento. Desametasone è stato somministrato in combinazione con bortezomib a 83 pazienti nel ciclo 1 e ad altri 11 pazienti durante i cicli di reinduzione con bortezomib.

Il criterio primario di efficacia era la migliore risposta confermata alla reinduzione, valutata secondo i criteri EBMT. La risposta globale migliore (CR + PR) alla reinduzione nei 130 pazienti è stata del 38,5 % (IC 95 % 30,1; 47,4).

Efficacia clinica nel linfoma a cellule della mantella (MCL) precedentemente non trattato

Lo studio LYM-3002 è stato uno studio randomizzato, aperto, di fase III, che ha confrontato l'efficacia e la sicurezza della combinazione di bortezomib, rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (BzR-CAP; n = 243) con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone (R-CHOP; n = 244) in adulti con linfoma a cellule della mantella precedentemente non trattato (stadio II, III o IV). I pazienti del gruppo BzR-CAP hanno ricevuto bortezomib (1,3 mg/m²; giorni 1, 4, 8, 11, periodo di riposo 12–21 giorni), rituximab 375 mg/m² per via endovenosa al giorno 1; ciclofosfamide 750 mg/m² per via endovenosa al giorno 1; doxorubicina 50 mg/m² per via endovenosa al giorno 1; prednisone 100 mg/m² per via orale dal giorno 1 al giorno 5 di un ciclo di trattamento di 21 giorni con bortezomib. Ai pazienti con risposta, documentata per la prima volta al ciclo 6, sono stati somministrati due cicli aggiuntivi di trattamento.

Il criterio primario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione basata sulla valutazione di un comitato indipendente di valutazione (IRC). I criteri secondari comprendevano il tempo alla progressione (TTP), il tempo al successivo trattamento antilinfoma (TNT), la durata dell'intervallo senza trattamento (TFI), la frequenza globale di risposta (ORR) e la risposta completa (CR/CRu), la sopravvivenza globale (OS) e la durata della risposta.

Le caratteristiche demografiche e basali della malattia erano generalmente ben bilanciate tra i due gruppi di trattamento: l'età media dei pazienti era di 66 anni, il 74 % era di sesso maschile, il 66 % era di razza caucasica e il 32 % di razza mongoloide, il 69 % dei pazienti aveva un'aspirazione del midollo osseo positiva e/o una biopsia del midollo osseo positiva per linfoma a cellule della mantella, il 54 % dei pazienti aveva un International Prognostic Index (IPI) ≥ 3 e il 76 % aveva uno stadio IV di malattia. La durata del trattamento (mediana = 17 settimane) e la durata dell'osservazione (mediana = 40 mesi) sono state simili in entrambi i gruppi di trattamento. I pazienti hanno ricevuto in media sei cicli in entrambi i regimi terapeutici; il 14 % dei pazienti nel gruppo BzR-CAP e il 17 % nel gruppo R-CHOP hanno ricevuto due cicli aggiuntivi. La maggior parte dei pazienti ha completato il trattamento in entrambi i gruppi: l'80 % nel gruppo BzR-CAP e l'82 % nel gruppo R-CHOP. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 6.

Tabella 6

Risultati di efficacia dello studio LYM-3002

Punto finale di efficacia	BzR-CAP	R-CHOP
n: pazienti ITT	243	244
Sopravvivenza libera da progressione (IRC)a
Eventi n (%)	133 (54,7 %)	165 (67,6 %)	HRb (95 % CI) = 0,63 (0,50; 0,79) valore p^d < 0,001
Mediana^c (95 % CI) (mesi)	24,7 (19,8; 31,8)	14,4 (12; 16,9)
Tasso di risposta
n: pazienti con valutazione della risposta	229	228
Risposta completa complessiva (CR + CRu)^f n (%)	122 (53,3 %)	95 (41,7 %)	OR^e (95 % CI) = 1,688 (1,148; 2,481) valore p^g = 0,007
Risposta complessiva (CR + CRu + PR)^h n (%)	211 (92,1 %)	204 (89,5 %)	OR^e (95 % CI) = 1,428 (0,749; 2,722) valore p^g = 0,275

a Sulla base della valutazione del Comitato di Revisione Indipendente (IRC) (solo dati radiologici).

b La valutazione del rapporto di rischio si basa su un modello di Cox stratificato per rischio IPI e stadio della malattia. Un rapporto di rischio < 1 indica un vantaggio per BzR-CAP.

c Sulla base delle stime di riduzione Kaplan-Meier.

d Sulla base del test log-rank, stratificato per rischio IPI e stadio della malattia.

e Viene utilizzata la stima globale del rapporto di odds di Mantel-Haenszel per tabelle stratificate con rischio IPI e stadio della malattia come fattori di stratificazione. Un rapporto di odds (OR) > 1 indica un vantaggio per BzR-CAP.

f Includere tutte le CR + CRu secondo IRC, midollo osseo e LDH.

g Valore p del test chi-quadrato di Cochran-Mantel-Haenszel con IPI e stadio della malattia come fattori di stratificazione.

h Includendo tutte le CR + CRu + PR radiologiche secondo IRC indipendentemente dalla verifica del midollo osseo e LDH.

CR = risposta completa; CRu = risposta completa non confermata; PR = risposta parziale; CI = intervallo di confidenza;
HR = hazard ratio; OR = odds ratio; ITT = intenzione di trattamento.

La PFS mediana valutata dall’investigatore è stata di 30,7 mesi nel gruppo BzR-CAP e di 16,1 mesi nel gruppo R-CHOP (hazard ratio [HR] = 0,51; p < 0,001). È stata osservata una significativa superiorità statistica (p < 0,001) a favore del gruppo BzR-CAP rispetto al gruppo R-CHOP per il tempo libero da progressione (mediana 30,5 vs 16,1 mesi), TNT (mediana 44,5 vs 24,8 mesi) e TFI (mediana 40,6 vs 20,5 mesi). La durata media della risposta completa è stata di 42,1 mesi nel gruppo BzR-CAP rispetto a 18 mesi nel gruppo R-CHOP. La durata della risposta globale è stata di 21,4 mesi più lunga nel gruppo BzR-CAP (mediana 36,5 mesi vs 15,1 mesi nel gruppo R-CHOP). L’analisi finale della sopravvivenza globale è stata condotta dopo un periodo medio di follow-up di 82 mesi. La OS mediana è stata di 90,7 mesi per il gruppo BzR-CAP rispetto a 55,7 mesi per il gruppo R-CHOP (HR = 0,66; p = 0,001). La differenza mediana osservata finale nella OS tra i due gruppi di trattamento è stata di 35 mesi.

Pazienti con amiloidosi AL precedentemente trattata

È stato condotto uno studio aperto, non randomizzato, di Fase I/II per valutare la sicurezza e l’efficacia del bortezomib in pazienti con amiloidosi AL precedentemente trattata. Durante lo studio non sono emersi nuovi problemi di sicurezza, in particolare il bortezomib non ha aggravato il coinvolgimento degli organi bersaglio (cuore, reni e fegato). Nell’analisi di efficacia, è stata riportata una frequenza di risposta del 67,3% (inclusa una frequenza di CR del 28,6%), misurata in base alla risposta ematologica (proteina M), in 49 pazienti valutabili che hanno ricevuto le dosi massime consentite di 1,6 mg/m² settimanale e 1,3 mg/m² due volte alla settimana. In questi pazienti, la sopravvivenza globale a un anno è stata dell’88,1%.

Bambini

L’Agenzia Europea per i Medicinali ha rinunciato all’obbligo di presentare i risultati degli studi sul bortezomib in tutte le sottopopolazioni pediatriche per mieloma multiplo e linfoma a cellule della mantella (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio», informazioni sull’uso in bambini).

Uno studio di Fase II sulla attività, sicurezza e farmacocinetica, condotto dal gruppo oncologico pediatrico, ha valutato l’efficacia dell’aggiunta del bortezomib alla chemioterapia di reinduzione ripetuta in bambini e giovani pazienti con tumori linfoidi maligni (leucemia linfoblastica acuta pre-B [ALL], leucemia linfoblastica T e linfoma linfoblastico T [LL]). È stata utilizzata una terapia chemioterapica multi-agente efficace di reinduzione suddivisa in 3 blocchi. Il medicinale Borteksa San è stato somministrato solo nei blocchi 1 e 2 per evitare una potenziale tossicità cumulativa con i farmaci somministrati contemporaneamente nel blocco 3.

La risposta completa (CR) è stata valutata alla fine del blocco 1. Nei pazienti con B-ALL in recidiva entro 18 mesi dalla diagnosi (n = 27), la frequenza di CR è stata del 67% (IC 95% 46; 84); la sopravvivenza libera da eventi a 4 mesi è stata del 44% (IC 95% 26; 62). Nei pazienti con B-ALL in recidiva tra 18 e 36 mesi dalla diagnosi (n = 33), la frequenza di CR è stata del 79% (IC 95% 61; 91), e la sopravvivenza libera da eventi a 4 mesi è stata del 73% (IC 95% 54; 85). La frequenza di CR nei pazienti con prima recidiva di ALL T (n = 22) è stata del 68% (IC 95% 45; 86), e la sopravvivenza libera da eventi a 4 mesi è stata del 67% (IC 95% 42; 83). I dati di efficacia riportati sono considerati non convincenti (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Sono stati arruolati 140 pazienti con ALL o LL, valutati per la sicurezza; l’età media era di 10 anni (range da 1 a 26). Non sono stati osservati nuovi problemi di sicurezza quando il medicinale Borteksa San è stato aggiunto alla chemioterapia pediatrica standard pre-B-ALL. Le seguenti reazioni avverse (grado ≥ 3) sono state osservate con maggiore frequenza nel regime che includeva Borteksa San rispetto a uno studio di controllo storico in cui lo schema base era utilizzato da solo: nel blocco 1, neuropatia sensoriale periferica (3% vs 0%); ostruzione intestinale (2,1% vs 0%); ipossia (8% vs 2%). Sono stati anche osservati aumenti nei casi di infezioni con neutropenia ≥ grado 3 (24% vs 19% nel blocco 1 e 22% vs 11% nel blocco 2), aumento dei livelli di ALT (17% vs 8% nel blocco 2), ipokaliemia (18% vs 11% nel blocco 2, 6% nel blocco 1 e 21% vs 12% nel blocco 2) e iponatriemia (12% vs 5% nel blocco 1 e 4% vs 0% nel blocco 2).

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione endovenosa in bolo di dosi di 1,0 e 1,3 mg/m² in 11 pazienti con mieloma multiplo e clearance della creatinina superiore a 50 ml/min, la concentrazione massima media plasmatica della prima dose di bortezomib è stata rispettivamente di 57 e 112 ng/ml. Con dosi successive, la concentrazione massima media plasmatica di bortezomib è stata compresa tra 67 e 106 ng/ml per la dose di 1,0 mg/m² e tra 89 e 120 ng/ml per la dose di 1,3 mg/m².

Dopo somministrazione endovenosa in bolo o sottocutanea alla dose di 1,3 mg/m² in pazienti con mieloma multiplo, l’esposizione sistemica totale dopo dosi ripetute (AUClast) è risultata equivalente tra via sottocutanea e endovenosa. La Cmax dopo somministrazione sottocutanea (20,4 ng/ml) è risultata inferiore rispetto a quella dopo somministrazione endovenosa (223 ng/ml). Il rapporto geometrico medio dell’AUClast è stato 0,99, con un IC 90% compreso tra 80,18 e 122,80%.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione (Vd) del bortezomib è stato compreso tra 1659 e 3294 litri dopo somministrazione singola o multipla di 1,0 o 1,3 mg/m² in pazienti con mieloma multiplo. Ciò indica una marcata distribuzione del bortezomib nei tessuti periferici. A concentrazioni di bortezomib comprese tra 0,01 e 1,0 µg/ml in vitro, il legame del farmaco alle proteine plasmatiche è stato dell’83%. La frazione di bortezomib legata alle proteine plasmatiche non è risultata dipendente dalla concentrazione.

