ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА БОРТЕЗОМИБ ШИЛПА

Состав:

действующее вещество: бортезомиб;

1 флакон содержит бортезомиба 3,5 мг;

вспомогательные вещества: маннит.

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированная масса или порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Бортезомиб. Код АТХ L01XG01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Бортезомиб является ингибитором протеасом, подавляющим химотрипсиноподобную активность протеасомы 26S в клетках млекопитающих. Протеасома 26S представляет собой крупный белковый комплекс, участвующий в расщеплении ключевых белков. Данный путь играет основную роль в регуляции оборота специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Ингибирование протеасомы 26S приводит к торможению протеолиза и вызывает каскад реакций, ведущих к апоптозу.

Бортезомиб обладает высокой селективностью к протеасоме. При концентрации 10 мкМ бортезомиб не ингибирует ни один из большого числа проверенных рецепторов и протеаз и более чем в 1500 раз селективнее воздействует на протеасому, чем на другие ферменты. Кинетика ингибирования протеасомы была определена in vitro; бортезомиб диссоциировал протеасому с t½ 20 минут, и, таким образом, было установлено, что ингибирование протеасомы бортезомибом является обратимым. Бортезомиб, вызывая ингибирование протеасомы, влияет на опухолевые клетки множеством путей, включая изменение регуляторных белков, контролирующих клеточный цикл, и активацию фактора ядра NF-kB. Ингибирование протеасомы приводит к остановке клеточного цикла и апоптозу. NF-kB — это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживание клеток, ангиогенез, взаимодействие «клетка – клетка» и метастазирование. При миеломе бортезомиб влияет на способность миеломных клеток взаимодействовать с микроокружением костного мозга.

Эксперименты показали, что бортезомиб обладает цитотоксическим действием в отношении многих типов раковых клеток и что раковые клетки более чувствительны к индуцированному бортезомибом апоптозу, чем нормальные клетки. In vivo бортезомиб вызывает замедление роста многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественную миелому.

Данные исследований действия бортезомиба in vitro, ex vivo и на животных моделях указывают на то, что он усиливает дифференцировку и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой, одновременно страдавших остеолитическим заболеванием на поздней стадии и получавших бортезомиб.

Фармакокинетика.

Всасывание. После внутривенного болюсного введения доз 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² у 11 пациентов с множественной миеломой и клиренсом креатинина более 50 мл/мин средняя максимальная концентрация первой дозы бортезомиба в плазме крови составляла 57 и 112 нг/мл соответственно. При последующих дозах средняя максимальная концентрация бортезомиба в плазме крови находилась в диапазоне от 67 до 106 нг/мл при дозе 1,0 мг/м² и от 89 до 120 нг/мл при дозе 1,3 мг/м².

После внутривенного болюсного или подкожного введения в дозе 1,3 мг/м² пациентам с множественной миеломой (n = 14 в группе внутривенного введения и n = 17 в группе подкожного введения) общий системный эффект после повторных доз (AUClast) был эквивалентным для подкожного и внутривенного введения. Cmax после подкожного введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл). Среднее геометрическое отношение AUClast составило 0,99, а 90 % доверительный интервал — 80,18–122,80 %.

Распределение. Средний объём распределения (Vd) бортезомиба находится в диапазоне от 1659 до 3294 литров при однократном или многократном введении доз 1,0 мг/м² или 1,3 мг/м² пациентам с множественной миеломой. Это свидетельствует о том, что бортезомиб значительно распределяется в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 0,01–1,0 мкг/мл связывание препарата с белками крови составляет 83 %. Доля бортезомиба, связанного с белками плазмы крови, не зависела от концентрации.

Метаболизм. In vitro метаболизм бортезомиба осуществляется в основном ферментами цитохрома Р450: 3A4, 2C19 и 1A2. Основным путём метаболизма является деборонирование с образованием двух метаболитов, которые затем подвергаются гидроксилированию до других метаболитов. Деборонированные метаболиты бортезомиба инактивируются как ингибиторы протеасомы 26S.

Выведение. Средний период полувыведения (Т1/2) бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Бортезомиб выводится быстрее после введения первой дозы по сравнению с последующими дозами. Средний общий клиренс составлял 102 и 112 л/ч после первой дозы 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² соответственно и находился в диапазоне от 15 до 32 л/ч и от 18 до 32 л/ч — после последующих доз 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² соответственно.

Особые группы пациентов.

Нарушения функции печени. Влияние нарушений функции печени на фармакокинетику бортезомиба оценивалось в исследованиях I фазы в течение первого цикла лечения у 60 пациентов, преимущественно с солидными опухолями и различными степенями нарушения функции печени; дозы бортезомиба варьировались от 0,5 до 1,3 мг/м².

Лёгкая степень нарушения функции печени не изменяла AUC бортезомиба по сравнению с нормальной функцией печени. Средние значения AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60 % у пациентов с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции печени. Для этих пациентов рекомендуется коррекция дозы и тщательный мониторинг в ходе лечения.

Нарушения функции почек. Фармакокинетические исследования проводились у пациентов с различной функцией почек, которые были разделены по значению клиренса креатинина (СrCL) на следующие группы: норма (СrCL ≥ 60 мл/мин/1,73 м², n = 12), лёгкие нарушения (СrCL = 40–59 мл/мин/1,73 м², n = 10), умеренные нарушения (СrCL = 20–39 мл/мин/1,73 м², n = 9) и тяжёлые (СrCL < 20 мл/мин/1,73 м², n = 3). Пациенты, находившиеся на диализе и получавшие дозу после диализа, также были включены в исследование (n = 8). Пациентам внутривенно вводили дозу бортезомиба 0,7–1,3 мг/м² дважды в неделю. Действие бортезомиба (стандартизированная доза AUC и Cmax) было сопоставимым во всех группах.

Возраст. Фармакокинетические параметры бортезомиба определяли при его применении 2 раза в неделю путём внутривенных болюсных инъекций в дозе 1,3 мг/м² у 104 пациентов детского возраста (2–16 лет), больных острым лимфобластным лейкозом или острым миелоидным лейкозом. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, значения клиренса бортезомиба увеличиваются с увеличением площади поверхности тела. Среднее геометрическое (% CV) клиренса составило 7,79 (25 %) л/ч/м², объём распределения в равновесном состоянии — 834 (39 %) л/м², период полувыведения — 100 (44 %) часов. После коррекции на площадь поверхности тела другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и пол, не оказывали клинически значимого влияния на значения клиренса бортезомиба. Значения клиренса бортезомиба у детей с учётом площади поверхности тела были сопоставимы с таковыми у взрослых.

Клинические характеристики.

Показания.

Применять в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднисоном для лечения множественной миеломы у пациентов, ранее не получавших лечение и которым не может быть проведена высокодозная химиотерапия с трансплантацией гематопоэтических стволовых клеток (терапия первой линии).

Применять в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном для лечения прогрессирующей множественной миеломы у пациентов, получавших по меньшей мере одну линию терапии и перенесших трансплантацию гематопоэтических стволовых клеток или не являющихся кандидатами для проведения трансплантации (терапия второй линии).

Применять в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом для лечения множественной миеломы у пациентов, ранее не получавших лечение и являющихся кандидатами для проведения высокодозной химиотерапии с трансплантацией гематопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия).

Применять в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднисоном для лечения мантийноклеточной лимфомы у пациентов, ранее не получавших лечение и не являющихся кандидатами для проведения трансплантации гематопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или любой из вспомогательных субстанций препарата.

Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.

При применении бортезомиба в комбинации с другими лекарственными средствами см. инструкции по медицинскому применению этих препаратов относительно дополнительных противопоказаний.

Особые меры безопасности.

Общие предупреждения. Бортезомиб Шилпа — цитотоксическое лекарственное средство. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при его растворении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контакта с кожей.

Необходимо строго соблюдать соответствующие правила асептики при манипуляциях с Бортезомибом Шилпа, поскольку препарат не содержит консервантов.

