ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE TEGRA (TEGRAD)

Composizione:

principio attivo: dolutegravir;

1 compressa contiene 50 mg di dolutegravir sotto forma di sodio dolutegravir;

eccipienti: mannitolo, cellulosa microcristallina, sodio carbossimetilamido (tipo A), povidone, sodio stearilfumarato, rivestimento Opadry II Pink 85F540088: alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), polietilenglicole, talco, ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro nero (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rivestite con film di colore rosa, rotonde, biconvesse, con incisione «Н» su un lato e «D 13» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antivirali per uso sistemico. Agenti antivirali ad azione diretta. Altri agenti antivirali. Codice ATC J05A X12.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Il dolutegravir inibisce l'integrasi dell'HIV legandosi al sito attivo dell'enzima integrasi e bloccando la fase di integrazione del DNA retrovirale (acido desossiribonucleico, DNA), fondamentale per il ciclo di replicazione del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

Effetti farmacodinamici

Azione antivirale in combinazione con altri agenti antivirali

Non è stato osservato alcun effetto antagonista in vitro quando il dolutegravir è stato utilizzato in combinazione con altri farmaci antiretrovirali studiati: stavudina, abacavir, efavirenz, nevirapina, lopinavir, amprenavir, enfuvirtide, maraviroc e raltegravir. Inoltre, non sono stati osservati effetti antagonisti tra dolutegravir e addefovir, e la ribavirina non ha avuto alcun effetto visibile sull'attività del dolutegravir.

Farmacocinetica

La farmacocinetica (FK) del dolutegravir è simile in soggetti sani e in persone infette da HIV. La variabilità della FK del dolutegravir è bassa o media. Negli studi di Fase I condotti su volontari sani, il coefficiente di variazione (CV%) per l'AUC e per la Cmax è variato da circa il 20 al 40%, mentre per la Cτ è stato compreso tra il 30 e il 65% in tutti gli studi. La variabilità della FK del dolutegravir è risultata maggiore nei pazienti infetti da HIV rispetto ai volontari sani. La variabilità intra-soggetto (CVw%) è inferiore alla variabilità inter-soggetto.

Assorbimento

Il dolutegravir viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale, con un Tmax medio di 2-3 ore dopo l’assunzione della compressa.

L’assunzione di cibo aumenta l’entità e rallenta la velocità di assorbimento del dolutegravir. La biodisponibilità del dolutegravir dipende dalla composizione degli alimenti: alimenti a basso, medio e alto contenuto di grassi aumentano l’AUC(0-∞) del dolutegravir rispettivamente del 33%, 41% e 66%, aumentano la Cmax rispettivamente del 46%, 52% e 67% e prolungano il Tmax a 3, 4 e 5 ore rispetto alle 2 ore a digiuno. Tale aumento dei parametri farmacocinetici potrebbe essere clinicamente rilevante in pazienti con resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell’integrasi. Pertanto, le compresse di dolutegravir devono essere somministrate durante i pasti ai pazienti infetti da HIV con resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell’integrasi (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

La biodisponibilità assoluta del dolutegravir non è stata determinata.

Distribuzione

Il dolutegravir presenta un'elevata capacità di legame (> 99%) alle proteine plasmatiche, come stabilito in base ai dati in vitro. Il volume di distribuzione apparente è di 17-20 l nei pazienti infetti da HIV, sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione. Il legame del dolutegravir alle proteine plasmatiche non dipende dalla concentrazione del farmaco. I rapporti generali tra le concentrazioni di radioattività legata al farmaco nel sangue e nel plasma variano da 0,441 a 0,535, indicando un legame minimo della radioattività ai componenti cellulari del sangue. La frazione non legata di dolutegravir nel plasma aumenta in presenza di livelli bassi di albumina sierica (< 35 g/l), situazione osservabile nei pazienti con insufficienza epatica di grado moderato.

Il dolutegravir è stato rilevato nel liquido cerebrospinale (LCS). In 13 pazienti precedentemente non trattati e attualmente in terapia stabile con dolutegravir in combinazione con abacavir/lamivudina, la concentrazione media di dolutegravir nel LCS era di 18 ng/ml (livello corrispondente alla concentrazione della frazione non legata nel plasma e superiore alla IC50).

Il dolutegravir è stato rilevato nei tratti genitali maschili e femminili. L’AUC nelle secrezioni cervico-vaginali, nel tessuto cervicale e nel tessuto vaginale era pari al 6-10% di quella riscontrata nel plasma, determinata a stato stazionario. L’AUC nel liquido seminale e nel tessuto rettale era rispettivamente del 7% e del 17% di quella riscontrata nel plasma sanguigno, determinata a stato stazionario.

Biotrasformazione

Il dolutegravir è principalmente metabolizzato attraverso il processo di glucuronidazione mediato dall’enzima UGT1A1 e in misura minore dall’enzima CYP3A. Il dolutegravir circola prevalentemente nel plasma; l’escrezione renale della sostanza attiva invariata è molto bassa (< 1% della dose). Il 53% della dose totale del farmaco somministrata per via orale viene eliminato in forma invariata con le feci. Non è noto se ciò sia dovuto completamente o parzialmente al farmaco non assorbito o all’escrezione biliare del coniugato glucuronide, che potrebbe successivamente degradarsi con la formazione del composto originale nel lume intestinale. Il 32% della dose totale del farmaco somministrata per via orale viene escreto nelle urine come glucuronide del dolutegravir (18,9% della dose totale), come metabolita N-dealchilato (3,6% della dose totale) e come metabolita formato attraverso ossidazione sul carbonio benzilico (3% della dose totale).

