ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO BORTEZOMIB SHILPA

Composizione:

principio attivo: bortezomib;

1 flaconcino contiene bortezomib 3,5 mg;

eccipienti: mannitolo.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione per iniezione.

Proprietà fisico-chimiche principali: massa liofilizzata o polvere di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Bortezomib. Codice ATC L01XG01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Bortezomib Shilpa è un inibitore del proteasoma che inibisce l'attività simile alla chimotripsina del proteasoma 26S nelle cellule dei mammiferi. Il proteasoma 26S è un complesso proteico di grandi dimensioni coinvolto nella degradazione delle proteine fondamentali. Questa via svolge un ruolo chiave nella regolazione del turnover di proteine specifiche, mantenendo così l'omeostasi cellulare. L'inibizione del proteasoma 26S porta all'inibizione della proteolisi e induce una cascata di eventi che culmina nell'apoptosi.

Bortezomib Shilpa è altamente selettivo nei confronti del proteasoma. Alla concentrazione di 10 µM, bortezomib Shilpa non inibisce alcuno dei numerosi recettori e proteasi testati ed è più di 1500 volte più selettivo nei confronti del proteasoma rispetto ad altri enzimi. La cinetica di inibizione del proteasoma è stata calcolata in vitro; bortezomib Shilpa dissocia il proteasoma con un t½ di 20 minuti e pertanto si è stabilito che l'inibizione del proteasoma da parte di bortezomib Shilpa è reversibile. Inibendo il proteasoma, bortezomib Shilpa agisce sulle cellule tumorali attraverso molteplici meccanismi, tra cui la modulazione di proteine regolatrici che controllano il ciclo cellulare e l'attivazione del fattore nucleare
NF-kB. L'inibizione del proteasoma determina l'arresto del ciclo cellulare e l'apoptosi. NF-kB è un fattore di trascrizione la cui attivazione è necessaria per molti aspetti dello sviluppo tumorale, inclusi crescita e sopravvivenza cellulare, angiogenesi, interazione «cellula-cellula» e metastasi. Nel mieloma multiplo, bortezomib Shilpa influenza la capacità delle cellule mielomatose di interagire con il microambiente midollare.

Studi sperimentali hanno dimostrato che bortezomib Shilpa è citotossico nei confronti di molti tipi di cellule tumorali e che le cellule tumorali sono più sensibili all'apoptosi indotta da bortezomib Shilpa rispetto alle cellule normali. In vivo, bortezomib Shilpa induce un rallentamento della crescita di numerosi tumori umani sperimentali, inclusi il mieloma multiplo.

Dati da studi in vitro, ex vivo e su modelli animali indicano che bortezomib Shilpa aumenta la differenziazione e l'attività degli osteoblasti e inibisce la funzione degli osteoclasti. Questi effetti sono stati osservati in pazienti affetti da mieloma multiplo con malattia osteolitica in stadio avanzato trattati con bortezomib Shilpa.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione endovenosa in bolo di dosi pari a 1,0 mg/m² e 1,3 mg/m² in 11 pazienti con mieloma multiplo e clearance della creatinina superiore a 50 ml/min, la concentrazione massima media plasmatica della prima dose di bortezomib Shilpa è stata rispettivamente di 57 e 112 ng/ml. Con le dosi successive, la concentrazione massima media plasmatica di bortezomib Shilpa è stata compresa tra 67 e 106 ng/ml con la dose di 1,0 mg/m² e tra 89 e 120 ng/ml con la dose di 1,3 mg/m².

Dopo somministrazione endovenosa in bolo o sottocutanea alla dose di 1,3 mg/m² in pazienti con mieloma multiplo (n = 14 nel gruppo endovenoso e n = 17 nel gruppo sottocutaneo), l'esposizione sistemica totale dopo somministrazione ripetuta (AUClast) è risultata equivalente tra via sottocutanea ed endovenosa. La Cmax dopo somministrazione sottocutanea (20,4 ng/ml) è risultata inferiore rispetto a quella dopo somministrazione endovenosa (223 ng/ml). Il rapporto geometrico medio dell'AUClast è stato 0,99, con un intervallo di confidenza al 90 % compreso tra
80,18–122,80 %.

Distribuzione. Il volume di distribuzione medio (Vd) di bortezomib Shilpa varia tra 1659 e 3294 litri dopo somministrazione singola o multipla di 1,0 mg/m² o 1,3 mg/m² in pazienti con mieloma multiplo. Questo indica una marcata distribuzione di bortezomib Shilpa nei tessuti periferici. Alle concentrazioni di bortezomib Shilpa comprese tra 0,01 e 1,0 µg/ml, il legame del farmaco alle proteine plasmatiche è pari all'83 %. La frazione di bortezomib Shilpa legata alle proteine plasmatiche non dipende dalla concentrazione.

Metabolismo. In vitro, il metabolismo di bortezomib Shilpa è principalmente mediato dagli enzimi del citocromo P450, in particolare CYP3A4, CYP2C19 e CYP1A2. Il principale percorso metabolico è la deboronazione, che porta alla formazione di due metaboliti, successivamente idrossilati in altri metaboliti. I metaboliti di bortezomib Shilpa privi del gruppo boronico sono inattivi come inibitori del proteasoma 26S.

Eliminazione. L'emivita media (T½) di bortezomib Shilpa dopo somministrazione ripetuta varia da 40 a 193 ore. L'eliminazione di bortezomib Shilpa è più rapida dopo la prima dose rispetto alle dosi successive. Il clearance totale medio è stato di 102 e 112 l/ora dopo la prima dose di 1,0 mg/m² e 1,3 mg/m² rispettivamente, e compreso tra
15–32 l/ora e 18–32 l/ora dopo le dosi successive di 1,0 mg/m² e 1,3 mg/m² rispettivamente.

Popolazioni speciali.

Alterazioni epatiche. L'impatto delle alterazioni epatiche sulla farmacocinetica di bortezomib Shilpa è stato valutato in uno studio di Fase I durante il primo ciclo di trattamento, coinvolgendo 60 pazienti prevalentemente affetti da tumori solidi e con diversi gradi di compromissione epatica; le dosi di bortezomib Shilpa variavano da 0,5 a 1,3 mg/m².

Un lieve grado di compromissione epatica non ha modificato l'AUC di bortezomib Shilpa rispetto a quella osservata con funzionalità epatica normale. I valori medi dell'AUC di bortezomib Shilpa sono aumentati di circa il 60 % nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato e grave. Per questi pazienti si raccomanda un aggiustamento della dose e un monitoraggio attento durante il trattamento.

Alterazioni renali. Studi farmacocinetici sono stati condotti in pazienti con diversa funzionalità renale, suddivisi in base al valore di clearance della creatinina (CrCL) nei seguenti gruppi: normale (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73m², n = 12), lieve compromissione (CrCL = 40–59 ml/min/1,73m²,
n = 10), compromissione moderata (CrCL = 20–39 ml/min/1,73m², n = 9) e grave (CrCL < 20 ml/min/1,73m², n = 3). Sono stati inclusi nello studio anche pazienti in dialisi che hanno ricevuto la dose dopo la dialisi (n = 8). Ai pazienti è stata somministrata una dose endovenosa di bortezomib Shilpa da 0,7 a 1,3 mg/m² due volte alla settimana. L'effetto di bortezomib Shilpa (dose standardizzata di AUC e Cmax) è risultato comparabile in tutti i gruppi.

Età. I parametri farmacocinetici di bortezomib Shilpa sono stati determinati in 104 pazienti pediatrici (2–16 anni) con leucemia linfoblastica acuta o leucemia mieloide acuta, trattati con bortezomib Shilpa 1,3 mg/m² due volte alla settimana per via endovenosa in bolo. Secondo i dati dell'analisi farmacocinetica di popolazione, il valore di clearance di bortezomib Shilpa aumenta con l'aumentare della superficie corporea. Il valore geometrico medio (% CV) del clearance è stato 7,79 (25 %) l/ora/m², il volume di distribuzione a stato stazionario è stato 834 (39 %) l/m² e l'emivita è stata di 100 (44 %) ore. Dopo correzione per la superficie corporea, altri parametri demografici come età, peso corporeo e sesso non hanno avuto un impatto clinicamente significativo sul valore di clearance di bortezomib Shilpa. I valori di clearance di bortezomib Shilpa nei bambini, corretti per superficie corporea, sono risultati comparabili a quelli negli adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Utilizzare in associazione con melfalan e prednisone per il trattamento del mieloma multiplo in pazienti precedentemente non trattati e nei quali non è possibile effettuare una chemioterapia ad alta dose con trapianto di cellule staminali ematopoietiche (terapia di prima linea).

Utilizzare come monoterapia o in associazione con doxorubicina liposomiale pegilata o desametasone per il trattamento del mieloma multiplo in fase di progressione in pazienti che hanno ricevuto almeno un precedente trattamento e che hanno subito un trapianto di cellule staminali ematopoietiche o che non sono candidati al trapianto (terapia di seconda linea).

Utilizzare in associazione con desametasone o con desametasone e talidomide per il trattamento del mieloma multiplo in pazienti precedentemente non trattati e candidati a chemioterapia ad alta dose con trapianto di cellule staminali ematopoietiche (terapia induttiva).

Utilizzare in associazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone per il trattamento del linfoma a cellule del mantello in pazienti precedentemente non trattati e non candidati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al bortezomib, al boro o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Malattie polmonari infiltrative diffuse acute o malattie pericardiche acute.

Nel caso di utilizzo di bortezomib in combinazione con altri medicinali, si rimanda al foglio illustrativo di tali medicinali per ulteriori controindicazioni.

Precauzioni particolari di sicurezza.

Avvertenze generali. Bortezomib Shilpa è un agente citotossico. Pertanto, è necessario adottare precauzioni durante la sua ricostituzione e somministrazione. Si raccomanda l'uso di guanti e abbigliamento protettivo per evitare il contatto con la pelle.

È necessario rispettare scrupolosamente le norme di asepsi durante le manipolazioni di Bortezomib Shilpa, poiché il prodotto non contiene conservanti.

