Bortezomib Shilpa
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO BORTEZOMIB SHILPA
Composición:
Principio activo: bortezomib;
1 frasco contiene 3,5 mg de bortezomib;
Sustancias auxiliares: manitol.
Forma farmacéutica. Liofilizado para solución inyectable.
Propiedades físico-químicas principales: masa liofilizada o polvo de color blanco o casi blanco.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Bortezomib. Código ATC L01XG01.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinamia.
El bortezomib es un inhibidor del proteasoma que suprime la actividad quimiotripsina-like del proteasoma 26S en células de mamíferos. El proteasoma 26S es un complejo proteico grande implicado en la degradación de proteínas clave. Esta vía desempeña un papel fundamental en la regulación del recambio de proteínas específicas, manteniendo así la homeostasis celular. La inhibición del proteasoma 26S provoca la supresión de la proteólisis y desencadena una cascada de reacciones que conduce al apoptosis.
El bortezomib es altamente selectivo para el proteasoma. A una concentración de 10 µM, el bortezomib no inhibe ninguno de los numerosos receptores y proteasas evaluados, siendo más de 1500 veces más selectivo para el proteasoma que para otras enzimas. La cinética de inhibición del proteasoma se ha calculado in vitro; el bortezomib se disocia del proteasoma con una semivida (t½) de 20 minutos, por lo que se ha determinado que la inhibición del proteasoma por bortezomib es reversible. Al inhibir el proteasoma, el bortezomib afecta a las células cancerosas a través de múltiples vías, incluyendo cambios en las proteínas reguladoras que controlan el ciclo celular y la activación del factor nuclear NF-kB. La inhibición del proteasoma conduce a la detención del ciclo celular y al apoptosis. NF-kB es un factor de transcripción cuya activación es necesaria para muchos aspectos del desarrollo tumoral, incluyendo el crecimiento y supervivencia celular, angiogénesis, interacción célula-célula y metástasis. En el mieloma múltiple, el bortezomib afecta la capacidad de las células de mieloma para interactuar con el microentorno de la médula ósea.
Los estudios experimentales han demostrado que el bortezomib es citotóxico frente a múltiples tipos de células cancerosas, y que las células tumorales son más sensibles al apoptosis inducido por bortezomib que las células normales. In vivo, el bortezomib provoca una desaceleración del crecimiento de múltiples tumores humanos experimentales, incluyendo el mieloma múltiple.
Los datos de estudios in vitro, ex vivo y en modelos animales indican que el bortezomib aumenta la diferenciación y actividad de los osteoblastos y suprime la función de los osteoclastos. Estos efectos se han observado en pacientes con mieloma múltiple que también padecían enfermedad osteolítica en estadio avanzado y que recibieron tratamiento con bortezomib.
Farmacocinética.
Absorción. Tras la administración intravenosa en bolo de dosis de 1,0 mg/m² y 1,3 mg/m² en 11 pacientes con mieloma múltiple y aclaramiento de creatinina superior a 50 ml/min, la concentración máxima media en plasma tras la primera dosis de bortezomib fue de 57 y 112 ng/ml, respectivamente. Con dosis posteriores, la concentración máxima media de bortezomib en plasma osciló entre 67 y 106 ng/ml con la dosis de 1,0 mg/m² y entre 89 y 120 ng/ml con la dosis de 1,3 mg/m².
Tras la administración intravenosa en bolo o subcutánea de 1,3 mg/m² en pacientes con mieloma múltiple (n = 14 en el grupo intravenoso y n = 17 en el grupo subcutáneo), la exposición sistémica total tras dosis repetidas (AUClast) fue equivalente entre la vía subcutánea e intravenosa. La Cmáx tras la administración subcutánea (20,4 ng/ml) fue menor que tras la administración intravenosa (223 ng/ml). La relación geométrica media de AUClast fue de 0,99, y el intervalo de confianza del 90 % fue de 80,18–122,80 %.
Disposición. El volumen medio de distribución (Vd) del bortezomib oscila entre 1659 y 3294 litros tras administración única o múltiple de 1,0 mg/m² o 1,3 mg/m² en pacientes con mieloma múltiple. Esto indica que el bortezomib se distribuye ampliamente en los tejidos periféricos. A concentraciones de bortezomib entre 0,01 y 1,0 µg/ml, la unión del fármaco a las proteínas plasmáticas es del 83 %. La fracción de bortezomib unida a proteínas plasmáticas no depende de la concentración.
Metabolismo. In vitro, el metabolismo del bortezomib se realiza principalmente por enzimas del citocromo P450, específicamente CYP3A4, CYP2C19 y CYP1A2. La vía principal de metabolismo es la deboronación, que produce dos metabolitos que posteriormente se hidroxilan a otros metabolitos. Los metabolitos deboronados derivados del bortezomib son inactivos como inhibidores del proteasoma 26S.
Eliminación. La semivida media (T½) del bortezomib tras administración múltiple oscila entre 40 y 193 horas. El bortezomib se elimina más rápidamente tras la primera dosis en comparación con dosis posteriores. El aclaramiento sistémico medio fue de 102 y 112 l/h tras la primera dosis de 1,0 mg/m² y 1,3 mg/m², respectivamente, y osciló entre 15 y 32 l/h y entre 18 y 32 l/h tras dosis posteriores de 1,0 mg/m² y 1,3 mg/m², respectivamente.
Grupos especiales de pacientes.
Alteraciones hepáticas. El impacto de la disfunción hepática sobre la farmacocinética del bortezomib se evaluó en un estudio de Fase I durante el primer ciclo de tratamiento con 60 pacientes, principalmente con tumores sólidos y con diversos grados de alteración hepática; las dosis de bortezomib variaron entre 0,5 y 1,3 mg/m².
El grado leve de disfunción hepática no modificó el AUC del bortezomib en comparación con pacientes con función hepática normal. Los valores medios del AUC del bortezomib aumentaron aproximadamente un 60 % en pacientes con disfunción hepática moderada y grave. Para estos pacientes se recomienda ajuste de la dosis y un monitoreo cuidadoso durante el tratamiento.
Alteraciones renales. Se realizaron estudios farmacocinéticos en pacientes con diferentes grados de función renal, clasificados según el aclaramiento de creatinina (CrCL) en los siguientes grupos: normal (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73 m², n = 12), leve (CrCL = 40–59 ml/min/1,73 m², n = 10), moderada (CrCL = 20–39 ml/min/1,73 m², n = 9) y grave (CrCL < 20 ml/min/1,73 m², n = 3). También se incluyeron pacientes en diálisis que recibieron la dosis tras la diálisis (n = 8). Se administró bortezomib intravenosamente en dosis de 0,7–1,3 mg/m² dos veces por semana. La exposición al bortezomib (AUC y Cmáx ajustadas por dosis) fue comparable en todos los grupos.
Edad. Los parámetros farmacocinéticos del bortezomib se evaluaron tras su administración dos veces por semana mediante inyecciones intravenosas en bolo de 1,3 mg/m² en 104 pacientes pediátricos (2–16 años) con leucemia linfoblástica aguda o leucemia mieloide aguda. Según el análisis farmacocinético poblacional, el aclaramiento del bortezomib aumenta con el aumento de la superficie corporal. El aclaramiento geométrico medio (% CV) fue de 7,79 (25 %) l/h/m², el volumen de distribución en estado estacionario fue de 834 (39 %) l/m² y la semivida fue de 100 (44 %) horas. Tras ajustar por superficie corporal, otros parámetros demográficos como la edad, peso corporal y sexo no tuvieron un impacto clínicamente relevante sobre el aclaramiento del bortezomib. Los valores del aclaramiento del bortezomib en niños, ajustados por superficie corporal, fueron comparables a los observados en adultos.
Características clínicas.
Indicaciones.
Uso en combinación con melfalán y prednisona para el tratamiento del mieloma múltiple en pacientes que no han recibido tratamiento previo y para quienes no se puede realizar quimioterapia de alta dosis con trasplante de células madre hematopoyéticas (tratamiento de primera línea).
Uso como monoterapia o en combinación con doxorrubicina liposomal pegilada o dexametasona para el tratamiento del mieloma múltiple progresivo en pacientes que han recibido al menos una línea de tratamiento y que han sido sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas o que no son candidatos al trasplante (tratamiento de segunda línea).
Uso en combinación con dexametasona o con dexametasona y talidomida para el tratamiento del mieloma múltiple en pacientes que no han recibido tratamiento previo y que son candidatos a quimioterapia de alta dosis con trasplante de células madre hematopoyéticas (terapia de inducción).
Uso en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona para el tratamiento del linfoma de manto en pacientes que no han recibido tratamiento previo y que no son candidatos al trasplante de células madre hematopoyéticas.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al bortezomib, boro o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
Enfermedades pulmonares infiltrativas difusas agudas o pericarditis aguda.
En caso de uso de bortezomib en combinación con otros medicamentos, véanse las instrucciones de uso médico de dichos medicamentos respecto a contraindicaciones adicionales.
Precauciones especiales.
Advertencias generales. Bortezomib Shilpa es un medicamento citotóxico. Por tanto, se debe tener precaución durante su disolución y administración. Se recomienda el uso de guantes y ropa protectora para prevenir el contacto con la piel.
Debe observarse estrictamente la técnica aséptica adecuada durante la manipulación de Bortezomib Shilpa, ya que el producto no contiene conservantes.
Se han notificado casos fatales por administración intratecal errónea de medicamentos a base de bortezomib. Bortezomib Shilpa debe administrarse únicamente por vía intravenosa o subcutánea. NO ADMINISTRAR BORTEZOMIB SHILPA POR VÍA INTRATECAL.
Preparación de la solución. La preparación de la solución debe realizarse únicamente por personal médico calificado.