Сообщалось о летальных случаях вследствие ошибочного интратекального введения препаратов на основе бортезомиба. Бортезомиб Шилпа следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ БОРТЕЗОМИБ ШИЛПА ИНТРАТЕКАЛЬНО.

Приготовление раствора. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал.

Для внутривенного введения перед применением содержимое флакона осторожно растворить в 3,5 мл 0,9 % раствора хлорида натрия для инъекций с помощью шприца соответствующего размера, не снимая резиновую пробку с флакона. Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 1 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, рН раствора 4–7. Приготовленный раствор визуально проверить на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствуют частицы или изменился цвет, раствор не применять.

Для подкожного введения перед применением содержимое каждого флакона осторожно растворить в 1,4 мл 0,9 % раствора хлорида натрия для инъекций с помощью шприца соответствующего размера, не снимая резиновую пробку с флакона. Растворение происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 2,5 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, рН раствора 4–7. Приготовленный раствор визуально проверить на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствуют частицы или изменился цвет, раствор не применять.

Процедура надлежащей утилизации. Препарат предназначен только для однократного применения. Неиспользованный препарат или его остатки утилизируют в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования in vitro показали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450: 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Поскольку CYP2D6 слабо влияет на метаболизм бортезомиба, у пациентов-медленных метаболизаторов этого фермента не ожидается изменений общего распределения препарата.

Исследования взаимодействия лекарственных средств, оценивавшие влияние кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения), продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 35 % (90 % ДИ [1,032–1,772]) на основе данных, полученных от 12 пациентов. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов, которым одновременно с бортезомибом применяются мощные ингибиторы CYP3A4 (такие как кетоконазол, ритонавир).

Исследования влияния омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) не продемонстрировали значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба у 17 пациентов, участвовавших в исследовании.

В ходе исследований влияния рифампицина, мощного индуктора CYP3А4, с участием 6 пациентов было выявлено снижение AUC бортезомиба (после внутривенного применения) в среднем на 45 %. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами CYP3А4 (такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомиба может быть снижена.

В этом же исследовании дексаметазон, слабый индуктор CYP3A4, существенно не изменял фармакокинетику бортезомиба согласно данным, полученным от 7 пациентов.

Исследования взаимодействия лекарственных средств и влияния мелфалана и преднисона на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) с участием 21 пациента продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 17 %, что не является клинически значимым.

В ходе клинических исследований у пациентов с сахарным диабетом, принимавших пероральные гипогликемические средства, регистрировались случаи гипо- и гипергликемии. Если пациент принимает пероральные антидиабетические препараты, во время лечения бортезомибом необходимо контролировать уровень глюкозы в крови и корректировать дозу антидиабетических средств.

Особенности применения.

Если Бортезомиб Шилпа применяется в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению этих препаратов. При применении талидомида особое внимание следует уделить диагностике беременности и методам контрацепции.

Интратекальное применение. Сообщалось о летальных случаях вследствие ошибочного интратекального введения препаратов на основе бортезомиба. Бортезомиб Шилпа следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ БОРТЕЗОМИБ ШИЛПА ИНТРАТЕКАЛЬНО.

Желудочно-кишечные осложнения. Терапия бортезомибом очень часто может вызывать желудочно-кишечную токсичность, включая тошноту, диарею, запор и рвоту. Сообщалось о случаях непроходимости кишечника (частота указана как нечастая), поэтому пациенты с запором должны находиться под медицинским наблюдением.

Гематологические осложнения. Очень часто при терапии бортезомибом наблюдается гематологическая токсичность (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). В ходе исследований применения бортезомиба пациентам с рецидивирующим множественным миеломом и применения бортезомиба в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (режим лечения VcR-CAP) пациентам с ранее не леченной мантийноклеточной лимфомой одной из наиболее частых реакций гематологической токсичности была обратимая тромбоцитопения. Количество тромбоцитов, как правило, было наименьшим на 11-й день каждого цикла терапии бортезомибом и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. В среднем, наименьшее зарегистрированное количество тромбоцитов составляло около 40 % от исходного уровня в исследованиях применения бортезомиба в качестве монотерапии пациентам с множественным миеломом и 50 % — в исследованиях применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой. У пациентов с прогрессирующим миеломом тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов до начала лечения: при исходном уровне тромбоцитов < 75000/мкл у 90 % из 21 пациента количество тромбоцитов было ≤ 25000/мкл в ходе исследований, включая 14 % с уровнем < 10000/мкл, тогда как при исходном уровне тромбоцитов > 75000/мкл только у 14 % из 309 пациентов количество тромбоцитов составляло ≤ 25000/мкл.

У пациентов с мантийноклеточной лимфомой тромбоцитопения ≥ 3 степени тяжести наблюдалась чаще в группе пациентов, получавших бортезомиб (VcR-CAP), чем у пациентов, получавших лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон). Общая частота случаев кровотечений всех степеней тяжести, а также кровотечений не менее 3 степени тяжести была схожей в обеих группах. В группе лечения по схеме VcR-CAP 22,5 % пациентов нуждались в переливании тромбоцитарной массы по сравнению с 2,9 % пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP.

Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровотечений, ассоциированных с применением бортезомиба. Поэтому количество тромбоцитов следует контролировать перед введением каждой дозы препарата Бортезомиб Шилпа. Следует приостановить терапию бортезомибом, если количество тромбоцитов снижается до < 25000/мкл при монотерапии или до ≤ 30000/мкл при применении в комбинации с мелфаланом и преднизоном. Следует оценить соотношение польза/риск от лечения бортезомибом, особенно при умеренной или тяжелой тромбоцитопении и наличии факторов риска кровотечений.

Во время терапии препаратом Бортезомиб Шилпа необходимо часто проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано.

У пациентов с мантийноклеточной лимфомой наблюдались случаи обратимой нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Количество лейкоцитов, как правило, было наименьшим на 11-й день каждого цикла терапии бортезомибом и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. В ходе исследования применения бортезомиба пациентам с мантийноклеточной лимфомой колониестимулирующий фактор получали 78 % пациентов в группе лечения по схеме VcR-CAP и 61 % пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией повышен риск развития инфекций, их следует контролировать на наличие симптомов инфекции и принимать соответствующие лечебные меры. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.

Реактивация Herpes zoster. Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики для пациентов, получающих терапию бортезомибом. В ходе III фазы исследований пациентов с нелеченным множественным миеломом общая частота реактивации вируса Herpes zoster (опоясывающий лишай) была выше в группе пациентов, получавших комбинацию бортезомиб + мелфалан + преднизон (14 %), по сравнению с группой пациентов, получавших комбинацию мелфалан + преднизон (4 %).

Среди пациентов с мантийноклеточной лимфомой частота случаев опоясывающего лишая составила 6,7 % в группе лечения по схеме VcR-CAP и 1,2 % в группе лечения по схеме R-CHOP.

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ).

Перед началом лечения с применением ритуксимаба в комбинации с бортезомибом следует провести анализ на ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе следует тщательно обследовать на наличие клинических признаков и лабораторных показателей в течение и после комбинированного лечения ритуксимабом и бортезомибом. Следует рассмотреть возможность антивирусной профилактики.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Очень редко сообщалось о случаях инфекции вирусом Джона Каннингема, вызывающей ПМЛ с летальным исходом у пациентов, получавших терапию бортезомибом. Пациенты, у которых диагностировали ПМЛ, получали иммуносупрессивную терапию в анамнезе или одновременно с бортезомибом. Большинство случаев ПМЛ диагностировали в течение первых 12 месяцев после начала терапии бортезомибом. Следует регулярно обследовать пациентов на появление новых или усиления уже имеющихся неврологических симптомов, которые могут быть признаками ПМЛ, что необходимо учитывать при дифференциальной диагностике заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). При подозрении на ПМЛ следует направить пациента к врачу с опытом лечения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и принять необходимые диагностические меры. При подтверждении диагноза ПМЛ терапию бортезомибом следует прекратить.

Периферическая нейропатия. Применение бортезомиба очень часто ассоциируется с периферической нейропатией, преимущественно сенсорной. Однако сообщалось о случаях тяжелой моторной нейропатии, с сенсорной периферической нейропатией или без нее. Как правило, частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5-м цикле применения бортезомиба.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов на наличие симптомов нейропатии, таких как жжение, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, невропатическая боль или слабость.