Sono stati riportati casi letali a seguito di errata somministrazione intratecale di medicinali a base di bortezomib. Bortezomib Shilpa deve essere somministrato esclusivamente per via endovenosa o sottocutanea. NON SOMMINISTRARE BORTEZOMIB SHILPA PER VIA INTRATECALE.

Preparazione della soluzione. La preparazione della soluzione deve essere effettuata esclusivamente da personale medico qualificato.

Per la somministrazione endovenosa, il contenuto del flacone deve essere ricostituito con attenzione con 3,5 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9%, utilizzando una siringa di dimensioni adeguate, senza rimuovere il tappo di gomma dal flacone. La dissoluzione della polvere liofilizzata avviene in meno di 2 minuti. Dopo la ricostituzione, 1 ml di soluzione contiene 1 mg di bortezomib. La soluzione ottenuta deve essere limpida e incolore, con pH compreso tra 4 e 7. La soluzione preparata deve essere ispezionata visivamente prima dell’uso per verificare l’assenza di particelle e di variazioni di colore. Se sono presenti particelle o se il colore è alterato, la soluzione non deve essere utilizzata.

Per la somministrazione sottocutanea, il contenuto di ciascun flacone deve essere ricostituito con attenzione con 1,4 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9%, utilizzando una siringa di dimensioni adeguate, senza rimuovere il tappo di gomma dal flacone. La dissoluzione avviene in meno di 2 minuti. Dopo la ricostituzione, 1 ml di soluzione contiene 2,5 mg di bortezomib. La soluzione ottenuta deve essere limpida e incolore, con pH compreso tra 4 e 7. La soluzione preparata deve essere ispezionata visivamente prima dell’uso per verificare l’assenza di particelle e di variazioni di colore. Se sono presenti particelle o se il colore è alterato, la soluzione non deve essere utilizzata.

Procedura corretta di smaltimento. Il medicinale è destinato esclusivamente a un uso singolo. Eventuali rimanenze del prodotto non utilizzato devono essere smaltite in conformità alle normative locali.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Studi in vitro hanno dimostrato che il bortezomib è un debole inibitore degli isoenzimi del citocromo P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4. Poiché il CYP2D6 ha un’influenza minima sul metabolismo del bortezomib, non si prevedono variazioni nella biodisponibilità complessiva del farmaco nei metabolizzatori lenti di questo enzima.

Uno studio sull’interazione farmacologica che ha valutato l’effetto del chetocanazolo, un potente inibitore del CYP3A4, sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) ha mostrato un aumento medio dell’AUC del bortezomib del 35% (IC90% [1,032–1,772]), basato sui dati ottenuti da 12 pazienti. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti che ricevono bortezomib in associazione con potenti inibitori del CYP3A4 (come chetocanazolo, ritonavir).

Uno studio sull’effetto dell’omeprazolo, un potente inibitore del CYP2C19, sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) non ha evidenziato un’influenza significativa sulla farmacocinetica del bortezomib in 17 pazienti arruolati nello studio.

Uno studio sull’effetto della rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, condotto su 6 pazienti, ha evidenziato una riduzione media dell’AUC del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) del 45%. Pertanto, l’uso concomitante di bortezomib con potenti induttori del CYP3A4 (come rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital e estratto di erba di San Giovanni) non è raccomandato, poiché l’efficacia del bortezomib potrebbe essere ridotta.

Nello stesso studio, il desametasone, un debole induttore del CYP3A4, non ha modificato in modo significativo la farmacocinetica del bortezomib, secondo i dati ottenuti da 7 pazienti.

Uno studio sull’interazione farmacologica e sull’effetto del melfalan e del prednisone sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) condotto su 21 pazienti ha mostrato un aumento medio dell’AUC del bortezomib del 17%, ritenuto clinicamente non rilevante.

Durante gli studi clinici, in pazienti diabetici in trattamento con ipoglicemizzanti orali sono stati riportati casi di ipo- e iperglicemia. Nei pazienti che assumono farmaci antidiabetici orali, durante il trattamento con bortezomib è necessario monitorare il livello di glucosio nel sangue e adeguare la dose dei farmaci antidiabetici.

Caratteristiche di impiego.

Se Bortezomib Shilpa viene utilizzato in combinazione con altri medicinali, si deve consultare il foglio illustrativo di tali medicinali prima dell’inizio del trattamento. Se viene utilizzato talidomide, particolare attenzione deve essere prestata alla diagnosi di gravidanza e ai metodi contraccettivi.

Applicazione intratecale. Sono stati riportati casi fatali a seguito di errata somministrazione intratecale di preparati a base di bortezomib. Bortezomib Shilpa deve essere somministrato esclusivamente per via endovenosa o sottocutanea. NON SOMMINISTRARE BORTEZOMIB SHILPA PER VIA INTRATECALE.

Complicazioni gastrointestinali. La terapia con bortezomib può molto spesso causare tossicità gastrointestinale, inclusi nausea, diarrea, stipsi e vomito. Sono stati riportati casi di ostruzione intestinale (frequenza definita come non comune); pertanto i pazienti con stipsi devono essere tenuti sotto stretta osservazione medica.

Complicazioni ematologiche. Molto spesso, durante la terapia con bortezomib, si osserva tossicità ematologica (trombocitopenia, neutropenia e anemia). Negli studi clinici di bortezomib in pazienti con mieloma multiplo recidivante e in combinazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (regime terapeutico VcR-CAP) in pazienti con linfoma a cellule della mantella non precedentemente trattati, una delle reazioni ematologiche tossiche più comuni è stata la trombocitopenia reversibile. Il conteggio piastrinico era generalmente minimo all’11° giorno di ogni ciclo di terapia con bortezomib e ritornava ai livelli iniziali prima dell’inizio di un nuovo ciclo. Non è stata osservata trombocitopenia cumulativa. In media, il conteggio piastrinico più basso registrato era circa il 40% di quello iniziale negli studi di monoterapia con bortezomib in pazienti con mieloma multiplo e circa il 50% negli studi con bortezomib in pazienti con linfoma a cellule della mantella. Nei pazienti con mieloma progressivo, la gravità della trombocitopenia era correlata al conteggio piastrinico pre-trattamento: con un valore iniziale di piastrine < 75.000/µL, il 90% dei 21 pazienti ha avuto un conteggio ≤ 25.000/µL durante gli studi, di cui il 14% < 10.000/µL; mentre con un valore iniziale > 75.000/µL, solo il 14% dei 309 pazienti ha avuto un conteggio ≤ 25.000/µL.

Nei pazienti con linfoma a cellule della mantella, la trombocitopenia di grado ≥ 3 si è verificata più frequentemente nel gruppo trattato con bortezomib (VcR-CAP) rispetto al gruppo trattato con il regime R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone). La frequenza complessiva di emorragie di ogni grado di gravità, così come di emorragie di grado almeno 3, è risultata simile in entrambi i gruppi. Nel gruppo VcR-CAP, il 22,5% dei pazienti ha richiesto trasfusioni di piastrine rispetto al 2,9% nel gruppo R-CHOP.

Sono stati riportati casi di emorragie gastrointestinali e intracraniche associate all’uso di bortezomib. Pertanto, il conteggio piastrinico deve essere monitorato prima di ogni somministrazione di Bortezomib Shilpa. La terapia con bortezomib deve essere sospesa se il conteggio piastrinico scende al di sotto di 25.000/µL in monoterapia o al di sotto o uguale a 30.000/µL quando utilizzato in combinazione con melfalan e prednisone. Si deve valutare il rapporto rischio/beneficio del trattamento con bortezomib, specialmente in caso di trombocitopenia moderata o grave e in presenza di fattori di rischio emorragico.

Durante la terapia con Bortezomib Shilpa, è necessario effettuare regolarmente emogrammi completi con formula leucocitaria e conteggio piastrinico. Si deve considerare la possibilità di trasfusione di piastrine se clinicamente indicato.

Nei pazienti con linfoma a cellule della mantella, si sono verificati casi di neutropenia reversibile tra i cicli di trattamento; non è stata osservata neutropenia cumulativa. Il conteggio dei leucociti era generalmente minimo all’11° giorno di ogni ciclo di terapia con bortezomib e ritornava ai livelli iniziali prima dell’inizio di un nuovo ciclo. Nello studio con bortezomib in pazienti con linfoma a cellule della mantella, il fattore stimolante le colonie è stato somministrato al 78% dei pazienti nel gruppo VcR-CAP e al 61% nel gruppo R-CHOP. Poiché i pazienti con neutropenia hanno un rischio aumentato di sviluppare infezioni, devono essere monitorati per sintomi infettivi e devono essere adottate le opportune misure terapeutiche. Per il trattamento della tossicità ematologica, si deve considerare l’uso del fattore stimolante le colonie dei granulociti. Se l’inizio di un nuovo ciclo di trattamento è stato ritardato più volte, si deve considerare l’uso profilattico del fattore stimolante le colonie dei granulociti.

Reattività di Herpes zoster. Si deve considerare la necessità di profilassi antivirale per i pazienti in trattamento con bortezomib. Durante gli studi di Fase III in pazienti con mieloma multiplo non trattato, la frequenza complessiva di riattivazione del virus Herpes zoster (herpes zoster) è risultata più alta nel gruppo trattato con bortezomib + melfalan + prednisone (14%) rispetto al gruppo trattato con melfalan + prednisone (4%).

Nei pazienti con linfoma a cellule della mantella, la frequenza di herpes zoster è stata del 6,7% nel gruppo VcR-CAP e dell’1,2% nel gruppo R-CHOP.

Reattività e infezione da virus dell’epatite B (HBV).