Metabolismo

In vitro, il bortezomib è metabolizzato principalmente dagli enzimi del citocromo P450, in particolare CYP3A4, CYP2C19 e CYP1A2. La via principale di metabolismo è la deboronazione, che porta a due metaboliti, successivamente sottoposti ad idrossilazione a metaboliti ulteriori. I metaboliti deboronati del bortezomib sono inattivi come inibitori del proteasoma 26S.

Eliminazione

La semivita media (T1/2) del bortezomib dopo somministrazione ripetuta è compresa tra 40 e 193 ore. Il bortezomib viene eliminato più rapidamente dopo la prima dose rispetto alle dosi successive. La clearance totale media è stata di 102 e 112 l/ora dopo la prima dose di 1,0 e 1,3 mg/m² rispettivamente, e compresa tra 15 e 32 l/ora e tra 18 e 32 l/ora dopo le dosi successive di 1,0 e 1,3 mg/m² rispettivamente.

Popolazioni speciali

Disfunzione epatica. L’impatto della disfunzione epatica sulla farmacocinetica del bortezomib è stato valutato in studi di Fase I durante il primo ciclo di trattamento in 61 pazienti, principalmente con tumori solidi e vari gradi di disfunzione epatica; le dosi di bortezomib sono state comprese tra 0,5 e 1,3 mg/m².

Un lieve grado di disfunzione epatica non ha modificato l’AUC del bortezomib rispetto a pazienti con funzione epatica normale. I valori medi dell’AUC del bortezomib sono aumentati di circa il 60% in pazienti con disfunzione epatica di grado moderato e grave. Per questi pazienti è raccomandata una modifica della dose e un attento monitoraggio durante il trattamento (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Disfunzione renale. Studi farmacocinetici sono stati condotti in pazienti con diversa funzionalità renale, suddivisi in base alla clearance della creatinina (CrCL) in: normale (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73m², n = 12), lieve (CrCL = 40–59 ml/min/1,73m², n = 10), moderata (CrCL = 20–39 ml/min/1,73m², n = 9) e grave (CrCL < 20 ml/min/1,73m², n = 3). Sono stati inclusi anche pazienti in dialisi che hanno ricevuto il farmaco dopo la dialisi (n = 8). Ai pazienti è stata somministrata una dose di bortezomib da 0,7 a 1,3 mg/m² due volte alla settimana per via endovenosa. L’esposizione al bortezomib (AUC e Cmax standardizzati per dose) è risultata comparabile in tutti i gruppi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Età. I parametri farmacocinetici del bortezomib sono stati determinati in 104 pazienti pediatrici (2–16 anni) con leucemia linfoblastica acuta o leucemia mieloide acuta, trattati con bortezomib due volte alla settimana mediante iniezioni endovenose in bolo alla dose di 1,3 mg/m². Secondo i dati dell’analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance del bortezomib aumenta con l’aumentare della superficie corporea. La clearance media geometrica (%CV) è stata di 7,79 (25%) l/ora/m², il volume di distribuzione a stato stazionario di 834 (39%) l/m², t½ di 100 (44%) ore. Dopo aggiustamento per superficie corporea, altri parametri demografici come età, peso corporeo e sesso non hanno avuto un impatto clinicamente significativo sulla clearance del bortezomib. I valori di clearance del bortezomib nei bambini, aggiustati per superficie corporea, sono risultati comparabili a quelli negli adulti.

Dati preclinici di sicurezza

Il bortezomib ha mostrato attività clastogenica (aberrazioni cromosomiche strutturali) nell’analisi in vitro di aberrazioni cromosomiche con cellule ovariche di criceto cinese (CHO) a basse concentrazioni (3,125 µg/ml), che è stata la concentrazione più bassa testata. Il bortezomib non ha mostrato genotossicità nei test in vitro di mutagenicità (test di Ames) né nel test in vivo dei micronuclei nei topi.

Studi sulla tossicità dello sviluppo in ratti e conigli hanno dimostrato letalità embrionofetale a dosi tossiche per la madre, ma non hanno mostrato tossicità embrionofetale diretta a dosi inferiori a quelle tossiche per la madre. Non sono stati condotti studi sulla fertilità, ma è stata effettuata una valutazione dei tessuti riproduttivi negli studi di tossicità generale. In uno studio di 6 mesi su ratti, sono state osservate alterazioni degenerative sia nei testicoli che nelle ovaie. Pertanto, è probabile che il bortezomib possa avere un potenziale effetto sulla fertilità maschile o femminile. Non sono stati condotti studi sullo sviluppo peri- e postnatale.

Negli studi di tossicità a cicli ripetuti su ratti e scimmie, gli organi bersaglio principali sono stati: apparato gastrointestinale, con vomito e/o diarrea; tessuti emopoietici e linfatici, con citopenia nel sangue periferico, atrofia del tessuto linfatico e ipocellularità del midollo osseo emopoietico; neuropatia periferica (osservata in scimmie, topi e cani), che coinvolge gli assoni dei nervi sensitivi; e lievi alterazioni renali. Tutti questi organi bersaglio hanno mostrato un recupero parziale o completo dopo l’interruzione del trattamento.

Sulla base degli studi sugli animali, la penetrazione del bortezomib attraverso la barriera ematoencefalica è limitata, se non assente, e il suo utilizzo nell’uomo non è noto.

Gli studi di sicurezza farmacologica cardiovascolare su scimmie e cani mostrano che dosi endovenose approssimativamente due-tre volte superiori alla dose clinica raccomandata (basata su mg/m²) sono associate ad accelerazione della frequenza cardiaca, riduzione della contrattilità, ipotensione arteriosa e esito letale. Nei cani, la riduzione della contrattilità cardiaca e l’ipotensione arteriosa hanno risposto a interventi acuti con agenti inotropi positivi o pressori. Inoltre, negli studi su cani è stato osservato un lieve aumento dell’intervallo QT corretto.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Trattamento del mieloma multiplo progressivo come monoterapia o in combinazione con doxorubicina liposomiale pegilata o desametasone, in adulti che hanno ricevuto almeno una linea di terapia e un trapianto di cellule staminali ematopoietiche oppure che non sono candidati al trapianto.

Trattamento del mieloma multiplo in combinazione con melfalan e prednisone in adulti che non hanno ricevuto precedenti trattamenti e ai quali non è possibile effettuare chemioterapia ad alto dosaggio con trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Trattamento del mieloma multiplo in combinazione con desametasone o con desametasone e talidomide in adulti che non hanno ricevuto precedenti trattamenti e che sono candidati alla chemioterapia ad alto dosaggio con trapianto di cellule staminali ematopoietiche (terapia induttiva).

Trattamento del linfoma a cellule della mantella in combinazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone in adulti che non hanno ricevuto precedenti trattamenti e che non sono candidati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Controindicazioni

Ipersensibilità al bortezomib, al boro o a qualsiasi eccipiente del medicinale.

Malattie polmonari e pericardiche infiammatorie acute diffuse.

Nel caso di utilizzo del medicinale BORTEKSA SAN in combinazione con altri medicinali, si rimanda al foglio illustrativo di tali medicinali per ulteriori controindicazioni.

Precauzioni particolari di sicurezza

Precauzioni generali

BORTEKSA SAN è un agente citotossico; pertanto è necessario adottare precauzioni durante la sua ricostituzione e somministrazione. Si raccomanda l'uso di guanti e abbigliamento protettivo per evitare il contatto con la pelle.

È necessario rispettare scrupolosamente le adeguate tecniche asettiche durante le manipolazioni del medicinale BORTEKSA SAN, poiché non contiene conservanti.

Sono stati riportati casi fatali dovuti all'errata somministrazione intratecale di bortezomib. BORTEKSA SAN è indicato per somministrazione sottocutanea e, dopo ricostituzione, anche per via endovenosa. IL BORTEZOMIB NON DEVE ESSERE SOMMINISTRATO PER VIA INTRATECALE.

Istruzioni per la preparazione e l'uso

La preparazione della soluzione di BORTEKSA SAN deve essere effettuata esclusivamente da personale medico qualificato.

Somministrazione endovenosa

Ogni flaconcino di BORTEKSA SAN deve essere ricostituito con attenzione con soluzione di sodio cloruro 0,9% per iniezione endovenosa utilizzando una siringa di dimensioni adeguate senza rimuovere il tappo dal flaconcino. Dopo ricostituzione, ogni millilitro di soluzione contiene 1 mg di bortezomib.

Ogni flaconcino contiene un eccesso aggiuntivo di 0,1 ml. Pertanto, ogni flaconcino da 1,4 ml contiene 3,75 mg di bortezomib.

Ogni flaconcino da 1,4 ml deve essere ricostituito con 2,2 ml di soluzione di sodio cloruro 0,9% per iniezione.

La soluzione ricostituita è trasparente e incolore. Prima della somministrazione, la soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente per verificare la presenza di particelle o variazioni di colore. Se si osservano variazioni di colore o presenza di particelle, la soluzione ricostituita deve essere eliminata.

Iniezione sottocutanea

Ogni flaconcino del medicinale BORTEKSA SAN è pronto all'uso per iniezione sottocutanea. Ogni millilitro di soluzione contiene 2,5 mg di bortezomib. La soluzione è trasparente e incolore; prima della somministrazione deve essere ispezionata visivamente per verificare la presenza di particelle solide o variazioni di colore. Se si osservano variazioni di colore o particelle solide, la soluzione deve essere eliminata.

Smaltimento

Il medicinale BORTEKSA SAN è destinato all'uso monouso. Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuti derivati devono essere smaltiti in conformità alle normative locali.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Studi in vitro hanno dimostrato che il bortezomib è un debole inibitore degli isoenzimi del citocromo P450 – 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4. Poiché il CYP2D6 contribuisce in misura minima (7%) al metabolismo del bortezomib, non si prevedono variazioni nella distribuzione sistemica del farmaco nei metabolizzatori lenti di questo enzima.

Uno studio sull'interazione tra farmaci, che ha valutato l'effetto del ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa), ha mostrato un aumento medio dell'AUC del bortezomib del 35% (IC 90% 1,032–1,772), basato sui dati di 12 pazienti. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti che ricevono bortezomib in concomitanza con potenti inibitori del CYP3A4, come ketoconazolo e ritonavir.

Uno studio sull'effetto dell'omeprazolo, un potente inibitore del CYP2C19, sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) non ha evidenziato un impatto significativo sulla farmacocinetica del bortezomib in 17 pazienti arruolati nello studio.

Uno studio sull'effetto della rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) in 6 pazienti ha mostrato una riduzione media dell'AUC del bortezomib del 45%. Pertanto, l'uso concomitante di bortezomib con potenti induttori del CYP3A4 (come rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital e estratto di erba di San Giovanni) non è raccomandato, poiché l'efficacia del bortezomib potrebbe essere ridotta.

Uno studio sull'interazione tra farmaci, che ha valutato l'effetto del desametasone, un debole induttore del CYP3A4, sulla farmacocinetica del bortezomib (somministrato endovena) in 7 pazienti, non ha evidenziato un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica del bortezomib.

Uno studio sull'interazione tra farmaci e l'effetto di melfalan e prednisone sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) in 21 pazienti ha mostrato un aumento medio dell'AUC del bortezomib del 17%, ritenuto clinicamente non significativo.