Para administración intravenosa, antes de su uso, el contenido del vial debe disolverse cuidadosamente con 3,5 ml de solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 %, utilizando una jeringa del tamaño adecuado, sin retirar el tapón de goma del vial. La disolución del polvo liofilizado se completa en menos de 2 minutos. Tras la disolución, 1 ml de solución contiene 1 mg de bortezomib. La solución obtenida debe ser transparente e incolora, con un pH entre 4 y 7. La solución preparada debe inspeccionarse visualmente antes de su uso para verificar la ausencia de partículas y su color. Si están presentes partículas o si ha cambiado el color, no debe utilizarse la solución.
Para administración subcutánea, antes de su uso, el contenido de cada vial debe disolverse cuidadosamente con 1,4 ml de solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 %, utilizando una jeringa del tamaño adecuado, sin retirar el tapón de goma del vial. La disolución se completa en menos de 2 minutos. Tras la disolución, 1 ml de solución contiene 2,5 mg de bortezomib. La solución obtenida debe ser transparente e incolora, con un pH entre 4 y 7. La solución preparada debe inspeccionarse visualmente antes de su uso para verificar la ausencia de partículas y su color. Si están presentes partículas o si ha cambiado el color, no debe utilizarse la solución.
Procedimiento adecuado de eliminación. El medicamento está destinado únicamente para uso individual. Cualquier medicamento no utilizado o residuo debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Estudios in vitro han demostrado que el bortezomib es un inhibidor débil de las isoformas del citocromo P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Dado que CYP2D6 tiene escasa influencia sobre el metabolismo del bortezomib, no se espera que en metabolizadores lentos de esta enzima se produzcan cambios en la distribución general del fármaco.
Estudios de interacción medicamentosa que evaluaron el efecto del ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A4, sobre la farmacocinética del bortezomib (tras administración intravenosa), demostraron un aumento del AUC del bortezomib en promedio del 35 % (IC del 90 % [1,032 a 1,772]) basado en datos de 12 pacientes. Por lo tanto, se recomienda una monitorización cuidadosa en pacientes que reciben bortezomib simultáneamente con inhibidores potentes de CYP3A4 (como ketoconazol, ritonavir).
Los estudios sobre el efecto del omeprazol, un inhibidor potente de CYP2C19, sobre la farmacocinética del bortezomib (tras administración intravenosa) no mostraron un impacto significativo en la farmacocinética del bortezomib en 17 pacientes incluidos en el estudio.
Durante estudios sobre el efecto de la rifampicina, un inductor potente de CYP3A4, en 6 pacientes, se observó una reducción del AUC del bortezomib (tras administración intravenosa) en promedio del 45 %. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de bortezomib con inductores potentes de CYP3A4 (como rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y extracto de hipérico), ya que la eficacia del bortezomib podría reducirse.
En el mismo estudio, la dexametasona, un inductor débil de CYP3A4, no alteró significativamente la farmacocinética del bortezomib, según datos de 7 pacientes.
Los estudios de interacción medicamentosa y el efecto del melfalán y la prednisona sobre la farmacocinética del bortezomib (tras administración intravenosa) en 21 pacientes mostraron un aumento del AUC del bortezomib en promedio del 17 %, lo cual no es clínicamente relevante.
Durante estudios clínicos en pacientes con diabetes mellitus que recibían agentes hipoglucemiantes orales, se han registrado casos de hipoglucemia e hiperglucemia. Si el paciente está tomando medicamentos antidiabéticos orales, durante el tratamiento con bortezomib se debe controlar el nivel de glucosa en sangre y ajustar la dosis de los agentes antidiabéticos.
Características de uso.
Si se utiliza Bortezomib Shilpa en combinación con otros medicamentos, antes de iniciar el tratamiento se debe consultar las instrucciones para uso médico de estos medicamentos. Si se utiliza talidomida, debe prestarse especial atención al diagnóstico de embarazo y a los métodos anticonceptivos.
Aplicación intratecal. Se han notificado casos fatales debido a la administración intratecal errónea de preparaciones basadas en bortezomib. Bortezomib Shilpa debe administrarse únicamente por vía intravenosa o subcutánea. NO ADMINISTRAR BORTEZOMIB SHILPA POR VÍA INTRATECAL.
Complicaciones gastrointestinales. La terapia con bortezomib puede provocar muy frecuentemente toxicidad gastrointestinal, incluyendo náuseas, diarrea, estreñimiento y vómitos. Se han notificado casos de obstrucción intestinal (frecuencia definida como poco frecuente); por lo tanto, los pacientes con estreñimiento deben estar bajo supervisión médica.
Complicaciones hematológicas. Durante el tratamiento con bortezomib, muy frecuentemente se observa toxicidad hematológica (trombocitopenia, neutropenia y anemia). En estudios clínicos con bortezomib en pacientes con mieloma múltiple recurrente y con bortezomib en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (esquema de tratamiento VcR-CAP) en pacientes con linfoma de células del manto no tratado previamente, una de las reacciones hematológicas más frecuentes fue trombocitopenia reversible. El recuento de plaquetas generalmente alcanzaba su nivel más bajo en el día 11 de cada ciclo de tratamiento con bortezomib y regresaba al nivel inicial antes del inicio de un nuevo ciclo. No se observó trombocitopenia acumulativa. En promedio, el recuento más bajo medido de plaquetas fue aproximadamente del 40 % respecto al nivel inicial en estudios de bortezomib como monoterapia en pacientes con mieloma múltiple y del 50 % en estudios con pacientes con linfoma de células del manto. En pacientes con mieloma progresivo, la gravedad de la trombocitopenia se relacionó con el recuento de plaquetas previo al tratamiento: con un nivel inicial de plaquetas < 75.000/µL, en el 90 % de 21 pacientes el recuento de plaquetas fue ≤ 25.000/µL durante el estudio, incluyendo un 14 % con < 10.000/µL; mientras que con un nivel inicial de plaquetas > 75.000/µL, solo el 14 % de 309 pacientes tuvo un recuento de plaquetas ≤ 25.000/µL.
En pacientes con linfoma de células del manto, la trombocitopenia de grado ≥ 3 fue más frecuente en el grupo que recibió bortezomib (VcR-CAP) que en los pacientes tratados con el esquema R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona). La frecuencia total de hemorragias de todos los grados de gravedad, así como de hemorragias de grado ≥ 3, fue similar en ambos grupos. En el grupo tratado con VcR-CAP, el 22,5 % de los pacientes requirió transfusión de concentrado de plaquetas, en comparación con el 2,9 % en el grupo tratado con R-CHOP.
Se han notificado casos de hemorragias gastrointestinales e intracraneales asociadas con el uso de bortezomib. Por lo tanto, se debe controlar el recuento de plaquetas antes de cada dosis de Bortezomib Shilpa. Se debe suspender la terapia con bortezomib si el recuento de plaquetas disminuye a < 25.000/µL durante monoterapia o a ≤ 30.000/µL durante combinación con melfalán y prednisona. Se debe evaluar la relación beneficio/riesgo del tratamiento con bortezomib, especialmente en caso de trombocitopenia moderada o grave y presencia de factores de riesgo de hemorragia.
Durante el tratamiento con Bortezomib Shilpa, se debe realizar con frecuencia un hemograma completo con recuento diferencial de leucocitos y conteo de plaquetas. Se debe considerar la posibilidad de transfundir concentrado de plaquetas si clínicamente está justificado.
En pacientes con linfoma de células del manto se observaron casos de neutropenia reversible entre ciclos de tratamiento, sin evidencia de neutropenia acumulativa. El recuento de leucocitos generalmente alcanzaba su nivel más bajo en el día 11 de cada ciclo de tratamiento con bortezomib y regresaba al nivel inicial antes del inicio de un nuevo ciclo. Durante un estudio con bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto, el factor estimulante de colonias se administró al 78 % de los pacientes en el grupo VcR-CAP y al 61 % en el grupo R-CHOP. Dado que los pacientes con neutropenia tienen un riesgo aumentado de infecciones, deben vigilarse por síntomas de infección y tomarse medidas terapéuticas adecuadas. Para el tratamiento de la toxicidad hematológica, se debe considerar el uso del factor estimulante de colonias de granulocitos. Si el inicio de un nuevo ciclo de tratamiento se retrasa varias veces, se debe considerar la posibilidad de usar profilácticamente el factor estimulante de colonias de granulocitos.
Reactivación de Herpes zoster. Se debe considerar la necesidad de profilaxis antiviral en pacientes que reciben tratamiento con bortezomib. En estudios de fase III en pacientes con mieloma múltiple no tratado previamente, la frecuencia total de reactivación del virus Herpes zoster (herpes zóster) fue mayor en el grupo que recibió bortezomib + melfalán + prednisona (14 %) en comparación con el grupo que recibió melfalán + prednisona (4 %).
Entre los pacientes con linfoma de células del manto, la frecuencia de herpes zóster fue del 6,7 % en el grupo VcR-CAP y del 1,2 % en el grupo R-CHOP.
Reactivación e infección por el virus de la hepatitis B (VHB).
Antes de iniciar el tratamiento con rituximab en combinación con bortezomib, se debe realizar un análisis del VHB en pacientes con factores de riesgo. Los portadores del VHB y pacientes con antecedentes de hepatitis B deben vigilarse cuidadosamente por signos clínicos e indicadores de laboratorio durante y después del tratamiento combinado con rituximab y bortezomib. Se debe considerar la profilaxis antiviral.
Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). Muy raramente se han notificado casos de infección por el virus de John Cunningham que causó LMP con desenlace fatal en pacientes que recibieron tratamiento con bortezomib. Los pacientes diagnosticados con LMP habían recibido terapia inmunosupresora previamente o simultáneamente con bortezomib. La mayoría de los casos de LMP se diagnosticaron dentro de los primeros 12 meses tras iniciar el tratamiento con bortezomib. Se debe examinar regularmente a los pacientes por aparición de nuevos síntomas neurológicos o empeoramiento de síntomas existentes que puedan indicar LMP, lo cual debe tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial de enfermedades del sistema nervioso central (SNC). Si se sospecha LMP, se debe derivar al paciente a un médico con experiencia en el tratamiento de leucoencefalopatía multifocal progresiva y tomar las medidas diagnósticas necesarias. Si se confirma el diagnóstico de LMP, se debe interrumpir el tratamiento con bortezomib.
