INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU BORTEZOMIB SHILPA

Skład:

substancja czynna: bortezomib;

1 fiolka zawiera bortezomibu 3,5 mg;

substancje pomocnicze: manitol.

Postać leku. Liofilizat do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: białawy lub prawie biały liofilizat w postaci masy lub proszku.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Bortezomib. Kod ATC L01X G01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Bortezomib Shilpa jest inhibitorem proteasomu, który hamuje działanie chymotrypsyny przypominające działanie proteasomu 26S w komórkach ssaków. Proteasom 26S to duży kompleks białkowy uczestniczący w rozkładzie białek. Ta droga odgrywa kluczową rolę w regulacji cyklu określonych białek, utrzymując w ten sposób homeostazę wewnątrz komórki. Hamowanie proteasomu 26S prowadzi do zahamowania proteolizy i wywołuje kaskadę reakcji prowadzących do apoptozy.

Bortezomib Shilpa jest wysoce selektywny wobec proteasomu. Przy stężeniu 10 µM bortezomib nie hamuje żadnego z dużej liczby przetestowanych receptorów i proteaz i jest ponad 1500 razy bardziej selektywny wobec proteasomu niż wobec enzymów. Kinetykę hamowania proteasomu określono in vitro; bortezomib odłączał się od proteasomu z okresem połowy życia (t½) wynoszącym 20 minut, stąd stwierdzono, że hamowanie proteasomu przez bortezomib jest odwracalne. Bortezomib, wywołując hamowanie proteasomu, wpływa na komórki nowotworowe na wiele sposobów, w tym poprzez zmianę białka regulatorowego kontrolującego cykl komórkowy oraz aktywację czynnika jądrowego NF-kB. Hamowanie proteasomu prowadzi do zahamowania cyklu komórkowego i apoptozy. NF-kB to czynnik transkrypcyjny, którego aktywacja jest niezbędna dla wielu aspektów rozwoju nowotworu, w tym wzrostu i przeżycia komórek, angiogenezy, interakcji „komórka–komórka” oraz metastazowania. W przypadku szpiczaka bortezomib wpływa na zdolność komórek szpiczaka do interakcji z mikrośrodowiskiem szpiku kostnego.

Badania wykazały, że bortezomib Shilpa jest cytotoksyczny wobec wielu typów komórek nowotworowych i że komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na wywołaną przez bortezomib apoptozę niż komórki normalne. In vivo bortezomib Shilpa powoduje spowolnienie wzrostu wielu eksperymentalnych nowotworów ludzkich, w tym szpiczaka mniego.

Dane z badań wpływu bortezomibu in vitro, ex vivo oraz modeli na zwierzętach wskazują, że zwiększa on różnicowanie i aktywność osteoblastów oraz hamuje funkcję osteoklastów. Te efekty obserwowano u pacjentów z szpiczakiem mnim, którzy jednocześnie chorowali na chorobę osteolityczną w zaawansowanym stadium i otrzymywali bortezomib.

Farmakokinetyka.

Absorpcja. Po wewnątrzżylnej iniekcji bolusowej dawek 1,0 mg/m² oraz 1,3 mg/m² u 11 pacjentów ze szpiczakiem mnim i klirensie kreatyniny powyżej 50 ml/min średni maksymalny poziom stężenia pierwszej dawki bortezomibu w osoczu wynosił odpowiednio 57 i 112 ng/ml. Przy kolejnych dawkach średni maksymalny poziom stężenia bortezomibu w osoczu wynosił od 67 do 106 ng/ml przy dawce 1,0 mg/m² oraz od 89 do 120 ng/ml przy dawce 1,3 mg/m².

Po wewnątrzżylowej iniekcji bolusowej lub podskórnej iniekcji dawki 1,3 mg/m² u pacjentów ze szpiczakiem mnim (n = 14 w grupie wewnątrzżylowej i n = 17 w grupie podskórnej) ogólny wpływ systemowy po podaniu powtarzanych dawek (AUClast) był równoważny dla podania podskórnego i wewnątrzżylowego. Cmax po podaniu podskórnym (20,4 ng/ml) była niższa niż po podaniu wewnątrzżylowym (223 ng/ml). Średnie geometryczne stosunku AUClast wyniosło 0,99, a 90% przedział ufności wyniósł 80,18–122,80%.

Rozkład. Średni objętość rozkładu (Vd) bortezomibu wynosi od 1659 do 3294 litrów po jednorazowym lub wielokrotnym podaniu dawek 1,0 mg/m² lub 1,3 mg/m² pacjentom ze szpiczakiem mnim. Wskazuje to, że bortezomib jest szeroko rozprowadzany w tkankach obwodowych. Przy stężeniach bortezomibu w zakresie 0,01–1,0 µg/ml wiązanie leku z białkami krwi wynosi 83%. Frakcja bortezomibu związana z białkami osocza nie zależała od stężenia.

Metabolizm. W warunkach in vitro metabolizm bortezomibu zachodzi głównie za pośrednictwem enzymów cytochromu P450: 3A4, 2C19 oraz 1A2. Główną drogą metabolizmu jest deboronacja prowadząca do dwóch metabolitów, które następnie podlegają hydroksylacji do innych metabolitów. Metabolity bortezomibu pozbawione boranu są nieaktywne jako inhibitory proteasomu 26S.

Eliminacja. Średni okres półtrwania (T½) bortezomibu po wielokrotnym podaniu wynosi od 40 do 193 godzin. Bortezomib jest szybciej eliminowany po podaniu pierwszej dawki w porównaniu z kolejnymi dawkami. Średni całkowity klirens wynosił odpowiednio 102 i 112 l/h po pierwszej dawce 1,0 mg/m² i 1,3 mg/m² oraz wynosił od 15 do 32 l/h i od 18 do 32 l/h po kolejnych dawkach 1,0 mg/m² i 1,3 mg/m² odpowiednio.

Grupy specjalne pacjentów.

Naruszenia funkcji wątroby. Wpływ zaburzeń funkcji wątroby na farmakokinetykę bortezomibu oceniano w badaniu fazy I w pierwszym cyklu leczenia z udziałem 60 pacjentów głównie z nowotworami litymi i różnym stopniem zaburzeń funkcji wątroby; dawki bortezomibu wahały się od 0,5 do 1,3 mg/m².

Lekki stopień zaburzeń funkcji wątroby nie zmieniał AUC bortezomibu w porównaniu z wartością przy prawidłowej funkcji wątroby. Średnie wartości AUC bortezomibu zwiększały się o około 60% u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim stopniem zaburzeń funkcji wątroby. Pacjentom tym zaleca się dostosowanie dawki i staranne monitorowanie w trakcie leczenia.

Naruszenia funkcji nerek. Badania farmakokinetyczne przeprowadzono u pacjentów z różnym stopniem funkcji nerek, podzielonych według klirensu kreatyniny (CrCL) na następujące grupy: norma (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73m², n = 12), lekkie zaburzenia (CrCL = 40–59 ml/min/1,73m², n = 10), umiarkowane zaburzenia (CrCL = 20–39 ml/min/1,73m², n = 9) oraz ciężkie (CrCL < 20 ml/min/1,73m², n = 3). Do badania włączono również pacjentów poddawanych dializie, którzy otrzymywali dawkę po dializie (n = 8). Pacjentom podawano wewnątrzżylne dawki bortezomibu 0,7–1,3 mg/m² dwa razy w tygodniu. Działanie bortezomibu (standardyzowana dawka AUC i Cmax) było porównywalne we wszystkich grupach.