Interazioni con altri medicinali

In vitro, il dolutegravir non ha mostrato inibizione diretta o debole (IC50 > 50 µM) degli enzimi del citocromo P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, delle uridina difosfato-glucuronosiltransferasi (UGT)1A1 o UGT2B7, né dei trasportatori Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 o MRP4. In vitro, il dolutegravir non induce gli enzimi CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. Sulla base di questi dati, non è previsto alcun effetto del dolutegravir sulla farmacocinetica di medicinali substrato dei principali enzimi o trasportatori (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

In vitro, il dolutegravir non è risultato essere substrato di OATP1B1, OATP1B3 o OCT1 umani.

Eliminazione

L’emivita di eliminazione del dolutegravir è di circa 14 ore. La clearance plasmatica apparente totale del farmaco (CL/F) è di circa 1 l/ora nei pazienti infetti da HIV, come determinato mediante analisi farmacocinetica di popolazione.

Linearità/non linearità

La linearità della farmacocinetica del dolutegravir dipende dalla dose e dalla forma farmaceutica. Dopo somministrazione orale della forma compresse, in generale il dolutegravir mostra una farmacocinetica non lineare, con un aumento inferiore alla proporzione della dose nel plasma per dosi comprese tra 2 e 100 mg; tuttavia, l’aumento della concentrazione di dolutegravir è proporzionale alla dose per dosi comprese tra 25 e 50 mg (per le compresse). Con una dose di 50 mg due volte al giorno, la concentrazione nel plasma nell’arco di 24 ore è approssimativamente doppia rispetto a quella ottenuta con una dose di 50 mg una volta al giorno.

Relazione tra farmacocinetica e farmacodinamica

In uno studio randomizzato volto a determinare la dose ottimale, pazienti infetti da HIV-1 hanno ricevuto dolutegravir come terapia monoterapica. È stata osservata una rapida azione antivirale dose-dipendente, con una riduzione media dell’RNA di HIV-1 pari a 2,5 log10 all’11° giorno per la dose di 50 mg. Questa risposta antivirale è stata mantenuta per 3-4 giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose nel gruppo che ha ricevuto 50 mg.

La modellizzazione PK/PD basata su dati clinici combinati in pazienti con resistenza agli inibitori dell’integrasi suggerisce che un aumento della dose da 50 mg due volte al giorno a 100 mg due volte al giorno potrebbe aumentare l’efficacia del dolutegravir in pazienti con resistenza agli inibitori dell’integrasi e opzioni terapeutiche limitate a causa di resistenza estesa a più classi. Non esistono dati clinici sulla sicurezza ed efficacia della dose di 100 mg due volte al giorno. La somministrazione concomitante con atazanavir aumenta notevolmente l’esposizione al dolutegravir e non deve essere utilizzata in combinazione con tale dose elevata, poiché la sicurezza dell’esposizione risultante al dolutegravir non è stata stabilita.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica del dolutegravir in 10 bambini di età pari o superiore a 12 anni, infetti da HIV-1 e in terapia antiretrovirale, mostra che una dose orale di 50 mg di compresse di dolutegravir una volta al giorno determina concentrazioni di dolutegravir paragonabili a quelle osservate negli adulti che ricevono 50 mg di compresse di dolutegravir una volta al giorno per via orale.

Anziani

Un’analisi di popolazione della farmacocinetica del dolutegravir, basata su dati di adulti infetti da HIV-1, ha mostrato l’assenza di un effetto clinicamente rilevante dell’età sulla concentrazione di dolutegravir.

I dati farmacocinetici per il dolutegravir in pazienti di età superiore a 65 anni sono limitati.

Insufficienza renale

L’eliminazione renale della sostanza attiva invariata rappresenta una via secondaria di eliminazione del dolutegravir. Studi di farmacocinetica del dolutegravir sono stati condotti in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) e in volontari sani di controllo. La concentrazione di dolutegravir è diminuita di circa il 40% nei pazienti con grave insufficienza renale. Il meccanismo di questo fenomeno è sconosciuto. Non si ritiene necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con insufficienza renale. Le compresse di dolutegravir non sono state studiate in pazienti in trattamento dialitico.

Insufficienza epatica

Il dolutegravir viene principalmente metabolizzato ed eliminato attraverso il fegato. Una singola dose di 50 mg di dolutegravir è stata somministrata a 8 pazienti con insufficienza epatica di grado moderato (classe B secondo la scala di Child-Pugh) e a 8 adulti sani di controllo. Sebbene la concentrazione totale di dolutegravir nel plasma fosse simile, nei pazienti con insufficienza epatica di grado moderato si è osservato un aumento della concentrazione di dolutegravir non legato da 1,5 a 2 volte rispetto ai volontari sani di controllo. Non si ritiene necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o moderato. L’impatto dell’insufficienza epatica grave sulla farmacocinetica delle compresse di dolutegravir non è stato studiato.