В ходе III фазы исследования, в котором сравнивалось внутривенное применение бортезомиба с подкожным, частота периферической нейропатии II степени тяжести составила 24 % в группе подкожного применения и 41 % в группе внутривенного применения. Периферическая нейропатия III степени тяжести возникала у 6 % пациентов в группе подкожного применения и у 16 % пациентов в группе внутривенного применения.

При появлении или ухудшении течения периферической нейропатии пациентам следует пройти неврологическое обследование; может потребоваться коррекция дозы, режима применения или изменение пути введения на подкожный. Нейропатию лечили поддерживающими мерами.

Необходим регулярный контроль за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также неврологическое обследование пациентов, получающих бортезомиб в комбинации с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатией (такими как талидомид); следует рассмотреть необходимость снижения дозы или прекращения лечения.

Помимо периферической нейропатии, возможное влияние вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее влиянии на эти побочные реакции ограничена.

Судороги. У пациентов с судорогами или с эпилепсией в анамнезе наблюдались редкие случаи развития судорог. При лечении пациентов, имеющих какие-либо факторы развития судорог, необходима особая осторожность.

Гипотензия. Терапия бортезомибом часто сопровождается постуральной/ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или умеренной степени тяжести и наблюдается на протяжении всего лечения. Пациенты, у которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении бортезомиба (внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии до начала терапии бортезомибом. Большинство пациентов нуждались в лечении ортостатической гипотензии, у меньшего числа пациентов наблюдались случаи потери сознания. Ортостатическая/постуральная гипотензия не была четко связана с болюсной инфузией бортезомиба, механизм ее развития неизвестен. Возможно, он связан с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомиба или бортезомиб может усугублять общее состояние, включая усиление диабетической или амилоидной нейропатии. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе потерю сознания и применяющих лекарственные средства с гипотензивным эффектом, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикостероидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу гипотензивных препаратов. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу при появлении головокружения, предобморочного состояния или потери сознания.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES). Сообщалось о случаях заболевания PRES у пациентов, получающих терапию бортезомибом. PRES является редким обратимым неврологическим нарушением, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие неврологические нарушения и нарушения со стороны органов зрения. Для подтверждения диагноза необходимо провести сканирование мозга, желательно с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). При появлении PRES применение бортезомиба следует прекратить.

Сердечная недостаточность. При применении бортезомиба сообщалось о случаях развития или ухудшения течения уже имеющейся застойной сердечной недостаточности и/или снижения фракции выброса левого желудочка. Развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может способствовать задержка жидкости в организме. Пациенты с факторами риска или с заболеванием сердца должны находиться под наблюдением.

Исследования ЭКГ. Наблюдались отдельные случаи удлинения интервала QT в клинических исследованиях. Причина не была установлена.

Нарушения функции легких. У пациентов, применяющих бортезомиб, редко наблюдались случаи острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СОДН). Некоторые из этих случаев имели летальные исходы. Перед началом лечения рекомендуется проводить рентгенологическое обследование с целью получения информации об исходном состоянии легких и сопоставления в случае потенциального нарушения функций легких, вызванного лечением.

При появлении новых или усиления уже имеющихся легочных симптомов (таких как кашель, одышка) следует быстро провести диагностику и принять соответствующие лечебные меры. Необходимо взвесить преимущества/риски дальнейшего применения бортезомиба.

В клинических исследованиях два пациента (из двух), которым применяли высокие дозы цитарабина (2 г/м² в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии с даунорубицином и бортезомибом при рецидивной острой миелоидной лейкемии, умерли от СОДН в начале курса лечения. Поэтому данный специфический режим одновременного применения с высокими дозами цитарабина (2 г/м² в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется.

Нарушения функции почек. У пациентов с множественным миеломом часто наблюдаются нарушения функции почек. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния таких пациентов.

Нарушения функции печени. Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени концентрация бортезомиба может увеличиваться. Таких пациентов следует лечить с уменьшенными дозами и тщательно наблюдать за признаками токсичности.

Реакции со стороны печени. Редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности у пациентов, получавших терапию бортезомибом одновременно с другими препаратами, и у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями. Также сообщалось о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемии и гепатита, которые проходили после отмены бортезомиба.

Синдром лизиса опухоли. Поскольку бортезомиб является цитотоксическим агентом, способным быстро уничтожать опухолевые плазматические клетки, возможен риск развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска, в первую очередь, входят пациенты с высокой опухолевой массой до начала лечения. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния таких пациентов и принятие необходимых мер.

Предупреждения о совместном применении других лекарственных средств. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача при комбинировании бортезомиба с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при комбинировании бортезомиба с субстратами CYP3A4 или CYP2C9.

Перед началом лечения препаратом следует скорректировать функцию печени при ее нарушении и соблюдать осторожность при применении препарата пациентам, которые используют пероральные гипогликемические средства.

Потенциально иммуноопосредованные реакции. Иммуноопосредованные реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с сыпью и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались редко. Бортезомиб следует отменить при развитии тяжелых реакций.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контрацепция у женщин и мужчин

Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания.

Беременность

Клинических данных о применении бортезомиба у беременных нет. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не изучены.

В ходе доклинических исследований бортезомиб в максимально переносимых дозах не оказывал влияния на эмбриональное развитие крыс и кроликов в период органогенеза. Исследований пре- и постнатального развития у животных не проводили. Бортезомиб Шилпа не рекомендуется применять в период беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует терапии бортезомибом. Если бортезомиб применяется в период беременности или если беременность наступает в ходе лечения бортезомибом, пациент должен быть проинформирован о потенциальном вредном воздействии на плод.

Талидомид — лекарственное средство с известным тератогенным воздействием на человека, вызывающее тяжелые врожденные пороки, угрожающие жизни. Талидомид противопоказан к применению в период беременности и женщинам репродуктивного возраста. Пациентам, применяющим бортезомиб в комбинации с талидомидом, следует соблюдать требования по предотвращению беременности. См. также инструкцию по медицинскому применению талидомида.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли бортезомиб в грудное молоко, однако для предотвращения развития тяжелых нежелательных эффектов у ребенка женщинам не рекомендуется кормить грудью во время применения лекарственного средства Бортезомиб Шилпа.

Фертильность

Исследований влияния бортезомиба на фертильность не проводили.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Бортезомиб оказывает умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Применение лекарственного средства Бортезомиб Шилпа очень часто может быть связано с усталостью, часто — с головокружением, ортостатической/постуральной гипотензией или нарушением зрения, редко — с обмороком. Поэтому пациенты должны быть внимательны при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, а также избегать управления автотранспортом или работы с другими механизмами при возникновении этих симптомов.

Способ применения и дозы.

Лечение следует начинать под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт лечения пациентов с онкологическими заболеваниями, хотя Бортезомиб Шилпа может применяться медицинским работником, имеющим опыт использования противоопухолевых средств. Приготовление раствора должно осуществляться только квалифицированным медицинским персоналом.

Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, получившие не менее одной линии терапии)

Монотерапия.

Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12–21). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. При достижении полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но без полной ремиссии, рекомендуется продолжение терапии бортезомибом, но не более 8 циклов. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Рекомендации по коррекции дозы и возобновлению применения бортезомиба в качестве монотерапии.

В случае развития любого негематологического токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением нейропатий, терапию бортезомибом необходимо приостановить. После исчезновения симптомов токсичности терапию бортезомибом можно возобновить в дозе, уменьшенной на 25 % (дозу 1,3 мг/м² уменьшить до 1 мг/м²; дозу 1 мг/м² уменьшить до 0,7 мг/м²). Если симптомы токсичности не исчезают или вновь проявляются при применении сниженной дозы, следует рассмотреть возможность отмены бортезомиба, если только преимущества от его применения не превышают риска.

Нейропатическая боль и/или периферическая нейропатия.

