INSGRA

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale INSGRA (INSTGRA)

Composizione:

Principio attivo: dolutegravir;

1 compressa contiene dolutegravir sodico equivalente a 50 mg di dolutegravir;

Eccipienti: mannitolo (E 421), cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosio (tipo A), povidone, stearilfumarato sodico, rivestimento Opadry II Blue 85F505121: alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), macrogol, talco, lacca di indigocarminio (E 132).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rotonde rivestite con film di colore blu chiaro, con impresso «HP» da un lato e «526» dall'altro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antivirali per uso sistemico. Agenti antivirali a azione diretta. Altri agenti antivirali. Codice ATC J05A X12.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Il dolutegravir inibisce l'integrasi dell'HIV legandosi al sito attivo dell'enzima integrasi e bloccando la fase di integrazione del DNA retrovirale, essenziale per il ciclo di replicazione del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

Azione antivirale in combinazione con altri farmaci antivirali

Non è stato osservato alcun effetto antagonista in vitro quando il dolutegravir è stato utilizzato in combinazione con altri farmaci antiretrovirali studiati: stavudina, abacavir, efavirenz, nevirapina, lopinavir, amprenavir, enfuvirtide, maraviroc e raltegravir. Non è stato osservato alcun effetto antagonista neppure tra dolutegravir e adefovir, mentre il ribavirin non ha avuto alcun effetto visibile sull'attività del dolutegravir.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica del dolutegravir è simile in soggetti sani e in pazienti infetti da HIV. La variabilità della farmacocinetica del dolutegravir è bassa o moderata. Negli studi di fase I condotti su volontari sani, il coefficiente di variazione (CV) per l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e per la concentrazione massima (Cmax) è variato da circa il 20% al 40%, mentre la concentrazione al termine dell'intervallo di dosaggio (Cτ) è variata dal 30% al 65% in tutti gli studi. La variabilità della farmacocinetica del dolutegravir è risultata maggiore nei pazienti infetti da HIV rispetto ai volontari sani. La variabilità intra-paziente (CVw%) è inferiore rispetto alla variabilità inter-paziente.

Assorbimento

Il dolutegravir viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale, con un tempo medio per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) di 2-3 ore dopo l'assunzione della compressa. L'assunzione di cibo aumenta il grado e rallenta la velocità di assorbimento del dolutegravir. La biodisponibilità del dolutegravir dipende dalla composizione degli alimenti: pasti con contenuto basso, medio e alto di grassi aumentano l'AUC(0-∞) del dolutegravir rispettivamente del 33%, 41% e 66%, aumentano il Cmax del 46%, 52% e 67% e prolungano il Tmax a 3, 4 e 5 ore rispetto alle 2 ore osservate a digiuno. Tale aumento dei parametri farmacocinetici può essere clinicamente rilevante nei pazienti con una certa resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi. Pertanto, si raccomanda di assumere il dolutegravir durante i pasti nei pazienti infetti da HIV con resistenza ai farmaci inibitori dell'integrasi (vedere sezione «Modalità e posologia di somministrazione»). La biodisponibilità assoluta del dolutegravir non è stata determinata.

Distribuzione

Il dolutegravir presenta un'elevata capacità di legame (> 99%) con le proteine plasmatiche, come stabilito su dati in vitro. Il volume apparente di distribuzione è di 17-20 litri in pazienti infetti da HIV, sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione. I rapporti totali tra concentrazioni di radioattività legata al farmaco nel sangue e nel plasma variano tra 0,441 e 0,535, indicando un legame minimo della radioattività con i componenti cellulari del sangue. La frazione non legata di dolutegravir nel plasma aumenta in presenza di bassi livelli di albumina sierica (< 35 g/l), situazione osservabile in pazienti con insufficienza epatica di grado moderato.

Il dolutegravir è rilevabile nel liquido cerebrospinale (LCS). In 13 pazienti precedentemente non trattati e attualmente in terapia stabile con dolutegravir in combinazione con abacavir/lamivudina, la concentrazione media di dolutegravir nel LCS è risultata pari a 18 ng/ml (livello corrispondente alla concentrazione della frazione non legata nel plasma e superiore alla IC50).