Negli studi clinici, in pazienti con diabete mellito in trattamento con ipoglicemizzanti orali, sono stati riportati casi di ipo- e iperglicemia. Se il paziente assume farmaci antidiabetici orali, durante il trattamento con BORTEKSA SAN è necessario monitorare il livello di glucosio nel sangue e aggiustare la dose dei farmaci antidiabetici.

Caratteristiche di impiego

Se il medicinale BORTEKSA SAN viene utilizzato in associazione con altri medicinali, prima dell'inizio del trattamento è necessario consultare le istruzioni per l'uso di tali medicinali. Nel caso di associazione con talidomide, è necessario prestare particolare attenzione alla diagnosi di gravidanza e ai metodi contraccettivi (vedere la sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Uso intratecale

Sono stati riportati casi letali dovuti all’erronea somministrazione intratecale di bortezomib. Il medicinale BORTEKSA SAN deve essere somministrato esclusivamente per via endovenosa o sottocutanea. Il bortezomib NON DEVE ESSERE SOMMINISTRATO PER VIA INTRATECALE.

Tossicità gastrointestinale

Il trattamento con bortezomib può molto spesso causare tossicità gastrointestinale, inclusi nausea, diarrea, costipazione e vomito. Sono stati riportati casi di ostruzione intestinale (frequenza definita come non comune, vedere la sezione «Effetti indesiderati»); pertanto i pazienti con costipazione devono essere tenuti sotto stretta osservazione medica.

Tossicità ematologica

La tossicità ematologica (trombocitopenia, neutropenia e anemia) è molto comune durante il trattamento con bortezomib. Negli studi clinici di bortezomib in pazienti con mieloma multiplo recidivante e nel trattamento combinato con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (regime VcR-CAP) in pazienti con linfoma a cellule del mantello non precedentemente trattati, una delle reazioni ematologiche più comuni è stata la trombocitopenia reversibile. Il conteggio piastrinico era generalmente al minimo all’11° giorno di ogni ciclo di trattamento con bortezomib e tornava ai livelli iniziali prima dell’inizio del ciclo successivo. Non è stata osservata trombocitopenia cumulativa. In media, il conteggio piastrinico più basso osservato era di circa il 40% rispetto ai livelli iniziali negli studi di monoterapia con bortezomib in pazienti con mieloma multiplo e del 50% negli studi con bortezomib in pazienti con linfoma a cellule del mantello. Nei pazienti con mieloma progressivo, la gravità della trombocitopenia era correlata al conteggio piastrinico pre-trattamento: con un valore iniziale < 75.000/µL, il 90% dei 21 pazienti ha avuto un conteggio ≤ 25.000/µL durante lo studio, di cui il 14% con < 10.000/µL; mentre con un valore iniziale > 75.000/µL, solo il 14% dei 309 pazienti ha avuto un conteggio ≤ 25.000/µL.

Nei pazienti con linfoma a cellule del mantello (studio LYM-3002), una trombocitopenia di grado ≥ III si è verificata più frequentemente nel gruppo che ha ricevuto bortezomib (BzR-CAP) (56,7%) rispetto al gruppo trattato con R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone) (5,8%). Le due branche di trattamento erano simili per quanto riguarda la frequenza complessiva di emorragie di qualsiasi grado (6,3% nel gruppo BzR-CAP e 5,0% nel gruppo R-CHOP) e per gli eventi emorragici di grado III o superiore (BzR-CAP: 4 pazienti [1,7%]; R-CHOP: 3 pazienti [1,2%]). Nel gruppo BzR-CAP, il 22,5% dei pazienti ha ricevuto trasfusioni di piastrine, rispetto al 2,9% nel gruppo R-CHOP.

Sono stati riportati casi di emorragie gastrointestinali e intracraniche associati all’uso di bortezomib. Pertanto, il conteggio piastrinico deve essere monitorato prima di ogni dose di BORTEKSA SAN.

Il trattamento con BORTEKSA SAN deve essere sospeso se il conteggio piastrinico scende al di sotto di 25.000/µL in monoterapia o al di sotto o uguale a 30.000/µL quando somministrato in combinazione con melfalan e prednisone (vedere la sezione «Caratteristiche di impiego»). È necessario valutare il rapporto rischio/beneficio dell’uso di BORTEKSA SAN, specialmente in caso di trombocitopenia moderata o grave e in presenza di fattori di rischio emorragico.

Durante il trattamento con BORTEKSA SAN, è necessario effettuare regolarmente un emocromo completo con formula leucocitaria e conteggio piastrinico. Si deve considerare la possibilità di trasfusione di concentrato piastrinico se clinicamente indicato (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Nei pazienti con linfoma a cellule del mantello sono stati osservati episodi di neutropenia reversibile tra un ciclo e l’altro, senza neutropenia cumulativa. Il conteggio dei neutrofili era generalmente al minimo all’11° giorno di ogni ciclo di trattamento con bortezomib e tornava ai livelli iniziali prima dell’inizio del ciclo successivo. Nello studio LYM-3002, il 78% dei pazienti nel gruppo BzR-CAP e il 61% nel gruppo R-CHOP hanno ricevuto un fattore stimolante le colonie. Poiché i pazienti con neutropenia hanno un rischio aumentato di infezioni, devono essere monitorati per sintomi infettivi e devono essere adottate le opportune misure terapeutiche. Per il trattamento della tossicità ematologica, si deve considerare l’uso del fattore stimolante le colonie granulocitaria (G-CSF) secondo le linee guida locali standard. Se l’inizio di un nuovo ciclo di trattamento è stato ritardato più volte, si deve considerare l’uso profilattico del G-CSF (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Reattivazione del virus Herpes zoster

Si deve considerare la necessità di una profilassi antivirale nei pazienti trattati con bortezomib. Negli studi di fase III in pazienti con mieloma multiplo non trattato precedentemente, la frequenza complessiva di reattivazione del virus Herpes zoster (herpes zoster) è stata più alta nel gruppo che ha ricevuto bortezomib + melfalan + prednisone (14%) rispetto al gruppo che ha ricevuto melfalan + prednisone (4%).

Nei pazienti con linfoma a cellule del mantello (studio LYM-3002), la frequenza di herpes zoster è stata del 6,7% nel gruppo BzR-CAP e dell’1,2% nel gruppo R-CHOP (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Reattivazione e infezione da virus dell’epatite B (VHB)

Prima dell’inizio del trattamento con rituximab in combinazione con bortezomib, si deve effettuare un test per il VHB nei pazienti con fattori di rischio. I portatori di VHB e i pazienti con anamnesi di epatite B devono essere attentamente monitorati per segni clinici e alterazioni di laboratorio durante e dopo il trattamento combinato con rituximab e bortezomib. Si deve considerare la profilassi antivirale. Per informazioni più dettagliate sull’uso di rituximab, vedere il foglio illustrativo di questo medicinale.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

Sono stati riportati molto raramente casi di infezione da virus di John Cunningham che ha causato PML con esito fatale in pazienti trattati con bortezomib. I pazienti con diagnosi di PML avevano ricevuto terapia immunosoppressiva in anamnesi o contemporaneamente al bortezomib. La maggior parte dei casi di PML si è verificata entro i primi 12 mesi dall’inizio del trattamento con bortezomib. I pazienti devono essere regolarmente monitorati per nuovi sintomi neurologici o peggioramento di sintomi preesistenti, che potrebbero indicare PML, da considerare nella diagnosi differenziale delle malattie del sistema nervoso centrale (SNC). In caso di sospetto di PML, il paziente deve essere indirizzato a un medico esperto nella gestione della PML e devono essere intrapresi gli opportuni accertamenti diagnostici. Se la diagnosi di PML è confermata, il trattamento con bortezomib deve essere interrotto.

Neuropatia periferica

Il trattamento con bortezomib è molto spesso associato a neuropatia periferica, prevalentemente sensoriale. Tuttavia, sono stati riportati casi di grave neuropatia motoria, con o senza neuropatia periferica sensoriale. Generalmente, la frequenza di insorgenza della neuropatia periferica raggiunge il massimo al quinto ciclo di trattamento con bortezomib.

Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti per sintomi di neuropatia, come sensazione di bruciore, iperestesia, ipoestesia, parestesia, disagio, dolore neuropatico o debolezza.

In caso di comparsa di nuovi sintomi o peggioramento della neuropatia periferica, i pazienti devono essere sottoposti a visita neurologica; potrebbe essere necessaria una modifica della dose, del regime di somministrazione o un cambio della via di somministrazione a quella sottocutanea (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»). La neuropatia è stata trattata con misure di supporto e altre terapie.

È necessario un monitoraggio precoce e regolare per la neuropatia indotta dal trattamento e una valutazione neurologica in pazienti trattati con bortezomib in combinazione con medicinali associati a neuropatia (come talidomide); si deve considerare la necessità di ridurre la dose o interrompere il trattamento.

Oltre alla neuropatia periferica, la neuropatia autonomica potrebbe contribuire ad alcuni effetti indesiderati, come ipotensione ortostatica e costipazione acuta con ostruzione intestinale. Le informazioni sulla neuropatia autonomica e il suo ruolo in questi effetti indesiderati sono limitate.

Convulsioni

Sono stati riportati casi rari di convulsioni in pazienti senza anamnesi di convulsioni o epilessia. È necessaria particolare cautela nel trattamento di pazienti con fattori predisponenti alle convulsioni.

Ipotensione arteriosa

Il trattamento con bortezomib è spesso associato a ipotensione posturale/ortostatica. Nella maggior parte dei casi è di grado lieve o moderato e si verifica durante tutto il periodo di trattamento. I pazienti che hanno sviluppato ipotensione ortostatica con bortezomib (per via endovenosa) non avevano sintomi di ipotensione ortostatica prima del trattamento. La maggior parte dei pazienti ha richiesto trattamento per l’ipotensione ortostatica, mentre un numero minore ha avuto episodi di perdita di coscienza. L’ipotensione ortostatica/posturale non è chiaramente correlata all’infusione in bolo di bortezomib; il meccanismo alla base non è noto, ma potrebbe essere legato alla neuropatia autonomica. La neuropatia autonomica potrebbe essere indotta da bortezomib o bortezomib potrebbe aggravare condizioni preesistenti, come neuropatia diabetica o amiloidica. Si deve prestare cautela nel trattamento di pazienti con anamnesi di perdita di coscienza, in terapia con medicinali ipotensivi o in caso di disidratazione dovuta a diarrea o vomito. In caso di ipotensione ortostatica, potrebbe essere necessaria una modifica della dose di medicinali antipertensivi; si raccomanda la reidratazione, l’uso di mineralcorticosteroidi e/o simpaticomimetici; se necessario, si deve ridurre la dose di medicinali ipotensivi. I pazienti devono essere istruiti a consultare il medico in caso di vertigini, sensazione di svenimento o perdita di coscienza.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)

Sono stati riportati casi di PRES in pazienti trattati con bortezomib. La PRES è una rara alterazione neurologica, spesso reversibile, che può svilupparsi rapidamente. I sintomi possono includere convulsioni, ipertensione arteriosa, cefalea, letargia, confusione mentale, cecità, disturbi visivi e altri sintomi neurologici. Per confermare la diagnosi è necessario effettuare una tomografia cerebrale, preferibilmente con risonanza magnetica (RM). In caso di insorgenza di PRES, il trattamento con bortezomib deve essere interrotto.