При появлении нейропатической боли и/или периферической нейропатии дозу препарата следует изменить (см. таблицу 1). Пациентам с тяжелой нейропатией в анамнезе применение бортезомиба следует проводить только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Таблица 1

Рекомендуемое* изменение дозы при развитии вызванной бортезомибом нейропатии

Тяжесть нейропатии	Изменение дозы и частоты введения
I степень (асимптоматическая; исчезновение глубоких сухожильных рефлексов или парестезия) без боли или потери функций	Коррекция дозы и режима введения не требуется
I степень с болью или II степень (симптомы умеренной тяжести; ограничение повседневной инструментальной активности)**	Снизить дозу до 1 мг/м² или изменить режим лечения бортезомибом на 1,3 мг/м² 1 раз в неделю
II степень с болью или III степень (тяжелые симптомы; ограничение повседневного самообслуживания)***	Приостановить применение бортезомиба до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, уменьшив дозу до 0,7 мг/м² 1 раз в неделю.
IV степень (последствия, угрожающие жизни, требуется немедленное вмешательство) и/или тяжелая вегетативная нейропатия	Отменить применение бортезомиба

* На основании изменений дозировки в исследованиях II и III фаз множественной миеломы и в постмаркетинговый период.

** Повседневная инструментальная активность включает приготовление пищи, покупки, пользование телефоном и т.д.

*** Повседневный уход за собой включает купание, одевание/раздевание, прием пищи, пользование туалетом, прием лекарственных средств, передвижение вне постели и т.д.

Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином.

Пегилированный липосомальный доксорубицин применяют в дозе 30 мг/м² на 4-й день цикла терапии бортезомибом путем 1-часовой внутривенной инфузии после инъекции бортезомиба.

Следует применять до 8 циклов такой комбинированной терапии при условии, что заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, достигшие полной ремиссии, могут продолжать лечение в течение как минимум 2 циклов после достижения полного ответа, даже если это требует проведения более 8 циклов лечения. Пациенты, у которых уровни парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение, пока оно переносится и наблюдается ответ на терапию.

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Дексаметазон применяют перорально в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла применения бортезомиба.

Пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырёх циклов, могут продолжать лечение этой комбинацией в течение максимум четырёх дополнительных циклов. См. также инструкцию по медицинскому применению дексаметазона.

Рекомендации по коррекции доз комбинированной терапии пациентам с прогрессирующей множественной миеломой.

См. рекомендации по коррекции дозы бортезомиба при монотерапии, приведённые выше.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, не являющихся кандидатами на трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток

Комбинированная терапия с мелфаланом и преднисоном.

Бортезомиб Шилпа (бортезомиб) необходимо вводить внутривенно или подкожно в комбинации с пероральным мелфаланом и пероральным преднисоном в течение девяти 6-недельных циклов лечения (см. таблицу 2). В циклах 1–4 бортезомиб вводят дважды в неделю (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни). В циклах 5–9 бортезомиб вводят 1 раз в неделю (1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни). Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Мелфалан и преднисон применяют перорально в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й дни первого недели каждого цикла.

Таблица 2

Рекомендуемый режим дозирования бортезомиба при комбинированном применении с мелфаланом и преднисоном

Бортезомиб Шилпа 2 раза в неделю (1–4 циклы)
Неделя	1								2				3	4		5			6
Бортезомиб (1,3 мг/м2)	1 день	--		--		4 день			8 день		11 день		Перерыв	22 день	25 день	29 день		32 день	Перерыв
M (9 мг/м2) P (60 мг/м2)	1 день	2 день		3 день			4 день		--		--		Перерыв	--	--	--		--	Перерыв
Бортезомиб Шилпа 1 раз в неделю (5–9 циклы)
Неделя	1									2		3		4			5		6
Бортезомиб (1,3 мг/м2)	1 день		--		--			--		8 день		Перерыв		22 день			29 день		Перерыв
M (9 мг/м2) P (60 мг/м2)	1 день		2 день		3 день			4 день		--		Перерыв		--			--		Перерыв

M − мелфалан, P − преднизон.

Рекомендации по коррекции дозировки и восстановлению комбинированной терапии мелфаланом и преднизоном.

Перед началом нового цикла лечения:

количество тромбоцитов должно быть ≥ 70 × 10⁹/л и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1,0 × 10⁹/л,
негематологическая токсичность должна вернуться к степени I или исходному уровню.

Таблица 3

Коррекция дозы при последующих циклах терапии бортезомибом в комбинации с мелфаланом и преднизоном

Токсичность	Изменение дозы или прекращение лечения
Гематологическая токсичность в ходе цикла: если в предыдущем цикле развилась продолжительная нейтропения или тромбоцитопения IV степени, либо тромбоцитопения с кровотечением	Рассмотреть возможность уменьшения дозы мелфалана на 25 % в следующем цикле
если количество тромбоцитов ≤ 30 × 10⁹/л или абсолютное количество нейтрофилов ≤ 0,75 × 10⁹/л в день введения бортезомиба (кроме 1-го дня)	Отложить введение дозы лекарственного средства Бортезомиб Шилпа
если пропущено несколько доз бортезомиба в цикле (≥ 3 дозы при введении два раза в неделю или ≥ 2 дозы при введении один раз в неделю)	Дозу бортезомиба следует уменьшить на 1 уровень (с 1,3 мг/м² до 1 мг/м² или с 1 мг/м² до 0,7 мг/м²)
Негематологическая токсичность ≥ III степени	Лечение бортезомибом следует отложить до облегчения симптомов до исходного уровня или до I степени тяжести. После этого бортезомиб можно снова вводить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м² до 1 мг/м² или с 1 мг/м² до 0,7 мг/м²). При бортезомиб-индуцированной невропатической боли и/или периферической нейропатии следует изменять дозу бортезомиба в соответствии с таблицей 1.

См. также инструкции по медицинскому применению мелфалана и преднисона.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, являющихся кандидатами на трансплантацию гематопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия)

Комбинированная терапия с дексаметазоном

Дексаметазон принимать перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения бортезомибом.

Применять 4 цикла лечения данной комбинацией.

Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом

Дексаметазон принимать перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения бортезомибом.

Талидомид принимать перорально в дозе 50 мг в сутки в 1–14-й дни цикла; при хорошей переносимости препарата дозу следует увеличить до 100 мг в сутки в 15–28-й дни цикла; далее дозу можно увеличить до 200 мг в сутки, начиная со второго цикла (см. таблицу 4).

Применять 4 цикла лечения. Пациентам с частичной или полной реакцией на лечение рекомендуется получить дополнительно 2 цикла терапии.

Таблица 4

Рекомендуемый режим дозирования лекарственного средства Бортезомиб Шилпа при комбинированном применении с дексаметазоном и талидомидом у пациентов с нелеченной множественной миеломой, являющихся кандидатами на трансплантацию гематопоэтических стволовых клеток

Бортезомиб + Dx	Циклы 1–4
	Неделя	1		2		3
	Бортезомиб (1,3 мг/м2)	День 1, 4		День 8, 11		Перерыв
	Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4		День 8, 9, 10, 11		-
Бортезомиб + Dx + Т	Цикл 1
	Неделя	1	2		3		4
	Бортезомиб (1,3 мг/м2)	День 1, 4	День 8, 11		Перерыв		Перерыв
	Т (50 мг)	Ежедневно	Ежедневно		-		-
	Т (100 мг)а	-	-		Ежедневно		Ежедневно
	Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11		-		-
	Циклы 2–4b
	Бортезомиб (1,3 мг/м2)	День 1,4	День 8, 11		Перерыв		Перерыв
	Т (200 мг)а	Ежедневно	Ежедневно		Ежедневно		Ежедневно
	Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11		-		-

Dx − дексаметазон; Т − талидомид.

а Дозу талидомида повысить до 100 мг с 3-й недели 1-го цикла, если переносится доза 50 мг, и до 200 мг, если переносится доза 100 мг.

b Пациентам, у которых отмечается частичный ответ после 4 циклов лечения, можно провести до 6 циклов лечения.