Polimorfismo degli enzimi metabolizzanti

Non ci sono evidenze che il polimorfismo comune degli enzimi metabolizzanti abbia un impatto clinico significativo sulla farmacocinetica del dolutegravir. In una meta-analisi condotta utilizzando campioni di farmacogenomica raccolti negli studi clinici su volontari sani, gli individui con genotipi UGT1A1 (n=7) associati a un metabolismo debole del dolutegravir hanno mostrato un clearance del dolutegravir inferiore del 32% e un'AUC superiore del 46% rispetto a individui con genotipi associati a un metabolismo normale del farmaco tramite UGT1A1 (n=41).

Sesso

Razza

Un’analisi di popolazione della FK, basata su dati combinati di farmacocinetica degli studi di Fase IIb e III in adulti, non ha evidenziato un effetto clinicamente rilevante della razza sulla concentrazione di dolutegravir. La farmacocinetica del dolutegravir dopo una singola dose orale in pazienti giapponesi è simile a quella osservata in pazienti occidentali (USA).

Infezione concomitante da virus dell’epatite B o C

Un’analisi di popolazione della farmacocinetica indica che l’infezione concomitante da virus dell’epatite C non ha un impatto clinicamente rilevante sulla concentrazione di dolutegravir. I dati disponibili su pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B sono limitati.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Tegrad è indicato in associazione con altri medicinali antiretrovirali per il trattamento di adulti e bambini a partire dai 12 anni di età infetti dal virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Somministrazione concomitante con medicinali con una finestra terapeutica stretta che sono substrati del trasportatore di cationi organici 2 (OCT2), inclusi, ma non limitati a, fampridina (nota anche come dalfampridina) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di dolutegravir.

In caso di resistenza ai medicinali della classe degli inibitori dell'integrasi, è necessario evitare qualsiasi fattore che riduca la concentrazione di dolutegravir.

La dolutegravir viene eliminata principalmente tramite metabolismo mediato dall'enzima UGT1A1. La dolutegravir è anche substrato di UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp e BCRP (proteina di resistenza al cancro della mammella); pertanto, i medicinali che inducono questi enzimi possono ridurre la concentrazione plasmatica di dolutegravir e diminuirne l'effetto terapeutico (vedere tabella 1). La somministrazione concomitante di dolutegravir con altri medicinali che inibiscono questi enzimi può aumentare la concentrazione plasmatica di dolutegravir (vedere tabella 1).

L'assorbimento di dolutegravir è ridotto da alcuni preparati antiacidi (vedere tabella 1).

Effetto di dolutegravir sulla farmacocinetica di altri medicinali

In vivo, la dolutegravir non influenza il midazolam – un marcatore del CYP3A4. Sulla base di dati in vivo e in vitro, non si prevede che la dolutegravir influisca sulla farmacocinetica di medicinali che sono substrati di qualsiasi enzima o trasportatore principale, come CYP3A4, CYP2C9 e P-gp.

In vitro, la dolutegravir inibisce la proteina renale – trasportatore di cationi organici 2 (OCT2) e il trasportatore multiresistenza ai farmaci e trasportatore di tossine di estrusione 1 (MATE-1). In vivo, nei pazienti è stato osservato un calo del clearance della creatinina del 10-14% (la frazione secretoria dipende dai trasportatori OCT2 e MATE-1). In vivo, la dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali il cui smaltimento dipende da OCT2 o MATE-1 (come fampridina (nota anche come dalfampridina), metformina) (vedere tabella 1).

In vitro, la dolutegravir inibisce i trasportatori renali di captazione dei substrati, i trasportatori di anioni organici (OAT1) e OAT3. Considerando l'insufficiente effetto del substrato tenofovir sulla farmacocinetica di OAT in vivo, è improbabile un'inibizione di OAT1 in vivo. L'inibizione di OAT3 non è stata studiata in vivo. La dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali il cui smaltimento dipende da OAT3.

Le interazioni stabilite e potenziali con determinati medicinali antiretrovirali e altri farmaci sono riportate nella tabella 1, in cui l'aumento è indicato dal simbolo ↑, la riduzione da ↓, l'assenza di variazione da ↔, l'area sotto la curva concentrazione-tempo da AUC, la concentrazione massima registrata da Cmax, la concentrazione alla fine del periodo di somministrazione da Cτ.