Prima dell’inizio del trattamento con rituximab in combinazione con bortezomib, si deve effettuare un test per l’HBV nei pazienti con fattori di rischio. I portatori di HBV e i pazienti con anamnesi di epatite B devono essere attentamente monitorati per segni clinici e alterazioni di laboratorio durante e dopo il trattamento combinato con rituximab e bortezomib. Si deve considerare la profilassi antivirale.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML). Molto raramente sono stati riportati casi di infezione da virus JC che hanno causato PML con esito fatale in pazienti in trattamento con bortezomib. I pazienti con PML avevano ricevuto terapia immunosoppressiva in anamnesi o in concomitanza con bortezomib. La maggior parte dei casi di PML si è verificata entro i primi 12 mesi dall’inizio della terapia con bortezomib. I pazienti devono essere regolarmente monitorati per l’insorgenza di nuovi sintomi neurologici o peggioramento di sintomi preesistenti, che potrebbero indicare PML, da considerare nella diagnosi differenziale delle malattie del sistema nervoso centrale (SNC). In caso di sospetto di PML, il paziente deve essere indirizzato a un medico esperto nella gestione della leucoencefalopatia multifocale progressiva e devono essere effettuate le opportune indagini diagnostiche. In caso di conferma di PML, la terapia con bortezomib deve essere interrotta.

Neuropatia periferica. L’uso di bortezomib è molto spesso associato a neuropatia periferica, prevalentemente sensoriale. Tuttavia, sono stati riportati casi di grave neuropatia motoria, con o senza neuropatia periferica sensoriale. Generalmente, l’incidenza di neuropatia periferica raggiunge il massimo al quinto ciclo di trattamento con bortezomib.

Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti per sintomi di neuropatia, come sensazione di bruciore, iperestesia, ipoestesia, parestesia, disagio, dolore neuropatico o debolezza.

Negli studi di Fase III che hanno confrontato la somministrazione endovenosa con quella sottocutanea di bortezomib, la frequenza di neuropatia periferica di grado II è stata del 24% nel gruppo sottocutaneo e del 41% in quello endovenoso. La neuropatia periferica di grado III si è verificata nel 6% dei pazienti nel gruppo sottocutaneo e nel 16% in quello endovenoso.

In caso di insorgenza o peggioramento di neuropatia periferica, i pazienti devono essere sottoposti a visita neurologica; potrebbe essere necessaria una modifica della dose, dello schema terapeutico o un passaggio alla via sottocutanea. La neuropatia è stata trattata con misure di supporto.

È necessario un monitoraggio regolare per sintomi di neuropatia indotta dal trattamento e visite neurologiche in pazienti trattati con bortezomib in combinazione con medicinali associati a neuropatia (come talidomide); si deve considerare la necessità di ridurre la dose o interrompere il trattamento.

Oltre alla neuropatia periferica, la neuropatia autonomica potrebbe influenzare alcuni effetti indesiderati, come ipotensione ortostatica e stipsi acuta con ostruzione intestinale. Le informazioni sulla neuropatia autonomica e il suo impatto su questi effetti indesiderati sono limitate.

Convulsioni. In pazienti con anamnesi di convulsioni o epilessia sono stati osservati casi non comuni di sviluppo di convulsioni. È necessaria particolare cautela nel trattamento di pazienti con fattori di rischio per convulsioni.

Ipotensione. La terapia con bortezomib è spesso associata a ipotensione posturale/ortostatica. Nella maggior parte dei casi è di grado lieve o moderato e si verifica durante tutto il trattamento. I pazienti che hanno sviluppato ipotensione ortostatica con bortezomib (endovenoso) non presentavano sintomi ortostatici prima dell’inizio del trattamento. La maggior parte dei pazienti ha richiesto trattamento per ipotensione ortostatica; un numero minore ha avuto episodi di perdita di coscienza. L’ipotensione ortostatica/posturale non è stata chiaramente associata all’infusione bolus di bortezomib; il meccanismo di sviluppo non è noto. Potrebbe essere correlato alla neuropatia autonomica. La neuropatia autonomica potrebbe essere indotta da bortezomib o bortezomib potrebbe peggiorare condizioni preesistenti, inclusa neuropatia diabetica o amiloidea. Si deve usare cautela nel trattamento di pazienti con anamnesi di perdita di coscienza, in terapia con medicinali ipotensivi o in caso di disidratazione secondaria a diarrea o vomito. In caso di ipotensione ortostatica, si raccomanda idratazione, somministrazione di glucocorticoidi e/o simpaticomimetici; se necessario, si deve ridurre la dose di medicinali ipotensivi. I pazienti devono essere istruiti a consultare il medico in caso di vertigini, sensazione di svenimento o perdita di coscienza.

Sindrome di encefalopatia posteriore reversibile (PRES). Sono stati riportati casi di PRES in pazienti in terapia con bortezomib. La PRES è un disturbo neurologico reversibile raro, i cui sintomi includono convulsioni, ipertensione arteriosa, cefalea, letargia, confusione mentale, cecità e altri disturbi neurologici e visivi. Per confermare la diagnosi è necessario eseguire una scansione cerebrale, preferibilmente con risonanza magnetica (RM). In caso di insorgenza di PRES, l’uso di bortezomib deve essere interrotto.

Scompenso cardiaco. Con l’uso di bortezomib sono stati riportati casi di insorgenza o peggioramento di scompenso cardiaco congestizio preesistente e/o riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro. L’accumulo di liquidi può favorire lo sviluppo di segni e sintomi di scompenso cardiaco. I pazienti con fattori di rischio o con malattia cardiaca devono essere tenuti sotto stretta osservazione.

ECG. Sono stati osservati singoli casi di allungamento dell’intervallo QT negli studi clinici. La causa non è stata identificata.

Disturbi polmonari. In pazienti trattati con bortezomib, sono stati raramente riportati casi di malattie polmonari infiltrative diffuse acute di eziologia sconosciuta, come polmonite, pneumonite interstiziale, infiltrazione polmonare e sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). Alcuni di questi casi hanno avuto esito fatale. Prima dell’inizio del trattamento si raccomanda un esame radiologico per ottenere informazioni sullo stato basale dei polmoni e per confronto in caso di potenziale alterazione funzionale polmonare indotta dal trattamento.

In caso di insorgenza di nuovi sintomi polmonari o peggioramento di sintomi preesistenti (come tosse, dispnea), si deve procedere rapidamente alla diagnosi e adottare le opportune misure terapeutiche. Si devono valutare i benefici/rischi del proseguimento del trattamento con bortezomib.

In studi clinici, due pazienti (su due) trattati con alte dosi di citarabina (2 g/m² al giorno) come infusione continua 24 ore con daunorubicina e bortezomib per leucemia mieloide acuta recidivante sono deceduti per ARDS all’inizio del ciclo di trattamento. Pertanto, questo specifico regime di somministrazione concomitante ad alte dosi di citarabina (2 g/m² al giorno) come infusione continua 24 ore non è raccomandato.

Alterazioni della funzione renale. Nei pazienti con mieloma multiplo, alterazioni della funzione renale sono comuni. Si raccomanda un attento monitoraggio di tali pazienti.

Alterazioni della funzione epatica. Il bortezomib è metabolizzato dagli enzimi epatici. In pazienti con compromissione epatica moderata o grave, la concentrazione di bortezomib può aumentare. Tali pazienti devono essere trattati con dosi ridotte e attentamente monitorati per segni di tossicità.

Reazioni epatiche. Raramente sono stati riportati casi di insufficienza epatica acuta in pazienti in terapia con bortezomib in combinazione con altri farmaci e in pazienti con gravi condizioni mediche concomitanti. Sono stati riportati anche casi di aumento degli enzimi epatici, iperbilirubinemia ed epatite, che si sono risolti dopo l’interruzione di bortezomib.

Sindrome da lisi tumorale. Poiché il bortezomib è un agente citotossico che può uccidere rapidamente le cellule plasmatiche tumorali, è possibile lo sviluppo di complicanze legate alla sindrome da lisi tumorale. I pazienti con massa tumorale elevata prima dell’inizio del trattamento sono a maggior rischio. Si raccomanda un attento monitoraggio di tali pazienti e l’adozione delle misure necessarie.

Avvertenze per l’uso concomitante di altri medicinali. I pazienti devono essere attentamente monitorati dal medico in caso di associazione di bortezomib con potenti inibitori del CYP3A4. Si deve usare cautela nell’associare bortezomib con substrati del CYP3A4 o del CYP2C9.

Prima dell’inizio del trattamento, si deve correggere la funzione epatica in caso di alterazione e si deve usare cautela nei pazienti che assumono farmaci ipoglicemizzanti orali.

Reazioni potenzialmente immunomediate. Reazioni immunomediate, come malattia da siero, poliartrite con eruzione cutanea e glomerulonefrite proliferativa, sono state osservate raramente. Il bortezomib deve essere interrotto in caso di sviluppo di reazioni gravi.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Contraccezione in uomini e donne

Uomini e donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 3 mesi dopo la sua interruzione.

Gravidanza

Non esistono dati clinici sull’uso di bortezomib in donne in gravidanza. Le proprietà teratogeniche di bortezomib non sono state completamente studiate.

Negli studi preclinici, il bortezomib alle dosi massime tollerate non ha influenzato lo sviluppo embrionale di ratti e conigli durante l’organogenesi. Non sono stati condotti studi di sviluppo pre- e postnatale negli animali. Bortezomib Shilpa non è raccomandato durante la gravidanza, eccetto nei casi in cui lo stato clinico della donna richiede la terapia con bortezomib. Se bortezomib viene somministrato durante la gravidanza o se la gravidanza insorge durante il trattamento, il paziente deve essere informato del potenziale effetto dannoso sul feto.

Talidomide è un medicinale con noto effetto teratogeno nell’uomo, che causa gravi malformazioni congenite potenzialmente letali. Talidomide è controindicato durante la gravidanza e in donne in età fertile. I pazienti che assumono bortezomib in combinazione con talidomide devono seguire le raccomandazioni per la prevenzione della gravidanza. Vedere anche il foglio illustrativo di talidomide.