Рекомендации по коррекции дозы для пациентов, являющихся кандидатами на трансплантацию

Для коррекции дозы при развитии нейропатий см. рекомендации по коррекции дозы при применении лекарственного средства Бортезомиб Шилпа в качестве монотерапии.

При необходимости применения лекарственного средства Бортезомиб Шилпа в сочетании с другими цитостатическими препаратами рекомендации по коррекции дозы этих лекарственных средств при развитии токсичности см. в инструкциях по применению указанных лекарственных средств.

Нелеченная мантийноклеточная лимфома

Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфаном, доксорубицином и преднисоном (режим VcR-CAP)

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим
10-дневным перерывом (дни 12–21). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.
Применять
6 циклов лечения. Пациентам, у которых ответ на лечение впервые продемонстрирован в течение 6-го цикла лечения, рекомендуется получить 2 дополнительных цикла терапии.

Лекарственные средства, применяемые внутривенными инфузиями в 1-й день каждого
3-недельного цикла терапии бортезомибом: ритуксимаб в дозе 375 мг/м², циклофосфан –
750 мг/м², доксорубицин – 50 мг/м².

Преднизон применять перорально в дозе 100 мг/м² в 1, 2, 3, 4 и 5-й дни каждого цикла терапии бортезомибом.

Рекомендации по коррекции дозировки для пациентов с нелеченой мантийноклеточной лимфомой

Перед началом нового цикла лечения:

количество тромбоцитов должно быть ≥ 100 000 кл/мкл, и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1500 кл/мкл;
количество тромбоцитов должно быть ≥ 75 000 кл/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезёнки;
уровень гемоглобина должен быть ≥ 8 г/дл;
негематологическая токсичность должна вернуться к степени I или исходному уровню.

Следует приостановить терапию бортезомибом при появлении любой негематологической токсичности
≥ степени III тяжести (за исключением нейропатии), связанной с применением бортезомиба, или гематологической токсичности ≥ степени III тяжести. Рекомендации по коррекции доз см. в таблице 5.

Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении.

Таблица 5

Коррекция дозы во время терапии для пациентов с нелеченой мантийноклеточной лимфомой

Токсичность	Изменение дозы или приостановление лечения
Гематологическая токсичность
Нейтропения ≥ III степени, сопровождающаяся лихорадкой, нейтропения IV степени, продолжающаяся более 7 дней, количество тромбоцитов ˂ 10000 кл/мкл.	Следует приостановить применение бортезомиба на срок до 2 недель, пока абсолютное количество нейтрофилов не восстановится до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов до ≥ 25000 кл/мкл. Если после этого токсичность не уменьшается (показатели крови не восстанавливаются до указанных выше значений), следует отменить применение бортезомиба. Если токсичность уменьшается (абсолютное количество нейтрофилов восстанавливается до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов до ≥ 25000 кл/мкл), терапию бортезомибом можно возобновить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м² до 1 мг/м² или с 1 мг/м² до 0,7 мг/м²).
Если количество тромбоцитов составляет ˂ 25000 кл/мкл или абсолютное количество нейтрофилов составляет ˂ 750 кл/мкл в день применения бортезомиба (за исключением 1-го дня каждого цикла лечения).	Отложить введение дозы бортезомиба.
Негематологическая токсичность ≥ III степени, связанная с применением бортезомиба.	Лечение препаратом Бортезомиб Шилпа следует приостановить до облегчения симптомов как минимум до II степени тяжести. Затем бортезомиб можно снова вводить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м² до 1 мг/м² или с 1 мг/м² до 0,7 мг/м²). В случае нейропатической боли и/или периферической нейропатии, вызванных бортезомибом, следует изменять дозу бортезомиба, как указано в таблице 1.

При применении лекарственного средства Бортезомиб Шилпа с другими химиотерапевтическими средствами см. также инструкции по применению этих лекарственных средств относительно коррекции доз этих средств при возникновении токсичности.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

На сегодняшний день нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет.

Исследований применения бортезомиба у пожилых пациентов с нелеченой множественной миеломой, которые являются кандидатами на проведение лечения высокими дозами химиотерапии с трансплантацией гематопоэтических стволовых клеток, не проводилось. Поэтому невозможно дать рекомендации по коррекции дозы для этой группы пациентов.

В исследовании применения бортезомиба у пациентов с нелеченой мантийноклеточной лимфомой возраст 42,9 % пациентов составлял 65–74 года, 10,4 % пациентов — ≥ 75 лет. Пациенты в возрасте 75 лет и старше хуже переносили лечение в обеих группах (режимы VcR-CAP и R-CHOP).

Пациенты с нарушениями функции печени

Пациентам с легкими нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. Пациентам со среднетяжелыми и тяжелыми нарушениями функции печени следует начинать терапию бортезомибом с дозы 0,7 мг/м² в течение первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг/м² или уменьшением дозы до 0,5 мг/м² в зависимости от переносимости препарата пациентом.

Таблица 6

Рекомендации по изменению начальных доз бортезомиба для пациентов с нарушениями функции печени

Степень нарушения функций печени*	Уровень билирубина	Уровни АСТ	Коррекция исходной дозы
Легкая	≤ 1,0 × ВГН	> ВГН	Не требуется
Легкая	> 1,0× – 1,5× ВГН	Любые	Не требуется
Умеренная	> 1,5× – 3× ВГН	Любые	Снижение дозы бортезомиба до 0,7 мг/м2 в первом цикле лечения. Последующее увеличение дозы до 1,0 мг/м2 или уменьшение дозы до 0,5 мг/м2 в зависимости от переносимости препарата.
Тяжелая	> 3× ВГН	Любые

АСТ – аспартатаминотрансфераза; ВГН – верхняя граница нормы.

* На основании классификации степеней тяжести нарушения функции печени (лёгкая, умеренная и тяжёлая) Рабочей группы по дисфункции органов Национального института рака США.

Пациенты с нарушениями функций почек

Фармакокинетика бортезомиба не зависит от лёгкой и умеренной степени почечной недостаточности (клиренс креатинина > 20 мл/мин/1,73 м²), поэтому коррекция дозы не требуется для этой группы пациентов. Неизвестно, влияет ли тяжёлая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (клиренс креатинина < 20 мл/мин/1,73 м²). Поскольку диализ может снижать концентрацию бортезомиба, препарат следует вводить после процедуры диализа.

Способ применения.

Бортезомиб Шилпа применять путём внутривенного или подкожного введения. Случайные внутричерепные введения препарата приводили к летальному исходу.

Внутривенно.

Раствор непосредственно после приготовления вводить в виде 3–5-секундной внутривенной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который после инъекции следует промыть 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Подкожно.

Раствор непосредственно после приготовления вводить подкожно путём инъекции под углом 45–90°, выбирая участки на бедрах (левом или правом) или животе (слева или справа). Следует чередовать места введения препарата.

Если при подкожных инъекциях возникают нежелательные реакции в месте введения, можно вводить раствор Бортезомиб Шилпа с меньшей концентрацией подкожно (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или вводить раствор Бортезомиб Шилпа внутривенно.

Дети.

Безопасность и эффективность применения бортезомиба у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данных, доступных на сегодняшний день, недостаточно, чтобы сформулировать рекомендации по дозировке для детей.

Передозировка.

У пациентов превышение рекомендованной дозы более чем вдвое сопровождалось острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией с летальным исходом.

Специфический антидот к бортезомибу неизвестен. В случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать показатели гемодинамики (инфузионная терапия, вазопрессорные и/или инотропные препараты) и температуру тела.

Побочные реакции.

Среди тяжелых побочных реакций при лечении бортезомибом редко сообщалось о сердечной остановке, синдроме лизиса опухоли, легочной гипертензии, синдроме обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES), острых диффузных инфильтративных легочных нарушениях и очень редко — о вегетативной нейропатии. Наиболее часто встречающимися побочными реакциями при применении бортезомиба являются тошнота, диарея, запор, рвота, слабость, лихорадка, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий герпес и миалгия.

Множественная миелома.