Wiek. Parametry farmakokinetyczne bortezomibu określono po podawaniu bortezomibu 2 razy w tygodniu w formie wewnątrzżylowych iniekcji bolusowych w dawce 1,3 mg/m² u 104 pacjentów w wieku dziecięcym (2–16 lat) z ostrym białaczem limfoblastycznym lub ostrą białaczką mieloidową. Zgodnie z danymi analizy populacyjnej farmakokinetyki, wartości klirensu bortezomibu wzrastały wraz ze zwiększaniem powierzchni ciała. Średnie geometryczne (% CV) klirensu wyniosło 7,79 (25%) l/h/m², objętość rozkładu w stanie stacjonarnym wyniosła 834 (39%) l/m², okres półtrwania – 100 (44%) godzin. Po skorygowaniu pod względem powierzchni ciała inne dane demograficzne, takie jak wiek, masa ciała i płeć, nie miały klinicznie istotnego wpływu na wartość klirensu bortezomibu. Wartości klirensu bortezomibu u dzieci po skorygowaniu pod względem powierzchni ciała były porównywalne z wartościami u dorosłych.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Stosować w ramach terapii skojarzonej z melflanem i prednizonem w leczeniu szpiczaka mnogiego u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia i u których nie można przeprowadzić wysokodawkowej chemioterapii z przeszczepieniem komórek macierzystych (terapia linii pierwszej).

Stosować jako monoterapię lub w ramach terapii skojarzonej z pegylowanym liposomalnym doksorubicyną lub dexametazonem w leczeniu postępującego szpiczaka mnogiego u pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną linię terapii i u których przeprowadzono przeszczep komórek macierzystych lub którzy nie są kandydatami do przeszczepu (terapia linii drugiej).

Stosować w ramach terapii skojarzonej z dexametazonem lub dexametazonem i talidomidem w leczeniu szpiczaka mnogiego u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia i którzy są kandydatami do wysokodawkowej chemioterapii z przeszczepieniem komórek macierzystych (terapia indukcyjna).

Stosować w ramach terapii skojarzonej z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem w leczeniu chłoniaka typu osłonkowego u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia i którzy nie są kandydatami do przeszczepu komórek macierzystych.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na bortezomib, bor lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Ostre, rozlane, włókniaste choroby płuc i osierdzia.

W przypadku stosowania bortezomibu w połączeniu z innymi lekami należy zapoznać się z instrukcjami dołączonymi do tych leków w celu uzyskania informacji o dodatkowych przeciwwskazaniach.

Szczególne środki ostrożności.

Ogólne ostrzeżenia. Bortezomib Shilpa to lek cytotoksyczny. Należy zachować ostrożność podczas rozpuszczania i stosowania. Zaleca się stosowanie rękawic i ochronnego ubioru w celu zapobiegania kontaktowi z skórą.

Należy ściśle przestrzegać odpowiednich zasad aseptyki podczas manipulacji lekiem Bortezomib Shilpa, ponieważ preparat nie zawiera substancji konserwujących.

Zgłaszano przypadki śmiertelne w wyniku błędnego podania do przestrzeni podpajęczynówkowej leków na bazie bortezomibu. Bortezomib Shilpa należy stosować wyłącznie dożylno lub podskórnie. NIE STOSOWAĆ BORTEZOMIBU SHILPA DO PODANIA DO PRZESTRZENI PODPAJĘCZYNÓWKOWEJ.

Przygotowanie roztworu. Przygotowanie roztworu powinno być wykonywane wyłącznie przez wykwalifikowany personel medyczny.

Dla dożylnej aplikacji zawartość fiolki należy ostrożnie rozpuścić w 3,5 ml 0,9 % roztworu natrium chloridum do wstrzykiwań za pomocą strzykawki odpowiedniego rozmiaru, nie zdejmując gumowego korka z fiolki. Rozpuszczenie liofilizowanego proszku następuje w mniej niż 2 minuty. Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu zawiera 1 mg bortezomibu. Otrzymany roztwór powinien być klarowny i bezbarwny, o pH 4–7. Przygotowany roztwór należy wizualnie sprawdzić pod kątem obecności cząstek i barwy przed zastosowaniem. Jeśli występują cząstki lub zmienił się kolor, roztwór nie powinien być stosowany.

Dla podskórnej aplikacji zawartość każdej fiolki należy ostrożnie rozpuścić w 1,4 ml 0,9 % roztworu natrium chloridum do wstrzykiwań za pomocą strzykawki odpowiedniego rozmiaru, nie zdejmując gumowego korka z fiolki. Rozpuszczenie następuje w mniej niż 2 minuty. Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu zawiera 2,5 mg bortezomibu. Otrzymany roztwór powinien być klarowny i bezbarwny, o pH 4–7. Przygotowany roztwór należy wizualnie sprawdzić pod kątem obecności cząstek i barwy przed zastosowaniem. Jeśli występują cząstki lub zmienił się kolor, roztwór nie powinien być stosowany.

Zasady prawidłowego usuwania odpadów. Lek przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Nieużywany lek lub jego pozostałości należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania in vitro wykazały, że bortezomib jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Ponieważ CYP2D6 ma niewielki wpływ na metabolizm bortezomibu, u wolnych metabolizatorów tego enzymu nie oczekuje się zmiany ogólnego rozkładu leku.

Badania interakcji leków, oceniające wpływ klotrykonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, na farmakokinetykę bortezomibu (po podaniu dożylnej), wykazały zwiększenie AUC bortezomibu średnio o 35 % (90 % CI [1,032 do 1,772]) na podstawie danych uzyskanych od 12 pacjentów. Dlatego zaleca się dokładne monitorowanie stanu pacjentów otrzymujących bortezomib równocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak klotrykonazol, rytonawir).

Badania wpływu omeprazolu, silnego inhibitora CYP2C19, na farmakokinetykę bortezomibu (po podaniu dożylnej) nie wykazały istotnego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu u 17 pacjentów uczestniczących w badaniu.

W badaniach wpływu ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4, z udziałem 6 pacjentów stwierdzono zmniejszenie AUC bortezomibu (po podaniu dożylnej) średnio o 45 %. Dlatego jednoczesne stosowanie bortezomibu z silnymi induktorami CYP3A4 (takimi jak ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital i ekstrakt z zioła św. Jana) nie jest zalecane, ponieważ skuteczność bortezomibu może być obniżona.

W tym samym badaniu dexametazon, słabszy induktor CYP3A4, nie znacząco zmieniał farmakokinetyki bortezomibu, zgodnie z danymi uzyskanymi od 7 pacjentów.

Badania interakcji leków oraz wpływu melflanu i prednizonu na farmakokinetykę bortezomibu (po podaniu dożylnej) z udziałem 21 pacjentów wykazały zwiększenie AUC bortezomibu średnio o 17 %, co nie ma znaczenia klinicznego.

Podczas badań klinicznych u chorych na cukrzycę stosujących doustne leki hipoglikemiczne odnotowano przypadki hipoglikemii i hiper- glikemii. Jeśli pacjent stosuje doustne leki przeciwcukrzycowe, podczas leczenia bortezomibem należy monitorować poziom glukozy we krwi i dostosować dawkę leków przeciwcukrzycowych.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania.