Neuropatía periférica. El uso de bortezomib se asocia muy frecuentemente con neuropatía periférica, principalmente sensorial. Sin embargo, se han notificado casos de neuropatía motora grave, con o sin neuropatía periférica sensorial. Por lo general, la frecuencia de aparición de neuropatía periférica alcanza su máximo en el ciclo 5 del tratamiento con bortezomib.
Se recomienda un monitoreo cuidadoso de los pacientes por síntomas de neuropatía, tales como sensación de ardor, hiperestesia, hipestesia, parestesia, malestar, dolor neuropático o debilidad.
En un estudio de fase III que comparó la administración intravenosa con la subcutánea de bortezomib, la frecuencia de neuropatía periférica de grado II fue del 24 % en el grupo subcutáneo y del 41 % en el grupo intravenoso. La neuropatía periférica de grado III ocurrió en el 6 % de los pacientes en el grupo subcutáneo y en el 16 % en el grupo intravenoso.
Ante la aparición o empeoramiento de neuropatía periférica, los pacientes deben someterse a un examen neurológico; puede ser necesaria la ajuste de la dosis, del régimen de administración o el cambio de la vía de administración a subcutánea. La neuropatía se trata con medidas de soporte.
Es necesario un seguimiento regular de los síntomas de neuropatía inducida por el tratamiento, así como un examen neurológico en pacientes que reciben bortezomib en combinación con medicamentos asociados con neuropatía (como talidomida); se debe considerar la necesidad de reducir la dosis o interrumpir el tratamiento.
Además de la neuropatía periférica, puede haber un impacto de la neuropatía autonómica en algunas reacciones adversas, como hipotensión postural y estreñimiento agudo con obstrucción intestinal. La información sobre la neuropatía autonómica y su impacto en estas reacciones adversas es limitada.
Convulsiones. En pacientes con convulsiones o antecedentes de epilepsia, se han observado casos poco frecuentes de convulsiones. Se requiere especial precaución al tratar pacientes con factores de riesgo de convulsiones.
Hipotensión. La terapia con bortezomib se asocia frecuentemente con hipotensión postural/ortostática. En la mayoría de los casos, es de grado leve o moderado y ocurre durante todo el tratamiento. Los pacientes que desarrollaron hipotensión ortostática con bortezomib (intravenoso) no tenían síntomas de hipotensión ortostática antes del inicio del tratamiento. La mayoría de los pacientes requirieron tratamiento para la hipotensión ortostática, y un número menor experimentó episodios de pérdida de conciencia. La hipotensión ortostática/postural no estuvo claramente relacionada con la infusión en bolo de bortezomib; su mecanismo no se conoce. Posiblemente esté relacionado con neuropatía autonómica. La neuropatía autonómica puede estar asociada con el uso de bortezomib o este puede empeorar condiciones subyacentes, incluyendo la neuropatía diabética o amiloide. Se debe tener precaución al tratar pacientes con antecedentes de pérdida de conciencia, que toman medicamentos con efecto hipotensor o que presentan deshidratación por diarrea o vómitos. En caso de hipotensión ortostática, se recomienda hidratación, administración de glucocorticoides y/o simpaticomiméticos; si es necesario, se debe reducir la dosis de medicamentos hipotensores. Los pacientes deben recibir instrucciones sobre la necesidad de consultar al médico ante mareo, sensación pre-síncope o pérdida de conciencia.
Síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES). Se han notificado casos de PRES en pacientes que reciben tratamiento con bortezomib. PRES es un trastorno neurológico reversible y raro, cuyos síntomas incluyen convulsiones, hipertensión arterial, cefalea, letargo, confusión mental, ceguera y otros trastornos neurológicos y visuales. Para confirmar el diagnóstico, se debe realizar un escáner cerebral, preferiblemente con resonancia magnética (RM). Si se presenta PRES, se debe interrumpir el uso de bortezomib.
Insuficiencia cardíaca. Con el uso de bortezomib se han notificado casos de desarrollo o empeoramiento de insuficiencia cardíaca congestiva preexistente y/o disminución del volumen de eyección del ventrículo izquierdo. La retención de líquidos puede contribuir al desarrollo de signos y síntomas de insuficiencia cardíaca. Los pacientes con factores de riesgo o enfermedad cardíaca deben estar bajo supervisión.
Estudios de ECG. Se han observado casos aislados de prolongación del intervalo QT en estudios clínicos. La causa no se ha establecido.
Trastornos pulmonares. En pacientes que recibieron bortezomib, raramente se han observado casos de enfermedades pulmonares difusas agudas de etiología desconocida, como neumonitis, neumonía intersticial, infiltración pulmonar y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Algunos de estos casos tuvieron desenlace fatal. Antes de iniciar el tratamiento, se recomienda realizar una radiografía de tórax para obtener datos basales y compararlos en caso de posibles alteraciones pulmonares inducidas por el tratamiento.
Ante la aparición de nuevos síntomas pulmonares o empeoramiento de los existentes (como tos, disnea), se debe realizar un diagnóstico rápido y tomar medidas terapéuticas adecuadas. Se debe evaluar cuidadosamente la relación beneficio/riesgo del uso continuado de bortezomib.
En estudios clínicos, dos pacientes (de dos) que recibieron dosis altas de citarabina (2 g/m²/día) mediante infusión continua de 24 horas junto con daunorrubicina y bortezomib para leucemia mieloide aguda recurrente fallecieron por SDRA al inicio del curso de tratamiento. Por lo tanto, no se recomienda este régimen específico de administración combinada con dosis altas de citarabina (2 g/m²/día) mediante infusión continua de 24 horas.
Alteraciones renales. En pacientes con mieloma múltiple, con frecuencia se observan alteraciones de la función renal. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de estos pacientes.
Alteraciones hepáticas. Bortezomib se metaboliza por enzimas hepáticas. En pacientes con disfunción hepática moderada o grave, la concentración de bortezomib puede aumentar. Estos pacientes deben tratarse con dosis reducidas y vigilarse cuidadosamente por signos de toxicidad.
Reacciones hepáticas. Rara vez se han notificado casos de insuficiencia hepática aguda en pacientes que recibieron bortezomib junto con otros medicamentos y en pacientes con condiciones médicas graves concomitantes. También se han notificado casos de elevación de enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia y hepatitis, que desaparecieron tras la interrupción de bortezomib.
Síndrome de lisis tumoral. Dado que bortezomib es un agente citotóxico que puede destruir rápidamente células plasmáticas tumorales, existe la posibilidad de desarrollar complicaciones relacionadas con el síndrome de lisis tumoral. Los pacientes con mayor masa tumoral antes del tratamiento están en mayor riesgo. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de estos pacientes y la adopción de medidas necesarias.
Precauciones con la administración concomitante de otros medicamentos. Los pacientes deben estar bajo estricta supervisión médica si se combina bortezomib con inhibidores potentes del CYP3A4. Se debe tener precaución al combinar bortezomib con sustratos del CYP3A4 o del CYP2C9.
Antes de iniciar el tratamiento, se debe corregir la función hepática si está alterada y tener precaución al administrar el medicamento a pacientes que toman agentes hipoglucemiantes orales.
Reacciones potencialmente inmuno-mediadas. Se han observado raramente reacciones inmuno-mediadas, tales como enfermedad del suero, poliartritis con erupción cutánea y glomerulonefritis proliferativa. Bortezomib debe interrumpirse ante la aparición de reacciones graves.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Anticoncepción en mujeres y hombres
Hombres y mujeres en edad reproductiva deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 3 meses después de finalizarlo.
Embarazo
No existen datos clínicos sobre el uso de bortezomib durante el embarazo. Las propiedades teratogénicas de bortezomib no han sido completamente estudiadas.
En estudios preclínicos, bortezomib en las dosis máximas toleradas no afectó el desarrollo embrionario en ratas y conejos durante la organogénesis. No se realizaron estudios de desarrollo pre y postnatal en animales. Bortezomib Shilpa no se recomienda durante el embarazo, excepto en casos en que el estado clínico de la mujer requiera tratamiento con bortezomib. Si se utiliza bortezomib durante el embarazo o si se produce un embarazo durante el tratamiento, se debe informar al paciente sobre el posible efecto perjudicial sobre el feto.
La talidomida es un medicamento con efecto teratogénico conocido en humanos, que causa malformaciones congénitas graves y potencialmente mortales. La talidomida está contraindicada durante el embarazo y en mujeres en edad fértil. Los pacientes que reciben bortezomib en combinación con talidomida deben cumplir con los requisitos de prevención del embarazo. Véase también la instrucción para uso médico de talidomida.
Lactancia
No se sabe si bortezomib pasa a la leche materna, pero para prevenir efectos adversos graves en el lactante, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con Bortezomib Shilpa.
Fertilidad
No se han realizado estudios sobre el efecto de bortezomib sobre la fertilidad.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
Bortezomib tiene un efecto moderado sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. El uso de Bortezomib Shilpa muy frecuentemente puede asociarse con fatiga, frecuentemente con mareo, hipotensión ortostática/postural o alteraciones visuales, y raramente con síncope. Por lo tanto, los pacientes deben ser cautelosos al conducir vehículos o trabajar con maquinaria, y deben evitar estas actividades si presentan estos síntomas.
Vía de administración y dosis.
El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico cualificado con experiencia en el tratamiento de pacientes con enfermedades oncológicas, aunque Bortezomib Shilpa puede ser administrado por un profesional de la salud con experiencia en el uso de agentes antineoplásicos. La preparación de la solución debe realizarse exclusivamente por personal médico calificado.
Myeloma múltiple progresivo (pacientes que han recibido al menos una línea de terapia)
Monoterapia.