Побочные реакции, приведенные в таблице 7, считаются потенциально связанными с применением бортезомиба. Эти побочные реакции основаны на данных, полученных от 5476 пациентов, из которых 3996 пациентам бортезомиб применяли в дозе 1,3 мг/м². В общей сложности бортезомиб применяли для лечения множественной миеломы 3974 пациентам.

Побочные реакции распределены по органо-системным классификациям и частоте возникновения. Частота определялась следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции перечислены в порядке убывания тяжести. Также включены побочные реакции, не наблюдавшиеся в ходе клинических исследований, но о которых сообщалось в постмаркетинговый период.

Таблица 7

Системы органов	Частота	Побочная реакция
Инфекции и инвазии	Часто	Опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с осложнениями со стороны глаз), пневмония, простой герпес, грибковая инфекция*
	Нечасто	Инфекции, бактериальные инфекции, вирусные инфекции, сепсис (включая септический шок), бронхопневмония, герпесвирусная инфекция, герпетический менингоэнцефалит#, бактериемия (включая стафилококковую), ячмень, грипп, воспаление подкожной клетчатки, инфекции, связанные с устройством введения, инфекции кожи, ушные инфекции, стафилококковая инфекция, зубная инфекция
	Редко	Менингит (включая бактериальный), вирусная инфекция Эпштейна – Барр, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, поствирусный синдром усталости
Доброкачественные новообразования, злокачественные и неуточнённые (включая кисты и полипы)	Редко	Злокачественная опухоль, плазмоцитарная лейкемия, почечно-клеточная карцинома, опухолевое разрастание, микозная миелома, доброкачественное новообразование*
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто	Тромбоцитопения, нейтропения, анемия*
	Часто	Лейкопения, лимфопения
	Нечасто	Панцитопения, фебрильная нейтропения, коагулопатия, лейкоцитоз*, лимфаденопатия, гемолитическая анемия#
	Редко	Синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови, тромбоцитоз*, синдром повышенной вязкости крови, тромбоцитопатия, тромбоцитопеническая пурпура, другие болезни крови и кроветворных органов, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация
Со стороны иммунной системы	Нечасто	Ангионевротический отёк#, гиперчувствительность*
Со стороны иммунной системы	Редко	Анафилактический шок, амилоидоз, иммунноопосредованные реакции III типа
Со стороны эндокринной системы	Нечасто	Синдром Кушинга, гипертиреоз, нарушение секреции антидиуретического гормона
Со стороны эндокринной системы	Редко	Гипотиреоз
Метаболические нарушения	Очень часто	Снижение аппетита
	Часто	Обезвоживание, гипокалиемия, гипонатриемия, изменение уровня глюкозы в крови, гипокальциемия, изменение уровня ферментов*
	Нечасто	Синдром лизиса опухоли, ухудшение состояния пациентаª, гипомагниемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипернатриемия, нарушение уровня мочевой кислоты, сахарный диабет, задержка жидкости
	Редко	Гипермагниемия, ацидоз, нарушение электролитного баланса, гиперволемия, гипохлоремия, гиповолемия, гиперхлоремия, гиперфосфатемия*, метаболические расстройства, недостаточность витаминов группы В, недостаточность витамина В12, подагра, увеличение аппетита, непереносимость алкоголя
Со стороны психики	Часто	Нарушения настроения, тревожное расстройство, нарушения сна*
	Нечасто	Психическое расстройство, галлюцинации, психотическое расстройство, спутанность сознания, возбуждение
	Редко	Суицидальные мысли*, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо
Со стороны нервной системы	Очень часто	Невропатии, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия*
	Часто	Моторная нейропатия, потеря сознания (в т. ч. синкопе), головокружение, дисгевзия, летаргия, головная боль
	Нечасто	Тремор, сенсомоторная периферическая нейропатия, дискинезия, нарушение координации и равновесия, потеря памяти (без деменции), энцефалопатия, синдром обратимой задней энцефалопатии#, нейротоксичность, судорожные расстройства, постгерпетическая невралгия, расстройства речи, синдром беспокойных ног, мигрень, ишиас, нарушения внимания, нарушение рефлексов*, паросмия
	Редко	Кровоизлияние в мозг, внутричерепное кровоизлияние (в т. ч. субарахноидальное), отёк мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, нарушение вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепно-мозгового нерва, паралич, парез*, пресинкопе, синдром поражения ствола мозга, цереброваскулярное расстройство, поражение нервных корешков, психомоторная гиперактивность, сдавление спинного мозга, другие когнитивные расстройства, моторные дисфункции, другие расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония
Со стороны органов зрения	Часто	Отёк глаз, нарушение зрения, конъюнктивит*
	Нечасто	Очные кровотечения, инфекции век, воспаление глаз, диплопия, сухость глаз, раздражение глаз*, боль в глазах, увеличение слезоотделения, выделения из глаз
	Редко	Поражение роговицы, экзофтальм, ретинит, скотома, другие болезни глаз (и век), приобретённый дакриоаденит, фотофобия, фотопсия, невропатия зрительного нерва#, различные степени ухудшения зрения (до слепоты)
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Часто	Вертинго*
	Нечасто	Дизакузия (в т. ч. тиннит), снижение слуха (до глухоты), дискомфорт в ушах
	Редко	Кровотечение из уха, вестибулярный нейронит, другие заболевания уха
Со стороны сердца	Нечасто	Тампонада сердца#, кардиопульмональный шок, фибрилляция сердца (в т. ч. предсердий), сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков), аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в т. ч. перикардиальный экссудат), кардиомиопатия, дисфункция желудочков, брадикардия
Со стороны сердца	Редко	Трепетание предсердий, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, сердечно-сосудистые расстройства (в т. ч. кардиогенный шок), трепетание-мерцание, нестабильная стенокардия, нарушения со стороны клапанов сердца*, недостаточность коронарной артерии, остановка синусового узла
Со стороны сосудистой системы	Часто	Гипотензия, ортостатическая гипотензия, гипертензия
	Нечасто	Нарушение мозгового кровообращения#, тромбоз глубоких вен, кровотечение, тромбофлебит (в т. ч. поверхностный), сосудистый коллапс (в т. ч. гиповолемический шок), флебит, приливы, гематома (в т. ч. парафренальная), нарушение периферического кровообращения, васкулит, гиперемия (включая глазную)
	Редко	Эмболия периферических сосудов, лимфатический отёк, бледность, эритромелалгия, расширение сосудов, обесцвечивание сосудов, венозная недостаточность
Со стороны дыхательной системы	Часто	Одышка, носовое кровотечение, инфекции нижних/верхних дыхательных путей, кашель*
	Нечасто	Лёгочная эмболия, плевральный выпот, отёк лёгких (включая острый), лёгочное внутрисосудистое кровоизлияние#, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь лёгких, гипоксемия, ухудшение проходимости дыхательных путей, гипоксия, плеврит, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание
	Редко	Недостаточность лёгких, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, коллапс лёгкого, лёгочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция лёгких, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз лёгких, бронхиальные расстройства, гипокапния, интерстициальное заболевание лёгких, инфильтрация лёгких, ощущение сдавления в горле, сухость в горле, увеличение секреции верхних дыхательных путей, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Тошнота и рвота, диарея, запор
	Часто	Желудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. слизистых оболочек), диспепсия, стоматит, вздутие живота, боль в ротоглотке, боль в животе (в т. ч. желудочно-кишечная и в области селезёнки), заболевания полости рта*, метеоризм
	Нечасто	Панкреатит (в т. ч. хронический), рвота кровью, отёк губ, непроходимость желудочно-кишечного тракта (в т. ч. непроходимость тонкого кишечника, илеус), дискомфорт в животе, язвы в полости рта, энтерит, гастрит, кровотечение из дёсен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит (в т. ч. вызванный Clostridiumdifficile), ишемический колит#, воспаление желудочно-кишечного тракта, дисфагия, синдром раздражённого кишечника, другие желудочно-кишечные расстройства, налёт на языке, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, заболевания слюнных желёз*
	Редко	Острый панкреатит, перитонит, отёк языка, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония сфинктера прямой кишки, фекалома, желудочно-кишечные язвы и перфорации, гипертрофия дёсен, мегаколон, ректальные выделения, образование пузырьков в ротоглотке*, боль в губах, пародонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия, аномальные дефекации
Со стороны печеночно-желчной системы	Часто	Изменение уровней печеночных ферментов*
	Нечасто	Гепатотоксичность (в т. ч. расстройства печени), гепатит*, холестаз
	Редко	Печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда – Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровоизлияние, желчнокаменная болезнь
Со стороны кожи и подкожных тканей	Часто	Сыпь, зуд, эритема, сухость кожи
	Нечасто	Многоформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсические высыпания на коже, токсический эпидермальный некролиз#, синдром Стивенса – Джонсона#, дерматит, заболевания волос, петехии, экхимоз, раздражение кожи, пурпура, уплотнение кожи, псориаз, гипергидроз, ночное потоотделение, пролежни#, акне, пузыри, нарушение пигментации кожи
	Редко	Кожные реакции, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, подкожное кровоизлияние, сетчатое ливедо, индурация кожи, папулы, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, другие расстройства кожи, эритроз, язвы кожи, заболевания ногтей
Со стороны костно-мышечной системы	Очень часто	Боль в мышцах и костях*
	Часто	Спазмы мышц*, боль в конечностях, мышечная слабость
	Нечасто	Подёргивание мышц, отёк суставов, артрит, скованность суставов, миопатии, ощущение тяжести
	Редко	Рабдомиолиз, дисфункция височно-нижнечелюстного сустава, фистула, выпот в суставе, боль в челюсти, заболевания костей, инфекции и воспаления мышечно-скелетной системы и соединительной ткани*, синовиальная киста
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Часто	Почечная недостаточность*
	Нечасто	Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, инфекции мочевыводящих путей, признаки и симптомы расстройств мочевыводящих путей, гематурия, задержка мочи, нарушения мочеиспускания, протеинурия, азотемия, олигурия, полакиурия
	Редко	Раздражение мочевого пузыря
Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз	Нечасто	Вагинальное кровотечение, генитальная боль*, эректильная дисфункция
Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз	Редко	Расстройства яичек*, простатит, расстройства молочных желёз у женщин, чувствительность придатков яичек, воспаление придатков яичек, боль в области таза, язвы вульвы
Врождённые, семейные и генетические расстройства	Редко	Аплазия, мальформации желудочно-кишечного тракта, ихтиоз
Общие осложнения и реакции в месте введения	Очень часто	Лихорадка*, утомление, астения
	Часто	Отёки (в т. ч. периферические), озноб, боль, жар
	Нечасто	Ухудшение общего физического состояния, отёк лица, реакции в месте инъекции, заболевания слизистых оболочек, боль в груди, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация, осложнения, связанные с установкой катетера, ощущение жажды, дискомфорт в груди, ощущение изменения температуры тела, боль, связанная с инъекцией*
	Редко	Летальный исход (включая внезапный), полиорганная недостаточность, кровотечения в месте введения, грыжа (в т. ч. хиатальная), ухудшение заживления, воспаление, флебит в месте инъекции, болезненность, язва, раздражение, некардиальная боль за грудиной, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела
Изменения лабораторных показателей	Часто	Снижение массы тела
	Нечасто	Гипербилирубинемия, отклонение уровня белков от нормы, увеличение массы тела, отклонение показателей крови*, увеличение уровня С-реактивного белка
	Редко	Отклонение от нормы газов крови, отклонение на электрокардиограмме (в т. ч. удлинение интервала QT), отклонение от нормы международного нормализованного отношения, повышение кислотности желудка, повышение степени агрегации тромбоцитов, повышение уровня тропонина I, идентификация вирусов в серологических реакциях, отклонение в анализе мочи*
Процедурные осложнения	Нечасто	Падение, спутанность сознания
Процедурные осложнения	Редко	Трансфузионные реакции, переломы, дрожь, повреждение лица, повреждение суставов, ожоги, разрыв кожи, процедурная боль, радиационные поражения
Хирургические и медицинские процедуры	Редко	Активация макрофагов