Allattamento

Non è noto se bortezomib passi nel latte materno, ma per prevenire effetti indesiderati gravi nel neonato, non è raccomandato l’allattamento durante il trattamento con Bortezomib Shilpa.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sull’impatto di bortezomib sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Bortezomib ha un effetto moderato sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. L’uso di Bortezomib Shilpa può molto spesso essere associato a stanchezza, spesso a vertigini, ipotensione ortostatica/posturale o disturbi visivi, raramente a svenimenti. Pertanto, i pazienti devono prestare attenzione quando guidano veicoli o lavorano con macchinari e devono evitare tali attività in caso di comparsa di questi sintomi.

Modalità di somministrazione e dosi

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico qualificato con esperienza nella gestione di pazienti affetti da patologie oncologiche, anche se Bortezomib Shilpa può essere somministrato da un operatore sanitario esperto nell'uso di agenti antineoplastici. La preparazione della soluzione deve essere effettuata esclusivamente da personale medico qualificato.

Mieloma multiplo progressivo (pazienti che hanno ricevuto almeno una linea di terapia)

Monoterapia

La dose raccomandata di bortezomib negli adulti è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, per via endovenosa o sottocutanea, 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di 3 settimane costituisce un ciclo di trattamento. In caso di risposta clinica completa, si raccomanda di effettuare altri 2 cicli aggiuntivi di trattamento. Ai pazienti con risposta parziale ma senza remissione completa, si raccomanda di continuare la terapia con bortezomib per un massimo di 8 cicli. Tra somministrazioni consecutive di bortezomib devono intercorrere almeno 72 ore.

Linee guida per la modifica della dose e la ripresa del trattamento con bortezomib in monoterapia

In caso di insorgenza di qualsiasi effetto tossico non ematologico di grado III o di tossicità ematologica di grado IV, ad eccezione delle neuropatie, il trattamento con bortezomib deve essere sospeso. Dopo la scomparsa dei sintomi tossici, il trattamento con bortezomib può essere ripreso a una dose ridotta del 25% (ridurre la dose da 1,3 mg/m² a 1 mg/m²; ridurre la dose da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). Se i sintomi tossici non scompaiono o ricompaiono durante il trattamento con dose ridotta, si dovrà valutare l'interruzione di bortezomib, a meno che i benefici del trattamento non superino il rischio.

Dolore neuropatico e/o neuropatia periferica

In caso di comparsa di dolore neuropatico e/o neuropatia periferica, la dose del farmaco deve essere modificata (vedere tabella 1). Bortezomib deve essere somministrato ai pazienti con anamnesi di neuropatia grave solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Tabella 1

Modifica della dose raccomandata* in caso di neuropatia indotta da bortezomib

Gravità della neuropatia	Modifica della dose e della frequenza di somministrazione
Grado I (asintomatica; riduzione dei riflessi tendinei profondi o pararestesia) senza dolore o perdita di funzione	Non è necessaria alcuna correzione della dose e della modalità di somministrazione
Grado I con dolore o Grado II (sintomi di intensità moderata; limitazione delle attività strumentali quotidiane)**	Ridurre la dose a 1 mg/m² oppure modificare lo schema di trattamento con bortezomib a 1,3 mg/m² una volta alla settimana
Grado II con dolore o Grado III (sintomi gravi; limitazione dell’autocura quotidiana)***	Sospendere il trattamento con bortezomib fino alla scomparsa dei sintomi di tossicità. Successivamente riprendere il trattamento riducendo la dose a 0,7 mg/m² una volta alla settimana.
Grado IV (conseguenze potenzialmente letali, richiede intervento immediato) e/o neuropatia autonomica grave	Interrompere definitivamente il trattamento con bortezomib

* Basato sulle modifiche della dose negli studi di Fase II e III e nel periodo post-marketing.

** L'attività strumentale quotidiana comprende la preparazione dei pasti, fare acquisti, usare il telefono, ecc.

*** L'autoassistenza quotidiana comprende il bagno, vestirsi/svestirsi, mangiare, usare il bagno, assumere farmaci, stare fuori dal letto, ecc.

Terapia combinata con doxorubicina liposomiale pegilata.

La dose raccomandata di bortezomib per gli adulti è di 1,3 mg/m2 di superficie corporea, somministrata per via endovenosa o sottocutanea 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di 3 settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra le somministrazioni consecutive di bortezomib devono intercorrere almeno 72 ore.

La doxorubicina liposomiale pegilata deve essere somministrata alla dose di 30 mg/m2 il giorno 4 del ciclo di trattamento con bortezomib, mediante infusione endovenosa della durata di 1 ora, dopo l’iniezione di bortezomib.

Si raccomanda di applicare fino a 8 cicli di questa terapia combinata, a condizione che la malattia non progredisca e che i pazienti tollerino bene il trattamento. I pazienti che raggiungono una remissione completa possono continuare il trattamento per almeno altri 2 cicli dopo aver raggiunto la risposta completa, anche qualora ciò richieda più di 8 cicli di trattamento. I pazienti nei quali i livelli di paraproteina continuano a diminuire dopo 8 cicli possono inoltre continuare il trattamento finché viene tollerato e si osserva una risposta al trattamento.

Terapia combinata con desametasone.

La dose raccomandata di bortezomib è di 1,3 mg/m2 di superficie corporea, somministrata per via endovenosa o sottocutanea 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di 3 settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra le somministrazioni consecutive di bortezomib devono intercorrere almeno 72 ore.

Il desametasone deve essere somministrato per via orale alla dose di 20 mg nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 del ciclo di trattamento con bortezomib.

I pazienti che mostrano risposta al trattamento o stabilizzazione della malattia dopo quattro cicli possono continuare il trattamento con questa combinazione per un massimo di quattro cicli aggiuntivi. Vedere anche il foglio illustrativo del desametasone.

Raccomandazioni per l’aggiustamento della dose della terapia combinata nei pazienti con mieloma multiplo in evoluzione.

Vedere le raccomandazioni per l’aggiustamento della dose di bortezomib in monoterapia, riportate sopra.

Mieloma multiplo non trattato in pazienti non candidabili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche

Terapia combinata con melfalan e prednisone.

Bortezomib Shilpa (bortezomib) deve essere somministrato per via endovenosa o sottocutanea in combinazione con melfalan e prednisone per via orale per nove cicli di trattamento di 6 settimane ciascuno (vedere tabella 2). Nei cicli 1-4, bortezomib deve essere somministrato due volte alla settimana (giorni 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32). Nei cicli 5-9, bortezomib deve essere somministrato una volta alla settimana (giorni 1, 8, 22 e 29). Tra le somministrazioni consecutive di bortezomib devono intercorrere almeno 72 ore.

Melfalan e prednisone devono essere somministrati per via orale nei giorni 1, 2, 3 e 4 del primo settimana di ogni ciclo.

Tabella 2

Regime di dosaggio raccomandato di bortezomib in associazione con melfalan e prednisone

Bortezomib Shilpa 2 volte alla settimana (cicli 1–4)
Settimana	1								2				3	4		5			6
Bortezomib (1,3 mg/m²)	1 giorno	--		--		4 giorno			8° giorno		11° giorno		Pausa	22° giorno	25° giorno	29° giorno		32° giorno	Pausa
M (9 mg/m²) P (60 mg/m²)	1° giorno	2° giorno		3° giorno			4° giorno		--		--		Pausa	--	--	--		--	Pausa
Bortezomib Shilpa 1 volta alla settimana (cicli 5–9)
Settimana	1									2		3		4			5		6
Bortezomib (1,3 mg/m²)	1 giorno		--		--			--		8° giorno		Pausa		22° giorno			29° giorno		Pausa
M (9 mg/m²) P (60 mg/m²)	1 giorno		2 giorno		3° giorno			4° giorno		--		Pausa		--			--		Pausa

M − melfalan, P − prednisone.

Raccomandazioni per l'aggiustamento della dose e il ripristino della terapia combinata con melfalan e prednisone.

Prima dell'inizio di un nuovo ciclo di trattamento:

il conteggio delle piastrine deve essere ≥ 70 × 109/l e il conteggio assoluto dei neutrofili deve essere ≥ 1,0 × 109/l,
la tossicità non ematologica deve essere regredita al grado I o al livello basale.

Tabella 3

Aggiustamento della dose durante i cicli successivi di terapia con bortezomib in combinazione con melfalan e prednisone

Tossicità	Modifica della dose o interruzione del trattamento
Tossicità ematologica durante il ciclo: se nel ciclo precedente si è sviluppata neutropenia o trombocitopenia di grado IV prolungata, o trombocitopenia con emorragia	Valutare la riduzione della dose di melfalan del 25 % nel ciclo successivo
se il numero di piastrine ≤ 30 × 109/l o il numero assoluto di neutrofili ≤ 0,75 × 109/l nel giorno di somministrazione di bortezomib (eccetto il giorno 1)	Rimandare la somministrazione della dose di Bortezomib Shilpa
se sono state saltate più dosi di bortezomib durante il ciclo (≥ 3 dosi con somministrazione due volte alla settimana o ≥ 2 dosi con somministrazione una volta alla settimana)	La dose di bortezomib deve essere ridotta di un livello (da 1,3 mg/m2 a 1 mg/m2 o da 1 mg/m2 a 0,7 mg/m2)
Tossicità non ematologica ≥ grado III	Il trattamento con bortezomib deve essere sospeso fino al miglioramento dei sintomi al livello iniziale o al grado I di gravità. Successivamente, bortezomib può essere ripreso con una riduzione della dose di un livello (da 1,3 mg/m2 a 1 mg/m2 o da 1 mg/m2 a 0,7 mg/m2). Nel caso di dolore neuropatico e/o neuropatia periferica indotta da bortezomib, la dose di bortezomib deve essere modificata come indicato nella tabella 1.

Vedere anche il foglio illustrativo del melfalan e della prednisone.

Mieloma multiplo non trattato in pazienti candidabili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (terapia induttiva)

Terapia combinata con desametasone

La dose raccomandata di bortezomib è di 1,3 mg/m2 di superficie corporea, per via endovenosa o sottocutanea, 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12–21). Questo periodo di 3 settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra le somministrazioni consecutive di bortezomib devono intercorrere almeno 72 ore.

Desametasone da assumere per via orale alla dose di 40 mg nei giorni 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 e 11 del ciclo di trattamento con bortezomib.