Tabella 1

Interazioni tra farmaci

Gruppi di medicinali	Interazione, valore geometrico medio della variazione (%)	Raccomandazioni per l'uso concomitante
AGENTI ANTIVIRALI CONTRO HIV-1
Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa
Etravirina senza inibitori della proteasi potenziati	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 71 % Cmax ↓ 52 % Cτ ↓ 88 % Etravirina ↔ (stimolazione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)	Etravirina senza inibitori della proteasi potenziati riduce la concentrazione plasmatica di dolutegravir. La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg 2 volte al giorno quando somministrato concomitantemente con etravirina senza inibitori della proteasi potenziati. Dolutegravir non deve essere somministrato con etravirina senza il contemporaneo uso di atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir o lopinavir/ritonavir nei pazienti con resistenza agli inibitori dell'integrasi (INI) (vedere informazioni nella tabella sottostante).
Lopinavir/ritonavir + etravirina	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 11 % Cmax ↑ 7 % Cτ ↑ 28 % LPV ↔ RTV ↔	Non è necessaria alcuna correzione della dose
Darunavir/ritonavir + etravirina	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 25 % Cmax ↓ 12 % Cτ ↓ 36 % DRV ↔ RTV ↔	Non è necessaria alcuna correzione della dose
Efavirenz	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 57 % Cmax ↓ 39 % Cτ ↓ 75 % Efavirenz ↔ (controlli storici) (stimolazione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)	La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg 2 volte al giorno quando somministrato concomitantemente con efavirenz. Se è presente resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi, si deve considerare l'uso di combinazioni alternative che non includano efavirenz (vedere sezione «Caratteristiche di impiego»).
Nevirapina	Dolutegravir ↓ (non studiato, si prevede una riduzione simile a quella osservata con efavirenz, a causa dell'induzione)	La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg 2 volte al giorno quando somministrato concomitantemente con nevirapina. Se è presente resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi, si deve considerare l'uso di combinazioni alternative che non includano nevirapina (vedere sezione «Caratteristiche di impiego»).
Rilpivirina	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 12 % Cmax ↑ 13 % Cτ ↑ 22 % Rilpivirina ↔	Non è necessaria alcuna correzione della dose
Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa
Tenofovir	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 1 % Cmax ↓ 3 % Cτ ↓ 8 % Tenofovir ↔	Non è necessaria alcuna correzione della dose
Inibitori della proteasi
Atazanavir	Dolutegravir ↑ AUC ↑ 91 % Cmax ↑ 50 % Cτ ↑ 180 % Atazanavir ↔ (controlli storici) (inibizione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)	Non è necessaria alcuna correzione della dose. Tegrad non deve essere somministrato a dosi superiori a 50 mg 2 volte al giorno in combinazione con atazanavir (vedere sezione «Farmacocinetica») a causa della mancanza di dati.
Atazanavir/ ritonavir	Dolutegravir ↑ AUC ↑ 62 % Cmax ↑ 34 % Cτ ↑ 121 % Atazanavir ↔ Ritonavir ↔ (inibizione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)	Non è necessaria alcuna correzione della dose. Tegrad non deve essere somministrato a dosi superiori a 50 mg 2 volte al giorno in combinazione con atazanavir (vedere sezione «Farmacocinetica») a causa della mancanza di dati.
Tipranavir/ritonavir (TPV+RTV)	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 59 % Cmax ↓ 47 % Cτ ↓ 76 % (stimolazione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)	La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg 2 volte al giorno quando somministrato concomitantemente con tipranavir/ritonavir in assenza di resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi. Se è presente resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi, questa combinazione deve essere evitata (vedere sezione «Caratteristiche di impiego»).
Fosamprenavir/ritonavir (FPV+RTV)	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 35 % Cmax ↓ 24 % Cτ ↓ 49 % (stimolazione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)	Non è necessaria alcuna correzione della dose in assenza di resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi. Se è presente resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi, si deve considerare l'uso di combinazioni alternative che non includano fosamprenavir/ritonavir.
Darunavir/ ritonavir	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 22 % Cmax ↓ 11 % C24 ↓ 38 % (stimolazione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
Lopinavir/ ritonavir	Dolutegravir ↔ AUC ↓ 4 % Cmax ↔ 0 % C24 ↓ 6 %	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
ALTRI ANTIVIRALI
Daclatasvir	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 33 % Cmax ↑ 29 % Cτ ↑ 45 % Daclatasvir ↔	Daclatasvir non altera in modo clinicamente significativo la concentrazione plasmatica di dolutegravir. Dolutegravir non altera la concentrazione plasmatica di daclatasvir. Non è necessaria alcuna correzione della dose.
ALTRI FARMACI
Bloccanti dei canali del potassio
Fampridina (nota anche come dalfampridina)	Fampridina ↑	L'uso concomitante di dolutegravir può potenzialmente causare convulsioni a causa dell'aumento della concentrazione plasmatica di fampridina tramite inibizione del trasportatore OCT2. L'uso concomitante non è stato studiato. L'associazione di fampridina con dolutegravir è controindicata.
Anticonvulsivanti
Carbamazepina	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 49 % Cmax ↓ 33 % Cτ ↓ 73 %	La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg 2 volte al giorno quando somministrato concomitantemente con carbamazepina. Alternative alla carbamazepina devono essere utilizzate, ove possibile, nei pazienti con resistenza agli inibitori dell'integrasi (INI).
Oxcarbazepina Fenitoina Fenobarbital	Dolutegravir ↓ (non studiato, si prevede una riduzione a causa della stimolazione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A, si prevede una riduzione dell'esposizione simile a quella osservata con carbamazepina)	La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg 2 volte al giorno quando somministrato concomitantemente con questi induttori metabolici. Combinazioni alternative che non includano questi induttori metabolici devono essere utilizzate, ove possibile, nei pazienti con resistenza agli inibitori dell'integrasi (INI).
Antifungini azolici
Chetocanazolo Fluconazolo Itraconazolo Posaconazolo Voriconazolo	Dolutegravir ↔ (non studiato)	Non è necessaria alcuna correzione della dose. Sulla base dei dati relativi ad altri inibitori del CYP3A4, non si prevede un aumento significativo.
Fitoterapici
Hypericum perforatum	Dolutegravir ↓ (non studiato, si prevede una riduzione a causa della stimolazione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A, si prevede una riduzione dell'esposizione simile a quella osservata con carbamazepina)	La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg 2 volte al giorno quando somministrato concomitantemente con Hypericum perforatum. Combinazioni alternative che non includano Hypericum perforatum devono essere utilizzate, ove possibile, nei pazienti con resistenza agli inibitori dell'integrasi (INI).
Antiacidi e integratori
Anti-acidi contenenti magnesio/alluminio	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 74 % Cmax ↓ 72 % (legame complesso con ioni polivalenti)	Gli antiacidi contenenti magnesio/alluminio devono essere assunti separatamente da dolutegravir (almeno 2 ore dopo o 6 ore prima dell'assunzione).
Integratori di calcio	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 39 % Cmax ↓ 37 % C24 ↓ 39 % (legame complesso con ioni polivalenti)	Gli integratori di calcio, ferro o multivitaminici devono essere assunti separatamente da dolutegravir (almeno 2 ore dopo o 6 ore prima dell'assunzione).
Integratori di ferro	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54 % Cmax ↓ 57 % C24 ↓ 56 % (legame complesso con ioni polivalenti)
Multivitaminici	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 33 % Cmax ↓ 35 % C24 ↓ 32 % (legame complesso con ioni polivalenti)
Corticosteroidi
Prednisone	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 11 % Cmax ↑ 6 % Cτ ↑ 17 %	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
Antidiabetici
Metformina	Metformina ↑ All'uso concomitante con dolutegravir 50 mg una volta al giorno: Metformina AUC ↑ 79 % Cmax ↑ 66 % All'uso concomitante con dolutegravir 50 mg due volte al giorno: Metformina AUC ↑ 145 % Cmax ↑ 111 %	Potrebbe essere necessaria una correzione della dose di metformina all'inizio e al termine dell'uso concomitante con dolutegravir per mantenere il controllo glicemico. Nei pazienti con compromissione renale moderata, la dose di metformina deve essere aggiustata durante l'uso concomitante con dolutegravir a causa del rischio aumentato di acidosi lattica causata dall'aumento della concentrazione di metformina (vedere sezione «Caratteristiche di impiego»).
Antitubercolari
Rifampicina	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54 % Cmax ↓ 43 % Cτ ↓72 % (stimolazione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)	La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg 2 volte al giorno quando somministrato concomitantemente con rifampicina in assenza di resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi. Se è presente resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi, questa combinazione deve essere evitata (vedere sezione «Caratteristiche di impiego»).
Rifabutina	Dolutegravir ↔ AUC ↓ 5 % Cmax ↑ 16 % Cτ ↓ 30 % (stimolazione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
Contraccettivi orali
Ethinilestradiolo (EE) e Norlestramina (NGMN)	Dolutegravir ↔ EE ↔ AUC ↑ 3 % Cmax ↓ 1 % NGMN ↔ AUC ↓ 2 % Cmax ↓ 11 %	Dolutegravir non ha avuto effetti farmacodinamici sull'ormone luteinizzante (LH), ormone follicolo-stimolante (FSH) e progesterone. Non è necessaria alcuna correzione della dose dei contraccettivi orali quando somministrati concomitantemente con dolutegravir.
Analgesici
Metadone	Dolutegravir ↔ Metadone ↔ AUC ↓ 2 % Cmax ↔ 0 % Cτ ↓ 1 %	Non è necessaria alcuna correzione della dose di nessuno dei due farmaci.