Scompenso cardiaco

Sono stati riportati casi di insorgenza o peggioramento di scompenso cardiaco congestizio (SCC) preesistente e/o riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro durante il trattamento con bortezomib. L’accumulo di liquidi può favorire l’insorgenza di segni e sintomi di scompenso cardiaco. È necessario monitorare attentamente i pazienti con fattori di rischio cardiovascolare o malattie cardiache preesistenti.

Esami ECG

Sono stati osservati singoli casi di allungamento dell’intervallo QT negli studi clinici; non è stato stabilito un rapporto di causalità.

Alterazioni della funzione polmonare

Nei pazienti trattati con bortezomib sono stati raramente osservati casi di malattie polmonari infiltrative diffuse acute di eziologia sconosciuta, come pneumonite, polmonite interstiziale, infiltrazione polmonare e sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Alcuni di questi casi sono stati fatali. Prima dell’inizio del trattamento si raccomanda un esame radiologico per stabilire lo stato basale dei polmoni e permettere confronti in caso di potenziali alterazioni polmonari indotte dal trattamento.

In caso di comparsa di nuovi sintomi polmonari o peggioramento di sintomi preesistenti (come tosse, dispnea), si deve effettuare rapidamente una diagnosi e adottare le opportune misure terapeutiche. Si deve valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio del proseguimento del trattamento con bortezomib.

In uno studio clinico, due pazienti su due trattati con alte dosi di citarabina (2 g/m² al giorno) per infusione continua 24 ore al giorno in combinazione con daunorubicina e bortezomib per leucemia mieloide acuta recidivante sono deceduti per ARDS all’inizio del ciclo di trattamento e lo studio è stato interrotto. Pertanto, questo specifico regime di somministrazione combinata con alte dosi di citarabina (2 g/m² al giorno) per infusione continua 24 ore al giorno non è raccomandato.

Alterazioni della funzione renale

Nei pazienti con mieloma multiplo sono frequenti alterazioni della funzione renale. Si raccomanda un attento monitoraggio di tali pazienti (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Posologia e modo di somministrazione»).

Alterazioni della funzione epatica

Il bortezomib è metabolizzato dagli enzimi epatici. Nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave, la concentrazione di bortezomib può aumentare; tali pazienti devono essere trattati con dosi ridotte e devono essere attentamente monitorati per segni di tossicità (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Posologia e modo di somministrazione»).

Reazioni epatiche

Sono stati riportati raramente casi di insufficienza epatica in pazienti trattati con bortezomib in combinazione con altri farmaci e in pazienti con gravi patologie concomitanti. Sono stati riportati anche casi di aumento degli enzimi epatici, iperbilirubinemia ed epatite, che possono essere reversibili dopo l’interruzione di bortezomib (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Sindrome da lisi tumorale

Poiché il bortezomib è un agente citotossico in grado di uccidere rapidamente le cellule plasmacellulare tumorali e le cellule del linfoma a cellule del mantello, esiste il rischio di complicanze legate alla sindrome da lisi tumorale. I pazienti con alto carico tumorale prima dell’inizio del trattamento sono particolarmente a rischio. Si raccomanda un attento monitoraggio di tali pazienti e l’adozione delle misure necessarie.

Avvertenze per l’uso concomitante di altri medicinali

I pazienti devono essere attentamente monitorati quando bortezomib viene somministrato in combinazione con potenti inibitori del CYP3A4. Si deve prestare cautela quando bortezomib viene somministrato in combinazione con substrati del CYP3A4 o del CYP2C19 (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Prima dell’inizio del trattamento con il medicinale, si deve correggere la funzionalità epatica in caso di alterazione e si deve prestare cautela nei pazienti che assumono ipoglicemizzanti orali (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reazioni potenzialmente mediate da immunocomplessi

Reazioni mediate da immunocomplessi, come malattia da siero, poliartrite con eruzione cutanea e glomerulonefrite proliferativa, sono state osservate raramente. Il bortezomib deve essere interrotto in caso di reazioni gravi.

Uso in gravidanza o durante l’allattamento

Contraccezione in donne e uomini

A causa del potenziale genotossico del bortezomib, le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci ed evitare la gravidanza durante il trattamento con BORTEKSA SAN e per 8 mesi dopo la fine del trattamento. Gli uomini devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci; il medico deve raccomandare loro di non pianificare una gravidanza durante il trattamento con BORTEKSA SAN e per 5 mesi dopo la fine del trattamento.

Gravidanza

Non esistono dati clinici sull’uso di bortezomib in donne in gravidanza. Le proprietà teratogene del bortezomib non sono state completamente studiate.

Negli studi preclinici, il bortezomib alle dosi massime tollerate non ha avuto effetti sullo sviluppo embrionale in ratti e conigli durante l’organogenesi. Non sono stati condotti studi di sviluppo pre- e postnatale negli animali (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Il bortezomib non è raccomandato durante la gravidanza, eccetto nei casi in cui lo stato clinico della paziente richieda il trattamento con bortezomib. Se bortezomib viene somministrato durante la gravidanza o se la gravidanza insorge durante il trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

La talidomide è un medicinale con noto effetto teratogeno nell’uomo, che causa gravi malformazioni congenite potenzialmente letali. La talidomide è controindicata durante la gravidanza e in donne in età fertile. I pazienti che assumono bortezomib in combinazione con talidomide devono seguire le raccomandazioni per la prevenzione della gravidanza. Per ulteriori informazioni, consultare il foglio illustrativo della talidomide.

Allattamento

Non è noto se il bortezomib passi nel latte materno, ma, per prevenire effetti indesiderati gravi nel neonato, non si raccomanda l’allattamento durante il trattamento con BORTEKSA SAN.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sull’effetto del bortezomib sulla fertilità (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari

Il bortezomib ha un effetto moderato sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. L’uso di bortezomib può molto spesso essere associato a stanchezza, spesso a vertigini, ipotensione ortostatica/posturale o disturbi visivi, e raramente a svenimenti. Pertanto, i pazienti devono prestare attenzione quando guidano veicoli a motore o usano macchinari e devono evitare tali attività in caso di comparsa di questi sintomi (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e posologia di somministrazione

Il trattamento con bortezomib deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione di pazienti con malattie oncologiche, anche se il medicinale Borteks San può essere somministrato da un professionista sanitario con esperienza nell’uso di agenti antineoplastici. La preparazione della soluzione deve essere effettuata esclusivamente da personale medico qualificato (vedere la sezione «Istruzioni per l’uso»).

Mieloma multiplo progressivo (pazienti che hanno ricevuto almeno una linea di terapia)

Monoterapia

La dose raccomandata del medicinale Borteks San negli adulti è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, somministrata per via endovenosa o sottocutanea due volte alla settimana per 2 settimane consecutive (giorni 1, 4, 8 e 11) all’interno di un ciclo terapeutico della durata di 21 giorni. Questo periodo di tre settimane costituisce un ciclo di trattamento. In caso di risposta clinica completa, si raccomanda di effettuare altri due cicli aggiuntivi di trattamento. Ai pazienti con risposta parziale al trattamento ma senza remissione completa, si raccomanda di proseguire la terapia con Borteks San, per un massimo di otto cicli. Tra somministrazioni consecutive del medicinale devono trascorrere almeno 72 ore.

Raccomandazioni per la riduzione della dose e il ripristino della somministrazione di bortezomib
come monoterapia

In caso di insorgenza di qualsiasi effetto tossico non ematologico di grado III o tossicità ematologica di grado IV, ad eccezione delle neuropatie descritte di seguito (vedere anche la sezione «Istruzioni per l’uso»), la somministrazione del mediciniale Borteks San deve essere sospesa. Dopo la scomparsa dei sintomi tossici, il trattamento con Borteks San può essere ripreso a una dose ridotta del 25% (ridurre la dose da 1,3 mg/m² a 1 mg/m²; ridurre la dose da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). Se i sintomi tossici non scompaiono o ricompaiono durante la somministrazione della dose ridotta, si dovrà prendere in considerazione l’interruzione del medicinale Borteks San, a meno che il beneficio atteso non superi il rischio.

Dolore neuropatico e/o neuropatia periferica

In caso di insorgenza di dolore neuropatico e/o neuropatia periferica, la dose del medicinale deve essere modificata in base alla tabella 7 (vedere anche la sezione «Istruzioni per l’uso»). Nei pazienti con anamnesi di neuropatia grave, il medicinale Borteks San deve essere somministrato solo dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio.

Tabella 7

Modifica della dose raccomandata* in caso di insorgenza di neuropatia indotta da bortezomib

Gravità della neuropatia	Modifica della dose
Grado I (asintomatica; riduzione dei riflessi tendinei profondi o parastesia) senza dolore o perdita di funzione	La dose e lo schema di somministrazione non richiedono aggiustamenti
Grado I con dolore oppure Grado II (sintomi di intensità moderata; limitazione dell'attività quotidiana produttiva)**	Ridurre la dose a 1 mg/m² oppure cambiare lo schema di somministrazione del medicinale Borteks San a 1,3 mg/m² una volta alla settimana
Grado II con dolore oppure Grado III (sintomi gravi; limitazione della capacità di cura personale quotidiana)***	Sospendere la somministrazione del medicinale Borteks San fino alla scomparsa dei sintomi di tossicità. Successivamente riprendere il trattamento riducendo la dose a 0,7 mg/m² una volta alla settimana.
Grado IV (conseguenze che mettono in pericolo la vita; richiede intervento immediato) e/o neuropatia autonomica grave	Interrompere definitivamente la somministrazione del medicinale Borteks San

* Sulla base delle modifiche posologiche osservate negli studi di Fase II e III nel mieloma multiplo e nel periodo post-marketing. La classificazione è basata sui criteri comuni di tossicità NCI CTCAE v 4.0.

** L'attività produttiva quotidiana comprende la preparazione dei pasti, fare acquisti, utilizzare il telefono.

*** L'igiene personale quotidiana comprende il bagno, vestirsi/svestirsi, mangiare, usare il bagno, assumere farmaci, stare in piedi dal letto.

Terapia combinata con doxorubicina liposomiale peghilata

Il medicinale Borteks San deve essere somministrato per via endovenosa o sottocutanea alla dose raccomandata di 1,3 mg/m² di superficie corporea due volte alla settimana per due settimane, nei giorni 1, 4, 8 e 11 di un ciclo terapeutico di 21 giorni. Questo periodo di tre settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra le somministrazioni consecutive del medicinale Borteks San devono trascorrere almeno 72 ore.

La doxorubicina liposomiale peghilata deve essere somministrata alla dose di 30 mg/m² nel giorno 4 del ciclo terapeutico con Borteks San, mediante infusione endovenosa di un'ora dopo l'iniezione del medicinale Borteks San.

Questo trattamento combinato può essere continuato fino a un massimo di otto cicli, a condizione che la malattia non progredisca e che i pazienti tollerino bene il trattamento. I pazienti che raggiungono una risposta clinica completa possono continuare il trattamento per almeno altri due cicli dopo aver raggiunto la risposta completa, anche qualora ciò richieda più di otto cicli. I pazienti in cui il livello di paraproteina continua a diminuire dopo otto cicli possono inoltre continuare il trattamento finché il trattamento viene tollerato e si osserva una risposta terapeutica. Per quanto riguarda l'uso della doxorubicina liposomiale peghilata, consultare anche il foglio illustrativo di questo medicinale.

Terapia combinata con desametasone

Il desametasone deve essere somministrato per via orale alla dose di 20 mg nei giorni 1°, 2°, 4°, 5°, 8°, 9°, 11° e 12° del ciclo terapeutico con Borteks San.

I pazienti che mostrano risposta al trattamento o stabilizzazione della malattia dopo quattro cicli possono continuare il trattamento con questa combinazione per un massimo di quattro cicli aggiuntivi. Vedere anche il foglio illustrativo del desametasone.