Applicare 4 cicli di trattamento con questa combinazione.

Terapia combinata con desametasone e talidomide

La dose raccomandata di bortezomib è di 1,3 mg/m2 di superficie corporea, per via endovenosa o sottocutanea, 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 17 giorni (giorni 12–28). Questo periodo di 4 settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra le somministrazioni consecutive di bortezomib devono intercorrere almeno 72 ore.

Desametasone da assumere per via orale alla dose di 40 mg nei giorni 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 e 11 del ciclo di trattamento con bortezomib.

Talidomide da assumere per via orale alla dose di 50 mg al giorno nei giorni 1–14 del ciclo; in assenza di problemi di tollerabilità, la dose deve essere aumentata a 100 mg al giorno nei giorni 15–28 del ciclo; successivamente, a partire dal secondo ciclo, la dose può essere aumentata fino a 200 mg al giorno (vedere tabella 4).

Applicare 4 cicli di trattamento. Ai pazienti con almeno una risposta parziale al trattamento si raccomandano ulteriori 2 cicli di terapia.

Tabella 4

Regime posologico raccomandato per il medicinale Bortezomib Shilpa nel trattamento combinato con desametasone e talidomide in pazienti con mieloma multiplo non trattato, candidabili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche

Bortezomib Shilpa + Dx	Cicli 1–4
	Settimana	1		2		3
	Bortezomib (1,3 mg/m²)	Giorno 1, 4		Giorno 8, 11		Pausa
	Dx (40 mg)	Giorno 1, 2, 3, 4		Giorno 8, 9, 10, 11		-
Bortezomib Shilpa + Dx + T	Ciclo 1
	Settimana	1	2		3		4
	Bortezomib (1,3 mg/m²)	Giorno 1, 4	Giorno 8, 11		Pausa		Pausa
	T (50 mg)	Quotidianamente	Quotidianamente		-		-
	T (100 mg)a	-	-		Quotidianamente		Quotidianamente
	Dx (40 mg)	Giorno 1, 2, 3, 4	Giorno 8, 9, 10, 11		-		-
	Cicli 2–4b
	Bortezomib (1,3 mg/m²)	Giorno 1,4	Giorno 8, 11		Pausa		Pausa
	T (200 mg)a	Quotidianamente	Quotidianamente		Quotidianamente		Quotidianamente
	Dx (40 mg)	Giorno 1, 2, 3, 4	Giorno 8, 9, 10, 11		-		-

Dx − desametasone; T − talidomide.

a Aumentare la dose di talidomide a 100 mg a partire dalla 3ª settimana del 1° ciclo, se tollerata la dose di 50 mg, e a 200 mg se tollerata la dose di 100 mg.

b Ai pazienti che mostrano una risposta parziale dopo 4 cicli di trattamento, possono essere somministrati fino a 6 cicli di trattamento.

Raccomandazioni per l'aggiustamento della dose nei pazienti candidati al trapianto

Per l'aggiustamento della dose in caso di neuropatie, vedere le raccomandazioni per la modifica della dose nell'uso del medicinale Bortezomib Shilpa come monoterapia.

Se necessario l'uso concomitante del medicinale Bortezomib Shilpa con altri agenti chemioterapici, per le raccomandazioni sull'aggiustamento della dose in caso di tossicità, fare riferimento al foglio illustrativo di tali medicinali.

Linfoma a cellule del mantello non trattato

Terapia combinata con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (schema terapeutico VcR-CAP)

La dose raccomandata di bortezomib è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, per via endovenosa o sottocutanea, 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di 3 settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra somministrazioni consecutive di bortezomib devono intercorrere almeno 72 ore. Somministrare 6 cicli di trattamento. Ai pazienti in cui la risposta al trattamento si manifesta per la prima volta durante il 6° ciclo di trattamento, si raccomandano 2 cicli aggiuntivi di terapia.

Farmaci somministrati per infusione endovenosa al giorno 1 di ogni ciclo terapeutico di 3 settimane con bortezomib: rituximab alla dose di 375 mg/m², ciclofosfamide a 750 mg/m², doxorubicina a 50 mg/m².

Prednisone da assumere per via orale alla dose di 100 mg/m² nei giorni 1, 2, 3, 4 e 5 di ogni ciclo di trattamento con bortezomib.

Raccomandazioni per l'aggiustamento della dose nei pazienti con linfoma a cellule del mantello non trattato

Prima dell'inizio di un nuovo ciclo di trattamento:

il conteggio delle piastrine deve essere ≥ 100.000 cell/mm³ e il conteggio assoluto dei neutrofili deve essere ≥ 1.500 cell/mm³;
il conteggio delle piastrine deve essere ≥ 75.000 cell/mm³ nei pazienti con infiltrazione del midollo osseo o sequestro splenico;
il livello di emoglobina deve essere ≥ 8 g/dL;
la tossicità non ematologica deve essere regredita al grado I o al livello basale.

La terapia con bortezomib deve essere sospesa in caso di comparsa di qualsiasi tossicità non ematologica di grado ≥ III (esclusa la neuropatia) correlata all'uso di bortezomib, o di tossicità ematologica di grado ≥ III. Per le raccomandazioni sull'aggiustamento della dose, vedere la tabella 5.

Per il trattamento della tossicità ematologica possono essere utilizzati fattori stimolanti le colonie dei granulociti. Se l'inizio di un nuovo ciclo di trattamento viene ritardato più volte, si deve considerare l'opportunità di un uso profilattico del fattore stimolante le colonie dei granulociti. Deve essere valutata la necessità di trasfusione di concentrato piastrinico per il trattamento della trombocitopenia.

Tabella 5

Aggiustamento della dose durante il trattamento nei pazienti con linfoma a cellule del mantello non trattato

Tossicità	Modifica della dose o sospensione del trattamento
Tossicità ematologica
Neutropenia di grado ≥ III associata a febbre, neutropenia di grado IV che persiste per più di 7 giorni, conta piastrinica < 10000 cell/mm³.	Si deve sospendere l'uso di bortezomib per un periodo massimo di 2 settimane finché il conteggio assoluto dei neutrofili non si ripristini a ≥ 750 cell/mm³ e la conta piastrinica a ≥ 25000 cell/mm³. Se dopo tale periodo la tossicità non migliora (i valori ematici non tornano ai livelli sopra indicati), si deve interrompere il trattamento con bortezomib. Se la tossicità migliora (il conteggio assoluto dei neutrofili si ripristina a ≥ 750 cell/mm³ e la conta piastrinica a ≥ 25000 cell/mm³), il trattamento con bortezomib può essere ripreso riducendo la dose di un livello (da 1,3 mg/m² a 1 mg/m² o da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²).
Se la conta piastrinica è < 25000 cell/mm³ o il conteggio assoluto dei neutrofili è < 750 cell/mm³ nel giorno di somministrazione di bortezomib (eccetto il giorno 1 di ogni ciclo di trattamento).	Rimandare la somministrazione della dose di bortezomib.
Tossicità non ematologica di grado ≥ III associata all’uso di bortezomib.	Il trattamento con Bortezomib Shilpa deve essere sospeso fino alla riduzione dei sintomi almeno al grado II. Successivamente, bortezomib può essere ripreso con una riduzione della dose di un livello (da 1,3 mg/m² a 1 mg/m² o da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). Nel caso di dolore neuropatico e/o neuropatia periferica indotta da bortezomib, la dose di bortezomib deve essere aggiustata come indicato nella tabella 1.

Se il medicinale Bortezomib Shilpa viene utilizzato in associazione con altri agenti chemioterapici, vedere anche le istruzioni per l'uso di tali medicinali riguardo alla correzione della dose in caso di insorgenza di tossicità.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Attualmente non ci sono dati che indichino la necessità di una correzione della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Non sono stati condotti studi sull'uso di bortezomib in pazienti anziani con mieloma multiplo non trattato, candidati a terapia chemioterapica ad alto dosaggio con trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Pertanto, non è possibile fornire raccomandazioni sulla correzione della dose per questo gruppo di pazienti.

In uno studio sull'uso di bortezomib in pazienti con linfoma a cellule del mantello non precedentemente trattato, l'età del 42,9% dei pazienti era compresa tra 65 e 74 anni e quella del 10,4% era ≥ 75 anni. I pazienti di età pari o superiore a 75 anni hanno tollerato peggio il trattamento in entrambi i gruppi (regimi VcR-CAP e R-CHOP).

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità epatica non è necessaria alcuna correzione della dose. Nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave, la terapia con bortezomib deve essere iniziata con una dose di 0,7 mg/m² durante il primo ciclo di trattamento, seguita da un graduale aumento della dose fino a 1,0 mg/m² o da una riduzione fino a 0,5 mg/m², a seconda della tollerabilità del farmaco da parte del paziente.

Tabella 6

Raccomandazioni per la modifica della dose iniziale di bortezomib nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Grado di compromissione epatica*	Livello di bilirubina	Livelli di AST	Modifica della dose iniziale
Leggero	≤ 1,0 × ULN	> ULN	Non necessaria
Leggero	> 1,0× ‒1,5× ULN	Qualsiasi	Non necessaria
Moderato	> 1,5×‒3× ULN	Qualsiasi	Ridurre la dose di bortezomib a 0,7 mg/m2 nel primo ciclo di trattamento. Successivamente aumentare la dose a 1,0 mg/m2 o ridurla a 0,5 mg/m2 in base alla tollerabilità del farmaco.
Grave	> 3× ULN	Qualsiasi

AST – aspartato aminotransferasi; VLN – limite superiore della norma.

* Sulla base della classificazione dei gradi di gravità del danno epatico (lieve, moderato e grave) del gruppo di lavoro per la disfunzione d'organo dell'Istituto Nazionale del Cancro degli Stati Uniti.