Bambini

Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo in pazienti adulti.

Caratteristiche particolari di impiego.

Sebbene sia stato dimostrato che la soppressione efficace del virus mediante terapia antiretrovirale riduce significativamente il rischio di trasmissione sessuale, non si può escludere un rischio residuo. È necessario adottare misure preventive per prevenire la trasmissione del virus, in conformità con le raccomandazioni nazionali.

Resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi, motivo di particolare preoccupazione.

Nel prendere la decisione di utilizzare dolutegravir in caso di resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi, si deve considerare che l'attività di dolutegravir è notevolmente ridotta in pazienti infettati da ceppi virali che presentano mutazioni secondarie Q148+>2 tra G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Non è chiaro in quale misura dolutegravir offra un'efficacia aggiuntiva in presenza di tale resistenza alla classe degli inibitori dell'integrasi.

Reazioni di ipersensibilità.

Durante l'uso di dolutegravir sono state riportate reazioni di ipersensibilità caratterizzate da eruzioni cutanee, alterazioni sistemiche e, talvolta, disfunzione d'organo, inclusi gravi effetti epatici. Dolutegravir e altri farmaci sospettati di poter causare reazioni di ipersensibilità devono essere immediatamente interrotti se compaiono segni o sintomi di reazioni di ipersensibilità (inclusi, ma non limitati a, eruzione grave o eruzione accompagnata da aumento degli enzimi epatici, febbre, malessere generale, affaticamento, dolore muscolare o articolare, formazione di vesciche, lesioni orali, congiuntivite, edema facciale, eosinofilia, angioedema). È necessario monitorare lo stato clinico, compresi i livelli delle aminotransferasi epatiche e della bilirubina. Ritardare l'interruzione del trattamento con dolutegravir o con altre sostanze attive sospette di causare reazioni di ipersensibilità dopo l'insorgenza di tali reazioni può portare allo sviluppo di una reazione allergica potenzialmente letale.

Sindrome da riattivazione immunitaria.

In pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale combinata (TARCC), può insorgere una reazione infiammatoria nei confronti di agenti infettivi opportunistici asintomatici o residui, causando manifestazioni cliniche gravi o un peggioramento dei sintomi. Tali reazioni sono generalmente osservate entro le prime settimane o mesi dall'inizio della TARCC. Esempi tipici includono retinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere avviato un trattamento. Sono stati segnalati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l'epatite autoimmune) che si manifestano in seguito al recupero del sistema immunitario. Tuttavia, il tempo di insorgenza di tali malattie riportato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

In alcuni pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B e/o C, sono stati osservati aumenti dei parametri biochimici di funzionalità epatica all'inizio del trattamento con dolutegravir. Si raccomanda il monitoraggio dei parametri biochimici di funzionalità epatica nei pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B e/o C. Si deve prestare particolare attenzione all'inizio o al mantenimento di una terapia efficace contro l'epatite B quando la terapia a base di dolutegravir viene avviata in pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Infezioni opportuniste.

I pazienti devono essere informati che dolutegravir o qualsiasi altro farmaco antiretrovirale non cura l'infezione da HIV e che possono sviluppare infezioni opportuniste e altre complicanze associate all'infezione da HIV. Pertanto, i pazienti devono rimanere sotto stretto monitoraggio clinico da parte di medici esperti nel trattamento delle malattie associate all'infezione da HIV.

Interazioni tra farmaci.

Se un paziente presenta resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi, è necessario evitare fattori che riducono l'effetto di dolutegravir. Tali fattori includono l'uso concomitante di medicinali che riducono la concentrazione di dolutegravir (come antiacidi contenenti magnesio/alluminio, integratori di ferro e calcio, multivitaminici, stimolanti, etravirina (senza inibitori della proteasi potenziati), tipranavir/ritonavir, rifampicina, erba di San Giovanni e alcuni farmaci antiepilettici) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sotto l'effetto di dolutegravir, la concentrazione di metformina aumenta. Potrebbe essere necessaria una correzione della dose di metformina all'inizio e alla fine del trattamento concomitante con dolutegravir e metformina, al fine di mantenere il controllo glicemico (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). La metformina viene eliminata dai reni e pertanto è importante monitorare la funzionalità renale quando viene utilizzata in concomitanza con dolutegravir. Si raccomanda un approccio cauto, poiché questa associazione potrebbe aumentare il rischio di acidosi lattica in pazienti con compromissione renale moderata (stadio 3a [CrCl] (clearance della creatinina) 45–59 ml/min). In tal caso, si deve considerare una riduzione della dose di metformina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Osteonecrosi.

Sebbene l'eziologia dell'osteonecrosi sia considerata multifattoriale (incluso l'uso di corticosteroidi, bifosfonati, consumo di alcol, grave immunosoppressione, indice di massa corporea elevato), sono stati riportati casi di questa patologia in pazienti con infezione da HIV in fase avanzata e/o con esposizione prolungata alla TARCC. I pazienti devono essere informati della necessità di consultare un medico se sviluppano dolore muscolare o articolare, rigidità articolare o difficoltà di movimento.

Massa corporea e parametri metabolici.

Durante la terapia antiretrovirale può verificarsi un aumento di peso e un aumento dei livelli di lipidi e glucosio nel sangue. Tali cambiamenti possono essere parzialmente correlati al controllo della malattia e ai cambiamenti nello stile di vita. Per quanto riguarda l'aumento dei livelli di lipidi, in alcuni casi si osserva un effetto del trattamento, mentre non ci sono prove solide di un legame tra aumento di peso e trattamento. Il monitoraggio dei livelli di lipidi e glucosio nel sangue deve essere effettuato in conformità con le raccomandazioni per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere trattati in base alle esigenze cliniche.

Lamivudina e dolutegravir.

È stata studiata una combinazione terapeutica con dolutegravir 50 mg una volta al giorno e lamivudina 300 mg una volta al giorno. Questo regime è indicato solo per il trattamento dell'infezione da HIV-1 in assenza di resistenza nota o sospettata alla classe degli inibitori dell'integrasi o alla lamivudina.

Tegrad contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, ovvero è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile.

Le donne in età fertile devono essere informate del rischio potenziale di difetti del tubo neurale (vedi sotto) prima di iniziare il trattamento con dolutegravir e devono essere avvertite della necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci.

Se una donna prevede una gravidanza, devono essere valutati i benefici e i rischi del trattamento con dolutegravir.

Gravidanza.

Nello studio di osservazione degli esiti alla nascita in Botswana, è stato osservato un lieve aumento dei difetti del tubo neurale: sono stati registrati 7 casi di difetti del tubo neurale su 3591 parti (0,19%; IC 95% 0,09%, 0,40%) tra madri trattate con regimi contenenti dolutegravir a partire dal momento del concepimento, rispetto a 21 casi su 19.361 parti (0,11%; IC 95% 0,07%, 0,17%) tra madri trattate con regimi privi di dolutegravir a partire dal momento del concepimento.

Nello stesso studio, due neonati, le cui madri avevano assunto dolutegravir durante la gravidanza, su 4448 parti (0,04%) presentavano difetti del tubo neurale, rispetto a cinque casi su 6748 parti (0,07%) tra madri trattate con regimi privi di dolutegravir.