Raccomandazioni per l'aggiustamento della dose nella terapia combinata per pazienti con mieloma multiplo in evoluzione

Vedere le raccomandazioni per l'aggiustamento della dose di Borteks San in monoterapia riportate sopra.

Mieloma multiplo non trattato in pazienti non candidati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche

Terapia combinata con melphalan e prednisone

Il medicinale Borteks San deve essere somministrato per via endovenosa o sottocutanea in combinazione con melphalan e prednisone per via orale, come indicato nella Tabella 8. Il periodo di sei settimane costituisce un ciclo terapeutico.

Nei cicli 1–4, Borteks San deve essere somministrato due volte alla settimana (giorni 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32).

Nei cicli 5–9, Borteks San deve essere somministrato una volta alla settimana (giorni 1, 8, 22 e 29). Tra le somministrazioni consecutive del medicinale Borteks San devono trascorrere almeno 72 ore.

Melphalan e prednisone devono essere somministrati per via orale nei giorni 1, 2, 3 e 4 della prima settimana di ogni ciclo. Questa terapia combinata prevede un totale di nove cicli terapeutici.

Tabella 8

Regime posologico raccomandato per il medicinale Borteks San in associazione con melphalan e prednisone

Borteks San 2 volte a settimana (1–4 cicli)
Settimana	1					2		3	4		5		6
Borteks San (1,3 mg/m²)	1 giorno		--	--	4 giorno	8 giorno	11 giorno	Pausa	22 giorno	25 giorno	29 giorno	32 giorno	Pausa
M (9 mg/m²) P (60 mg/m²)	1 giorno		2 giorno	3 giorno	4 giorno	--	--	Pausa	--	--	--	--	Pausa
Borteks San 1 volta a settimana (5–9 cicli)
Settimana	1					2		3	4		5		6
Borteks San (1,3 mg/m²)	1 giorno	--		--	--	8 giorno		Pausa	22 giorno		29 giorno		Pausa
M (9 mg/m²) P (60 mg/m²)	1 giorno	2 giorno		3 giorno	4 giorno	--		Pausa	--		--		Pausa

M – melphalan, P – prednisone.

Raccomandazioni per la modifica della dose e il ripristino della terapia combinata con melphalan e prednisone

Prima dell'inizio di un nuovo ciclo di trattamento:

il conteggio delle piastrine deve essere ≥ 70×109/l e il conteggio assoluto dei neutrofili deve essere ≥ 1,0×109/l;
la tossicità non ematologica deve essere regredita al grado I o al livello basale.

Tabella 9

Modifica della dose durante i cicli successivi di trattamento con il medicinale Borteks San

in combinazione con melphalan e prednisone

Tossicità	Modifica della dose o sospensione del trattamento
Tossicità ematologica durante il ciclo: se nel ciclo precedente si è sviluppata neutropenia o trombocitopenia di grado IV prolungata, o trombocitopenia con emorragia	Valutare una riduzione della dose di melphalan del 25% nel ciclo successivo
se il numero di piastrine ≤ 30×10⁹/l o il numero assoluto di neutrofili ≤ 0,75×10⁹/l nel giorno di somministrazione del medicinale Borteks San (escluso il giorno 1)	Sospendere la somministrazione della dose del medicinale Borteks San
se nel ciclo sono state saltate più dosi del medicinale Borteks San (≥ 3 dosi durante la somministrazione due volte alla settimana o ≥ 2 dosi durante la somministrazione una volta alla settimana)	La dose del medicinale Borteks San deve essere ridotta di un livello (da 1,3 mg/m² a 1 mg/m² oppure da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²)
Tossicità non ematologica ≥ grado III	La somministrazione del medicinale Borteks San deve essere sospesa fino all’attenuazione dei sintomi al livello basale o al grado I di gravità. Successivamente, Borteks San può essere ripreso con una riduzione della dose di un livello (da 1,3 a 1 mg/m² oppure da 1 a 0,7 mg/m²). In caso di dolore neuropatico indotto da bortezomib e/o neuropatia periferica, si deve sospendere e/o modificare la dose del medicinale Borteks San come indicato nella tabella 7.

Per quanto riguarda melphalan e prednisone, vedere anche il foglio illustrativo di questi medicinali.

Mieloma multiplo non trattato in pazienti candidati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (terapia induttiva)

Terapia combinata con desametasone

Il medicinale BORTEKSA SAN deve essere somministrato per via endovenosa o sottocutanea alla dose raccomandata di 1,3 mg/m² di superficie corporea due volte alla settimana per due settimane, nei giorni 1, 4, 8 e 11, all’interno di un ciclo di trattamento di 21 giorni. Questo periodo di tre settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra le somministrazioni consecutive del medicinale BORTEKSA SAN devono trascorrere almeno 72 ore.

Desametasone deve essere somministrato per via orale alla dose di 40 mg nei giorni 1°, 2°, 3°, 4°, 8°, 9°, 10° e 11° del ciclo di trattamento con BORTEKSA SAN.

Applicare quattro cicli di trattamento con questa combinazione.

Terapia combinata con desametasone e talidomide

Il medicinale BORTEKSA SAN deve essere somministrato per via endovenosa o sottocutanea alla dose raccomandata di 1,3 mg/m² di superficie corporea due volte alla settimana per due settimane, nei giorni 1, 4, 8 e 11, all’interno di un ciclo di trattamento di 28 giorni. Questo periodo di quattro settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra le somministrazioni consecutive del medicinale BORTEKSA SAN devono trascorrere almeno 72 ore.

Desametasone deve essere somministrato per via orale alla dose di 40 mg nei giorni 1°, 2°, 3°, 4°, 8°, 9°, 10° e 11° del ciclo di trattamento con BORTEKSA SAN.

Talidomide deve essere somministrato per via orale alla dose di 50 mg al giorno nei giorni 1-14 del ciclo; in caso di tollerabilità adeguata, la dose deve essere aumentata a 100 mg al giorno nei giorni 15-28 del ciclo; successivamente, a partire dal secondo ciclo, la dose può essere aumentata fino a 200 mg al giorno (vedere tabella 10).

Applicare quattro cicli di trattamento. Ai pazienti che mostrano almeno una risposta parziale al trattamento si raccomandano due cicli aggiuntivi di terapia.

Tabella 10

Regime di dosaggio raccomandato per il medicinale BORTEKSA SAN in associazione con desametasone e talidomide in pazienti con mieloma multiplo non trattato candidati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche

Borteks San + Dx	Cicli 1–4
	Settimana	1		2		3
	Borteks San (1,3 mg/m²)	Giorno 1, 4		Giorno 8, 11		Pausa
	Dx (40 mg)	Giorno 1, 2, 3, 4		Giorno 8, 9, 10, 11		-
Borteks San + Dx + T	Ciclo 1
	Settimana	1	2		3		4
	Borteks San (1,3 mg/m²)	Giorno 1, 4	Giorno 8, 11		Pausa		Pausa
	T (50 mg)	Quotidianamente	Quotidianamente		-		-
	T (100 mg)^a	-	-		Quotidianamente		Quotidianamente
	Dx (40 mg)	Giorno 1, 2, 3, 4	Giorno 8, 9, 10, 11		-		-
	Cicli 2–4^b
	Borteks San (1,3 mg/m²)	Giorno 1, 4	Giorno 8, 11		Pausa		Pausa
	T (200 mg)^a	Quotidianamente	Quotidianamente		Quotidianamente		Quotidianamente
	Dx (40 mg)	Giorno 1, 2, 3, 4	Giorno 8, 9, 10, 11		-		-

Dx – desametasone; T – talidomide.

a Aumentare la dose di talidomide a 100 mg a partire dalla 3ª settimana del primo ciclo, se tollerata la dose di 50 mg, e a 200 mg se tollerata la dose di 100 mg.

b Ai pazienti che mostrano una risposta parziale dopo quattro cicli di trattamento, può essere somministrato fino a un massimo di sei cicli di trattamento.

Raccomandazioni per l'aggiustamento della dose nei pazienti candidati al trapianto

Vedere le raccomandazioni per l'aggiustamento della dose per l'uso del medicinale Borteks San in monoterapia.

Nel caso in cui il medicinale Borteks San debba essere utilizzato in associazione con altri agenti chemioterapici, consultare le istruzioni per l'uso di tali medicinali per le informazioni relative all'aggiustamento della dose in caso di tossicità.

Linfoma a cellule del mantello non trattato

Terapia combinata con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (schema terapeutico VcR-CAP)

La dose raccomandata del medicinale Borteks San è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, per via endovenosa o sottocutanea, 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di tre settimane costituisce un ciclo di trattamento. Si raccomanda di somministrare sei cicli di trattamento. Ai pazienti in cui la risposta al trattamento si è manifestata per la prima volta durante il 6° ciclo di trattamento, si raccomandano due cicli aggiuntivi di terapia. Tra somministrazioni consecutive del medicinale Borteks San devono trascorrere almeno 72 ore.

I medicinali somministrati per infusione endovenosa nel giorno 1 di ogni ciclo di tre settimane con Borteks San sono: rituximab alla dose di 375 mg/m², ciclofosfamide a 750 mg/m², doxorubicina a 50 mg/m².

Prednisone deve essere somministrato per via orale alla dose di 100 mg/m² nei giorni 1, 2, 3, 4 e 5 di ogni ciclo di trattamento con Borteks San.

Raccomandazioni per l'aggiustamento della dose nei pazienti con linfoma a cellule del mantello non trattato

Prima dell'inizio di un nuovo ciclo di trattamento:

il conteggio delle piastrine deve essere ≥ 100.000 cell/mm³ e la conta assoluta dei neutrofili (ANC) deve essere ≥ 1.500 cell/mm³;
il conteggio delle piastrine deve essere ≥ 75.000 cell/mm³ nei pazienti con infiltrazione midollare o sequestro splenico;
il livello di emoglobina ≥ 8 g/dl;
la tossicità non ematologica deve essere regredita al grado I o al livello basale.

Il trattamento con bortezomib deve essere sospeso in caso di insorgenza di qualsiasi tossicità non ematologica di grado ≥ III (ad eccezione della neuropatia) o tossicità ematologica di grado ≥ III correlata all'uso di bortezomib (vedere anche il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). Le raccomandazioni per l'aggiustamento della dose sono riportate nella tabella 11.

Per il trattamento della tossicità ematologica, i fattori stimolanti le colonie dei granulociti possono essere utilizzati in conformità con i protocolli standard locali. Se l'inizio di un nuovo ciclo di trattamento è stato ritardato più volte, si deve prendere in considerazione l'uso profilattico di un fattore stimolante le colonie dei granulociti. Deve essere valutata la necessità di trasfusione di concentrato piastrinico per il trattamento della trombocitopenia.