Jeśli Bortezomib Shilpa stosuje się w połączeniu z innymi lekami, należy zapoznać się z instrukcjami medycznego stosowania tych leków przed rozpoczęciem terapii. W przypadku stosowania talidomidu należy zwrócić szczególną uwagę na diagnostykę ciąży oraz środki zapobiegające ciążom.

Zastosowanie do opon mózgowo-rdzeniowych. Zgłaszano przypadki śmiertelne w wyniku błędnego podania do opon mózgowo-rdzeniowych leków zawierających bortezomib. Bortezomib Shilpa należy stosować wyłącznie dożylnie lub podskórnie. NIE STOSOWAĆ BORTEZOMIBU SHILPA DO OPON MÓZGOWO-RDZENIOWYCH.

Powikłania ze strony przewodu pokarmowego. Terapia bortezomibem może bardzo często powodować toksyczność przewodu pokarmowego, w tym nudności, biegunkę, zaparcia i wymioty. Zgłaszano przypadki niedrożności jelit (częstość określona jako rzadka), dlatego pacjentów z zaparciem należy stale monitorować.

Powikłania hematologiczne. Bardzo często podczas terapii bortezomibem występuje toksyczność hematologiczna (trombocytopenia, neutropenia i anemia). W badaniach klinicznych stosowania bortezomibu u pacjentów z nawracającym szpicem wielopłaszczykowym oraz stosowania bortezomibu w ramach skojarzonej terapii z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (schemat VcR-CAP) u pacjentów z nieleczoną limfoma typu mantelowego, jednym z najczęstszych objawów toksyczności hematologicznej była odwracalna trombocytopenia. Liczba płytek krwi była zazwyczaj najniższa w 11. dniu każdego cyklu terapii bortezomibem i wracała do poziomu wyjściowego przed rozpoczęciem kolejnego cyklu. Nie obserwowano kumulatywnej trombocytopenii. Średnio najniższa zarejestrowana liczba płytek krwi wynosiła około 40% wartości wyjściowej w badaniach monoterapii bortezomibem u pacjentów z szpicem wielopłaszczykowym oraz 50% w badaniach stosowania bortezomibu u pacjentów z limfomą typu mantelowego. U pacjentów z postępującym szpicem wielopłaszczykowym nasilenie trombocytopenii było związane z liczbą płytek krwi przed leczeniem: przy wyjściowej liczbie płytek < 75 000/μL u 90% z 21 pacjentów liczba płytek była ≤ 25 000/μL w trakcie badań, w tym u 14% < 10 000/μL, natomiast przy wyjściowej liczbie płytek > 75 000/μL tylko u 14% z 309 pacjentów liczba płytek była ≤ 25 000/μL.

U pacjentów z limfomą typu mantelowego trombocytopenia ≥ stopnia 3 występowała częściej w grupie otrzymującej bortezomib (VcR-CAP) niż u pacjentów leczonych według schematu R-CHOP (rytyksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrycyna i prednizon). Ogólna częstość występowania krwawień wszystkich stopni nasilenia, jak i krwawień co najmniej 3. stopnia nasilenia, była podobna w obu grupach. W grupie leczonej według schematu VcR-CAP 22,5% pacjentów wymagało przetaczania osocza bogatopłytkowego w porównaniu do 2,9% pacjentów w grupie leczonej według schematu R-CHOP.

Zgłaszano przypadki krwawień przewodu pokarmowego i wewnątrzczaszkowych związanych ze stosowaniem bortezomibu. Dlatego przed podaniem każdej dawki leku Bortezomib Shilpa należy kontrolować liczbę płytek krwi. Terapię bortezomibem należy wstrzymać, jeśli liczba płytek krwi spadnie poniżej 25 000/μL przy monoterapii lub poniżej ≤ 30 000/μL podczas stosowania w połączeniu z melfanem i prednizonem. Należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka terapii bortezomibem, szczególnie w przypadku umiarkowanej lub ciężkiej trombocytopenii oraz obecności czynników ryzyka krwawień.

Podczas terapii lekiem Bortezomib Shilpa należy często wykonywać morfologię krwi z rozmazem i liczbą płytek krwi. Należy rozważyć możliwość przetaczania osocza bogatopłytkowego, jeśli jest to klinicznie uzasadnione.

U pacjentów z limfomą typu mantelowego obserwowano przypadki odwracalnej neutropenii między cyklami leczenia, nie obserwowano kumulatywnej neutropenii. Liczba leukocytów była zazwyczaj najniższa w 11. dniu każdego cyklu terapii bortezomibem i wracała do poziomu wyjściowego przed rozpoczęciem kolejnego cyklu. W badaniu stosowania bortezomibu u pacjentów z limfomą typu mantelowego, czynnik stymulujący kolonie (CSF) otrzymało 78% pacjentów w grupie leczonej według schematu VcR-CAP oraz 61% pacjentów w grupie leczonej według schematu R-CHOP. Ponieważ pacjenci z neutropenią są narażeni na zwiększone ryzyko infekcji, należy ich monitorować pod kątem objawów infekcji i podejmować odpowiednie działania lecznicze. W celu leczenia toksyczności hematologicznej należy rozważyć zastosowanie czynnika stymulującego kolonie granulocytów (G-CSF). Jeśli rozpoczęcie nowego cyklu leczenia zostało kilkukrotnie opóźnione, należy rozważyć możliwość profilaktycznego stosowania G-CSF.

Reaktywacja Herpes zoster. Należy rozważyć konieczność profilaktyki przeciwwirusowej u pacjentów otrzymujących terapię bortezomibem. W trakcie badań III fazy u pacjentów z nieleczonym szpicem wielopłaszczykowym ogólna częstość reaktywacji wirusa Herpes zoster (płaskiej odry) była wyższa w grupie otrzymującej kombinację bortezomib + melfan + prednizon (14%), w porównaniu z grupą otrzymującą kombinację melfan + prednizon (4%).

Wśród pacjentów z limfomą typu mantelowego częstość występowania opryszczki wyniosła 6,7% w grupie leczonej według schematu VcR-CAP oraz 1,2% w grupie leczonej według schematu R-CHOP.

Reaktywacja i infekcja wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV).

Przed rozpoczęciem leczenia z zastosowaniem rytyksymabu w połączeniu z bortezomibem należy wykonać badanie na HBV u pacjentów z czynnikami ryzyka. Należy dokładnie monitorować nosicieli HBV oraz pacjentów z wywiadem zapalenia wątroby typu B pod kątem objawów klinicznych i badań laboratoryjnych w trakcie i po zakończeniu skojarzonego leczenia rytyksymabem i bortezomibem. Należy rozważyć możliwość profilaktyki przeciwwirusowej.

Postępujące wieloogniskowe zapalenie istoty białej (PML). Bardzo rzadko zgłaszano przypadki infekcji wirusem Johna Cunninghama (JCV), prowadzącej do PML z letalnym skutkiem u pacjentów otrzymujących terapię bortezomibem. Pacjenci, u których rozpoznano PML, otrzymywali w wywiadzie lub równolegle z bortezomibem terapię immunosupresyjną. Większość przypadków PML rozpoznawano w ciągu pierwszych 12 miesięcy od rozpoczęcia terapii bortezomibem. Należy regularnie monitorować pacjentów pod kątem pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów neurologicznych, które mogą wskazywać na PML, co należy uwzględnić podczas różnicowania chorób układu nerwowego środkowego (CNS). W przypadku podejrzenia PML należy skierować pacjenta do lekarza z doświadczeniem w leczeniu postępującego wieloogniskowego zapalenia istoty białej i podjąć niezbędne działania diagnostyczne. W przypadku potwierdzenia rozpoznania PML należy odstawić terapię bortezomibem.