Il dolutegravir è rilevabile nei tratti genitali maschili e femminili. L'AUC nei secreti cervicali-vaginali, nel tessuto cervicale e nel tessuto vaginale è risultata pari al 6-10% di quella plasmatica, determinata a stato stazionario. L'AUC nel liquido seminale e nel tessuto rettale è risultata pari rispettivamente al 7% e al 17% di quella plasmatica, determinata a stato stazionario.

Biotrasformazione

Il dolutegravir è metabolizzato principalmente attraverso il processo di glucuronizzazione mediato dall'enzima UGT1A1 e in misura minore dall'enzima CYP3A. Il dolutegravir circola prevalentemente nel plasma; l'eliminazione renale della sostanza attiva non modificata è molto bassa (< 1% della dose). Il 53% della dose totale somministrata per via orale viene eliminato inalterato attraverso le feci. Non è noto se questo sia completamente o parzialmente dovuto al farmaco non assorbito o all'escrezione biliare del coniugato glucuronide, che potrebbe successivamente degradarsi riformando il composto originale nel lume intestinale. Il 32% della dose totale somministrata per via orale viene escreto nelle urine come glucuronide del dolutegravir (18,9% della dose totale), metabolita N-dealchilato (3,6% della dose totale) e metabolita formato per ossidazione sul carbonio benzilico (3% della dose totale).

Interazioni con altri farmaci

In vitro, il dolutegravir non ha mostrato inibizione diretta o debole (IC50 > 50 µM) degli enzimi del citocromo P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, delle uridina difosfato-glucuronosiltransferasi (UGT)1A1 o UGT2B7, né dei trasportatori Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 o MRP4. In vitro, il dolutegravir non induce gli enzimi CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. Sulla base di questi dati, non è previsto alcun effetto del dolutegravir sulla farmacocinetica di farmaci substrato di enzimi o trasportatori principali (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

In vitro, il dolutegravir non è risultato essere substrato di OATP1B1, OATP1B3 o OCT1 umano.

Eliminazione

Il tempo di dimezzamento di eliminazione del dolutegravir è di circa 14 ore. L'eliminazione plasmatica apparente totale del farmaco (CL/F) è di circa 1 l/ora nei pazienti infetti da HIV, come determinato mediante analisi farmacocinetica di popolazione.

Linearità/non linearità

La linearità della farmacocinetica del dolutegravir dipende dalla dose e dalla forma farmaceutica. Dopo somministrazione orale, il dolutegravir mostra una farmacocinetica non lineare con un aumento inferiore alla proporzionalità dose-dipendente dei livelli plasmatici per dosi comprese tra 2 mg e 100 mg, mentre l'aumento della concentrazione di dolutegravir è proporzionale alla dose per dosi comprese tra 25 mg e 50 mg (per compresse). Con una dose di 50 mg somministrata due volte al giorno, la concentrazione nell'arco delle 24 ore è risultata approssimativamente doppia rispetto a quella ottenuta con una dose di 50 mg una volta al giorno.

Relazione tra farmacocinetica e farmacodinamica

In uno studio randomizzato per determinare la dose ottimale, pazienti infetti da HIV-1 hanno ricevuto dolutegravir come monoterapia (ING111521). È stata dimostrata un'azione antivirale rapida e dose-dipendente, con una riduzione media della RNA HIV-1 di 2,5 log10 all'11° giorno per la dose di 50 mg. Questa risposta antivirale è stata mantenuta per 3-4 giorni dopo l'ultima dose nel gruppo che ha ricevuto 50 mg.

Popolazioni speciali

Bambini

La farmacocinetica del dolutegravir in 10 bambini di età pari o superiore a 12 anni, infetti da HIV-1 e in terapia antiretrovirale, mostra che una dose orale di dolutegravir da 50 mg una volta al giorno determina concentrazioni di dolutegravir paragonabili a quelle osservate negli adulti che ricevono dolutegravir 50 mg una volta al giorno per via orale.

Pazienti anziani

Un'analisi farmacocinetica di popolazione del dolutegravir, basata su dati di adulti infetti da HIV-1, ha mostrato l'assenza di un effetto clinicamente rilevante dell'età sulla concentrazione di dolutegravir.

I dati farmacocinetici per il dolutegravir nei pazienti di età superiore a 65 anni sono limitati.