Pazienti con compromissione renale

L'insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina > 20 ml/min/1,73 m²) non influenza la farmacocinetica di bortezomib, pertanto non è necessaria alcuna modifica della dose per questo gruppo di pazienti. Non è noto se l'insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 20 ml/min/1,73 m²) influisca sulla farmacocinetica di bortezomib. Poiché la dialisi può ridurre la concentrazione di bortezomib, il farmaco deve essere somministrato dopo la procedura di dialisi.

Modalità di somministrazione.

Bortezomib Shilpa deve essere somministrato per via endovenosa o sottocutanea. L'amministrazione intratecale accidentale del farmaco ha portato ad esito letale.

Endovenoso.

Il soluzione deve essere somministrata immediatamente dopo la preparazione mediante iniezione endovenosa in bolo della durata di 3-5 secondi attraverso un catetere venoso periferico o centrale, che deve essere successivamente lavato con soluzione di sodio cloruro 0,9 % per iniezioni. Tra le somministrazioni di dosi consecutive di bortezomib devono intercorrere almeno 72 ore.

Sottocutaneo.

La soluzione deve essere somministrata immediatamente dopo la preparazione mediante iniezione sottocutanea con un angolo compreso tra 45° e 90°, scegliendo aree sulle cosce (sinistra o destra) o sull'addome (a sinistra o a destra). È necessario alternare i siti di iniezione.

Se si verificano reazioni avverse nel sito di iniezione durante le somministrazioni sottocutanee, è possibile somministrare la soluzione di Bortezomib Shilpa a concentrazione ridotta per via sottocutanea (1 mg/ml invece di 2,5 mg/ml) oppure somministrare la soluzione di Bortezomib Shilpa per via endovenosa.

Popolazione pediatrica.

La sicurezza e l'efficacia di bortezomib nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono insufficienti per stabilire raccomandazioni posologiche nei bambini.

Sovradosaggio.

Negli pazienti, il superamento della dose raccomandata di oltre il doppio è stato associato a ipotensione arteriosa acuta e trombocitopenia con esito letale.

Non esiste un antidoto specifico per bortezomib. In caso di sovradosaggio, si raccomanda un attento monitoraggio dei parametri emodinamici (terapia infusionale, farmaci vasopressori e/o inotropi) e della temperatura corporea.

Effetti indesiderati

Tra gli effetti indesiderati gravi, sono state segnalate raramente, durante la terapia con bortezomib, arresto cardiaco, sindrome da lisi tumorale, ipertensione polmonare, sindrome di encefalopatia posteriore reversibile (PRES), disturbi polmonari infiltrativi diffusi acuti e, molto raramente, neuropatia autonomica. Gli effetti indesiderati più comuni osservati durante il trattamento con bortezomib sono nausea, diarrea, costipazione, vomito, debolezza, piressia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia periferica (inclusa quella sensoriale), cefalea, parestesia, riduzione dell'appetito, dispnea, eruzioni cutanee, herpes zoster e mialgia.

Mioma multipla

Gli effetti indesiderati riportati nella Tabella 7 sono considerati possibilmente correlati all'uso di bortezomib. Tali effetti indesiderati si basano sui dati ottenuti da 5476 pazienti, dei quali 3996 hanno ricevuto bortezomib alla dose di 1,3 mg/m². In totale, 3974 pazienti sono stati trattati con bortezomib per mieloma multiplo.

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi e per frequenza di comparsa. La frequenza è definita come: molto frequente (> 1/10), frequente (≥ 1/100 a < 1/10), non frequente (≥ 1/1000 a < 1/100), raro (≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), non noto (non può essere determinato dai dati disponibili). All'interno di ogni gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. Sono inclusi anche effetti indesiderati non osservati negli studi clinici ma segnalati nel periodo post-marketing.