La dosis recomendada de bortezomib en adultos es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrada por vía intravenosa o subcutánea dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguida de un intervalo de 10 días (días 12 a 21). Este período de 3 semanas constituye un ciclo de tratamiento. Tras alcanzar una respuesta clínica completa, se recomienda realizar 2 ciclos adicionales de tratamiento. A los pacientes con respuesta parcial al tratamiento, pero sin remisión completa, se les recomienda continuar la terapia con bortezomib, pero no más de 8 ciclos en total. Entre las administraciones consecutivas de bortezomib debe transcurrir un mínimo de 72 horas.
Recomendaciones para la ajuste de dosis y reinicio del tratamiento con bortezomib como monoterapia.
Si se desarrolla cualquier efecto tóxico no hematológico de grado III o toxicidad hematológica de grado IV, excepto neuropatías, el tratamiento con bortezomib debe suspenderse. Tras la desaparición de los síntomas de toxicidad, el tratamiento con bortezomib puede reiniciarse a una dosis reducida en un 25 % (reducir la dosis de 1,3 mg/m² a 1 mg/m²; reducir la dosis de 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). Si los síntomas de toxicidad no desaparecen o reaparecen con la dosis reducida, se debe considerar la posibilidad de interrumpir definitivamente el tratamiento con bortezomib, salvo que los beneficios superen claramente el riesgo.
Dolor neuropático y/o neuropatía periférica.
La dosis del medicamento debe ajustarse en caso de aparición de dolor neuropático y/o neuropatía periférica (ver tabla 1). La administración de bortezomib debe realizarse únicamente tras una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo en pacientes con antecedentes de neuropatía grave.
Tabla 1
Ajuste recomendado* de la dosis ante el desarrollo de neuropatía inducida por bortezomib
| Gravedad de la neuropatía |
Cambio en la dosis y frecuencia de administración |
| Grado I (asintomática; disminución de los reflejos tendinosos profundos o paréstesia) sin dolor ni pérdida de función |
La dosis y la pauta de administración no requieren ajuste |
| Grado I con dolor o Grado II (síntomas de moderada gravedad; limitación de la actividad instrumental diaria)** |
Reducir la dosis a 1 mg/m² o cambiar el régimen de tratamiento con bortezomib a 1,3 mg/m² una vez por semana |
| Grado II con dolor o Grado III (síntomas graves; limitación en el autocuidado diario)*** |
Suspender la administración de bortezomib hasta la desaparición de los síntomas de toxicidad. Tras ello, reanudar el tratamiento reduciendo la dosis a 0,7 mg/m² una vez por semana. |
| Grado IV (consecuencias que ponen en peligro la vida, necesidad de intervención inmediata) y/o neuropatía autonómica grave |
Interrumpir el tratamiento con bortezomib |
* Basado en ajustes de dosis durante los estudios de fases II y III en mieloma múltiple y en el período poscomercialización.
** La actividad instrumental diaria incluye cocinar, hacer compras, usar el teléfono, etc.
*** El cuidado personal diario incluye bañarse, vestirse/desvestirse, comer, usar el baño, tomar medicamentos, mantenerse fuera de cama, etc.
Terapia combinada con doxorrubicina liposomal pegilada.
La dosis recomendada de bortezomib en adultos es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrado por vía intravenosa o subcutánea dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguido de un descanso de 10 días (días 12-21). Este período de 3 semanas se considera un ciclo de tratamiento. Debe transcurrir al menos 72 horas entre las administraciones consecutivas de bortezomib.
La doxorrubicina liposomal pegilada debe administrarse en una dosis de 30 mg/m² el día 4 del ciclo de tratamiento con bortezomib mediante infusión intravenosa durante 1 hora, tras la inyección de bortezomib.
Se debe aplicar hasta 8 ciclos de esta terapia combinada si la enfermedad no progresa y los pacientes toleran bien el tratamiento. Los pacientes que alcancen remisión completa pueden continuar el tratamiento durante al menos 2 ciclos más tras alcanzar la remisión completa, incluso si esto requiere más de 8 ciclos. Los pacientes en los que los niveles de paraproteína continúen descendiendo tras 8 ciclos también pueden continuar el tratamiento mientras este sea tolerado y se observe respuesta al tratamiento.
Terapia combinada con dexametasona.
La dosis recomendada de bortezomib es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrado por vía intravenosa o subcutánea dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguido de un descanso de 10 días (días 12-21). Este período de 3 semanas se considera un ciclo de tratamiento. Debe transcurrir al menos 72 horas entre las administraciones consecutivas de bortezomib.
La dexametasona debe administrarse por vía oral en dosis de 20 mg en los días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 y 12 del ciclo de tratamiento con bortezomib.
Los pacientes que presenten respuesta al tratamiento o estabilización de la enfermedad tras cuatro ciclos pueden continuar con esta combinación durante un máximo de cuatro ciclos adicionales. Véase también el prospecto de dexametasona.
Recomendaciones para el ajuste de dosis en la terapia combinada para pacientes con mieloma múltiple en recaída.
Véanse las recomendaciones para el ajuste de dosis de bortezomib en monoterapia, indicadas anteriormente.
Mieloma múltiple no tratado en pacientes no candidatos a trasplante de células madre hematopoyéticas
Terapia combinada con melfalano y prednisona.
Bortezomib Shilpa (bortezomib) debe administrarse por vía intravenosa o subcutánea en combinación con melfalano y prednisona por vía oral durante nueve ciclos de tratamiento de 6 semanas (véase la tabla 2). En los ciclos 1-4, bortezomib se administra dos veces por semana (días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 y 32). En los ciclos 5-9, bortezomib se administra una vez por semana (días 1, 8, 22 y 29). Debe transcurrir al menos 72 horas entre las administraciones consecutivas de bortezomib.
El melfalano y la prednisona se administran por vía oral en los días 1, 2, 3 y 4 de la primera semana de cada ciclo.
Tabla 2
Régimen de dosificación recomendado de bortezomib en combinación con melfalano y prednisona
| Bortezomib Shilpa 2 veces por semana (ciclos 1–4) |
|||||||||||||||||||
| Semana |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
|||||||||||||
| Bortezomib (1,3 mg/m²) |
1 |
-- |
-- |
4 día |
8 día |
11 día |
Descanso |
22 día |
25 día |
29 día |
32 día |
Descanso |
|||||||
| M (9 mg/m²) P (60 mg/m²) |
1 día |
2 día |
3 día |
4 día |
-- |
-- |
Descanso |
-- |
-- |
-- |
-- |
Descanso |
|||||||
| Bortezomib Shilpa 1 vez por semana (ciclos 5–9) |
|||||||||||||||||||
| Semana |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
|||||||||||||
| Bortezomib (1,3 mg/m²) |
1 día |
-- |
-- |
-- |
8 día |
Descanso |
22 día |
29 día |
Descanso |
||||||||||
| M P |
1 día |
2 día |
3 día |
4 día |
-- |
Descanso |
-- |
-- |
Descanso |
||||||||||
M − melfalán, P − prednisona.
Recomendaciones para la ajuste de la dosis y reanudación de la terapia combinada con melfalán y prednisona.
Antes de iniciar un nuevo ciclo de tratamiento:
- la cuenta de plaquetas debe ser ≥ 70 × 109/l y la cuenta absoluta de neutrófilos debe ser ≥ 1,0 × 109/l,
- la toxicidad no hematológica debe haber regresado al grado I o al nivel basal.
Tabla 3
Ajuste de la dosis durante los ciclos subsiguientes de terapia con bortezomib en combinación con melfalán y prednisona
| Toxicidad |
Cambio de dosis o interrupción del tratamiento |
| Toxicidad hematológica durante el ciclo:
|
Considerar la reducción de la dosis de melfalano en un 25 % en el siguiente ciclo |
≤ 30 × 109/l o el recuento absoluto de neutrófilos ≤ 0,75 × 109/l en el día de administración de bortezomib (excepto el día 1) |
Suspender la administración de la dosis del medicamento Bortezomib Shilpa |
|
La dosis de bortezomib debe reducirse un nivel |
| Toxicidad no hematológica ≥ grado III |
El tratamiento con bortezomib debe suspenderse hasta que los síntomas mejoren al nivel basal o a grado I de gravedad. Posteriormente, se puede reiniciar bortezomib con una reducción de dosis de un nivel |
Consulte también las instrucciones para uso médico de melfalán y prednisona.
Mieloma múltiple no tratado en pacientes candidatos al trasplante de células madre hematopoyéticas (terapia de inducción)
Terapia combinada con dexametasona
La dosis recomendada de bortezomib es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, por vía intravenosa o subcutánea, 2 veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguida de
una pausa de 10 días (días 12 a 21). Este período de 3 semanas constituye un ciclo de tratamiento. Entre las administraciones consecutivas de bortezomib debe transcurrir un mínimo de 72 horas.
La dexametasona se administrará por vía oral a una dosis de 40 mg en los días 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 y 11 del ciclo de tratamiento con bortezomib.
Se deben administrar 4 ciclos de tratamiento con esta combinación.
Terapia combinada con dexametasona y talidomida
La dosis recomendada de bortezomib es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, por vía intravenosa o subcutánea, 2 veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguida de
una pausa de 17 días (días 12 a 28). Este período de 4 semanas constituye un ciclo de tratamiento. Entre las administraciones consecutivas de bortezomib debe transcurrir un mínimo de 72 horas.
La dexametasona se administrará por vía oral a una dosis de 40 mg en los días 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 y 11 del ciclo de tratamiento con bortezomib.
La talidomida se administrará por vía oral a una dosis de 50 mg al día durante los días 1 a 14 del ciclo; si el medicamento es bien tolerado, la dosis debe aumentarse a 100 mg al día durante los días 15 a 28 del ciclo. A partir del segundo ciclo, la dosis puede aumentarse hasta 200 mg al día (véase la tabla 4).
Se deben administrar 4 ciclos de tratamiento. A los pacientes con al menos una respuesta parcial al tratamiento se recomienda recibir 2 ciclos adicionales de terapia.