Neuropatia obwodowa. Stosowanie bortezomibu jest bardzo często związane z neuropatią obwodową, głównie sensoryczną. Jednak zgłaszano przypadki ciężkiej neuropatii ruchowej, z lub bez współistniejącej sensorycznej neuropatii obwodowej. Zazwyczaj częstość występowania neuropatii obwodowej osiąga maksimum w 5. cyklu stosowania bortezomibu.

Zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów pod kątem objawów neuropatii, takich jak uczucie pieczenia, hiperestezja, hipostezja, parestezje, dyskomfort, ból neuropatyczny lub osłabienie.

W trakcie badania III fazy, w którym porównywano dożylne i podskórne stosowanie bortezomibu, częstość neuropatii obwodowej stopnia II wyniosła 24% w grupie podskórnej i 41% w grupie dożylnej. Neuropatia obwodowa stopnia III występowała u 6% pacjentów w grupie podskórnej i u 16% pacjentów w grupie dożylnej.

W przypadku wystąpienia lub nasilenia neuropatii obwodowej pacjenci powinni zostać poddani badaniu neurologicznemu; może być konieczna korekta dawki, schematu stosowania lub zmiana drogi podania na podskórną. Neuropatię leczono środkami wspomagającymi.

Wymagany jest regularny nadzór nad objawami neuropatii spowodowanymi leczeniem oraz badanie neurologiczne pacjentów otrzymujących bortezomib w połączeniu z lekami związanymi z neuropatią (np. talidomidem); należy rozważyć konieczność zmniejszenia dawki lub odstawienia leczenia.

Oprócz neuropatii obwodowej, możliwe jest wpływanie neuropatii autonomicznej na niektóre działania niepożądane, takie jak hipotensja ortostatyczna i ostre zaparcia z niedrożnością jelit. Informacje dotyczące neuropatii autonomicznej i jej wpływu na te działania niepożądane są ograniczone.

Drżenie mięśni. U pacjentów z drżeniem mięśni lub z wywiadem padaczki obserwowano rzadkie przypadki napadów drgawkowych. W leczeniu pacjentów z dowolnymi czynnikami ryzyka napadów drgawkowych należy zachować szczególną ostrożność.

Hipotensja. Terapia bortezomibem często wiąże się z hipotensją ortostatyczną/pozycyjną. W większości przypadków jest ona łagodna lub umiarkowana i występuje przez cały okres leczenia. Pacjenci, u których rozwinęła się hipotensja ortostatyczna podczas stosowania bortezomibu (dożylne), nie mieli objawów hipotensji ortostatycznej przed rozpoczęciem terapii bortezomibem. Większość pacjentów wymagała leczenia hipotensji ortostatycznej, u mniejszej liczby pacjentów obserwowano przypadki utraty przytomności. Hipotensja ortostatyczna/pozycyjna nie była wyraźnie związana z bolusowym wlewem bortezomibu, mechanizm jej rozwoju jest nieznany. Możliwe, że jest związany z neuropatią autonomiczną. Neuropatia autonomiczna może być związana ze stosowaniem bortezomibu lub bortezomib może nasilać istniejące schorzenia, w tym nasilać neuropatię cukrzycową lub amyloidalną. Należy zachować ostrożność w leczeniu pacjentów z wywiadem utraty przytomności i stosujących leki o działaniu hipotensyjnym, a także w przypadku odwodnienia na tle biegunki lub wymiotów. W przypadku rozwoju hipotensji ortostatycznej zaleca się nawodnienie, podawanie glikokortykosteroidów i/lub sympatykomimetyków; w razie potrzeby należy zmniejszyć dawkę leków hipotensyjnych. Pacjentów należy poinstruować o konieczności skontaktowania się z lekarzem w przypadku zawrotów głowy, stanu przedobrzękowego lub utraty przytomności.

Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES). Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu PRES u pacjentów otrzymujących terapię bortezomibem. PRES to rzadkie, odwracalne zaburzenie neurologiczne, którego objawami są napady drgawkowe, nadciśnienie tętnicze, ból głowy, letargia, dezorientacja, ślepotę i inne zaburzenia neurologiczne oraz zaburzenia ze strony narządów wzroku. Aby potwierdzić rozpoznanie, należy wykonać skanowanie mózgu, najlepiej z wykorzystaniem rezonansu magnetycznego (MRI). W przypadku pojawienia się PRES należy odstawić bortezomib.

Niewydolność serca. Podczas stosowania bortezomibu zgłaszano przypadki rozwoju lub nasilenia istniejącej niewydolności serca i/lub zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory. Rozwojowi objawów i objawów niewydolności serca może sprzyjać zatrzymanie płynów w organizmie. Pacjenci z czynnikami ryzyka lub chorobą serca powinni być pod stałą kontrolą.

Badania EKG. W badaniach klinicznych obserwowano pojedyncze przypadki wydłużenia odcinka QT. Przyczyna nie została ustalona.

Zaburzenia funkcji płuc. U pacjentów stosujących bortezomib rzadko obserwowano przypadki ostrej, rozlanych, nieznanego pochodzenia choroby płuc, takich jak zapalenie płuc, zapalenie śródmiąższowe płuc, infiltracja płuc i zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Niektóre z tych przypadków miały śmiertelny skutek. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie prześwietlenia klatki piersiowej w celu uzyskania informacji o wyjściowym stanie płuc i porównania w przypadku potencjalnego zaburzenia funkcji płuc spowodowanego leczeniem.

W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów płucnych (takich jak kaszel, duszność) należy szybko przeprowadzić diagnostykę i podjąć odpowiednie działania lecznicze. Należy rozważyć korzyści/ryzyko dalszego stosowania bortezomibu.

W badaniach klinicznych dwóch pacjentów (z dwóch), którym podawano wysokie dawki cytarabiny (2 g/m² na dobę) w postaci ciągłego 24-godzinnego wlewu z daunorubicyną i bortezomibem w przypadku nawrotu ostrej białaczki szpikowej, zmarło na początku cyklu leczenia z powodu ARDS. Dlatego nie zaleca się tego konkretnego schematu jednoczesnego stosowania z wysokimi dawkami cytarabiny (2 g/m² na dobę) w postaci ciągłego 24-godzinnego wlewu.

Zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów z szpicem wielopłaszczykowym często występują zaburzenia funkcji nerek. Zaleca się dokładne monitorowanie takich pacjentów.

Zaburzenia funkcji wątroby. Bortezomib jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe. U pacjentów ze średnim i ciężkim stopniem zaburzeń funkcji wątroby stężenie bortezomibu może wzrosnąć. Takich pacjentów należy leczyć zmniejszonymi dawkami i dokładnie monitorować pod kątem objawów toksyczności.