La frequenza di difetti del tubo neurale nella popolazione generale varia da 0,5 a 1 caso ogni 1000 nati vivi (0,05-0,1%). La maggior parte dei difetti del tubo neurale si verifica entro le prime 4 settimane dello sviluppo embrionale dopo il concepimento (circa 6 settimane dopo l'ultima mestruazione). Se la gravidanza viene confermata durante il primo trimestre mentre si è in trattamento con dolutegravir, devono essere valutati i benefici e i rischi dell'assunzione di dolutegravir e si deve considerare il passaggio ad altri regimi antiretrovirali, tenendo conto della durata della gravidanza e del periodo critico dello sviluppo del difetto del tubo neurale.

I dati analizzati dal registro degli antiretrovirali durante la gravidanza (Antiretroviral Pregnancy Registry) non indicano un aumento del rischio di difetti congeniti maggiori in oltre 600 donne che hanno assunto dolutegravir durante la gravidanza. Tuttavia, questi dati non sono sufficienti per risolvere il quesito sul rischio di difetti del tubo neurale.

Negli studi di tossicità riproduttiva su animali, dolutegravir non ha mostrato effetti avversi sullo sviluppo fetale, inclusi difetti del tubo neurale. Dolutegravir attraversa la placenta negli animali.

Più di 1000 esiti di esposizione a dolutegravir in donne nel secondo o terzo trimestre indicano l'assenza di un aumento del rischio di tossicità fetale/neonatale. Dolutegravir può essere utilizzato nel secondo o terzo trimestre di gravidanza solo se il beneficio atteso per la donna supera il rischio potenziale per il feto.

Allattamento.

Dolutegravir è escreto nel latte materno umano in piccole quantità.

Non vi sono informazioni sufficienti sull'effetto di dolutegravir su neonati/lattanti.

Alle donne con infezione da HIV non è raccomandato allattare al seno in nessuna circostanza, per evitare la trasmissione del virus HIV.

Funzione riproduttiva.

Non sono disponibili dati sull'effetto di dolutegravir sulla funzione riproduttiva in uomini e donne. Gli studi sugli animali non hanno mostrato effetti di dolutegravir sulla funzione riproduttiva di maschi e femmine.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi specifici sull'effetto di dolutegravir sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere informati della possibilità di capogiri durante il trattamento con dolutegravir. Nella valutazione della capacità del paziente di guidare veicoli o utilizzare macchinari, si deve tenere conto dello stato clinico del paziente e del profilo degli effetti indesiderati.

Modalità e posologia di somministrazione.

Tegrad deve essere prescritto da un medico esperto nella terapia dell'infezione da HIV.

Posologia

Adulti

Pazienti infetti da HIV-1, senza resistenza documentata o clinicamente sospetta ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi.

La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg (1 compressa) per somministrazione orale una volta al giorno.

Tegrad può essere somministrato due volte al giorno in associazione con alcuni farmaci (come efavirenz, nevirapina, tipranavir/ritonavir o rifampicina) (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti infetti da HIV-1 con resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi (documentata o clinicamente sospetta)

La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg (1 compressa) due volte al giorno.

In presenza di resistenza documentata che comprende Q148 + ≥2 mutazioni secondarie tra G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, la modellizzazione indica che un aumento della dose può essere preso in considerazione nei pazienti con opzioni terapeutiche limitate (meno di due agenti attivi), a causa di una resistenza estesa a più classi.

Nella decisione di utilizzare dolutegravir in questi pazienti, è necessario considerare la resistenza agli inibitori dell'integrasi.

Dose mancata.

Se un paziente dimentica una dose di Tegrad, deve assumerla non appena possibile, purché la dose successiva non debba essere assunta entro le prossime 4 ore. Se la dose successiva deve essere assunta entro 4 ore, il paziente non deve assumere la dose dimenticata e deve riprendere il normale schema posologico.

Bambini di età pari o superiore a 12 anni

Nei bambini di età compresa tra 12 e 18 anni, con peso corporeo di almeno 40 kg, infetti da HIV-1 e senza resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi, la dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg una volta al giorno. In caso di resistenza agli inibitori dell'integrasi, non sono disponibili dati sufficienti per raccomandare una dose di dolutegravir negli adolescenti.

Pazienti anziani

I dati disponibili sull'uso di dolutegravir nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni sono limitati. Non vi sono evidenze che i pazienti anziani necessitino di una dose diversa rispetto ai pazienti adulti più giovani.

Insufficienza renale

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con insufficienza renale da lieve a grave (clearance della creatinina, Cl_cr, < 30 ml/min) non sottoposti a dialisi. Non sono disponibili dati nei pazienti in dialisi, anche se non ci si aspettano differenze nella farmacocinetica in questa popolazione.

Insufficienza epatica

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (classe A o B secondo la classificazione di Child-Pugh). Non sono disponibili dati nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh); pertanto, dolutegravir deve essere usato con cautela in questi pazienti.

Modalità di somministrazione

Per somministrazione orale.

Tegrad può essere assunto indipendentemente dai pasti. In caso di resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi, Tegrad deve essere assunto contemporaneamente ai pasti per aumentarne l'efficacia (in particolare nei pazienti con mutazioni Q148).

Bambini

Il medicinale è indicato per bambini di età pari o superiore a 12 anni. La sicurezza e l'efficacia di dolutegravir in compresse nei bambini di età inferiore a 12 anni o con peso corporeo inferiore a 40 kg non sono state studiate. In caso di resistenza agli inibitori dell'integrasi, i dati disponibili non sono sufficienti per raccomandare l'uso di Tegrad nei bambini.