* Понятие объединяет более чем один термин MedDRA (MedDRA — медицинский словарь для регуляторной деятельности).

Из постмаркетинговых источников.

ª Ухудшение состояния пациента — общий термин, определяемый как потеря массы тела более чем на 5 %, снижение аппетита, плохое питание и отсутствие физической активности, часто ассоциируется с обезвоживанием, депрессией, иммунной дисфункцией и низким уровнем холестерина. Ухудшение состояния пациента не является отдельным заболеванием или синдромом; скорее, это неспецифические проявления основного физического, умственного или психосоциального состояния.

Мантийноклеточная лимфома.

Профиль безопасности применения бортезомиба у 240 пациентов с мантийноклеточной лимфомой, получавших бортезомиб в дозе 1,3 мг/м² в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднисоном (VcR-CAP), и у 242 пациентов, получавших ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднисон (R-CHOP), в целом был схожим с профилем безопасности у пациентов с множественной миеломой; основные различия приведены ниже. Дополнительными побочными реакциями, наблюдавшимися при применении бортезомиба в составе комбинированной терапии (VcR-CAP), были инфекция вируса гепатита В (˂ 1 %) и ишемия миокарда (1,3 %). Схожая частота случаев в обеих группах лечения свидетельствует о том, что связь этих побочных реакций не ограничивается только бортезомибом. Применение бортезомиба у пациентов с мантийноклеточной лимфомой сопровождалось частотой гематологических побочных реакций (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), случаев периферической сенсорной нейропатии, артериальной гипертензии, лихорадки, пневмонии, стоматита и заболеваний волос более чем на 5 % по сравнению с применением у пациентов с множественной миеломой.

Побочные реакции с частотой ≥ 1 %, с такой же или более высокой частотой в группе лечения по схеме VcR-CAP, которые возможно или вероятно были связаны с лекарственными средствами, входящими в состав комбинированной терапии по схеме VcR-CAP, приведены в таблице 8. Также приведены побочные реакции, наблюдавшиеся в группе лечения по схеме VcR-CAP и, по оценке исследователей, возможно или вероятно связанные с бортезомибом, на основании опыта применения в ходе исследований у пациентов с множественной миеломой.

Побочные реакции распределены по органо-системным классам и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции перечислены в порядке убывания тяжести.

Таблица 8

Системы органов	Частота	Побочная реакция
Инфекции и инвазии	Очень часто	Пневмония*
	Часто	Сепсис (включая септический шок), опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с глазными осложнениями), герпесвирусная инфекция, бактериальные инфекции, инфекции верхних/нижних дыхательных путей, грибковая инфекция, простой герпес
	Редко	Гепатит В, инфекции*, бронхопневмония
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто	Тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, нейтропения, лейкопения, анемия, лимфопения*
Со стороны крови и лимфатической системы	Редко	Панцитопения*
Со стороны иммунной системы	Часто	Гиперчувствительность*
Со стороны иммунной системы	Редко	Анафилактическая реакция
Метаболические нарушения	Очень часто	Снижение аппетита
	Часто	Гипокалиемия, нарушение уровня глюкозы в крови, гипонатриемия, сахарный диабет, задержка жидкости
	Редко	Синдром лизиса опухоли
Со стороны психики	Часто	Нарушения сна*
Со стороны нервной системы	Очень часто	Периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия
	Часто	Нейропатии, двигательная нейропатия, потеря сознания (в т. ч. синкопе), энцефалопатия, сенсорно-двигательная периферическая нейропатия, головокружение, дисгевзия*, вегетативная нейропатия
	Редко	Нарушения вегетативной нервной системы
Со стороны органов зрения	Часто	Нарушения зрения*
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Часто	Дизакузия (в т. ч. тиннитус)*
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Редко	Вертиго*, снижение слуха (до глухоты)
Со стороны сердца	Часто	Фибрилляция сердца (в т. ч. предсердий), аритмия, сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков), ишемия миокарда, дисфункция желудочков*
Со стороны сердца	Редко	Сердечно-сосудистые расстройства (в т. ч. кардиогенный шок)
Со стороны сосудистой системы	Часто	Гипертензия, гипотензия, ортостатическая гипотензия
Со стороны дыхательной системы	Часто	Одышка, кашель, икота
Со стороны дыхательной системы	Редко	Острый респираторный дистресс-синдром, легочная эмболия, пневмонит, легочная гипертензия, отек легких (включая острый)
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Тошнота и рвота, диарея, стоматит*, запор
	Часто	Желудочно-кишечное кровотечение (в т. ч. слизистых оболочек), вздутие живота, диспепсия, боль в ротоглотке, гастрит, язвы в полости рта, дискомфорт в животе, дисфагия, воспаление желудочно-кишечного тракта, боль в животе (в т. ч. желудочно-кишечная и боль в области селезёнки), заболевания полости рта*
	Редко	Колит (в т. ч. вызванный Clostridiumdifficile )*
Со стороны печеночной и билиарной системы	Часто	Гепатотоксичность (в т. ч. нарушения со стороны печени)
Со стороны печеночной и билиарной системы	Редко	Печеночная недостаточность
Со стороны кожи и подкожных тканей	Очень часто	Заболевания волос*
Со стороны кожи и подкожных тканей	Часто	Зуд, дерматит, сыпь*
Со стороны опорно-двигательного аппарата	Часто	Мышечные спазмы, боль в мышечно-скелетной системе, боль в конечностях
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Часто	Инфекции мочевыводящих путей*
Общие осложнения и реакции в месте введения	Очень часто	Лихорадка*, утомляемость, астения
Общие осложнения и реакции в месте введения	Часто	Отёки (в т. ч. периферические), озноб, реакции в месте инъекции, жар
Изменения лабораторных показателей	Часто	Гипербилирубинемия, отклонения уровня белков от нормы, снижение массы тела, увеличение массы тела