Tabla 4
Régimen de dosificación recomendado del medicamento Bortezomib Shilpa en combinación con dexametasona y talidomida en pacientes con mieloma múltiple no tratado, candidatos al trasplante de células madre hematopoyéticas
| Bortezomib + Dx |
Ciclos 1–4 |
||||||
| Semana |
1 |
2 |
3 |
||||
| Bortezomib (1,3 mg/m²) |
Día 1, 4 |
Día 8, 11 |
Descanso |
||||
| Dx (40 mg) |
Día 1, 2, 3, 4 |
Día 8, 9, 10, 11 |
- |
||||
| Bortezomib + Dx + T |
Ciclo 1 |
||||||
| Semana |
1 |
2 |
3 |
4 |
|||
| Bortezomib (1,3 mg/m²) |
Día 1, 4 |
Día 8, 11 |
Descanso |
Descanso |
|||
| T (50 mg) |
Diariamente |
Diariamente |
- |
- |
|||
| T (100 mg)ᵃ |
- |
- |
Diariamente |
Diariamente |
|||
| Dx (40 mg) |
Día 1, 2, 3, 4 |
Día 8, 9, 10, 11 |
- |
- |
|||
| Ciclos 2–4ᵇ |
|||||||
| Bortezomib (1,3 mg/m²) |
Día 1, 4 |
Día 8, 11 |
Descanso |
Descanso |
|||
| T (200 mg)ᵃ |
Diariamente |
Diariamente |
Diariamente |
Diariamente |
|||
| Dx (40 mg) |
Día 1, 2, 3, 4 |
Día 8, 9, 10, 11 |
- |
- |
|||
Dx − dexametasona; T − talidomida.
a Aumentar la dosis de talidomida a 100 mg a partir de la 3.ª semana del 1.º ciclo, si se tolera la dosis de 50 mg, y a 200 mg si se tolera la dosis de 100 mg.
b A los pacientes que presenten respuesta parcial tras 4 ciclos de tratamiento, se les puede administrar hasta un máximo de 6 ciclos de tratamiento.
Recomendaciones para la adaptación de la dosis en pacientes candidatos a trasplante
Para la adaptación de la dosis en caso de aparición de neuropatías, véanse las recomendaciones para la adaptación de la dosis al utilizar el medicamento Bortezomib Shilpa como monoterapia.
Si fuera necesario utilizar el medicamento Bortezomib Shilpa junto con otros agentes quimioterápicos, para las recomendaciones sobre la adaptación de la dosis de estos medicamentos en caso de aparición de toxicidad, véanse las instrucciones de uso de dichos medicamentos.
Linfoma mantelar no tratado previamente
Terapia combinada con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (esquema de tratamiento VcR-CAP)
La dosis recomendada de bortezomib es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrado por vía intravenosa o subcutánea 2 veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguido de un intervalo de 10 días (días 12-21). Este período de 3 semanas constituye un ciclo de tratamiento. Entre las administraciones consecutivas de bortezomib deben transcurrir al menos 72 horas. Aplicar 6 ciclos de tratamiento. A los pacientes en quienes la respuesta al tratamiento se haya demostrado por primera vez durante el 6.º ciclo de tratamiento, se les recomienda recibir 2 ciclos adicionales de terapia.
Los medicamentos que se administran mediante infusión intravenosa el día 1 de cada ciclo terapéutico de 3 semanas con bortezomib son: rituximab a una dosis de 375 mg/m², ciclofosfamida a 750 mg/m² y doxorrubicina a 50 mg/m².
La prednisona se administrará por vía oral a una dosis de 100 mg/m² en los días 1, 2, 3, 4 y 5 de cada ciclo de tratamiento con bortezomib.
Recomendaciones para la adaptación de la dosis en pacientes con linfoma mantelar no tratado previamente
Antes del inicio de un nuevo ciclo de tratamiento:
- el recuento de plaquetas debe ser ≥ 100 000 células/µl y el recuento absoluto de neutrófilos debe ser ≥ 1500 células/µl;
- el recuento de plaquetas debe ser ≥ 75 000 células/µl en pacientes con infiltración medular o sequestro esplénico;
- el nivel de hemoglobina debe ser ≥ 8 g/dl;
- la toxicidad no hematológica debe haber regresado al grado I o al nivel basal.
Debe suspenderse el tratamiento con bortezomib ante la aparición de cualquier toxicidad no hematológica de grado ≥ III (excepto neuropatía) relacionada con su uso, o ante toxicidad hematológica de grado ≥ III. Para las recomendaciones sobre la adaptación de la dosis, véase la tabla 5.
Para el tratamiento de la toxicidad hematológica se pueden utilizar factores estimulantes de colonias de granulocitos. Si el inicio de un nuevo ciclo de tratamiento se retrasa varias veces, debe considerarse la posibilidad de utilizar de forma profiláctica un factor estimulante de colonias de granulocitos. Debe evaluarse la necesidad de transfusión de concentrado de plaquetas para tratar la trombocitopenia.
Tabla 5
Adaptación de la dosis durante el tratamiento en pacientes con linfoma mantelar no tratado previamente
| Toxicidad |
Cambio de dosis o suspensión del tratamiento |
| Toxicidad hematológica |
|
|
Se debe suspender la administración de bortezomib durante un período de hasta 2 semanas hasta que el recuento absoluto de neutrófilos se recupere a
|
|
Posponer la administración de la dosis de bortezomib. |
| Toxicidad no hematológica de grado ≥ III relacionada con la administración de bortezomib. |
El tratamiento con el medicamento Bortezomib Shilpa debe suspenderse hasta que los síntomas mejoren al menos a grado II de gravedad. Posteriormente, se puede volver a administrar bortezomib reduciendo la dosis un nivel (de 1,3 mg/m² a |
En caso de administración del medicamento Bortezomib Shilpa junto con otros agentes quimioterapéuticos, véanse también las instrucciones para la utilización de estos medicamentos respecto al ajuste de dosis de los mismos ante la aparición de toxicidad.
Grupos de pacientes especiales
Pacientes de edad avanzada
Actualmente no existen datos que indiquen la necesidad de ajuste de dosis en pacientes de 65 años o más.
No se han realizado estudios sobre la administración de bortezomib en pacientes de edad avanzada con mieloma múltiple no tratado que sean candidatos a tratamiento con quimioterapia de dosis alta con trasplante de células madre hematopoyéticas. Por lo tanto, no es posible ofrecer recomendaciones sobre el ajuste de dosis para este grupo de pacientes.
En un estudio sobre la administración de bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto no tratado previamente, el 42,9 % de los pacientes tenían entre 65 y 74 años de edad y el 10,4 % tenían ≥ 75 años. Los pacientes de 75 años o más toleraron peor el tratamiento en ambos grupos (regímenes VcR-CAP y R-CHOP).
Pacientes con alteración de la función hepática
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración hepática leve. En pacientes con alteración hepática moderada o grave, el tratamiento con bortezomib debe iniciarse con una dosis de 0,7 mg/m² durante el primer ciclo de tratamiento, aumentando progresivamente la dosis hasta 1,0 mg/m² o reduciéndola hasta 0,5 mg/m², según la tolerancia del paciente al fármaco.
Tabla 6
Recomendaciones sobre el cambio de la dosis inicial de bortezomib en pacientes con alteración de la función hepática
| Grado de alteración de la función hepática* |
Nivel de bilirrubina |
Niveles de AST |
Adaptación de la dosis inicial |
| Leve |
≤ 1,0 × LSN |
> LSN |
No es necesaria |
| > 1,0× ‒1,5× LSN |
Cualquiera |
No es necesaria |
|
| Moderado |
> 1,5×‒3× LSN |
Cualquiera |
Reducción de la dosis de bortezomib a |
| Grave |
> 3× LSN |
Cualquiera |
AST – aspartato aminotransferasa; LSN – límite superior normal.
* Basado en la clasificación de grados de gravedad de la disfunción hepática (leve, moderada y grave) del Grupo de Trabajo sobre Disfunción de Órganos del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU.
Pacientes con alteración de la función renal
La insuficiencia renal de leve a moderada (depuración de creatinina > 20 ml/min/1,73 m²) no influye sobre la farmacocinética del bortezomib, por lo que no se requiere ajuste de la dosis en este grupo de pacientes. No se conoce si la insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 20 ml/min/1,73 m²) afecta la farmacocinética del bortezomib. Dado que la diálisis puede reducir la concentración de bortezomib, el medicamento debe administrarse tras la sesión de diálisis.
Vía de administración.
Bortezomib Shilpa se debe administrar mediante inyección intravenosa o subcutánea. La administración intratecal accidental del medicamento ha provocado resultados fatales.
Intravenosa.
El producto reconstituido debe administrarse mediante inyección intravenosa en bolo durante 3-5 segundos a través de un catéter venoso periférico o central. Tras la inyección, el catéter debe enjuagarse con solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 %. Entre la administración de dosis sucesivas de bortezomib debe transcurrir un intervalo mínimo de 72 horas.
Subcutánea.
El producto reconstituido debe administrarse inmediatamente después de su preparación mediante inyección subcutánea en un ángulo de 45-90°, eligiendo zonas en los muslos (izquierdo o derecho) o en el abdomen (izquierda o derecha). Debe alternarse el sitio de inyección.
Si tras las inyecciones subcutáneas aparecen reacciones adversas en el lugar de inyección, puede administrarse una solución de Bortezomib Shilpa con menor concentración subcutáneamente (1 mg/ml en lugar de 2,5 mg/ml) o bien administrar la solución de Bortezomib Shilpa por vía intravenosa.
Pediátrico.
La seguridad y eficacia del bortezomib en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. Actualmente no hay datos suficientes para establecer recomendaciones de dosificación en niños.
Sobredosificación.
En pacientes, la sobredosificación superior a más del doble de la dosis recomendada se ha asociado con hipotensión arterial aguda y trombocitopenia con resultado fatal.
No se conoce un antídoto específico para el bortezomib. En caso de sobredosificación, se recomienda un control riguroso de los parámetros hemodinámicos (terapia de infusión, fármacos vasopresores y/o inotrópicos) y de la temperatura corporal.