Insufficienza renale

La clearance renale della sostanza attiva inalterata è un percorso secondario di eliminazione del dolutegravir. Studi di farmacocinetica del dolutegravir sono stati condotti in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) e in volontari sani del gruppo di controllo. La concentrazione di dolutegravir è diminuita di circa il 40% nei pazienti con grave insufficienza renale. Il meccanismo di questo fenomeno non è noto. Non si ritiene necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con insufficienza renale. Il dolutegravir non è stato studiato in pazienti in trattamento dialitico.

Insufficienza epatica

Il dolutegravir è principalmente metabolizzato ed eliminato attraverso il fegato. Una singola dose di dolutegravir da 50 mg è stata somministrata a 8 pazienti con insufficienza epatica di grado moderato (classe B secondo la scala di Child-Pugh) e a 8 volontari sani del gruppo di controllo. Sebbene la concentrazione totale di dolutegravir nel plasma sia risultata simile, nei pazienti con insufficienza epatica di grado moderato si è osservato un aumento della concentrazione di dolutegravir non legato da 1,5 a 2 volte rispetto ai volontari sani del gruppo di controllo. Non si ritiene necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o moderato. L'effetto dell'insufficienza epatica grave sulla farmacocinetica del dolutegravir non è stato studiato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale INSGRA è indicato in associazione con altri agenti antiretrovirali per il trattamento di adulti e bambini a partire dai 12 anni di età affetti da infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale. Associazione concomitante con medicinali a finestra terapeutica stretta che sono substrati del trasportatore di cationi organici 2 (OCT2), inclusi ma non limitati alla fampridina (nota anche come dalfampridina) (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica della dolutegravir

In presenza di resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi, è necessario evitare fattori che riducono la concentrazione di dolutegravir.

La dolutegravir viene eliminata principalmente attraverso il metabolismo mediato dall'enzima UGT1A1. La dolutegravir è inoltre un substrato di UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp e BCRP (proteina di resistenza del cancro al seno). Pertanto, i medicinali che inducono questi enzimi possono ridurre la concentrazione plasmatica della dolutegravir e diminuirne l'effetto terapeutico (vedere tabella 1). L'associazione concomitante della dolutegravir con altri medicinali che inibiscono questi enzimi può aumentare la concentrazione plasmatica della dolutegravir (vedere tabella 1).

L'assorbimento della dolutegravir è ridotto da determinati antiacidi (vedere tabella 1).

Effetto della dolutegravir sulla farmacocinetica di altri medicinali

In vivo, la dolutegravir non influenza il midazolam – un marcatore del CYP3A4. Sulla base di dati in vivo e in vitro, non è previsto alcun effetto della dolutegravir sulla farmacocinetica dei medicinali che sono substrati di enzimi o trasportatori principali, come CYP3A4, CYP2C9 e P-gp.

In vitro, la dolutegravir inibisce il trasportatore renale di cationi organici 2 (OCT2) e il trasportatore multiresistente e di escrezione di tossine 1 (MATE-1). In vivo, nei pazienti è stato osservato una riduzione del clearance della creatinina del 10-14% (la frazione escretoria dipende dai trasportatori OCT2 e MATE-1). In vivo, la dolutegravir può aumentare la concentrazione plasmatica di medicinali il cui eliminazione dipende da OCT2 o MATE-1, come dofetilide e metformina (vedere tabella 1 e paragrafo «Controindicazioni»).

In vitro, la dolutegravir inibisce i trasportatori renali di captazione dei substrati, i trasportatori di anioni organici (OAT1) e OAT3. Considerando l'insignificante effetto del substrato tenofovir sulla farmacocinetica degli OAT in vivo, l'inibizione di OAT1 in vivo è improbabile. L'inibizione di OAT3 non è stata studiata in vivo. La dolutegravir può aumentare la concentrazione plasmatica di medicinali il cui eliminazione dipende da OAT3.

Le interazioni stabilite e potenziali con specifici antiretrovirali e altri medicinali sono riportate nella tabella 1, in cui l'aumento è indicato dal simbolo ↑, la riduzione da ↓, l'assenza di variazione da ↔, l'area sotto la curva concentrazione-tempo da AUC, la concentrazione massima registrata da Cmax e la concentrazione alla fine del periodo di somministrazione da Cτ.