Reakcje ze strony wątroby. Rzadko zgłaszano przypadki ostrej niewydolności wątroby u pacjentów otrzymujących terapię bortezomibem w połączeniu z innymi lekami oraz u pacjentów z poważnymi współistniejącymi stanami medycznymi. Zgłaszano również przypadki podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemię i zapalenie wątroby, które ustępowały po odstawieniu bortezomibu.

Zespół lizy guza. Ponieważ bortezomib jest czynnikiem cytotoksycznym, który może szybko zabijać komórki plazmatyczne guza, możliwe jest wystąpienie powikłań związanych z zespołem lizy guza. Do grupy ryzyka należą przede wszystkim pacjenci z dużą masą guza przed rozpoczęciem leczenia. Zaleca się dokładne monitorowanie takich pacjentów i podjęcie niezbędnych działań.

Ostrzeżenia dotyczące jednoczesnego stosowania innych leków. Pacjenci powinni być pod ścisłym nadzorem lekarza w przypadku łączenia bortezomibu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Należy zachować ostrożność przy łączeniu bortezomibu z substratami CYP3A4 lub CYP2C9.

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem należy skorygować funkcję wątroby w przypadku jej zaburzeń oraz zachować ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów przyjmujących doustne środki hipoglikemiczne.

Potencjalne reakcje immunomedowane. Reakcje immunomedowane, takie jak choroba surowicza, poliaryt z wysypką i proliferacyjny kłębuszkowy zapalenie nerek, obserwowano rzadko. Bortezomib należy odstawić w przypadku wystąpienia ciężkich reakcji.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kontrahencja u kobiet i mężczyzn

Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po jego zakończeniu.

Ciąża

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania bortezomibu u kobiet w ciąży. Właściwości teratogenne bortezomibu nie zostały w pełni zbadane.

W badaniach przedklinicznych bortezomib w maksymalnych dawkach tolerowanych nie wpływał na rozwój embrionalny szczurów i królików w okresie organogenezy. Nie przeprowadzono badań rozwoju prenatalnego i postnatalnego u zwierząt. Bortezomib Shilpa nie zaleca się stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy stan kliniczny kobiety wymaga terapii bortezomibem. Jeśli bortezomib stosuje się w czasie ciąży lub jeśli ciąża wystąpi w trakcie leczenia bortezomibem, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym szkodliwym wpływie na płód.

Talidomid – lek o znanym działaniu teratogennym u ludzi, powodujący ciężkie wady wrodzone zagrażające życiu. Talidomid jest przeciwwskazany w czasie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym. Pacjentom stosującym bortezomib w połączeniu z talidomidem należy przestrzegać wymagań dotyczących zapobiegania ciążom. Zobacz również instrukcję do talidomidu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy bortezomib przenika do mleka matki, jednak w celu zapobieżenia rozwojowi ciężkich niepożądanych skutków u dziecka kobietom nie zaleca się karmienia piersią w czasie stosowania leku Bortezomib Shilpa.

Fertylność

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu bortezomibu na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Bortezomib ma umiarkowany wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów. Stosowanie leku Bortezomib Shilpa bardzo często może być związane z uczuciem zmęczenia, często – z zawrotami głowy, hipotensją ortostatyczną/pozycyjną lub zaburzeniami wzroku, rzadko – z omdleniami. Dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami oraz unikać prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami w przypadku wystąpienia tych objawów.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z chorobami onkologicznymi, choć Bortezomib Shilpa może być stosowany przez pracownika opieki zdrowia z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przygotowanie roztworu powinno być wykonywane wyłącznie przez wykwalifikowany personel medyczny.

Postępująca szpiczak mnogi (pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną linię terapii)

Monoterapia

Zalecana dawka bortezomibu dla dorosłych wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała podawana dożylnie lub podskórnie 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1, 4, 8 i 11), po czym następuje 10-dniowa przerwa (dni 12–21). Ten 3-tygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. W przypadku osiągnięcia pełnego odpowiedzi klinicznej zaleca się przeprowadzenie 2 dodatkowych cykli leczenia. Pacjentom z częściową odpowiedzią na leczenie, ale bez pełnej remisji, zaleca się kontynuację terapii bortezomibem, jednak nie więcej niż 8 cykli. Między podaniami kolejnych dawek bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Zalecenia dotyczące korekty dawki i wznowienia stosowania bortezomibu jako monoterapii

W przypadku wystąpienia jakiegokolwiek niehematologicznego efektu toksycznego stopnia III lub toksyczności hematologicznej stopnia IV, z wyjątkiem neuropatii, leczenie bortezomibem należy wstrzymać. Po ustąpieniu objawów toksyczności leczenie bortezomibem można wznowić w dawce zmniejszonej o 25% (dawkę 1,3 mg/m² zmniejszyć do 1 mg/m²; dawkę 1 mg/m² zmniejszyć do 0,7 mg/m²). Jeśli objawy toksyczności nie ustępują lub ponownie się pojawiają przy stosowaniu zmniejszonej dawki, należy rozważyć możliwość odstawienia bortezomibu, chyba że korzyści z jego stosowania przewyższają ryzyko.

• Bóle neuropatyczne i/lub neuropatia obwodowa *

W przypadku wystąpienia bólu neuropatycznego i/lub neuropatii obwodowej dawkę leku należy dostosować (patrz tabela 1). Bortezomibu należy stosować z ostrożnością u chorych z wywiadem ciężkiej neuropatii po wcześniejszym leczeniu, po wcześniejszej starannej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Tabela 1

Zalecana* zmiana dawki w przypadku wystąpienia spowodowanej bortezomibem neuropatii

* Na podstawie zmian dawkowania w badaniach faz II i III chłoniaka plazmocytowego oraz w okresie postmarketingu.

** Codzienne czynności instrumentalne obejmują przygotowywanie posiłków, zakupy, korzystanie z telefonu itp.

*** Codzienne samoopieka obejmuje kąpiel, ubieranie/rozbieranie się, jedzenie, korzystanie z toalety, przyjmowanie leków, pozostawanie poza łóżkiem itp.

Leczenie skojarzone z pegolowanym liposomalnym doksorubicyną.

Zalecana dawka bortezomibu dla dorosłych wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała podawana dożylnie lub podskórnie 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 10-dniową przerwą (dzień 12.–21.). Ten 3-tygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia. Między podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Pegolowany liposomalny doksorubicyna podawany jest w dawce 30 mg/m² w 4. dniu cyklu terapii bortezomibem w postaci 1-godzinnej infuzji dożylnej po wstrzyknięciu bortezomibu.

Należy stosować do 8 cykli tej terapii skojarzonej, o ile choroba nie postępuje i pacjenci dobrze tolerują leczenie. Pacjenci, którzy osiągnęli pełną remisję, mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle po osiągnięciu pełnej odpowiedzi, nawet jeśli wymaga to przeprowadzenia więcej niż 8 cykli leczenia. Pacjenci, u których poziom paraproteiny nadal spada po 8 cyklach, mogą również kontynuować leczenie, dopóki jest ono dobrze tolerowane i obserwuje się odpowiedź na terapię.

Leczenie skojarzone z dexametazonem.

Zalecana dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała podawana dożylnie lub podskórnie 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 10-dniową przerwą (dzień 12.–21.). Ten 3-tygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia. Między podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Dexametazon podawany doustnie w dawce 20 mg w dniu 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. cyklu stosowania bortezomibu.