Reacciones adversas
Entre las reacciones adversas graves durante el tratamiento con bortezomib, se han notificado de forma infrecuente paro cardíaco, síndrome de lisis tumoral, hipertensión pulmonar, síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES), trastornos pulmonares difusos agudos e infiltrativos, y muy raramente neuropatía autónoma. Las reacciones adversas más frecuentes durante la administración de bortezomib son náuseas, diarrea, estreñimiento, vómitos, astenia, fiebre, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatía periférica (incluida la sensorial), cefalea, parestesia, disminución del apetito, disnea, erupción cutánea, herpes zóster y mialgia.
Mieloma múltiple
Las reacciones adversas indicadas en la Tabla 7 se consideran posiblemente relacionadas con la administración de bortezomib. Estas reacciones adversas se basan en datos obtenidos de 5476 pacientes, de los cuales a 3996 se les administró bortezomib a una dosis de 1,3 mg/m². En total, bortezomib se administró para el tratamiento del mieloma múltiple a 3974 pacientes.
Las reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición. La frecuencia se define como: muy frecuente (> 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100), rara (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy rara (< 1/10000) y frecuencia no conocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad. También se incluyen reacciones adversas que no se observaron durante los estudios clínicos, pero que se han notificado en el período poscomercialización.
Tabla 7
| Sistemas de órganos |
Frecuencia |
Reacción adversa |
| Infecciones e infestaciones |
Frecuente |
Herpes zóster (incluyendo formas diseminadas y con complicaciones oculares), neumonía*, herpes simple*, infección fúngica* |
| No frecuente |
Infecciones*, infecciones bacterianas*, infecciones virales*, sepsis (incluyendo shock séptico)*, bronconeumonía, infección por virus del herpes*, meningitis por herpes#, bacteriemia (incluyendo estafilocócica), orzuelo, gripe, celulitis, infecciones relacionadas con dispositivos de administración, infecciones de la piel*, infecciones del oído*, infección estafilocócica, infección dental* |
|
| Raro |
Meningitis (incluyendo bacteriana), infección por virus Epstein-Barr, herpes genital, amigdalitis, mastoiditis, síndrome postinfeccioso de fatiga |
|
| Neoplasias benignas, malignas e inespecificadas (incluyendo quistes y pólipos) |
Raro |
Neoplasia maligna, leucemia plasmocítica, carcinoma de células renales, crecimiento tumoral, micosis fungoide, neoplasia benigna* |
| Del sistema sanguíneo y del sistema linfático |
Muy frecuente |
Trombocitopenia*, neutropenia*, anemia* |
| Frecuente |
Leucopenia*, linfopenia* |
|
| No frecuente |
Pancitopenia*, neutropenia febril, coagulopatía*, leucocitosis*, linfadenopatía, anemia hemolítica# |
|
| Raro |
Síndrome de coagulación intravascular diseminada, trombocitosis*, síndrome de hiperviscosidad sanguínea, trombopatía, púrpura trombocitopénica, otras enfermedades de la sangre y órganos hematopoyéticos, diatesis hemorrágica, infiltración linfocítica |
|
| Del sistema inmunitario |
No frecuente |
Angioedema#, hipersensibilidad* |
| Raro |
Shock anafiláctico, amiloidosis, reacciones inmunomediadas tipo III |
|
| Del sistema endocrino |
No frecuente |
Síndrome de Cushing*, hipertiroidismo*, alteración en la secreción de la hormona antidiurética |
| Raro |
Hipotiroidismo |
|
| Alteraciones metabólicas |
Muy frecuente |
Pérdida de apetito |
| Frecuente |
Deshidratación, hipokalemia*, hiponatremia*, alteración en los niveles de glucosa en sangre*, hipocalcemia*, alteración en los niveles de enzimas* |
|
| No frecuente |
Síndrome de lisis tumoral, empeoramiento del estado del pacienteª*, hipomagnesemia*, hipofosfatemia*, hiperkalemia*, hipercalcemia*, hipernatremia*, alteración en los niveles de ácido úrico*, diabetes mellitus*, retención de líquidos |
|
| Raro |
Hipermagnesemia*, acidosis, alteración del equilibrio electrolítico*, hipervolemia, hipocloremia*, hipovolemia, hiperclorhidria*, hiperfosfatemia*, trastornos metabólicos, deficiencia de vitaminas del grupo B, deficiencia de vitamina B12, gota, aumento del apetito, intolerancia al alcohol |
|
| Del estado psíquico |
Frecuente |
Trastornos del estado de ánimo*, trastorno de ansiedad*, trastornos del sueño* |
| No frecuente |
Trastorno psíquico*, alucinaciones*, trastorno psicótico*, confusión mental*, excitación |
|
| Raro |
ideas suicidas*, trastorno de adaptación, delirio, disminución de la libido |
|
| Del sistema nervioso |
Muy frecuente |
Neuropatías*, neuropatía sensorial periférica, disestesia*, neuralgia* |
| Frecuente |
Neuropatía motora*, pérdida de conciencia (incluyendo síncope), vértigo*, disgeusia*, letargo, cefalea* |
|
| No frecuente |
Tremor, neuropatía periférica sensitivo-motora, discinesia*, alteración de la coordinación y el equilibrio*, pérdida de memoria (sin demencia)*, encefalopatía*, síndrome de encefalopatía posterior reversible#, neurotoxicidad, trastornos convulsivos*, neuralgia posherpética, trastornos del habla*, síndrome de piernas inquietas, migraña, ciática, trastornos de atención, alteración de reflejos*, parosmia |
|
| Raro |
Hemorragia intracerebral*, hemorragia intracraneal (incluyendo subaracnoidea)*, edema cerebral, ataque isquémico transitorio, coma, alteración del sistema nervioso autónomo, neuropatía autónoma, parálisis del nervio craneal*, parálisis*, paresia*, presíncope, síndrome de afectación del tronco encefálico, trastorno cerebrovascular, lesión de raíces nerviosas, hiperactividad psicomotriz, compresión de la médula espinal, otros trastornos cognitivos, disfunciones motoras, otros trastornos del sistema nervioso, radiculitis, sialorrea, hipotonía |
|
| De los órganos de la visión |
Frecuente |
Edema ocular*, alteración de la visión*, conjuntivitis* |
| No frecuente |
Hemorragias oculares*, infecciones del párpado*, inflamación ocular*, diplopía, sequedad ocular*, irritación ocular*, dolor ocular, aumento de la secreción lagrimal, secreción ocular |
|
| Raro |
Lesión de la córnea*, exoftalmos, retinitis, escotoma, otras enfermedades oculares (y de los párpados), dacrioadenitis adquirida, fotofobia, fotopsia, neuropatía del nervio óptico#, grados variables de deterioro visual (hasta ceguera)* |
|
| Del oído y del laberinto |
Frecuente |
Vértigo* |
| No frecuente |
Disacusia (incluyendo tinnitus)*, pérdida auditiva (hasta sordera), molestias en el oído* |
|
| Raro |
Hemorragia del oído, neuritis vestibular, otras enfermedades del oído |
|
| Del corazón |
No frecuente |
Tamponamiento cardíaco#, shock cardiorrespiratorio*, fibrilación cardíaca (incluyendo auricular), insuficiencia cardíaca (incluyendo ventrículos izquierdo y derecho)*, arritmia*, taquicardia*, palpitaciones, angina de pecho, pericarditis (incluyendo derrame pericárdico), cardiomiopatía*, disfunción ventricular*, bradicardia |
| Raro |
Flutter auricular, infarto de miocardio*, bloqueo auriculoventricular*, trastornos cardiovasculares (incluyendo shock cardiogénico), aleteo-temblor auricular, angina inestable, alteraciones valvulares*, insuficiencia de la arteria coronaria, paro del nódulo sinusal |
|
| Del sistema vascular |
Frecuente |
Hipotensión*, hipotensión ortostática, hipertensión* |
| No frecuente |
Alteración de la circulación cerebral#, trombosis venosa profunda*, hemorragia*, flebotrombosis (incluyendo superficial), colapso vascular (incluyendo shock hipovolémico), flebitis, rubor*, hematoma (incluyendo pararrenal)*, alteración de la circulación periférica*, vasculitis, hiperemia (incluyendo ocular)* |
|
| Raro |
Embolia de vasos periféricos, edema linfático, palidez, eritromelalgia, dilatación vascular, despigmentación vascular, insuficiencia venosa |
|
| Del aparato respiratorio |
Frecuente |
Disnea*, epistaxis, infecciones de las vías respiratorias inferiores/superiores*, tos* |
| No frecuente |
Embolia pulmonar, derrame pleural, edema pulmonar (incluyendo agudo), hemorragia alveolar pulmonar#, broncoespasmo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica*, hipoxemia*, deterioro de la permeabilidad de las vías respiratorias*, hipoxia, pleuritis*, hipo, rinorrea, disfonía, respiración sibilante |
|
| Raro |
Insuficiencia pulmonar, síndrome de distrés respiratorio agudo, apnea, neumotórax, colapso pulmonar, hipertensión pulmonar, hemoptisis, hiperventilación pulmonar, ortopnea, neumonitis, alcalosis respiratoria, taquipnea, fibrosis pulmonar, trastornos bronquiales*, hipocapnia*, enfermedad pulmonar intersticial, infiltración pulmonar, sensación de opresión en la garganta, sequedad de garganta, aumento de la secreción de las vías respiratorias superiores, irritación de garganta, síndrome de tos de las vías respiratorias superiores |