Tabella 7

Sistemi organici	Frequenza	Reazione avversa
Infezioni e infestazioni	Comune	Herpes zoster (inclusi forme disseminata e con complicanze oculari), pneumonite, herpes semplice, infezione micotica*
	Non comune	Infezioni, infezioni batteriche, infezioni virali, sepsi (incluso shock settico), broncopolmonite, infezione da herpesvirus, meningoencefalite erpetica#, batteriemia (inclusa stafilococcica), orzaiolo, influenza, flemmone, infezioni correlate al dispositivo di somministrazione, infezioni cutanee, infezioni dell'orecchio, infezione stafilococcica, infezione dentale
	Raro	Meningite (inclusa quella batterica), infezione da virus di Epstein-Barr, herpes genitale, tonsillite, mastoidite, sindrome da affaticamento post-virale
Neoplasie benigne, maligne e di grado imprecisato (inclusi cisti e polipi)	Raro	Neoplasia maligna, leucemia plasmacellulare, carcinoma a cellule renali, proliferazione tumorale, micosi fungoide, neoplasia benigna*
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Trombocitopenia, neutropenia, anemia*
	Comune	Leucopenia, linfopenia
	Non comune	Pancitopenia, neutropenia febbrile, coagulopatia, leucocitosi*, linfadenopatia, anemia emolitica#
	Raro	Sindrome da coagulazione intravascolare disseminata, trombocitosi*, sindrome da iperviscosità, trombopatia, purpura trombocitopenica, altre malattie del sangue e degli organi ematopoietici, diatesi emorragica, infiltrazione linfocitaria
Patologie del sistema immunitario	Non comune	Angioedema#, ipersensibilità*
Patologie del sistema immunitario	Raro	Shock anafilattico, amiloidosi, reazioni immunomediate di tipo III
Patologie endocrine	Non comune	Sindrome di Cushing, ipertiroidismo, alterazione della secrezione dell'ormone antidiuretico
Patologie endocrine	Raro	Ipotiroidismo
Disturbi metabolici	Molto comune	Diminuzione dell'appetito
	Comune	Disidratazione, ipokaliemia, iponatriemia, alterazione del livello di glucosio nel sangue, ipocalcemia, alterazione dei livelli enzimatici*
	Non comune	Sindrome da lisi tumorale, peggioramento delle condizioni del pazienteª, ipomagnesemia, ipofosfatemia, iperkaliemia, ipercalcemia, ipernatriemia, alterazione del livello di acido urico, diabete mellito, ritenzione idrica
	Raro	Ipermagnesemia, acidosi, alterazione dell'equilibrio elettrolitico, ipervolemia, ipocloremia, ipovolemia, iperclorermia, iperfosfatemia*, disturbi metabolici, carenza delle vitamine del gruppo B, carenza di vitamina B12, gotta, aumento dell'appetito, intolleranza all'alcol
Patologie psichiatriche	Comune	Disturbi dell'umore, disturbo d'ansia, disturbi del sonno*
	Non comune	Disturbo psichico, allucinazioni, disturbo psicotico, confusione mentale, eccitamento
	Raro	Ideazione suicidaria*, disturbo dell'adattamento, delirio, riduzione della libido
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Neuropatie, neuropatia sensoriale periferica, disestesia, neuralgia*
	Comune	Neuropatia motoria, perdita di coscienza (inclusa sincope), capogiri, disgeusia, letargia, cefalea
	Non comune	Tremore, neuropatia periferica sensorimotoria, discinesia, alterazione della coordinazione e dell'equilibrio, perdita di memoria (senza demenza), encefalopatia, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile#, neurotossicità, disturbi convulsivi, nevralgia post-erpetica, disturbi del linguaggio, sindrome delle gambe senza riposo, emicrania, sciatica, disturbi dell'attenzione, alterazione dei riflessi*, parosmia
	Raro	Emorragia cerebrale, emorragia intracranica (inclusa subaracnoidea), edema cerebrale, attacco ischemico transitorio, coma, alterazione del sistema nervoso autonomo, neuropatia autonomiche, paralisi del nervo cranico, paralisi, paresi*, presincope, sindrome da lesione del tronco encefalico, disturbo cerebrovascolare, lesione delle radici nervose, iperattività psicomotoria, compressione del midollo spinale, altri disturbi cognitivi, disfunzioni motorie, altri disturbi del sistema nervoso, radicolite, salivazione, ipotensione
Patologie dell'occhio	Comune	Edema oculare, alterazione della vista, congiuntivite*
	Non comune	Emorragia oculare, infezioni delle palpebre, infiammazione oculare, diplopia, secchezza oculare, irritazione oculare*, dolore oculare, aumento della lacrimazione, secrezioni oculari
	Raro	Lesione della cornea, esoftalmo, retinite, scotoma, altre malattie dell'occhio (e delle palpebre), dacrioadenite acquisita, fotofobia, fotopsia, neuropatia del nervo ottico#, vari gradi di peggioramento della vista (fino alla cecità)
Patologie dell'orecchio e del labirinto	Comune	Vertigini*
	Non comune	Disacusia (incluso tinnito), ipoacusia (fino alla sordità), fastidio all'orecchio
	Raro	Emorragia auricolare, nevrite vestibolare, altre malattie dell'orecchio
Patologie cardiache	Non comune	Tamponamento cardiaco#, shock cardiopolmonare, fibrillazione cardiaca (inclusa atriale), insufficienza cardiaca (inclusa quella del ventricolo sinistro e destro), aritmia, tachicardia, palpitazioni, angina pectoris, pericardite (incluso essudato pericardico), cardiomiopatia, disfunzione ventricolare, bradicardia
Patologie cardiache	Raro	Flutter atriale, infarto miocardico, blocco atrioventricolare, disturbi cardiovascolari (incluso shock cardiogeno), flutter-fibrillazione, angina instabile, alterazioni delle valvole cardiache*, insufficienza dell'arteria coronaria, arresto del nodo senoatriale
Patologie vascolari	Comune	Ipotensione, ipotensione ortostatica, ipertensione
	Non comune	Alterazione della circolazione cerebrale#, trombosi venosa profonda, emorragia, tromboflebite (inclusa quella superficiale), collasso vascolare (incluso shock ipovolemico), flebite, vampate, ematoma (incluso paranefritico), alterazione della circolazione periferica, vasculite, iperemia (inclusa oculare)
	Raro	Embolia dei vasi periferici, edema linfatico, pallore, eritromelalgia, dilatazione dei vasi, decolorazione dei vasi, insufficienza venosa
Patologie del sistema respiratorio	Comune	Dispnea, epistassi, infezioni delle vie respiratorie inferiori/superiori, tosse*
	Non comune	Embolia polmonare, versamento pleurico, edema polmonare (incluso acuto), emorragia alveolare intrapolmonare#, broncospasmo, broncopneumopatia cronica ostruttiva, ipossiemia, peggioramento della pervietà delle vie respiratorie, ipossia, pleurite, singhiozzo, rinorrea, disfonia, respiro sibilante
	Raro	Insufficienza polmonare, sindrome da distress respiratorio acuto, apnea, pneumotorace, collasso del polmone, ipertensione polmonare, emottisi, iperventilazione polmonare, ortopnea, pneumonite, alcalosi respiratoria, tachipnea, fibrosi polmonare, disturbi bronchiali, ipocapnia, malattia interstiziale polmonare, infiltrazione polmonare, sensazione di costrizione alla gola, secchezza alla gola, aumento della secrezione delle vie respiratorie superiori, irritazione della gola, sindrome da tosse delle vie respiratorie superiori
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Nausea e vomito, diarrea, stitichezza
	Comune	Emorragia gastrointestinale (inclusa delle mucose), dispepsia, stomatite, meteorismo, dolore orofaringeo, dolore addominale (incluso gastrointestinale e nella regione della milza), malattie della cavità orale*, flatulenza
	Non comune	Pancreatite (inclusa cronica), vomito di sangue, gonfiore delle labbra, ostruzione gastrointestinale (inclusa ostruzione dell'intestino tenue, ileo), disagio addominale, ulcere orali, enterite, gastrite, emorragia gengivale, malattia da reflusso gastroesofageo, colite (inclusa quella causata da Clostridiumdifficile), colite ischemica#, infiammazione del tratto gastrointestinale, disfagia, sindrome dell'intestino irritabile, altri disturbi gastrointestinali, lingua patinata, disturbi della motilità gastrointestinale, malattie delle ghiandole salivari*
	Raro	Pancreatite acuta, peritonite, gonfiore della lingua, ascite, esofagite, cheilite, incontinenza fecale, atonia dello sfintere anale, fecalom, ulcere e perforazioni gastrointestinali, iperplasia gengivale, megacolon, secrezioni rettali, formazione di vescicole in orofaringe*, dolore alle labbra, parodontite, ragade anale, alterazione del ritmo delle evacuazioni, proctalgia, evacuazioni anomale
Patologie epatobiliari	Comune	Alterazione dei livelli degli enzimi epatici*
	Non comune	Epatotossicità (inclusi disturbi epatici), epatite*, colestasi
	Raro	Insufficienza epatica, epatomegalia, sindrome di Budd-Chiari, epatite da citomegalovirus, emorragia epatica, calcolosi biliare
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Eruzione cutanea, prurito, eritema, secchezza della pelle
	Non comune	Eritema multiforme, orticaria, dermatosi neutrofila febbrile acuta, eruzioni cutanee tossiche, necrolisi epidermica tossica#, sindrome di Stevens-Johnson#, dermatite, malattie dei capelli, petecchie, ecchimosi, irritazione cutanea, porpora, indurimento della pelle, psoriasi, iperidrosi, sudorazione notturna, piaghe da decubito#, acne, vesciche, alterazione della pigmentazione cutanea
	Raro	Reazioni cutanee, infiltrazione linfocitaria di Jessner, sindrome eritrodismestesica palmare-piantare, emorragia sottocutanea, livedo reticolare, indurimento della pelle, papule, reazioni di fotosensibilità, seborrea, sudore freddo, altri disturbi della pelle, eritrosi, ulcere cutanee, malattie delle unghie
Patologie del sistema muscoloscheletrico	Molto comune	Dolore muscoloscheletrico*
	Comune	Crampi muscolari*, dolore agli arti, debolezza muscolare
	Non comune	Contrazioni muscolari, gonfiore articolare, artrite, rigidità articolare, miopatie, sensazione di pesantezza
	Raro	Rabdomiolisi, disfunzione dell'articolazione temporo-mandibolare, fistola, versamento articolare, dolore alla mascella, malattie ossee, infezioni e infiammazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo*, cisti sinoviale
Patologie renali e urinarie	Comune	Insufficienza renale*
	Non comune	Insufficienza renale acuta, insufficienza renale cronica, infezioni delle vie urinarie, segni e sintomi di disturbi delle vie urinarie, ematuria, ritenzione urinaria, disturbi della minzione, proteinuria, azotemia, oliguria, polakiuria
	Raro	Irritazione della vescica urinaria
Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie	Non comune	Emorragia vaginale, dolore genitale*, disfunzione erettile
	Raro	Disturbi testicolari*, prostatite, disturbi delle ghiandole mammarie nelle donne, sensibilità delle appendici testicolari, orchite, dolore pelvico, ulcere vulvari
Malattie congenite, familiari e genetiche	Raro	Aplasia, malformazioni del tratto gastrointestinale, iccosi
Complicazioni generali e reazioni nel sito di somministrazione	Molto comune	Piressia*, affaticamento, astenia
	Comune	Edema (incluso periferico), brividi, dolore, febbre
	Non comune	Peggioramento dello stato di salute generale, edema del volto, reazioni nel sito di iniezione, malattie delle mucose, dolore al torace, alterazione della deambulazione, sensazione di freddo, extravasazione, complicanze legate all'inserzione del catetere, sensazione di sete, disagio al torace, sensazione di variazione della temperatura corporea, dolore correlato all'iniezione*
	Raro	Esito letale (incluso improvviso), insufficienza multiorgano, emorragie nel sito di somministrazione, ernia (inclusa iatale), ritardo nella guarigione, infiammazione, flebite nel sito di iniezione, dolore, ulcera, irritazione, dolore non cardiaco al torace, dolore nel sito di inserzione del catetere, sensazione di corpo estraneo
Alterazioni degli esami di laboratorio	Comune	Diminuzione del peso corporeo
	Non comune	Iperbilirubinemia, deviazione dei livelli proteici dalla norma, aumento del peso corporeo, deviazione degli esami ematici*, aumento del livello della proteina C-reattiva
	Raro	Deviazione dalla norma dei gas ematici, deviazione dalla norma dell'elettrocardiogramma (inclusa prolungamento dell'intervallo QT), deviazione dalla norma del rapporto internazionale normalizzato, aumento dell'acidità gastrica, aumento del grado di aggregazione piastrinica, aumento del livello di troponina I, identificazione di virus in reazioni sierologiche, deviazione dall'analisi urinaria*
Complicazioni procedurali	Non comune	Cadute, confusione mentale
Complicazioni procedurali	Raro	Reazioni trasfusionali, fratture, tremori, lesioni al volto, lesioni articolari, ustioni, lacerazione della pelle, dolore procedurale, lesioni da radiazioni
Procedure chirurgiche e mediche	Raro	Attivazione dei macrofagi

* Il termine comprende più di un termine MedDRA (MedDRA – Medical Dictionary for Regulatory Activities).

Da fonti post-marketing.

ª Peggioramento delle condizioni del paziente – termine generale definito come perdita di peso superiore al 5%, riduzione dell'appetito, scarsa alimentazione e mancanza di attività fisica, spesso associato a disidratazione, depressione, disfunzione immunitaria e bassi livelli di colesterolo. Il peggioramento delle condizioni del paziente non è una malattia o un sindrome specifica; più probabilmente rappresenta manifestazioni aspecifiche di uno stato fisico, mentale o psicosociale sottostante.

Linfoma a cellule del mantello.

Il profilo di sicurezza di bortezomib in 240 pazienti con linfoma a cellule del mantello trattati con bortezomib alla dose di 1,3 mg/m² in combinazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (VcR-CAP), e in 242 pazienti trattati con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (R-CHOP), era in generale simile al profilo di sicurezza osservato nei pazienti con mieloma multiplo; le principali differenze sono riportate di seguito. Ulteriori reazioni avverse osservate con l'uso di bortezomib nel regime combinato (VcR-CAP) sono state infezione da virus dell'epatite B (˂ 1%) e ischemia miocardica (1,3%). La frequenza simile di questi eventi nei due gruppi di trattamento suggerisce che tali reazioni avverse non sono legate esclusivamente a bortezomib. L'uso di bortezomib nei pazienti con linfoma a cellule del mantello è stato associato a una maggiore incidenza (≥ 5%) di reazioni avverse ematologiche (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, linfopenia), neuropatia sensoriale periferica, ipertensione arteriosa, piressia, polmonite, stomatite e alterazioni dei capelli, rispetto all'uso nei pazienti con mieloma multiplo.

Le reazioni avverse con frequenza ≥ 1%, con incidenza simile o maggiore nel gruppo trattato con il regime VcR-CAP, potenzialmente o probabilmente correlate ai farmaci inclusi nel regime combinato VcR-CAP, sono riportate nella Tabella 8. Sono inoltre riportate le reazioni avverse osservate nel gruppo VcR-CAP e giudicate dai ricercatori come possibilmente o probabilmente correlate a bortezomib, sulla base dell'esperienza d'uso nei pazienti con mieloma multiplo.