Pacjenci, u których obserwuje się odpowiedź na leczenie lub stabilizację choroby po czterech cyklach, mogą kontynuować leczenie tą kombinacją przez maksymalnie cztery dodatkowe cykle. Zobacz również instrukcję do dexametazonu.

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawek terapii skojarzonej dla pacjentów z postępującą mnemoną plazmocytową.

Zobacz zalecenia dotyczące modyfikacji dawki bortezomibu w monoterapii, podane powyżej.

Nieleczona mnemonia plazmocytowa u pacjentów, którzy nie są kandydatami do przeszczepienia komórek macierzystych układu krwiotwórczego

Leczenie skojarzone z melflalanem i prednizonem.

Bortezomib Shilpa (bortezomib) należy podawać dożylnie lub podskórnie w kombinacji z doustnym melflalanem i doustnym prednizonem przez dziewięć 6-tygodniowych cykli leczenia (zobacz tabelę 2). W cyklach 1–4 bortezomib podaje się dwa razy w tygodniu (dzień 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32.). W cyklach 5–9 bortezomib podaje się raz w tygodniu (dzień 1., 8., 22. i 29.). Między podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Melflalan i prednizon podaje się doustnie w dniu 1., 2., 3. i 4. pierwszego tygodnia każdego cyklu.

Tabela 2

Zalecany schemat dawkowania bortezomibu w leczeniu skojarzonym z melflalanem i prednizonem

M – melphalan, P – prednizon.

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki i wznowienia terapii skojarzonej z melphalanem i prednizonem.

Przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia:

• liczba płytek musi wynosić ≥ 70 × 10⁹/l, a bezwzględna liczba neutrofili musi wynosić ≥ 1,0 × 10⁹/l,
• niehematologiczna toksyczność musi powrócić do stopnia I lub do poziomu wyjściowego.

Tabela 3

Korekta dawki podczas kolejnych cykli terapii bortezomibem w połączeniu z melphalanem i prednizonem

Zob. również instrukcję lekarskiego stosowania melphalanu i prednizonu.

Nieleczony szpiczak mnogi u pacjentów kwalifikujących się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych (terapia indukcyjna)

Terapia skojarzona z dexametazonem

Zalecana dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m2 powierzchni ciała w dawce dożylnej lub podskórnej 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 10-dniową przerwą (dzień 12.–21.). Ten 3-tygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia. Między podaniami kolejnych dawek bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Dexametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia bortezomibem.

Stosuje się 4 cykle leczenia tą kombinacją.

Terapia skojarzona z dexametazonem i talidomidem

Zalecana dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m2 powierzchni ciała w dawce dożylnej lub podskórnej 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 17-dniową przerwą (dzień 12.–28.). Ten 4-tygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia. Między podaniami kolejnych dawek bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Dexametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia bortezomibem.

Talidomid podaje się doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1.–14. cyklu; w przypadku dobrej tolerancji leku dawkę należy zwiększyć do 100 mg na dobę w dniach 15.–28., a następnie dawkę można zwiększyć do 200 mg na dobę począwszy od drugiego cyklu (zob. tabela 4).

Stosuje się 4 cykle leczenia. Pacjentom z częściową lub pełną odpowiedzią na leczenie zaleca się podanie dodatkowych 2 cykli terapii.

Tabela 4

Zalecany schemat dawkowania leku Bortezomib Shilpa w leczeniu skojarzonym z dexametazonem i talidomidem u pacjentów z nieleczonym szpiczakiem mnogim kwalifikujących się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych

Dx – dexametazon; T – talidomid.

a Dawkę talidomidu należy zwiększyć do 100 mg od 3. tygodnia 1. cyklu, jeśli dawka 50 mg była dobrze tolerowana, oraz do 200 mg, jeśli dawka 100 mg była dobrze tolerowana.

b Pacjentom, u których po 4 cyklach leczenia zaobserwowano częściową odpowiedź, można podać maksymalnie 6 cykli leczenia.

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki dla pacjentów kwalifikujących się do przeszczepienia

W przypadku wystąpienia neuropatii zaleca się stosować wskazówki dotyczące modyfikacji dawki leku Bortezomib Shilpa stosowanego w monoterapii.

W razie potrzeby stosowania leku Bortezomib Shilpa w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, zalecenia dotyczące modyfikacji dawki tych leków w przypadku wystąpienia toksyczności należy znaleźć w instrukcjach do stosowania tych leków.

Nieleczona chłoniakowi zrębowy

Leczenie skojarzone z rytyzuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizolonem (schemat leczenia VcR-CAP)

Zalecana dawka bortezomibu wynosi 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dożylnie lub podskórnie, 2 razy w tygodniu przez 2 tygodnie (dzień 1., 4., 8. i 11.) z następującą 10-dniową przerwą (dni 12.–21.). Ten 3-tygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Między kolejnymi dawkami bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny. Leczenie należy kontynuować przez 6 cykli. Pacjentom, u których odpowiedź na leczenie została po raz pierwszy zaobserwowana w 6. cyklu, zaleca się podanie dodatkowych 2 cykli terapii.

Leki podawane dożylnie w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu leczenia bortezomibem: rytyzuksymab w dawce 375 mg/m², cyklofosfamid – 750 mg/m², doksorubicyna – 50 mg/m².

Prednizolon należy podawać doustnie w dawce 100 mg/m² w dniach 1., 2., 3., 4. i 5. każdego cyklu leczenia bortezomibem.

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawek u pacjentów z nieleczonym chłoniakiem zrębowym

Przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia:

• liczba płytek powinna wynosić ≥ 100 000 komórek/μl, a bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500 komórek/μl;
• liczba płytek powinna wynosić ≥ 75 000 komórek/μl u pacjentów z infiltracją szpiku kostnego lub sekwestracją śledziony;
• poziom hemoglobiny powinien wynosić ≥ 8 g/dl;
• toksyczność pozahematologiczna powinna wrócić do stopnia I lub do stanu wyjściowego.

Należy wstrzymać leczenie bortezomibem w przypadku wystąpienia dowolnej toksyczności pozahematologicznej ≥ stopnia III (z wyjątkiem neuropatii) związanej z podawaniem bortezomibu lub toksyczności hematologicznej ≥ stopnia III. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawek znajdują się w tabeli 5.

W leczeniu toksyczności hematologicznej można stosować czynniki stymulujące wzrost kolonii granulocytów. W przypadku wielokrotnego opóźnienia rozpoczęcia nowego cyklu leczenia należy rozważyć możliwość profilaktycznego stosowania czynnika stymulującego wzrost kolonii granulocytów. Należy ocenić potrzebę przetaczania masy płytkowej w leczeniu trombocytopenii.

Tabela 5

Korekta dawki podczas terapii u pacjentów z nieleczonym chłoniakiem zrębowym

W przypadku stosowania leku Bortezomib Shilpa w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi należy również zapoznać się z instrukcjami do tych leków dotyczącymi modyfikacji dawki w przypadku wystąpienia toksyczności.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym

Obecnie nie ma danych wskazujących na potrzebę modyfikacji dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania bortezomibu u pacjentów w wieku podeszłym z nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy są kandydatami do leczenia wysokimi dawkami chemioterapii z przeszczepieniem hematopoezyjnych komórek macierzystych. Dlatego niemożliwe jest udzielenie zaleceń dotyczących modyfikacji dawki u tej grupy pacjentów.