|
| Del tracto gastrointestinal |
Muy frecuente |
Náuseas y vómitos*, diarrea*, estreñimiento |
| Frecuente |
Hemorragia gastrointestinal (incluyendo mucosas)*, dispepsia, estomatitis*, distensión abdominal, dolor orofaríngeo*, dolor abdominal (incluyendo gastrointestinal y en región esplénica)*, enfermedades de la cavidad oral*, meteorismo |
|
| No frecuente |
Pancreatitis (incluyendo crónica)*, vómitos con sangre, edema de labios*, obstrucción gastrointestinal (incluyendo obstrucción del intestino delgado, íleo)*, molestias abdominales, úlceras en la cavidad oral*, enteritis*, gastritis*, hemorragia gingival, enfermedad por reflujo gastroesofágico*, colitis (incluyendo causada por Clostridiumdifficile)*, colitis isquémica#, inflamación del tracto gastrointestinal*, disfagia, síndrome del intestino irritable, otros trastornos gastrointestinales, lengua saburral, alteración de la motilidad gastrointestinal*, enfermedades de las glándulas salivales* |
|
| Raro |
Pancreatitis aguda, peritonitis*, edema de lengua*, ascitis, esofagitis, queilitis, incontinencia fecal, atonía del esfínter anal, fecaloma*, úlceras y perforaciones gastrointestinales*, hiperplasia gingival, megacolon, secreciones rectales, formación de ampollas en orofaringe*, dolor en los labios, periodontitis, fisura anal, alteración del ritmo de defecación, proctalgia, deposiciones anormales |
|
| Del sistema hepatobiliar |
Frecuente |
Alteración en los niveles de enzimas hepáticas* |
| No frecuente |
Hepatotoxicidad (incluyendo alteraciones hepáticas), hepatitis*, colestasis |
|
| Raro |
Insuficiencia hepática, hepatomegalia, síndrome de Budd-Chiari, hepatitis por citomegalovirus, hemorragia hepática, litiasis biliar |
|
| De la piel y tejidos subcutáneos |
Frecuente |
Erupciones cutáneas*, prurito*, eritema, sequedad de la piel |
| No frecuente |
Eritema multiforme, urticaria, dermatosis neutrofílica febril aguda, erupciones cutáneas tóxicas, necrólisis epidérmica tóxica#, síndrome de Stevens-Johnson#, dermatitis*, enfermedades del cabello*, petequias, equimosis, irritación cutánea, púrpura, endurecimiento de la piel*, psoriasis, hiperhidrosis, sudoración nocturna, úlceras por presión#, acné*, ampollas*, alteración de la pigmentación de la piel* |
|
| Raro |
Reacciones cutáneas, infiltración linfocítica de Jessner, síndrome de eritrodiseestesia palmo-plantar, hemorragia subcutánea, livedo reticularis, induración de la piel, pápulas, reacciones de fotosensibilidad, seborrea, sudor frío, otros trastornos cutáneos, eritrosis, úlceras cutáneas, enfermedades de las uñas |
|
| Del sistema músculo-esquelético |
Muy frecuente |
Dolor músculo-esquelético* |
| Frecuente |
Calambres musculares*, dolor en extremidades, debilidad muscular |
|
| No frecuente |
Contracciones musculares, hinchazón articular, artritis*, rigidez articular, miopatías*, sensación de pesadez |
|
| Raro |
Rabdomiólisis, disfunción de la articulación temporomandibular, fístula, derrame articular, dolor en la mandíbula, enfermedades óseas, infecciones e inflamaciones del sistema músculo-esquelético y tejido conectivo*, quiste sinovial |
|
| De los riñones y del sistema urinario |
Frecuente |
Insuficiencia renal* |
| No frecuente |
Insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica*, infecciones del tracto urinario*, signos y síntomas de alteraciones del tracto urinario*, hematuria*, retención urinaria, trastornos miccionales*, proteinuria, azotemia, oliguria*, polakiuria |
|
| Raro |
Irritación de la vejiga urinaria |
|
| Del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias |
No frecuente |
Hemorragia vaginal, dolor genital*, disfunción eréctil |
| Raro |
Trastornos testiculares*, prostatitis, trastornos de las glándulas mamarias en mujeres, sensibilidad de los anejos testiculares, inflamación de los anejos testiculares, dolor pélvico, úlceras vulvares |
|
| Trastornos congénitos, familiares y genéticos |
Raro |
Aplasia, malformaciones del tracto gastrointestinal, ictiosis |
| Complicaciones generales y reacciones en el lugar de administración |
Muy frecuente |
Pirexia*, fatiga, astenia |
| Frecuente |
Edemas (incluyendo periféricos), escalofríos, dolor*, fiebre* |
|
| No frecuente |
Empeoramiento del estado físico general*, edema facial*, reacciones en el lugar de inyección*, enfermedades de las mucosas*, dolor en el pecho, alteración de la marcha, sensación de frío, extravasación*, complicaciones relacionadas con la colocación del catéter*, sensación de sed*, molestias en el pecho, sensación de cambio de temperatura corporal*, dolor relacionado con la inyección* |
|
| Raro |
Resultado letal (incluyendo muerte súbita), insuficiencia multiorgánica, hemorragias en el lugar de administración*, hernia (incluyendo hiatal)*, deterioro de la cicatrización*, inflamación, flebitis en el lugar de inyección*, dolor, úlcera, irritación, necrosis no cardiaca en el esternón, dolor en el lugar de inserción del catéter, sensación de cuerpo extraño |
|
| Alteraciones en pruebas de laboratorio |
Frecuente |
Pérdida de peso |
| No frecuente |
Hiperbilirrubinemia*, desviación de los niveles de proteínas de la norma*, aumento de peso, alteraciones en los análisis de sangre*, aumento del nivel de proteína C-reactiva |
|
| Raro |
Desviación de la norma en gases sanguíneos*, alteraciones en el electrocardiograma (incluyendo prolongación del intervalo QT)*, desviación de la norma en la relación internacional normalizada*, aumento de la acidez gástrica, aumento del grado de agregación plaquetaria, aumento del nivel de troponina I, identificación de virus en reacciones serológicas*, desviación en el análisis de orina* |
|
| Complicaciones procedimentales |
No frecuente |
Caídas, confusión mental |
| Raro |
Reacciones transfusionales, fracturas*, temblor*, lesión facial, lesión articular*, quemaduras, rotura de la piel, dolor procedimental, lesiones por radiación* |
|
| Procedimientos quirúrgicos y médicos |
Raro |
Activación de macrófagos |
* El concepto agrupa más de un término de MedDRA (MedDRA – Diccionario Médico para la Actividad Regulatoria).
De fuentes poscomercialización.
ª Empeoramiento del estado del paciente – término general definido como pérdida de peso superior al 5 %, disminución del apetito, mala alimentación e inactividad física, frecuentemente asociado con deshidratación, depresión, disfunción inmune y niveles bajos de colesterol. El empeoramiento del estado del paciente no es una enfermedad ni un síndrome específico; más bien, representa manifestaciones inespecíficas de una condición física, mental o psicosocial subyacente.
Linfoma de células del manto.
El perfil de seguridad del bortezomib en 240 pacientes con linfoma de células del manto que recibieron bortezomib a una dosis de 1,3 mg/m² en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (VcR-CAP), y en 242 pacientes que recibieron rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (R-CHOP), fue generalmente similar al perfil de seguridad observado en pacientes con mieloma múltiple; las principales diferencias se indican a continuación. Las reacciones adversas adicionales observadas con el uso de bortezomib en terapia combinada (VcR-CAP) fueron infección por el virus de la hepatitis B (< 1 %) e isquemia miocárdica (1,3 %). La frecuencia similar de estos eventos en ambos grupos de tratamiento sugiere que estas reacciones adversas no están relacionadas únicamente con el bortezomib. El uso de bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto se asoció con una frecuencia ≥ 5 % mayor de reacciones adversas hematológicas (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, linfopenia), neuropatía sensitiva periférica, hipertensión arterial, pirexia, neumonía, estomatitis y trastornos del cabello, en comparación con su uso en pacientes con mieloma múltiple.
Las reacciones adversas con frecuencia ≥ 1 %, con frecuencia similar o mayor en el grupo tratado según el régimen VcR-CAP, que posiblemente o probablemente estuvieron relacionadas con los medicamentos incluidos en la terapia combinada VcR-CAP, se presentan en la tabla 8. También se incluyen reacciones adversas observadas en el grupo tratado con VcR-CAP y que, según la evaluación de los investigadores, posiblemente o probablemente estuvieron relacionadas con bortezomib, basándose en la experiencia de uso durante estudios en pacientes con mieloma múltiple.
Las reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición. La frecuencia se define como: muy frecuente (> 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100), rara (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy rara (< 1/10000) e desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.