* Понятие объединяет более чем один термин MedDRA.

Описание отдельных побочных реакций.

Реактивация вируса Herpes zoster

Множественная миелома.

Противовирусную профилактику проводили 26 % пациентов, получавших комбинацию бортезомиба с мелфаланом и преднисоном. Опоясывающий герпес наблюдался у 17 % пациентов в этой группе, не получавших противовирусные средства, по сравнению с 3 % пациентов, получавших противовирусные средства.

Лимфома мантийной зоны.

Противовирусную профилактику проводили 57 % пациентов, получавших бортезомиб в составе комбинированной терапии по схеме VcR-CAP. Опоясывающий герпес в этой группе наблюдался у 10,7 % пациентов, не получавших противовирусные средства, по сравнению с 3,6 % пациентов, получавших противовирусные средства.

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ)

Лимфома мантийной зоны.

Сообщали о случаях инфицирования гепатитом В со смертельным исходом у 0,8 % пациентов (n = 2) в группе, получавшей лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднисон), и у 0,4 % пациентов (n = 1), получавших бортезомиб в составе комбинированного лечения по схеме VcR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднисон). Общая частота случаев гепатита В была схожей в обеих группах лечения (0,8 % в группе VcR-CAP против 1,2 % в группе R-CHOP).

Периферическая нейропатия при комбинированном лечении

Множественная миелома.

В ходе исследований, в которых бортезомиб применяли в качестве индукционной терапии в комбинации с дексаметазоном (исследование IFM-2005-01) и дексаметазоном/таллидомидом (исследование MMY-3010), наблюдалась периферическая нейропатия (см. таблицу 9).

Таблица 9

Частота возникновения периферической нейропатии (ПН) в течение индукционного лечения по степеням токсичности и количество случаев прерывания лечения из-за ПН

Показатели периферической нейропатии	IFM-2005-01		MMY-3010
Показатели периферической нейропатии	VDDx (N = 239)	VcDx (N = 239)	TDx (N = 126)	VcTDx (N = 130)
Частота ПН (%)
Все степени ПН	3	15	12	45
≥ II степени ПН	1	10	2	31
≥ III степени ПН	˂ 1	5	0	5
Прерывание лечения из-за ПН (%)	˂ 1	2	1	5

VDDx – винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VcDx – бортезомиб, дексаметазон; TDx – талидомид, дексаметазон; VcTDx – бортезомиб, талидомид, дексаметазон.

Периферическая нейропатия включает периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию и полинейропатию.

Мантийноклеточная лимфома.

Частота случаев периферической нейропатии, наблюдавшихся во время исследования применения бортезомиба в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднисоном, приведена в таблице 10.

Таблица 10

Частота случаев периферической нейропатии (ПН) в исследовании применения бортезомиба у пациентов с мантийноклеточной лимфомой по степеням токсичности и количеству случаев прерывания лечения из-за ПН.

Показатели периферической нейропатии	VcR-CAP (N = 240)	R-CHOP (N = 242)
Частота ПН (%)
Все степени ПН	30	29
≥ II степени ПН	18	9
≥ III степени ПН	8	4
Прерывание лечения из-за ПН (%)	2	˂ 1

VcR-CAP – бортезомиб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднисон; R-CHOP – ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднисон.

Периферическая нейропатия включает: периферическую сенсорную нейропатию, периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию и периферическую сенсомоторную нейропатию.

Пациенты пожилого возраста с mantle cell-лимфомой

В группе лечения по схеме VcR-CAP возраст 42,9 % пациентов составлял 65–74 года, а 10,4 % –
≥ 75 лет. Хотя пациенты в возрасте 75 лет и старше хуже переносили применение обеих схем лечения, показатель частоты серьезных побочных реакций составлял 68 % в группе VcR-CAP по сравнению с 48 % в группе R-CHOP.

Известные различия профиля безопасности бортезомиба при внутривенном и подкожном применении

В ходе исследования III фазы у пациентов, которым бортезомиб вводили подкожно, частота возникновения побочных реакций III степени токсичности или выше, связанных с лечением, была на 13 % ниже по сравнению с таковой у пациентов, которым бортезомиб вводили внутривенно, а также на 5 % ниже была частота прерывания терапии бортезомибом. Общая частота возникновения диареи, боли в нижней части живота, абдоминальной боли, астенических состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферических нейропатий была на 12–15 % ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения. Также частота возникновения периферических нейропатий III степени или выше была ниже на 10 %, а частота прерывания терапии из-за периферической нейропатии была ниже на 8 %.

У 6 % пациентов возникали реакции в месте подкожного введения, преимущественно покраснение. В среднем проявления исчезали в течение 6 дней, коррекция дозы была необходима у 2 пациентов. У двух пациентов (1 %) были серьезные реакции: 1 случай зуда и 1 случай покраснения.

Частота летальных случаев в ходе лечения составляла 5 % в группе подкожного введения и

7 % в группе внутривенного введения. Частота летальности от прогрессирования заболевания в группе подкожного введения составляла 18 % и 9 % в группе внутривенного введения.

Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной миеломы

В исследовании применения бортезомиба в качестве повторного лечения с участием 130 пациентов с рецидивом множественной миеломы, у которых ранее отмечался по меньшей мере частичный ответ на лечение, включавшее бортезомиб, побочные реакции всех степеней тяжести, возникавшие по меньшей мере у 25 % пациентов, преимущественно включали тромбоцитопению (55 %), нейропатию (40 %), анемию (37 %), диарею (35 %) и запор (28 %). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и периферическая нейропатия ≥ III степени наблюдалась у 40 % и 8,5 % пациентов соответственно.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

После растворения лекарственное средство можно хранить при температуре не выше 25 °С в помещении с нормальным освещением в оригинальном флаконе или шприце в течение не более 8 часов.

Несовместимость. Не следует смешивать этот лекарственный препарат с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 3,5 мг лиофилизата для раствора для инъекций в стеклянных флаконах, закрытых резиновой пробкой и алюминиевой крышкой с элементом «флип-офф». По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель. Шилпа Медикеа Лимитед, Индия.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Юнит 4, Фармацевтические формы СЭЗ, Участок от S-20 до S-26, Фарма СЭЗ, TSIIC, Грин Индастриал Парк, Полепалли, Джадчерла, Махбубнагар, Телангана, 509301, Индия

Бортезомиб шилпа