W badaniu dotyczącym stosowania bortezomibu u pacjentów z nieleczonym limfoma typu gruczołu limfatycznego wiek 42,9% pacjentów wynosił 65–74 lata, 10,4% pacjentów to ≥ 75 lat. Pacjenci w wieku ≥ 75 lat gorzej tolerowali leczenie w obu grupach (schematy VcR-CAP oraz R-CHOP).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby nie jest wymagana modyfikacja dawki. U pacjentów ze średnimi i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby należy rozpocząć terapię bortezomibem od dawki 0,7 mg/m² w pierwszym cyklu leczenia, z możliwością stopniowego zwiększenia dawki do 1,0 mg/m² lub zmniejszenia do 0,5 mg/m², w zależności od tolerancji leku przez pacjenta.

Tabela 6

Zalecenia dotyczące zmiany początkowej dawki bortezomibu u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby

AST – aspartaminotransferaza; UZN – górna granica normy.

* Na podstawie klasyfikacji stopni ciężkości zaburzeń funkcji wątroby (łagodne, umiarkowane i ciężkie) Grupy Roboczej ds. Dysfunkcji Organów Narodowego Instytutu Raka USA.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Niewydolność nerek o lekkim i średnim nasileniu (klirens kreatyniny > 20 ml/min/1,73 m²) nie wpływa na farmakokinetykę bortezomibu, dlatego korekta dawki nie jest wymagana dla tej grupy pacjentów. Nie wiadomo, czy ciężka niewydolność nerek wpływa na farmakokinetykę bortezomibu (klirens kreatyniny < 20 ml/min/1,73 m²). Ponieważ dializa może zmniejszyć stężenie bortezomibu, lek należy podawać po zabiegu dializy.

Sposób stosowania.

Bortezomib Shilpa stosuje się do wstrzykiwania dożylnego lub podskórnej iniekcji. Przypadkowe podanie do przestrzeni podpajęczynówkowej prowadziło do skutku śmiertelnego.

Dożylnie.

Gotowy roztwór bezpośrednio po przygotowaniu podaje się w formie 3–5-sekundowej dożyłnej iniekcji bolusowej przez cewnik żylny obwodowy lub centralny, który po iniekcji należy przepłukać 0,9 % roztworem sodu chlorku do wstrzykiwań. Między kolejnymi dawkami bortezomibu powinno upłynąć co najmniej 72 godziny.

Podskórnie.

Gotowy roztwór bezpośrednio po przygotowaniu podaje się w formie iniekcji podskórnej pod kątem 45–90°, wybierając miejsca na udach (lewym lub prawym) lub brzuchu (po lewej lub prawej stronie). Należy naprzemiennie zmieniać miejsca wstrzykiwania leku.

W przypadku wystąpienia niepożądanych reakcji w miejscu wstrzykiwania podskórnego, można podawać roztwór Bortezomib Shilpa o niższym stężeniu (1 mg/ml zamiast 2,5 mg/ml) lub stosować roztwór Bortezomib Shilpa do wstrzykiwania dożylnego.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania bortezomibu u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone. Obecnie dostępne dane są niewystarczające, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci.

Przedawkowanie.

U pacjentów przedawkowanie przekraczające zalecaną dawkę więcej niż dwukrotnie wiązało się z ostrym obniżeniem ciśnienia tętniczego i trombocytopenią zakończoną skutkiem śmiertelnym.

Nie zna się specyficznego antydotum na bortezomib. W przypadku przedawkowania zaleca się dokładne monitorowanie wskaźników hemodynamiki (terapia infuzyjna, leki wazopresyjne i/lub izotropowe) oraz temperatury ciała.

Działania niepożądane.

Ciężkie działania niepożądane podczas terapii bortezomibem, o których rzadko zgłaszano, to zatrzymanie akcji serca, zespół rozpadu nowotworowego (tumor lysis syndrome), nadciśnienie płucne, odwracalny zespół encefalopatii tylnej (PRES), ostre rozlane zmiany w płucach o charakterze infiltracyjnym oraz rzadko — neuropatia autonomiczna. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi podczas stosowania bortezomibu są nudności, biegunka, zaparcia, wymioty, osłabienie, gorączka, trombocytopenia, anemia, neutropenia, neuropatia obwodowa (w tym czuciowa), ból głowy, parestezje, zmniejszony apetyt, duszność, wysypka, ogniska pęcherzykowe (zoster), oraz mialgie.

Chłoniak plazmocytowy (szpiczak mnogi).

Działania niepożądane wymienione w tabeli 7 uważane są za możliwe powikłania związane ze stosowaniem bortezomibu. Dane te oparte są na informacjach zebranych od 5476 pacjentów, w tym u 3996 pacjentów stosowano bortezomib w dawce 1,3 mg/m². Ogółem bortezomib stosowano u 3974 pacjentów w leczeniu szpiczaka mnogiego.

Działania niepożądane sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania. Częstość określono jako: bardzo często (> 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie działania niepożądane wymieniono według malejącej kolejności nasilenia. Do tabeli włączono również działania niepożądane, których nie obserwowano w trakcie badań klinicznych, ale o których zgłoszono w okresie postmarketingowym.

Tabela 7

* Pojęcie obejmuje więcej niż jeden termin MedDRA (MedDRA – słownik medyczny do działalności regulacyjnej).

Dane z rynku (źródła po marketingowych).

ª Pogorszenie stanu pacjenta – ogólny termin definiowany jako utrata masy ciała powyżej 5%, zmniejszenie apetytu, niedożywienie i brak aktywności fizycznej, często kojarzone z odwodnieniem, depresją, dysfunkcją układu odpornościowego i niskim poziomem cholesterolu. Pogorszenie stanu pacjenta nie jest odrębną chorobą czy zespołem; raczej chodzi o niemieszkalne objawy podstawowego stanu fizycznego, umysłowego lub psychospołecznego.

Chłoniak osłonkowy.

Profil bezpieczeństwa stosowania bortezomibu u 240 pacjentów z chłoniakiem osłonkowym, którzy otrzymywali bortezomib w dawce 1,3 mg/m² w połączeniu z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (VcR-CAP), oraz u 242 pacjentów, którzy otrzymywali rytyksymab, cyklofosfamid, doksorubicynę i prednizon (R-CHOP), był ogólnie podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów z szpiczakiem mnogim; główne różnice przedstawiono poniżej. Dodatkowymi reakcjami niepożądanymi obserwowanymi podczas stosowania bortezomibu w ramach terapii skojarzonej (VcR-CAP) były infekcja wirusem zapalenia wątroby B (˂ 1%) oraz niedokrwienie mięśnia sercowego (1,3%). Podobna częstość występowania w obu grupach leczenia sugeruje, że te reakcje niepożądane nie są związane wyłącznie z bortezomibem. Stosowanie bortezomibu u pacjentów z chłoniakiem osłonkowym wiązało się z częstszym występowaniem o ≥ 5% reakcji hematologicznych (neutropenia, trombocytopenia, leukopenia, anemia, limfopenia), przypadków neuropatii obwodowej czuciowej, nadciśnienia tętniczego, gorączki, zapalenia płuc, stomatytu oraz zaburzeń włosów w porównaniu do stosowania u pacjentów z szpiczakiem mnogim.