Tabella 1

Interazioni tra medicinali

Gruppi di medicinali	Interazione, valore geometrico medio della variazione (%)	Raccomandazioni per l'uso concomitante
Antivirali anti-HIV-1
Inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa
Etravirina (senza inibitori della proteasi potenziati)	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 71 % Cmax ↓ 52 % Cτ ↓ 88 % Etravirina ↔ (stimolazione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)	L'etravirina senza inibitori della proteasi potenziati riduce la concentrazione plasmatica del dolutegravir. La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno durante il trattamento con etravirina senza inibitori della proteasi potenziati. Il dolutegravir non deve essere utilizzato con etravirina senza assunzione contemporanea di atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir o lopinavir/ritonavir nei pazienti con resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi (vedi tabella 1 riportata di seguito)
Lopinavir/ ritonavir + etravirina	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 11 % Cmax ↑ 7 % Cτ ↑ 28 % LPV ↔ RTV ↔	Non è necessaria alcuna correzione della dose
Darunavir/ ritonavir + etravirina	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 25 % Cmax ↓ 12 % Cτ ↓ 36 % DRV ↔ RTV ↔	Non è necessaria alcuna correzione della dose
Efavirenz	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 57 % Cmax ↓ 39 % Cτ ↓ 75 % Efavirenz ↔ (controllo storico) (stimolazione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)	La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno quando somministrato contemporaneamente all'efavirenz. In caso di resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi, si deve considerare l'uso di combinazioni alternative che non includano efavirenz
Nevaripina	Dolutegravir ↓ (non studiato, si prevede una riduzione simile a quella osservata con efavirenz, a causa dell'induzione)	La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno quando somministrato contemporaneamente alla nevirapina. In caso di resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi, si deve considerare l'uso di combinazioni alternative che non includano nevirapina
Rilpivirina	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 12 % Cmax ↑ 13 % Cτ ↑ 22 % Rilpivirina ↔	Non è necessaria alcuna correzione della dose
Inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa
Tenofovir	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 1 % Cmax ↓ 3 % Cτ ↓ 8 % Tenofovir ↔	Non è necessaria alcuna correzione della dose
Inibitori della proteasi
Atazanavir	Dolutegravir ↑ AUC ↑ 91 % Cmax ↑ 50 % Cτ ↑ 180 % Atazanavir ↔ (controllo storico) (inibizione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)	Non è necessaria alcuna correzione della dose
Atazanavir/ ritonavir	Dolutegravir ↑ AUC ↑ 62 % Cmax ↑ 34 % Cτ ↑ 121 % Atazanavir ↔ Ritonavir ↔ (inibizione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)	Non è necessaria alcuna correzione della dose
Tipranavir/ ritonavir (TPV+RTV)	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 59 % Cmax ↓ 47 % Cτ ↓ 76 % (stimolazione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)	La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno quando somministrato contemporaneamente a tipranavir/ritonavir in assenza di resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi. In caso di resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi, si deve evitare questa combinazione
Fosamprenavir/ ritonavir (FPV+RTV)	Dolutegravir↓ AUC ↓ 35 % Cmax ↓ 24 % Cτ ↓ 49 % (stimolazione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)	Non è necessaria alcuna correzione della dose in assenza di resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi. In caso di resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi, si deve considerare l'uso di combinazioni alternative che non includano fosamprenavir/ritonavir
Darunavir/ ritonavir	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 22 % Cmax ↓ 11 % C24 ↓ 38 % (stimolazione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)	Non è necessaria alcuna correzione della dose
Lopinavir/ ritonavir	Dolutegravir ↔ AUC ↓ 4 % Cmax ↔ 0 % C24 ↓ 6 %	Non è necessaria alcuna correzione della dose
Altri antivirali
Daclatasvir	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 33 % Cmax ↑ 29 % Cτ ↑ 45 % Daclatasvir ↔	Il daclatasvir non altera in modo significativo la concentrazione plasmatica di dolutegravir. Il dolutegravir non altera la concentrazione plasmatica di daclatasvir. Non è necessaria alcuna correzione della dose
Altri farmaci
Anticonvulsivanti