Tabella 11

Aggiustamento della dose durante il trattamento nei pazienti con linfoma a cellule del mantello non trattato

Tossicità	Modifica della dose o sospensione del trattamento
Tossicità ematologica
Neutropenia di grado ≥ III associata a febbre, neutropenia di grado IV che persiste per più di 7 giorni, conta piastrinica < 10000 cell/mm³.	Si deve sospendere l'uso del medicinale BORTEKSA SAN per un periodo fino a 2 settimane, fino al recupero dei globuli bianchi a ≥ 750 cell/mm³ e della conta piastrinica a ≥ 25000 cell/mm³. Se dopo tale periodo la tossicità non diminuisce (i parametri ematici non tornano ai valori indicati sopra), si deve interrompere l'uso del medicinale BORTEKSA SAN. Se la tossicità diminuisce (i globuli bianchi si ripristinano a ≥ 750 cell/mm³ e la conta piastrinica a ≥ 25000 cell/mm³), il trattamento con BORTEKSA SAN può essere ripreso riducendo la dose di un livello (da 1,3 a 1 mg/m² oppure da 1 a 0,7 mg/m²).
Se la conta piastrinica è < 25000 cell/mm³ o i globuli bianchi sono < 750 cell/mm³ nel giorno di somministrazione del medicinale BORTEKSA SAN (eccetto il 1° giorno di ogni ciclo di trattamento).	Rimandare la somministrazione della dose del medicinale BORTEKSA SAN.
Tossicità non ematologica di grado ≥ III, correlata all'uso del medicinale BORTEKSA SAN.	L'uso del medicinale BORTEKSA SAN deve essere sospeso fino alla riduzione dei sintomi a grado II o inferiore. Successivamente, il trattamento può essere ripreso riducendo la dose di un livello (da 1,3 a 1 mg/m² oppure da 1 a 0,7 mg/m²). Nel caso di dolore neuropatico indotto da bortezomib e/o neuropatia periferica, si deve sospendere e/o modificare la dose del medicinale BORTEKSA SAN come indicato nella tabella 7.

Se il bortezomib viene somministrato in associazione con altri agenti chemioterapici, vedere anche il foglio illustrativo di tali medicinali per le raccomandazioni sulla modifica della dose in caso di tossicità.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Attualmente non esistono dati che indichino la necessità di aggiustamento della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Non sono stati condotti studi sull'uso del bortezomib in pazienti anziani con mieloma multiplo non trattato, candidati a terapia chemioterapica ad alto dosaggio con trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Pertanto, non è possibile fornire raccomandazioni sull'aggiustamento della dose per questo gruppo di pazienti.

In uno studio sul bortezomib in pazienti con linfoma a cellule della mantella non precedentemente trattato, il 42,9% dei pazienti aveva un'età compresa tra 65 e 74 anni e il 10,4% aveva un'età ≥ 75 anni. I pazienti di età pari o superiore a 75 anni hanno tollerato peggiormente il trattamento in entrambi i gruppi (regimi VcR-CAP e R-CHOP) (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità epatica non è necessario un aggiustamento della dose. Nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave, il trattamento con il medicinale BORTEKSA SAN deve essere iniziato con una dose di 0,7 mg/m² durante il primo ciclo di trattamento, con successivo aumento graduale della dose fino a 1,0 mg/m² o riduzione fino a 0,5 mg/m², a seconda della tollerabilità del medicinale da parte del paziente (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica» e «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Tabella 12

Raccomandazioni per la modifica della dose iniziale del medicinale BORTEKSA SAN nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Grado di compromissione della funzione epatica*	Livello di bilirubina	Livello di AST	Modifica della dose iniziale
Leggero	≤ 1,0 × LSN	> LSN	Non necessaria
Leggero	> 1,0–1,5 × LSN	Qualsiasi	Non necessaria
Modico	> 1,5–3 × LSN	Qualsiasi	Ridurre la dose del medicinale Borteks San a 0,7 mg/m² nel primo ciclo di trattamento. Successivamente aumentare la dose a 1,0 mg/m² o ridurla a 0,5 mg/m² in base alla tollerabilità del farmaco.
Grave	> 3 × LSN	Qualsiasi

AST – aspartato aminotrasferasi; ULN – limite superiore del normale.

* Sulla base della classificazione dei gradi di gravità del danno epatico (lieve, moderato e grave) del National Cancer Institute (Stati Uniti).

Pazienti con compromissione renale

L’insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina > 20 ml/min/1,73 m²) non influenza la farmacocinetica di bortezomib, pertanto non è necessario alcun aggiustamento posologico in questo gruppo di pazienti. Non è noto se l’insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 20 ml/min/1,73 m²) influisca sulla farmacocinetica di bortezomib. Poiché la dialisi può ridurre la concentrazione di bortezomib, il farmaco deve essere somministrato dopo la procedura dialitica (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di bortezomib nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). I dati attualmente disponibili sono descritti nella sezione «Proprietà farmacologiche», ma non è possibile fornire raccomandazioni posologiche.

Modalità di somministrazione

Borteks San, soluzione iniettabile, 2,5 mg/ml è disponibile per somministrazione sottocutanea e, dopo diluizione, anche per somministrazione endovenosa.

Borteks San non deve essere somministrato per altre vie. La somministrazione intratecale ha causato esiti letali.

Endovenoso

Borteks San, soluzione iniettabile, 2,5 mg/ml deve essere inizialmente diluito fino a 1 mg/ml (vedere la sezione «Istruzioni per l’uso») e, dopo la diluizione, somministrato come iniezione endovenosa in bolo della durata di 3-5 secondi attraverso un catetere venoso periferico o centrale. Successivamente, il catetere deve essere lavato con soluzione di sodio cloruro 0,9% per iniezione. Tra dosi successive del medicinale Borteks San devono trascorrere almeno 72 ore.

Sottocutaneo

Borteks San, soluzione iniettabile, 2,5 mg/ml deve essere somministrato per via sottocutanea nella coscia (destra o sinistra) o nell’addome (a destra o a sinistra). La soluzione deve essere iniettata sottocutaneamente con un angolo compreso tra 45° e 90°. Per iniezioni successive, è necessario alternare i siti di iniezione.

In caso di reazioni avverse nel sito di iniezione durante somministrazioni sottocutanee, è possibile somministrare la soluzione del medicinale Borteks San a concentrazione inferita per via sottocutanea (1 mg/ml invece di 2,5 mg/ml) oppure somministrarla per via endovenosa.

Nel caso di utilizzo concomitante del medicinale Borteks San con altri farmaci, consultare il foglio illustrativo di tali farmaci.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di bortezomib nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite.

Sovradosaggio

Negli studi clinici, il superamento della dose raccomandata di oltre due volte è stato associato a ipotensione arteriosa acuta e trombocitopenia con esito letale. Per informazioni sugli studi preclinici di tossicità cardiovascolare, vedere la sezione «Proprietà farmacologiche».

Non esiste un antidoto specifico per bortezomib. In caso di sovradosaggio, si raccomanda un rigoroso monitoraggio dei parametri emodinamici (terapia di supporto con infusioni, farmaci vasopressori e/o inotropi) e della temperatura corporea (vedere le sezioni «Istruzioni per l’uso» e «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Effetti indesiderati

Descrizione sintetica del profilo di sicurezza

Tra gli effetti indesiderati gravi osservati durante il trattamento con bortezomib, sono stati segnalati raramente insufficienza cardiaca, sindrome da lisi tumorale, ipertensione polmonare, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES), disturbi polmonari diffusi acuti e, molto raramente, neuropatia autonomica. Gli effetti indesiderati più comuni durante il trattamento con bortezomib sono stati nausea, diarrea, costipazione, vomito, astenia, piressia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia periferica (inclusa quella sensoriale), cefalea, parestesia, riduzione dell'appetito, dispnea, eruzioni cutanee, herpes zoster e mialgia.

Elenco tabulato degli effetti indesiderati

Mieloma multiplo

Gli investigatori hanno considerato che gli effetti indesiderati riportati nella tabella 13 avessero almeno un possibile o probabile legame causale con il bortezomib. I dati sugli effetti indesiderati provengono da 5476 pazienti, di cui 3996 trattati con bortezomib alla dose di 1,3 mg/m²; questi dati sono inclusi nella tabella 13. In totale, il bortezomib è stato somministrato per il trattamento del mieloma multiplo a 3974 pazienti.

Gli effetti indesiderati sono raggruppati per sistemi e organi e per frequenza di comparsa. La frequenza è definita come: molto comune (>1/10), comune (≥1/100 fino a <1/10), non comune (≥1/1000 fino a <1/100), raro (≥1/10000 fino a <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (non può essere determinata dai dati disponibili). All'interno di ogni gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. Sono inclusi anche gli effetti indesiderati non osservati durante gli studi clinici ma segnalati nel periodo post-marketing. La tabella 13 è stata elaborata utilizzando la versione 14.1 di MedDRA.

Tabella 13

Effetti indesiderati in pazienti con mieloma multiplo trattati con bortezomib durante studi clinici e effetti indesiderati da fonti post-marketing, indipendentemente dall'indicazione