Reakcje niepożądane o częstości ≥ 1%, o podobnej lub wyższej częstości w grupie leczonej według schematu VcR-CAP, które możliwe lub prawdopodobnie były związane z lekami wchodzące w skład terapii skojarzonej według schematu VcR-CAP, przedstawiono w tabeli 8. Podano również reakcje niepożądane obserwowane w grupie leczonej według schematu VcR-CAP, które według oceny badaczy możliwe lub prawdopodobnie były związane z bortezomibem, na podstawie doświadczeń z jego stosowania w badaniach u pacjentów z szpiczakiem mnogim.

Reakcje niepożądane zostały sklasyfikowane według układów narządów i częstości występowania. Częstość określono jako: bardzo często (> 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), nieznane (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie reakcje niepożądane zostały wymienione według malejącej ważności.

Tabela 8

* Pojęcie obejmuje więcej niż jeden termin MedDRA.

Opis poszczególnych działań niepożądanych.

Reaktywacja wirusa Herpes zoster

Szpiczak wielokrotny.

Profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 26 % pacjentów leczonych kombinacją bortezomibu z melfalanem i prednizonem. Ospać wąglika występowała u 17 % pacjentów, którzy nie stosowali leków przeciwwirusowych, w porównaniu do 3 % pacjentów, którzy stosowali leki przeciwwirusowe.

Chłoniak typu mantlowego.

Profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 57 % pacjentów leczonych bortezomibem w ramach terapii skojarzonej według schematu VcR-CAP. Ospę wąglika zaobserwowano u 10,7 % pacjentów, którzy nie stosowali leków przeciwwirusowych, w porównaniu do 3,6 % pacjentów, którzy stosowali leki przeciwwirusowe.

Reaktywacja i zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV)

Chłoniak typu mantlowego.

Zgłaszano przypadki zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B zakończone śmiercią w 0,8 % przypadków (n = 2) w grupie leczonej według schematu R-CHOP (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winykrynina i prednizon) oraz w 0,4 % przypadków (n = 1) u pacjentów leczonych bortezomibem w ramach terapii skojarzonej według schematu VcR-CAP (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna i prednizon). Ogólna częstość występowania przypadków zapalenia wątroby typu B była podobna w obu grupach leczenia (0,8 % w grupie VcR-CAP vs. 1,2 % w grupie R-CHOP).

Neuropatia obwodowa podczas leczenia skojarzonego

Szpiczak wielokrotny.

W badaniach, w których bortezomib stosowano jako leczenie indukcyjne w kombinacji z dexametazonem (badanie IFM-2005-01) oraz dexametazonem/talidomidem (badanie MMY-3010), obserwowano neuropatię obwodową (patrz tabela 9).

Tabela 9

Częstość występowania neuropatii obwodowej (PN) podczas leczenia indukcyjnego według stopnia toksyczności i liczby przypadków przerwania leczenia z powodu PN

VDDx – wincystyna, doksorubicyna, dexametazon; VcDx – bortezomib, dexametazon; TDx – talidomid, dexametazon; VcTDx – bortezomib, talidomid, dexametazon.

Neuropatia obwodowa obejmuje neuropatię obwodową, neuropatię obwodową ruchową, neuropatię obwodową czuciową oraz polineuropatię.

Chłoniak typu mantle.

Częstość występowania neuropatii obwodowych obserwowanych podczas badania stosowania bortezomibu w połączeniu z rytyksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizolonem przedstawiono w tabeli 10.

Tabela 10

Częstość występowania neuropatii obwodowych (NO) w badaniu stosowania bortezomibu u pacjentów z chłoniakiem typu mantle według stopnia toksyczności oraz liczby przypadków przerwania leczenia z powodu NO.

VcR-CAP – bortezomib, rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubycyna oraz prednizone; R-CHOP – rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubycyna, winkrystyna oraz prednizone.

Neuropatia obwodowa obejmuje: obwodową neuropatię czuciową, neuropatię obwodową, obwodową neuropatię ruchową oraz obwodową neuropatię czucio-ruchową.

Pacjenci w podeszłym wieku z limfomą typu mantli

W grupie leczonej według schematu VcR-CAP wiek 42,9 % pacjentów wynosił 65–74 lata, a 10,4 % – ≥ 75 lat. Chociaż pacjenci w wieku ≥ 75 lat gorzej tolerowali leczenie według obu schematów, częstość ciężkich działań niepożądanych wynosiła 68 % w grupie VcR-CAP w porównaniu do 48 % w grupie R-CHOP.

Znane różnice w profilu bezpieczeństwa bortezomibu przy podawaniu dożylnym i podskórnnym

W badaniu fazy III u pacjentów otrzymujących bortezomib podskórnie, częstość występowania działań niepożądanych leczenia o nasileniu ≥ stopnia III była o 13 % niższa niż u pacjentów otrzymujących bortezomib dożylnie, a także o 5 % niższa była częstość przerw w leczeniu bortezomibem. Ogólna częstość występowania biegunki, bólu brzucha, bólu dolnego brzucha, stanów astenicznych, infekcji dróg oddechowych górnych oraz neuropatii obwodowych była o 12–15 % niższa w grupie podskórnej w porównaniu z grupą dożylną. Ponadto częstość występowania neuropatii obwodowych ≥ stopnia III była niższa o 10 %, a częstość przerw w leczeniu z powodu neuropatii obwodowej niższa o 8 %.

U 6 % pacjentów wystąpiły reakcje w miejscu podania podskórnego, głównie zaczerwienienie. Objawy ustępowały średnio po 6 dniach, modyfikacja dawki była konieczna u 2 pacjentów. U dwóch pacjentów (1 %) wystąpiły ciężkie reakcje: 1 przypadek świądu oraz 1 przypadek zaczerwienienia.

Częstość zgonów podczas leczenia wynosiła 5 % w grupie podskórnej oraz 7 % w grupie dożylnej. Częstość zgonów z powodu postępu choroby wynosiła 18 % w grupie podskórnej oraz 9 % w grupie dożylnej.

Ponowne leczenie pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego

W badaniu dotyczącym stosowania bortezomibu jako leczenia powtórnego u 130 pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego, u których wcześniej zaobserwowano co najmniej częściową odpowiedź na leczenie zawierające bortezomib, działania niepożądane wszystkich stopni nasilenia występujące u co najmniej 25 % pacjentów obejmowały głównie trombocytopenię (55 %), neuropatię (40 %), anemię (37 %), biegunkę (35 %) oraz zaparcie (28 %). Neuropatia obwodowa wszystkich stopni nasilenia oraz neuropatia obwodowa ≥ stopnia III występowała odpowiednio u 40 % i 8,5 % pacjentów.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Po rozpuszczeniu lek można przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w pomieszczeniu przy normalnym oświetleniu, w oryginalnym fiolce lub strzykawce, nie dłużej niż 8 godzin.

Niezgodność. Nie należy mieszać tego leku z innymi lekami, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Sposób podania i dawki”.

Opakowanie.

Po 3,5 mg liofilizatu do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań w fiolkach szklanych, zamkniętych korkiem gumowym oraz aluminiową pokrywką z elementem „flip-off”. Po 1 fiolce w pudełku kartonowym.

Kategoria receptury.

Na receptę.

Producent. Shilpa Medicines Limited, Indie.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności. Jednostka 4, Pharmaceutical Formulations SEZ, działka od S-20 do S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, Indie