Sovradosaggio

Attualmente l'esperienza di sovradosaggio con dolutegravir è limitata.

L'esperienza limitata relativa a singole somministrazioni di dosi superiori (fino a 250 mg in soggetti sani) non ha evidenziato sintomi o segni specifici oltre a quelli riportati come reazioni avverse.

Ulteriori indicazioni per il trattamento del sovradosaggio devono essere basate sulle indicazioni cliniche o in conformità con le raccomandazioni del centro tossicologico nazionale disponibile. Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio con dolutegravir. In caso di sovradosaggio, il paziente deve ricevere un trattamento sintomatico e un monitoraggio adeguato, se necessario. Poiché dolutegravir è legato in misura significativa alle proteine plasmatiche, è improbabile che venga eliminato in modo significativo mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Profilo di sicurezza

La reazione avversa più grave osservata in singoli pazienti è stata una reazione di ipersensibilità, che comprendeva eruzioni cutanee e gravi effetti epatici (vedere paragrafo «Precauzioni per l’uso»). Le reazioni avverse che si sono verificate più frequentemente durante il trattamento sono state nausea (13%), diarrea (18%) e cefalea (13%).

Elenco delle reazioni avverse.

Le reazioni avverse ritenute possibilmente correlate all’uso di dolutegravir sono elencate per classi di sistemi organici e frequenza assoluta di occorrenza. La frequenza è definita come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000).

Tabella 2

Effetti indesiderati

Sistemi dell'organismo	Frequenza	Effetti indesiderati
Da parte del sistema immunitario	Non comune	Ipersensibilità, sindrome da reazione immunitaria (vedere «Informazioni importanti sull'uso»)*
Disturbi psichici	Comune	Insonnia, sogni patologici, depressione, ansia
Disturbi psichici	Non comune	Pensieri suicidi, tentativi di suicidio (soprattutto in pazienti con anamnesi di depressione o disturbi psichici), attacco di panico
Da parte del sistema nervoso	Molto comune	Cefalea
Da parte del sistema nervoso	Comune	Vertigini
Da parte del tratto gastrointestinale	Molto comune	Nausea, diarrea
Da parte del tratto gastrointestinale	Comune	Vomito, meteorismo, dolore nell'area superiore dell'addome, dolore addominale, sensazione di disagio addominale
Da parte del sistema epatobiliare	Non comune	Epatite
Da parte del sistema epatobiliare	Raro	Insufficienza epatica acuta, aumento del livello di bilirubina**
Da parte della cute e dei tessuti sottocutanei	Comune	Eruzione cutanea, prurito
Da parte del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Non comune	Artralgia, mialgia
Disturbi generali e alterazioni nel sito di somministrazione	Comune	Stanchezza
Alterazioni degli esiti degli esami di laboratorio rispetto alla norma	Comune	Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST), aumento del livello di creatinfosfocinasi (CPK)

* vedi sotto nella sezione «Alcune reazioni avverse»;

** in associazione con aumento dei livelli di transaminasi.

Alcune reazioni avverse

Modifiche dei parametri degli esami biochimici di laboratorio

Un aumento del livello sierico della creatinina si è verificato durante la prima settimana di trattamento con dolutegravir ed è persistito per 48 settimane. Dopo 48 settimane di trattamento, la variazione media rispetto al valore iniziale è stata di 9,96 µmol/l. L'aumento della creatinina è stato simile con diversi regimi di base. Tali modifiche non sono considerate clinicamente significative poiché non riflettono variazioni della velocità di filtrazione glomerulare.

Infezione concomitante da virus dell'epatite B o C

Negli studi di Fase III era consentito arruolare pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B e/o C, a condizione che i parametri biochimici iniziali di funzionalità epatica non superassero di oltre 5 volte il limite superiore della norma (ULN). In generale, il profilo di sicurezza nei pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B e/o C era simile a quello dei pazienti senza infezione concomitante da virus dell'epatite B o C, anche se nei sottogruppi con infezione concomitante da virus dell'epatite B e/o C si sono osservati livelli più elevati di AST e ALT con valori fuori dalla norma in tutti i gruppi di trattamento. Un aumento dei parametri biochimici di funzionalità epatica, compatibile con il sindromo da ricostituzione immunitaria, è stato osservato in alcuni pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B e/o C all'inizio del trattamento con dolutegravir, in particolare in quelli in cui era stata interrotta la terapia per l'epatite B (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

Sindrome da ricostituzione immunitaria

Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza all'inizio della terapia antiretrovirale combinata (TARCC), può manifestarsi una reazione infiammatoria nei confronti di infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati segnalati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l'epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza di tali malattie segnalato è più variabile e questi fenomeni possono manifestarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale è possibile un aumento del peso corporeo e dei livelli ematici di lipidi e glucosio (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

Bambini

Sulla base di dati limitati nei bambini di età pari o superiore a 12 anni con peso corporeo di almeno 40 kg, non sono state osservate reazioni avverse aggiuntive rispetto a quelle già identificate negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti del settore sanitario e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 ºC e proteggere dall'umidità. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. 30 compresse in un contenitore; 1 contenitore in una scatola di cartone.

10 compresse in blister; 8 blister in una scatola di cartone.

Categoria di dispensazione. Su prescrizione medica.

Produttore. Hetero Labs Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Unità III, Formulazione, Lotto n. 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India / Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.