Organismi	Frequenza	Reazioni avverse
Infezioni e infestazioni	Comune	Herpes zoster (inclusi forme disseminate e con complicanze oculari), polmonite, herpes semplice, infezione da funghi*
	Non comune	Infezioni, infezioni batteriche, infezioni virali, sepsi (incluso shock settico), broncopolmonite, infezione da herpesvirus, meningoencefalite erpetica#, batteriemia (inclusa stafilococcica), orzaiolo, influenza, flemmone, infezioni associate a dispositivi di somministrazione, infezioni della pelle, infezioni auricolari, infezione da stafilococco, infezione dentale
	Raro	Meningite (inclusa quella batterica), infezione da virus di Epstein-Barr, herpes genitale, tonsillite, mastoidite, sindrome da affaticamento post-virale
Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione imprecisata (inclusi cisti e polipi)	Raro	Neoplasia maligna, leucemia plasmocitaria, carcinoma a cellule renali, crescita tumorale, micosi fungoide, neoplasia benigna*
Sistema emolinfopoietico	Molto comune	Trombocitopenia, neutropenia, anemia*
	Comune	Leucopenia, linfopenia
	Non comune	Pancitopenia, neutropenia febbrile, coagulopatia, leucocitosi*, linfoadenopatia, anemia emolitica#
	Raro	Sindrome da coagulazione intravasale disseminata, trombocitosi*, sindrome da iperviscosità, trombocitopatia non specificata, microangiopatia trombotica (inclusa purpura trombocitopenica)#, altre malattie del sangue e degli organi ematopoietici, diatesi emorragica, infiltrazione linfocitaria
Sistema immunitario	Non comune	Edema angioneurotico#, ipersensibilità*
Sistema immunitario	Raro	Shock anafilattico, amiloidosi, reazioni immunocomplesso-mediate di tipo III
Sistema endocrino	Non comune	Sindrome di Cushing, ipertiroidismo, inadeguata secrezione dell'ormone antidiuretico
Sistema endocrino	Raro	Ipotiroidismo
Disturbi del metabolismo	Molto comune	Diminuzione dell'appetito
	Comune	Disidratazione, ipokaliemia, iponatriemia, alterazioni della glicemia, ipocalcemia, alterazioni degli enzimi*
	Non comune	Sindrome da lisi tumorale, ritardo dello sviluppo fisico, ipomagnesemia, ipofosfatemia, iperkaliemia, ipercalcemia, ipernatriemia, alterazioni dell'acido urico, diabete mellito, ritenzione idrica
	Raro	Ipermagnesemia, acidosi, alterazioni dell'equilibrio elettrolitico, ipervolemia, ipocloremia, ipovolemia, iperclorermia, iperfosfatemia*, disturbi metabolici, carenza di vitamine del gruppo B, carenza di vitamina B12, gotta, aumento dell'appetito, intolleranza all'alcol
Psichiatrici	Comune	Disturbi dell'umore, disturbo d'ansia, disturbi del sonno*
	Non comune	Disturbo psichico, allucinazioni, disturbo psicotico, confusione mentale, eccitazione
	Raro	Pensieri suicidi*, disturbo di adattamento, delirio, riduzione della libido
Sistema nervoso	Molto comune	Neuropatia, neuropatia sensoriale periferica, disestesia, nevralgia*
	Comune	Neuropatia motoria, perdita di coscienza (inclusa sincope), vertigini, disgeusia, letargia, cefalea
	Non comune	Tremore, neuropatia periferica sensorio-motoria, discinesia, alterazioni della coordinazione e dell'equilibrio, perdita di memoria (senza demenza), encefalopatia, sindrome encefalopatica posteriore reversibile#, neurotossicità, disturbi convulsivi, nevralgia post-erpetica, disturbi del linguaggio, sindrome delle gambe senza riposo, emicrania, sciatica, disturbi dell'attenzione, alterazioni dei riflessi*, parosmia
	Raro	Emorragia cerebrale, emorragia intracranica (inclusa subaracnoidea), edema cerebrale, attacco ischemico transitorio, coma, disturbi del sistema nervoso autonomo, neuropatia autonomica, paralisi del nervo cranico, paralisi, paresi, presincope, sindrome da coinvolgimento del tronco encefalico, disturbo cerebrovascolare, lesione delle radici nervose, iperattività psicomotoria, compressione del midollo spinale, altri disturbi cognitivi, disfunzioni motorie, altri disturbi del sistema nervoso, radicolite, salivazione, ipotonia, sindrome di Guillain-Barré#, polineuropatia demielinizzante* #
Organi della vista	Comune	Edema oculare, alterazioni della vista, congiuntivite*
	Non comune	Emorragie oculari, infezioni delle palpebre, orzaiolo#, blefarite#, infiammazione oculare, diplopia, secchezza oculare, irritazione oculare*, dolore oculare, aumento della lacrimazione, secrezioni oculari
	Raro	Lesione della cornea, esoftalmo, retinite, scotoma, altre malattie oculari (inclusi disturbi delle palpebre), dacrioadenite acquisita, fotofobia, fotopsia, neuropatia del nervo ottico#, varie forme di deterioramento visivo (fino alla cecità)
Orecchio e labirinto	Comune	Vertigini*
	Non comune	Disacusia (incluso tinnito), ipoacusia (fino alla sordità), fastidio all'orecchio
	Raro	Emorragia auricolare, nevrite vestibolare, altre malattie dell'orecchio
Cardiaco	Non comune	Tamponamento cardiaco#, shock cardiopolmonare, fibrillazione cardiaca (inclusa atriale), insufficienza cardiaca (inclusa del ventricolo sinistro e destro), aritmia, tachicardia, palpitazioni, angina, pericardite (incluso essudato pericardico), cardiomiopatia, disfunzione ventricolare, bradicardia
Cardiaco	Raro	Flutter atriale, infarto miocardico, blocco atrioventricolare, disturbi cardiovascolari (incluso shock cardiogeno), tachicardia ventricolare a torsione di punta (torsades de pointes), angina instabile, alterazioni della funzione delle valvole cardiache*, insufficienza coronarica, arresto del nodo seno
Vascolare	Comune	Ipotensione arteriosa, ipotensione ortostatica, ipertensione arteriosa
	Non comune	Alterazioni della circolazione cerebrale#, trombosi venosa profonda, emorragia, flebiti (inclusa quella superficiale), collasso vascolare (incluso shock ipovolemico), flebite, vampate, ematoma (incluso paranefritico), alterazioni della circolazione periferica, vasculite, iperemia (inclusa oculare)
	Raro	Embolia delle arterie periferiche, edema linfatico, pallore, eritromelalgia, dilatazione dei vasi, decolorazione vascolare, insufficienza venosa
Apparato respiratorio	Comune	Dispnea, epistassi, infezioni delle vie respiratorie superiori/inferiori, tosse*
	Non comune	Embolia polmonare, versamento pleurico, edema polmonare (incluso acuto), emorragia alveolare intrapolmonare#, broncospasmo, broncopneumopatia cronica ostruttiva, ipossiemia, peggioramento della pervietà delle vie aeree, ipossia, pleurite, singhiozzo, rinorrea, disfonia, respiro sibilante
	Raro	Insufficienza polmonare, sindrome da distress respiratorio acuto, apnea, pneumotorace, atelectasia polmonare, ipertensione polmonare, emottisi, iperventilazione polmonare, ortopnea, pneumonite, alcalosi respiratoria, tachipnea, fibrosi polmonare, disturbi bronchiali, ipocapnia, malattia interstiziale polmonare, infiltrazione polmonare, sensazione di costrizione alla gola, secchezza alla gola, aumento della secrezione delle vie respiratorie superiori, irritazione alla gola, sindrome da tosse delle vie respiratorie superiori
Apparato gastrointestinale	Molto comune	Nausea e vomito, diarrea, costipazione
	Comune	Emorragia gastrointestinale (inclusa delle mucose), dispepsia, stomatite, meteorismo, dolore orofaringeo, dolore addominale (incluso gastrointestinale e nella regione della milza), malattie della bocca*, flatulenza
	Non comune	Pancreatite (inclusa cronica), vomito con sangue, gonfiore delle labbra, ostruzione gastrointestinale (inclusa ostruzione dell'intestino tenue, ileo), disagio addominale, ulcere orali, enterite, gastrite, emorragia gengivale, malattia da reflusso gastroesofageo, colite (inclusa da Clostridium difficile), colite ischemica#, infiammazione del tratto gastrointestinale, disfagia, sindrome dell'intestino irritabile, altri disturbi gastrointestinali, patina sulla lingua, alterazioni della motilità gastrointestinale, malattie delle ghiandole salivari*
	Raro	Pancreatite acuta, peritonite, gonfiore della lingua, ascite, esofagite, cheilite, incontinenza fecale, atonia dello sfintere anale, fecaloma, ulcere e perforazioni gastrointestinali, iperplasia gengivale, megacolon, secrezioni rettali, formazione di vescicole in orofaringe*, dolore alle labbra, parodontite, ragade anale, alterazioni del ritmo delle evacuazioni, proctalgia, evacuazioni anomale
Sistema epatobiliare	Comune	Alterazioni degli enzimi epatici*
	Non comune	Epatotossicità (inclusi disturbi epatici), epatite*, colestasi
	Raro	Insufficienza epatica, epatomegalia, sindrome di Budd-Chiari, epatite da citomegalovirus, emorragia epatica, calcolosi biliare
Pelle e tessuto sottocutaneo	Comune	Eruzione cutanea, prurito, eritema, secchezza cutanea
	Non comune	Eritema multiforme, orticaria, dermatosi neutrofila febbrile acuta, eruzioni cutanee tossiche, necrolisi epidermica tossica#, sindrome di Stevens-Johnson#, dermatite, malattie dei capelli, petecchie, ecchimosi, irritazione cutanea, purpura, indurimento cutaneo, psoriasi, iperidrosi, sudorazione notturna, piaghe da decubito#, acne, vesciche, alterazioni della pigmentazione cutanea
	Raro	Reazioni cutanee, infiltrazione linfocitaria di Jessner, sindrome da eritrodiesestesia palmare-plantare, emorragia sottocutanea, livedo reticolare, indurimento cutaneo, papule, reazioni di fotosensibilità, seborrea, sudore freddo, altri disturbi cutanei, eritrosi, ulcere cutanee, malattie delle unghie
Apparato muscoloscheletrico	Molto comune	Dolore muscoloscheletrico*
	Comune	Crampi muscolari*, dolore agli arti, debolezza muscolare
	Non comune	Scosse muscolari, gonfiore articolare, artrite, rigidità articolare, miopatia, sensazione di pesantezza
	Raro	Rabdomiolisi, disfunzione dell'articolazione temporo-mandibolare, fistola, versamento articolare, dolore alla mascella, malattie ossee, infezioni e infiammazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo*, cisti sinoviale
Renale e urinario	Comune	Alterazioni della funzione renale*
	Non comune	Insufficienza renale acuta, insufficienza renale cronica, infezioni delle vie urinarie, segni e sintomi di disturbi delle vie urinarie, ematuria, ritenzione urinaria, disturbi della minzione, proteinuria, azotemia, oliguria, poliuria
	Raro	Irritazione della vescica urinaria
Sistema riproduttivo e mammelle	Non comune	Emorragia vaginale, dolore genitale*, disfunzione erettile
Sistema riproduttivo e mammelle	Raro	Disturbi testicolari*, prostatite, disturbi delle ghiandole mammarie nelle donne, sensibilità delle appendici testicolari, infiammazione delle appendici testicolari, dolore pelvico, ulcere vulvari
Malattie congenite, familiari e genetiche	Raro	Aplasia, malformazioni del tratto gastrointestinale, ictiosi
Condizioni generali e sede di somministrazione	Molto comune	Piressia*, affaticamento, astenia
	Comune	Edemi (inclusi periferici), brividi, dolore, malessere generale
	Non comune	Alterazioni dello stato generale di salute, edema facciale, reazioni nel sito di iniezione, malattie delle mucose, dolore al torace, alterazioni della deambulazione, sensazione di freddo, extravasazione, complicanze legate all'inserimento del catetere, sensazione di sete, disagio al torace, sensazione di variazione della temperatura corporea, dolore nel sito di iniezione*
	Raro	Esito fatale (incluso improvviso), insufficienza multiorgano, emorragie nel sito di somministrazione, ernia (inclusa iatale), ritardo di guarigione, infiammazione, flebite nel sito di iniezione, dolore, ulcera, irritazione, dolore non cardiaco retrosternale, dolore nel sito di inserimento del catetere, sensazione di corpo estraneo
Esami di laboratorio	Comune	Diminuzione del peso corporeo
	Non comune	Iperbilirubinemia, deviazione dei livelli proteici dalla norma, aumento del peso corporeo, alterazioni degli esami ematici*, aumento della proteina C-reattiva
	Raro	Alterazioni dei gas ematici, alterazioni dell'ECG (inclusa prolungamento dell'intervallo QT), alterazioni del rapporto internazionale normalizzato, aumento dell'acidità gastrica, aumento del grado di aggregazione piastrinica, aumento del livello di troponina I, identificazione di virus in reazioni sierologiche, alterazioni nell'analisi delle urine*
Complicanze procedurali	Non comune	Cadute, confusione mentale
Complicanze procedurali	Raro	Reazioni trasfusionali, fratture, tremore, lesioni al viso, lesioni articolari, ustioni, rottura della pelle, dolore procedurale, lesioni da radiazioni
Procedure chirurgiche e mediche	Raro	Attivazione dei macrofagi

* Riassunto di diversi termini MedDRA.

Dati da fonti post-marketing indipendentemente dall'indicazione.

Linfoma a cellule del mantello

Il profilo di sicurezza dell'uso di bortezomib in 240 pazienti con linfoma a cellule del mantello trattati con bortezomib alla dose di 1,3 mg/m² in combinazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (BzR-CAP), e in 242 pazienti trattati con vincristina, rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (R-CHOP), era in generale simile al profilo di sicurezza osservato nei pazienti con mieloma multiplo; le principali differenze sono riportate di seguito. Le reazioni avverse aggiuntive osservate con l'uso di bortezomib nel regime combinato (BzR-CAP) sono state infezione da virus dell'epatite B (˂ 1%) e ischemia miocardica (1,3%). La frequenza simile negli eventi nei due gruppi di trattamento suggerisce che tali reazioni avverse non sono attribuibili solo al bortezomib. L'uso di bortezomib nei pazienti con linfoma a cellule del mantello è stato associato a una maggiore (≥ 5%) incidenza di reazioni avverse ematologiche (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, linfopenia), neuropatia sensoriale periferica, ipertensione arteriosa, piressia, polmonite, stomatite e disturbi dei capelli, rispetto all'uso nei pazienti con mieloma multiplo.