Le reazioni avverse sono classificate per sistemi e organi e per frequenza di comparsa. La frequenza è definita come: molto comune (> 1/10), comune (≥ 1/100 a < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non noto (non può essere determinato dai dati disponibili). All'interno di ogni categoria, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 8

Sistemi e organi	Frequenza	Reazione avversa
Infezioni e infestazioni	Molto frequente	Polmonite*
	Frequente	Setticemia (incluso shock settico), herpes zoster (inclusi forme disseminate e con complicanze oculari), infezione da herpesvirus, infezioni batteriche, infezioni delle vie respiratorie superiori/inferiori, infezione fungina, herpes semplice
	Non comune	Epatite B, infezioni*, broncopolmonite
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto frequente	Trombocitopenia, neutropenia febbrile, neutropenia, leucopenia, anemia, linfopenia*
Patologie del sistema emolinfopoietico	Non comune	Pancitopenia*
Patologie del sistema immunitario	Frequente	Ipersensibilità*
Patologie del sistema immunitario	Non comune	Reazione anafilattica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto frequente	Diminuzione dell'appetito
	Frequente	Ipokaliemia, alterazioni del livello di glucosio nel sangue, iponatriemia, diabete mellito, ritenzione idrica
	Non comune	Sindrome da lisi tumorale
Patologie del sistema nervoso	Frequente	Disturbi del sonno*
Patologie del sistema nervoso	Molto frequente	Neuropatia periferica sensoriale, disestesia, neuralgia
	Frequente	Neuropatie, neuropatia motoria, perdita di coscienza (incluso sincope), encefalopatia, capogiri, disgeusia*, neuropatia autonomico-vegetativa
	Non comune	Disturbi del sistema nervoso autonomo
Patologie dell'occhio	Frequente	Disturbi della vista*
Patologie dell'orecchio e dell'orecchio interno	Frequente	Dissacusia (incluso tinnito)*
Patologie dell'orecchio e dell'orecchio interno	Non comune	Vertigine*, perdita dell'udito (fino alla sordità)
Patologie cardiache	Frequente	Fibrillazione cardiaca (inclusa quella atriale), aritmia, insufficienza cardiaca (inclusa quella del ventricolo sinistro e destro), ischemia miocardica, disfunzione ventricolare*
Patologie cardiache	Non comune	Disturbi cardiovascolari (incluso shock cardiogeno)
Patologie vascolari	Frequente	Iperensione, ipotensione, ipotensione ortostatica
Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico	Frequente	Dispnea, tosse, singhiozzo
Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico	Non comune	Sindrome da distress respiratorio acuto, embolia polmonare, pneumonite, ipertensione polmonare, edema polmonare (incluso quello acuto)
Patologie gastrointestinali	Molto frequente	Nausea e vomito, diarrea, stomatite*, costipazione
	Frequente	Emorragia gastrointestinale (inclusa quella delle mucose), meteorismo, dispepsia, dolore orofaringeo, gastrite, ulcere orali, disagio addominale, disfagia, infiammazione del tratto gastrointestinale, dolore addominale (incluso quello gastrointestinale e nella regione della milza), patologie della bocca*
	Non comune	Colite (inclusa quella causata da Clostridium difficile)*
Patologie epatobiliari	Frequente	Epatotossicità (inclusi disturbi epatici)
Patologie epatobiliari	Non comune	Insufficienza epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto frequente	Patologie dei capelli*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Frequente	Prurito, dermatite, eruzioni cutanee*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Frequente	Crampi muscolari, dolore muscoloscheletrico, dolore agli arti
Patologie renali e urinarie	Frequente	Infezioni delle vie urinarie*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto frequente	Piressia*, affaticamento, astenia
	Frequente	Edemi (inclusi quelli periferici), brividi, reazioni nel sito di iniezione, febbre
Alterazioni degli esami di laboratorio	Frequente	Iperbilirubinemia, deviazione del livello delle proteine dalla norma, perdita di peso, aumento di peso

* Il concetto comprende più di un termine MedDRA.

Descrizione delle singole reazioni avverse.

Reattivazione del virus Herpes zoster

Mieloma multiplo.

La profilassi antivirale è stata somministrata al 26% dei pazienti trattati con la combinazione di bortezomib, melfalan e prednisone. L'herpes zoster è stato osservato nel 17% dei pazienti che non avevano ricevuto profilassi antivirale, rispetto al 3% dei pazienti che avevano ricevuto profilassi antivirale.

Linfoma a cellule della mantella.

La profilassi antivirale è stata somministrata al 57% dei pazienti trattati con bortezomib in terapia combinata secondo lo schema VcR-CAP. L'herpes zoster è stato osservato nell'10,7% dei pazienti che non avevano ricevuto profilassi antivirale, rispetto al 3,6% dei pazienti che avevano ricevuto profilassi antivirale.

Reattivazione e infezione da virus dell'epatite B (HBV)

Linfoma a cellule della mantella.

Sono stati riportati casi di infezione da epatite B con esito fatale nello 0,8% dei pazienti (n = 2) nel gruppo trattato con lo schema R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone) e nello 0,4% dei pazienti (n = 1) trattati con bortezomib in terapia combinata secondo lo schema VcR-CAP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone). La frequenza complessiva di casi di epatite B è risultata simile in entrambi i gruppi di trattamento (0,8% nel gruppo VcR-CAP contro l'1,2% nel gruppo R-CHOP).

Neuropatia periferica durante il trattamento combinato

Mieloma multiplo.

Negli studi in cui il bortezomib è stato utilizzato come trattamento induttivo in combinazione con desametasone (studio IFM-2005-01) e desametasone/talidomide (studio MMY-3010), si è osservata neuropatia periferica (vedere tabella 9).

Tabella 9

Frequenza di insorgenza della neuropatia periferica (PN) durante il trattamento induttivo, per grado di tossicità e numero di interruzioni del trattamento a causa della PN

Indici di neuropatia periferica	IFM-2005-01		MMY-3010
Indici di neuropatia periferica	VDDx (N = 239)	VcDx (N = 239)	TDx (N = 126)	VcTDx (N = 130)
Frequenza NP (%)
Tutti i gradi di NP	3	15	12	45
NP ≥ grado II	1	10	2	31
NP ≥ grado III	˂ 1	5	0	5
Sospensione del trattamento a causa di NP (%)	˂ 1	2	1	5

VDDx – vincristina, doxorubicina, desametasone; VcDx – bortezomib, desametasone; TDx – talidomide, desametasone; VcTDx – bortezomib, talidomide, desametasone.

La neuropatia periferica comprende neuropatia periferica, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensoriale periferica e polineuropatia.

Linfoma a cellule del mantello.

La frequenza dei casi di neuropatia periferica osservati durante lo studio sull'uso di bortezomib in combinazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone è riportata nella Tabella 10.

Tabella 10

Frequenza dei casi di neuropatia periferica (NP) nello studio sull'uso di bortezomib in pazienti con linfoma a cellule del mantello, per grado di tossicità e numero di interruzioni del trattamento dovute a NP.

Indici di neuropatia periferica	VcR-CAP (N = 240)	R-CHOP (N = 242)
Frequenza di NP (%)
Tutti i gradi di NP	30	29
≥ grado II di NP	18	9
≥ grado III di NP	8	4
Sospensione del trattamento a causa di NP (%)	2	˂ 1

VcR-CAP – bortezomib, rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone; R-CHOP – rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone.

La neuropatia periferica comprende: neuropatia periferica sensoriale, neuropatia periferica, neuropatia periferica motoria e neuropatia periferica sensorimotoria.

Pazienti anziani con linfoma a cellule del mantello

Nel gruppo di trattamento VcR-CAP, il 42,9 % dei pazienti aveva un'età compresa tra 65 e 74 anni e il 10,4 % aveva un'età ≥ 75 anni. Sebbene i pazienti di età pari o superiore a 75 anni tollerassero peggio l'applicazione di entrambi i regimi terapeutici, la frequenza di reazioni avverse gravi era del 68 % nel gruppo VcR-CAP rispetto al 48 % nel gruppo R-CHOP.

Differenze note nel profilo di sicurezza del bortezomib con somministrazione endovenosa e sottocutanea

Nello studio di Fase III, nei pazienti ai quali era stato somministrato bortezomib per via sottocutanea, la frequenza di reazioni avverse di grado di tossicità III o superiore indotte dal trattamento era inferiore del 13 % rispetto ai pazienti trattati con bortezomib per via endovenosa, e la frequenza di interruzione della terapia con bortezomib era inferiore del 5 %. La frequenza complessiva di diarrea, dolore addominale inferiore, dolore addominale, stati astenici, infezioni delle vie respiratorie superiori e neuropatie periferiche era inferiore del 12-15 % nel gruppo con somministrazione sottocutanea rispetto al gruppo con somministrazione endovenosa. Inoltre, la frequenza di neuropatie periferiche di grado III o superiore era inferiore del 10 % e la frequenza di interruzione della terapia a causa di neuropatia periferica era inferiore dell'8 %.

Nel 6 % dei pazienti si sono verificate reazioni nel sito di somministrazione sottocutanea, prevalentemente arrossamento. In media, i sintomi si sono risolti entro 6 giorni; la modifica della dose è stata necessaria in 2 pazienti. In due pazienti (1 %) si sono verificate reazioni gravi: 1 caso di prurito e 1 caso di arrossamento.

La frequenza di decessi durante il trattamento è stata del 5 % nel gruppo con somministrazione sottocutanea e del 7 % nel gruppo con somministrazione endovenosa. La frequenza di mortalità per progressione della malattia è stata del 18 % nel gruppo con somministrazione sottocutanea e del 9 % nel gruppo con somministrazione endovenosa.

Trattamento ripetuto in pazienti con mieloma multiplo recidivante

In uno studio sul trattamento ripetuto con bortezomib in 130 pazienti con mieloma multiplo recidivante, nei quali in precedenza era stata osservata almeno una risposta parziale al trattamento contenente bortezomib, le reazioni avverse di qualsiasi grado di gravità che si sono verificate in almeno il 25 % dei pazienti comprendevano prevalentemente trombocitopenia (55 %), neuropatia (40 %), anemia (37 %), diarrea (35 %) e costipazione (28 %). La neuropatia periferica di qualsiasi grado di gravità e la neuropatia periferica di grado ≥ III si sono verificate rispettivamente nel 40 % e nell'8,5 % dei pazienti.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 30 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Dopo la ricostituzione, il medicinale può essere conservato a una temperatura non superiore a 25 °C, in ambiente con illuminazione normale, nel flaconcino o nella siringa originale per un massimo di 8 ore.

Incompatibilità. Non mescolare questo medicinale con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi».

Confezione.

3,5 mg di liofilizzato per soluzione iniettabile in flaconcini di vetro chiusi con tappo di gomma e capsula di alluminio con componente «flip-off». Un flaconcino per confezione in cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore. Shilpa Medicare Limited, India.

Indirizzo del produttore e sede operativa. Unit 4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, India