Tabla 8
| Sistemas de órganos |
Frecuencia |
Reacción adversa |
| Infecciones e invasiones |
Muy frecuente |
Neumonía* |
| Frecuente |
Sepsis (incluyendo shock séptico)*, herpes zóster (incluyendo formas diseminadas y con complicaciones oculares), infección por virus del herpes*, infecciones bacterianas*, infecciones de las vías respiratorias altas/bajas*, infección fúngica*, herpes simple* |
|
| Poco frecuente |
Hepatitis B, infecciones*, bronconeumonía |
|
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Muy frecuente |
Trombocitopenia*, neutropenia febril, neutropenia*, leucopenia*, anemia*, linfopenia* |
| Poco frecuente |
Pancitopenia* |
|
| Trastornos del sistema inmunitario |
Frecuente |
Hipersensibilidad* |
| Poco frecuente |
Reacción anafiláctica |
|
| Trastornos metabólicos |
Muy frecuente |
Disminución del apetito |
| Frecuente |
Hipokalemia*, alteración de los niveles de glucosa en sangre*, hiponatremia*, diabetes mellitus*, retención de líquidos |
|
| Poco frecuente |
Síndrome de lisis tumoral |
|
| Trastornos psiquiátricos |
Frecuente |
Trastornos del sueño* |
| Trastornos del sistema nervioso |
Muy frecuente |
Neuropatía sensorial periférica, disestesia*, neuralgia* |
| Frecuente |
Neuropatías*, neuropatía motora*, pérdida de conciencia (incluyendo síncope), encefalopatía*, neuropatía periférica sensitivo-motora, vértigo*, disgeusia*, neuropatía autonómica |
|
| Poco frecuente |
Trastornos del sistema nervioso autónomo |
|
| Trastornos oculares |
Frecuente |
Alteraciones visuales* |
| Trastornos del oído y del laberinto |
Frecuente |
Disacusia (incluyendo tinnitus)* |
| Poco frecuente |
Vértigo*, hipoacusia (hasta sordera) |
|
| Trastornos cardíacos |
Frecuente |
Fibrilación cardíaca (incluyendo auricular), arritmia*, insuficiencia cardíaca (incluyendo ventrículos izquierdo y derecho)*, isquemia miocárdica, disfunción ventricular* |
| Poco frecuente |
Trastornos cardiovasculares (incluyendo shock cardiogénico) |
|
| Trastornos vasculares |
Frecuente |
Hipertensión*, hipotensión*, hipotensión ortostática |
| Trastornos respiratorios |
Frecuente |
Disnea*, tos*, hipo |
| Poco frecuente |
Síndrome de distrés respiratorio agudo, embolia pulmonar, neumonitis, hipertensión pulmonar, edema pulmonar (incluyendo agudo) |
|
| Trastornos gastrointestinales |
Muy frecuente |
Náuseas y vómitos*, diarrea*, estomatitis*, estreñimiento |
| Frecuente |
Hemorragia gastrointestinal (incluyendo mucosas)*, distensión abdominal, dispepsia, dolor orofaríngeo*, gastritis*, úlceras bucales*, molestias abdominales, disfagia, inflamación del tracto gastrointestinal*, dolor abdominal (incluyendo gastrointestinal y en la región del bazo)*, enfermedades de la cavidad oral* |
|
| Poco frecuente |
Colitis (incluyendo causada por Clostridiumdifficile )* |
|
| Trastornos hepatobiliares |
Frecuente |
Hepatotoxicidad (incluyendo trastornos hepáticos) |
| Poco frecuente |
Insuficiencia hepática |
|
| Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos |
Muy frecuente |
Enfermedades del cabello* |
| Frecuente |
Prurito*, dermatitis*, erupción cutánea* |
|
| Trastornos del aparato musculoesquelético |
Frecuente |
Espasmos musculares*, dolor musculoesquelético*, dolor en extremidades |
| Trastornos renales y urinarios |
Frecuente |
Infecciones del tracto urinario* |
| Complicaciones generales y reacciones en el lugar de administración |
Muy frecuente |
Pirexia*, fatiga, astenia |
| Frecuente |
Edemas (incluyendo periféricos), escalofríos, reacciones en el lugar de inyección*, fiebre* |
|
| Cambios en los parámetros de laboratorio |
Frecuente |
Hiperbilirrubinemia*, desviación de los niveles de proteínas respecto a la normalidad*, pérdida de peso, aumento de peso |
* El concepto agrupa más de un término de MedDRA.
Descripción de reacciones adversas individuales.
Reactivación del virus Herpes zoster
Mieloma múltiple.
La profilaxis antiviral se administró al 26 % de los pacientes que recibieron la combinación de bortezomib con melfalán y prednisona. El herpes zóster se observó en el 17 % de los pacientes que no recibieron medicamentos antivirales, en comparación con el 3 % de los pacientes que recibieron medicamentos antivirales.
Linfoma de células del manto.
La profilaxis antiviral se administró al 57 % de los pacientes que recibieron bortezomib como parte del tratamiento combinado según el régimen VcR-CAP. El herpes zóster se observó en el 10,7 % de los pacientes que no recibieron medicamentos antivirales, en comparación con el 3,6 % de los pacientes que sí los recibieron.
Reactivación e infección por el virus de la hepatitis B (VHB)
Linfoma de células del manto.
Se notificaron casos de infección por hepatitis B con desenlace letal en el 0,8 % de los pacientes (n = 2) en el grupo que recibió tratamiento según el régimen R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona) y en el 0,4 % de los pacientes (n = 1) que recibieron bortezomib como parte del tratamiento combinado según el régimen VcR-CAP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona). La frecuencia general de casos de hepatitis B fue similar en ambos grupos de tratamiento (0,8 % en el grupo VcR-CAP frente al 1,2 % en el grupo R-CHOP).
Neuropatía periférica durante el tratamiento combinado
Mieloma múltiple.
Durante los estudios en los que se utilizó bortezomib como tratamiento de inducción en combinación con dexametasona (estudio IFM-2005-01) y con dexametasona/talidomida (estudio MMY-3010), se observó neuropatía periférica (véase la tabla 9).
Tabla 9
Frecuencia de aparición de neuropatía periférica (PN) durante el tratamiento de inducción según grado de toxicidad y número de casos de interrupción del tratamiento por PN
| Indicadores de neuropatía periférica |
IFM-2005-01 |
MMY-3010 |
||
| VDDx (N = 239) |
VcDx (N = 239) |
TDx (N = 126) |
VcTDx (N = 130) |
|
| Frecuencia de NP (%) |
||||
| Todos los grados de NP |
3 |
15 |
12 |
45 |
| ≥ Grado II de NP |
1 |
10 |
2 |
31 |
| ≥ Grado III de NP |
˂ 1 |
5 |
0 |
5 |
| Interrupción del tratamiento debido a NP (%) |
˂ 1 |
2 |
1 |
5 |
VDDx – vincristina, doxorubicina, dexametasona; VcDx – bortezomib, dexametasona; TDx – talidomida, dexametasona; VcTDx – bortezomib, talidomida, dexametasona.
La neuropatía periférica incluye neuropatía periférica, neuropatía motora periférica, neuropatía sensorial periférica y polineuropatía.
Linfoma de células del manto.
La frecuencia de casos de neuropatía periférica observados durante el estudio de aplicación de bortezomib en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona se muestra en la Tabla 10.
Tabla 10
Frecuencia de casos de neuropatía periférica (NP) en el estudio de aplicación de bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto según grados de toxicidad y número de casos de interrupción del tratamiento debido a NP.
| Indicadores de neuropatía periférica |
VcR-CAP (N = 240) |
R-CHOP (N = 242) |
| Frecuencia de NP (%) |
||
| Todos los grados de NP |
30 |
29 |
| ≥ Grado II de NP |
18 |
9 |
| ≥ Grado III de NP |
8 |
4 |
| Interrupción del tratamiento debido a NP (%) |
2 |
˂ 1 |
VcR-CAP – bortezomib, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona; R-CHOP – rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona.
La neuropatía periférica incluye: neuropatía sensorial periférica, neuropatía periférica, neuropatía motora periférica y neuropatía sensitomotora periférica.
Pacientes ancianos con linfoma de células del manto
En el grupo tratado con el régimen VcR-CAP, el 42,9 % de los pacientes tenían entre 65 y 74 años, y el 10,4 % tenían ≥ 75 años. Aunque los pacientes de 75 años o más presentaron peor tolerancia al tratamiento con ambos regímenes, la frecuencia de reacciones adversas graves fue del 68 % en el grupo VcR-CAP frente al 48 % en el grupo R-CHOP.
Diferencias conocidas en el perfil de seguridad del bortezomib al administrarse por vía intravenosa y subcutánea
Durante un estudio de Fase III en pacientes a los que se administró bortezomib por vía subcutánea, la frecuencia de reacciones adversas relacionadas con el tratamiento de grado III de toxicidad o superior fue un 13 % menor en comparación con la observada en pacientes que recibieron bortezomib por vía intravenosa, y también fue un 5 % menor la frecuencia de interrupciones del tratamiento con bortezomib. La frecuencia general de diarrea, dolor abdominal inferior, dolor abdominal, estados de astenia, infecciones de las vías respiratorias superiores y neuropatías periféricas fue un 12-15 % menor en el grupo de administración subcutánea en comparación con el grupo de administración intravenosa. Asimismo, la frecuencia de neuropatías periféricas de grado III o superior fue un 10 % menor, y la frecuencia de interrupciones del tratamiento debido a neuropatía periférica fue un 8 % menor.
En el 6 % de los pacientes se presentaron reacciones en el sitio de inyección subcutánea, principalmente enrojecimiento. En promedio, los síntomas desaparecieron en 6 días, y fue necesaria la modificación de la dosis en 2 pacientes. Dos pacientes (1 %) presentaron reacciones graves: un caso de prurito y un caso de enrojecimiento.
La frecuencia de eventos letales durante el tratamiento fue del 5 % en el grupo de administración subcutánea y del 7 % en el grupo de administración intravenosa. La frecuencia de mortalidad debida a progresión de la enfermedad fue del 18 % en el grupo de administración subcutánea y del 9 % en el grupo de administración intravenosa.
Reintroducción del tratamiento en pacientes con recidiva de mieloma múltiple
En un estudio sobre el uso de bortezomib como tratamiento de reintroducción, que incluyó a 130 pacientes con recidiva de mieloma múltiple que previamente habían respondido al menos parcialmente a un tratamiento que incluía bortezomib, las reacciones adversas de todos los grados de gravedad que ocurrieron en al menos el 25 % de los pacientes incluyeron principalmente trombocitopenia (55 %), neuropatía (40 %), anemia (37 %), diarrea (35 %) y estreñimiento (28 %). La neuropatía periférica de cualquier grado de gravedad y la neuropatía periférica de grado ≥ III se observaron en el 40 % y 8,5 % de los pacientes, respectivamente.
Período de validez. 2 años.
Condiciones de conservación.
Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C.
Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.
Después de la reconstitución, el medicamento puede conservarse a una temperatura no superior a 25 °C, en un ambiente con iluminación normal, en el frasco o jeringa originales durante un máximo de 8 horas.
Incompatibilidades. No mezclar este medicamento con otros medicamentos, excepto los indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».
Envase.
3,5 mg de liofilizado para solución inyectable en frascos de vidrio cerrados con tapón de goma y cubierta de aluminio con componente «flip-off». Un frasco por caja de cartón.
Categoría de dispensación.
Bajo receta médica.
Fabricante. Shilpa Medicare Limited, India.
Dirección del fabricante y lugar de actividad. Unidad 4, Farmacéuticas Formulaciones SEZ, Parcelas S-20 a S-26, Farmasez, TSIIC, Green Industrial Park, Polapally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, India