Le reazioni avverse con frequenza ≥ 1%, con frequenza simile o maggiore nel gruppo trattato con BzR-CAP, che potrebbero essere o molto probabilmente correlate ai farmaci inclusi nel regime combinato BzR-CAP, sono riportate nella Tabella 14. Sono inoltre riportate le reazioni avverse osservate nel gruppo trattato con BzR-CAP e che, secondo la valutazione degli investigatori, potrebbero essere o molto probabilmente correlate al bortezomib, basandosi sull'esperienza di utilizzo nei pazienti con mieloma multiplo.

Le reazioni avverse sono raggruppate per sistemi e organi e per frequenza di occorrenza. La frequenza è definita come: molto comune (>1/10), comune (≥ 1/100 a <1/10), non comune (≥ 1/1.000 a <1/100), raro (≥ 1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), frequenza non nota (non può essere determinata dai dati disponibili). All'interno di ogni gruppo, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

La Tabella 14 è stata elaborata utilizzando la versione 16 di MedDRA.

Tabella 14

Reazioni avverse verificatesi nei pazienti con linfoma a cellule del mantello trattati con il regime BzR-CAP negli studi clinici

Organismi	Frequenza	Reazioni avverse
Infezioni e infestazioni	Molto frequente	Pneumonia*
	Frequente	Setticemia (incluso shock settico), herpes zoster (inclusi forme disseminate e con complicanze oculari), infezione da herpesvirus, infezioni batteriche, infezioni delle vie respiratorie superiori/inferiori, infezione micotica, herpes simplex
	Non frequente	Epatite B, infezioni*, broncopolmonite
Sistema emolinfopoietico	Molto frequente	Trombocitopenia, neutropenia febbrile, neutropenia, leucopenia, anemia, linfopenia*
Sistema emolinfopoietico	Non frequente	Pancitopenia*
Sistema immunitario	Frequente	Ipersensibilità*
Sistema immunitario	Non frequente	Reazione anafilattica
Disturbi metabolici	Molto frequente	Diminuzione dell'appetito
	Frequente	Ipokaliemia, alterazioni del glucosio ematico, iponatriemia, diabete mellito, ritenzione idrica
	Non frequente	Sindrome da lisi tumorale
Psichiatrici	Frequente	Disturbi del sonno*
Sistema nervoso	Molto frequente	Neuropatia periferica sensitiva, disestesia, neuralgia
	Frequente	Neuropatia, neuropatia motoria, perdita di coscienza (incluso sincope), encefalopatia, vertigine, disgeusia*, neuropatia autonomico-sensoriale
	Non frequente	Disturbi del sistema nervoso autonomo
Organi della vista	Frequente	Disturbi visivi*
Organi dell'udito e dell'apparato vestibolare	Frequente	Disacusia (incluso tinnito)*
Organi dell'udito e dell'apparato vestibolare	Non frequente	Vertigine*, ipoacusia (fino alla sordità)
Apparato cardiaco	Frequente	Fibrillazione cardiaca (inclusa atriale), aritmia, insufficienza cardiaca (inclusa del ventricolo sinistro e destro), ischemia miocardica, disfunzione ventricolare*
Apparato cardiaco	Non frequente	Disturbi cardiovascolari (incluso shock cardiogeno)
Vasi sanguigni	Frequente	Ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa, ipotensione ortostatica
Apparato respiratorio	Frequente	Dispnea, tosse, singhiozzo
Apparato respiratorio	Non frequente	Sindrome da distress respiratorio acuto, embolia polmonare, polmonite, ipertensione polmonare, edema polmonare (incluso acuto)
Apparato gastrointestinale	Molto frequente	Nausea e vomito, diarrea, stomatite*, costipazione
	Frequente	Emorragia gastrointestinale (inclusa delle mucose), meteorismo, dispepsia, dolore orofaringeo, gastrite, ulcere orali, disagio addominale, disfagia, infiammazione del tratto gastrointestinale, dolore addominale (incluso gastrointestinale e nell'area della milza), malattie del cavo orale*
	Non frequente	Colite (inclusa da Clostridium difficile)*
Sistema epatobiliare	Frequente	Epatotossicità (inclusi disturbi epatici)
Sistema epatobiliare	Non frequente	Insufficienza epatica
Pelle e tessuto sottocutaneo	Molto frequente	Malattie dei capelli*
Pelle e tessuto sottocutaneo	Frequente	Prurito, dermatite, eruzioni cutanee*
Apparato muscoloscheletrico	Frequente	Crampi muscolari, dolore muscoloscheletrico, dolore agli arti
Renali e sistema urinario	Frequente	Infezioni delle vie urinarie*
Condizioni generali e sede di somministrazione	Molto frequente	Piressia*, affaticamento, astenia
Condizioni generali e sede di somministrazione	Frequente	Edemi (inclusi periferici), brividi, reazioni nel sito di iniezione, malessere generale
Esami di laboratorio	Frequente	Iperbilirubinemia, alterazioni dei livelli proteici rispetto alla norma, perdita di peso, aumento di peso

* Riassunto di diversi termini MedDRA.

Descrizione delle singole reazioni avverse

Reattività del virus Herpes zoster

Mieloma multiplo

La profilassi antivirale è stata effettuata nel 26% dei pazienti trattati con la combinazione di bortezomib, melfalan e prednisone. L'herpes zoster è stato osservato nel 17% dei pazienti che non avevano ricevuto farmaci antivirali, rispetto al 3% dei pazienti che avevano ricevuto farmaci antivirali.

Linforoma a cellule del mantello

La profilassi antivirale è stata effettuata in 137 su 240 pazienti (57%) trattati con bortezomib in regime terapeutico combinato BzR-CAP. L'herpes zoster è stato osservato nell'10,7% dei pazienti che non avevano ricevuto farmaci antivirali, rispetto al 3,6% dei pazienti che avevano ricevuto farmaci antivirali.

Reattività e infezione da virus dell'epatite B (VHB)

Linforoma a cellule del mantello

Sono stati riportati casi di infezione da epatite B con esito fatale nello 0,8% dei pazienti (n = 2) nel gruppo trattato con il regime R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone) e nello 0,4% dei pazienti (n = 1) trattati con bortezomib in regime terapeutico combinato BzR-CAP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone). La frequenza complessiva di casi di epatite B è risultata simile in entrambi i gruppi di trattamento (0,8% nel gruppo BzR-CAP contro l'1,2% nel gruppo R-CHOP).

Neuropatia periferica durante il trattamento combinato

Mieloma multiplo

Negli studi in cui il bortezomib è stato utilizzato come trattamento induttivo in combinazione con desametasone (studio IFM-2005-01) e desametasone-talidomide (studio MMY-3010), si è osservata neuropatia periferica (vedere tabella 15).

Tabella 15

Frequenza di insorgenza della neuropatia periferica (PN) durante il trattamento induttivo

per grado di tossicità e necessità di interruzione del trattamento a causa della PN

Indici di neuropatia periferica	IFM-2005-01		MMY-3010
Indici di neuropatia periferica	VDDx (N = 239)	BzDx (N = 239)	TDx (N = 126)	BzTDx (N = 130)
Frequenza di NP (%)
Tutti i gradi di NP ≥ Grado II di NP ≥ Grado III di NP	3 1 ˂1	15 10 5	12 2 0	45 31 5
Sospensione del trattamento a causa di NP (%)	˂1	2	1	5

VDDx – vincristina, doxorubicina, desametasone; BzDx – bortezomib, desametasone; TDx – talidomide, desametasone; VcTDx – bortezomib, talidomide, desametasone.

Nota. La neuropatia periferica comprende neuropatia periferica, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensoriale periferica e polineuropatia.

Linforoma a cellule del mantello

Nello studio LYM-3002, in cui il bortezomib è stato utilizzato in combinazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (R-CAP), l'incidenza di neuropatia periferica con il regime combinato è riportata nella Tabella 16.

Tabella 16

Frequenza dei casi di neuropatia periferica (NP) nello studio sull'uso di bortezomib in pazienti con linfoma a cellule del mantello, per grado di tossicità e necessità di interruzione del trattamento a causa della NP

Indici di neuropatia periferica	BzR-CAP (N = 240)	R-CHOP (N = 242)
Frequenza di NP (%)
Tutti i gradi di NP	30	29
≥ Grado II di NP	18	9
≥ Grado III di NP	8	4
Sospensione del trattamento a causa di NP (%)	2	<1

BzR-CAP – bortezomib, rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone; R-CHOP – rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone.

La neuropatia periferica comprende: neuropatia periferica sensoriale, neuropatia periferica, neuropatia periferica motoria e neuropatia periferica sensomotoria.

Pazienti anziani con linfoma a cellule della zona mantello

Nel gruppo trattato con BzR-CAP, il 42,9% dei pazienti aveva un’età compresa tra 65 e 74 anni e il 10,4% era ≥ 75 anni. Sebbene i pazienti di età pari o superiore a 75 anni tollerassero peggio l’applicazione di entrambi i regimi terapeutici, la frequenza di reazioni avverse gravi era del 68% nel gruppo BzR-CAP rispetto al 48% nel gruppo R-CHOP.

Notevoli differenze nel profilo di sicurezza del bortezomib utilizzato come monoterapia per via endovenosa e sottocutanea

Nel corso di uno studio di fase III, nei pazienti ai quali era stato somministrato bortezomib per via sottocutanea, la frequenza di reazioni avverse di grado di tossicità III o superiore indotte dal trattamento era inferiore del 13% rispetto ai pazienti trattati con bortezomib per via endovenosa, e la frequenza di interruzione del trattamento con bortezomib era inferiore del 5%. La frequenza complessiva di diarrea, disturbi gastrointestinali e dolore addominale, stati astenici, infezioni delle vie respiratorie superiori e neuropatia periferica era inferiore del 12-15% nel gruppo di somministrazione sottocutanea rispetto al gruppo di somministrazione endovenosa. Inoltre, la frequenza di neuropatia periferica di grado III o superiore era inferiore del 10%, e la frequenza di interruzione della terapia a causa di neuropatia periferica era inferiore dell’8%.

Nel 6% dei pazienti si sono verificate reazioni nel sito di iniezione sottocutanea, prevalentemente arrossamento. In media, i sintomi si sono risolti entro 6 giorni; la modifica della dose è stata necessaria in 2 pazienti. In due pazienti (1%) si sono verificate reazioni gravi: un caso di prurito e un caso di arrossamento.

La frequenza di eventi letali durante il trattamento è stata del 5% nel gruppo di somministrazione sottocutanea e del 7% nel gruppo di somministrazione endovenosa. La frequenza di mortalità dovuta alla progressione della malattia è stata del 18% nel gruppo di somministrazione sottocutanea e del 9% nel gruppo di somministrazione endovenosa.

Trattamento ripetuto in pazienti con recidiva di mieloma multiplo

Nel corso di uno studio sul trattamento con bortezomib come terapia ripetuta, coinvolgente 130 pazienti con recidiva di mieloma multiplo che in precedenza avevano mostrato almeno una risposta parziale al trattamento contenente bortezomib, le reazioni avverse di qualsiasi grado di gravità che si sono verificate in almeno il 25% dei pazienti includevano prevalentemente trombocitopenia (55%), neuropatia (40%), anemia (37%), diarrea (35%) e costipazione (28%). Neuropatia periferica di qualsiasi grado di gravità e neuropatia periferica di grado ≥ III si sono verificate rispettivamente nel 40% e nell’8,5% dei pazienti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità

2 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, nella confezione originale per proteggere dal contatto con la luce. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità

Non mescolare questo medicinale con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio».

Confezione

1 flacone con polvere in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio

Sotto prescrizione medica.

Produttore

San Pharmaceutical Industries Ltd.

Indirizzo del produttore e sede operativa

Baroda Highway, Halol, Gujarat, 389350, India.