Carbamazepina	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 49 % Cmax ↓ 33 % Cτ ↓ 73 %	La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno quando somministrato contemporaneamente alla carbamazepina. Ai pazienti con resistenza agli inibitori dell'integrasi si dovrebbe prescrivere, se possibile, farmaci alternativi alla carbamazepina
Oxcarbazepina, fenitoina, fenobarbital	Dolutegravir ↓ (non studiato, si prevede una riduzione dovuta alla stimolazione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A, si prevede una riduzione dell'esposizione simile a quella osservata con carbamazepina)	La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno quando somministrato contemporaneamente a questi induttori del metabolismo. Ai pazienti con resistenza agli inibitori dell'integrasi si dovrebbe, se possibile, prescrivere combinazioni alternative a questi induttori del metabolismo
Antagonisti dei canali del potassio
Fampridina (nota anche come dalfampridina)	Fampridina ↑	L'uso concomitante di dolutegravir può causare convulsioni a causa dell'aumento della concentrazione plasmatica di fampridina, dovuto all'inibizione del trasportatore OCT2. L'uso concomitante non è stato studiato ed è controindicato.
Antifungini azolici
Chetocanazolo, fluconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo	Dolutegravir ↔ (non studiato)	Non è necessaria alcuna correzione della dose. Sulla base dei dati sugli altri inibitori del CYP3A4, non ci si attende un aumento significativo
Preparati vegetali
Hypericum perforatum	Dolutegravir ↓ (non studiato, si prevede una riduzione dovuta alla stimolazione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A; si prevede una riduzione dell'esposizione simile a quella osservata con carbamazepina)	La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno quando somministrato contemporaneamente all'Hypericum perforatum. Ai pazienti con resistenza agli inibitori dell'integrasi si dovrebbe, se possibile, prescrivere combinazioni che non includano Hypericum perforatum
Antiacidi e integratori
Antiacidi contenenti magnesio/alluminio	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 74 % Cmax ↓ 72 % (legame complessante con ioni polivalenti)	Gli antiacidi contenenti magnesio/alluminio devono essere assunti separatamente dal dolutegravir (almeno 2 ore dopo o 6 ore prima della sua assunzione)
Integratori con calcio	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 39 % Cmax ↓ 37 % C24 ↓ 39 % (legame complessante con ioni polivalenti)	Gli integratori con calcio, ferro o multivitaminici devono essere assunti separatamente dal dolutegravir (almeno 2 ore dopo o 6 ore prima della sua assunzione)
Integratori con ferro	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54 % Cmax ↓ 57 % C24 ↓ 56 % (legame complessante con ioni polivalenti)
Multivitaminici	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 33 % Cmax ↓ 35 % C24 ↓ 32 % (legame complessante con ioni polivalenti)
Corticosteroidi
Prednisone	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 11 % Cmax ↑ 6 % Cτ ↑ 17 %	Non è necessaria alcuna correzione della dose
Antidiabetici
Metformina	Metformina ↑ Quando somministrata concomitantemente a dolutegravir alla dose di 50 mg una volta al giorno Parametri della metformina: AUC ↑ 79 % Cmax ↑ 66 % Quando somministrata concomitantemente a dolutegravir alla dose di 50 mg due volte al giorno Parametri della metformina: AUC ↑ 145 % Cmax ↑ 111 %	Si deve considerare una correzione della dose di metformina all'inizio e al termine della somministrazione concomitante con dolutegravir per mantenere il controllo glicemico. Nei pazienti con insufficienza renale moderata si deve considerare una correzione della dose di metformina quando somministrata concomitantemente a dolutegravir, poiché con l'aumento della concentrazione di metformina aumenta il rischio di acidosi lattica nei pazienti con insufficienza renale moderata (vedi sezione «Avvertenze speciali»)
Antitubercolari
Rifampicina	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54 % Cmax ↓ 43 % Cτ ↓72 % (stimolazione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)	La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno quando somministrato contemporaneamente alla rifampicina in assenza di resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi. In caso di resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi, si deve evitare questa combinazione (vedi sezione «Avvertenze speciali»)
Rifabutina	Dolutegravir ↔ AUC ↓ 5 % Cmax ↑ 16 % Cτ ↓ 30 % (stimolazione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)	Non è necessaria alcuna correzione della dose
Contraccettivi orali
Ethinilestradiolo (EE) e norlevo (NGMN)	Dolutegravir ↔ EE ↔ AUC ↑ 3 % Cmax ↓ 1 % NGMN ↔ AUC ↓ 2 % Cmax ↓ 11 %	Il dolutegravir non ha effetti farmacodinamici sull'ormone luteinizzante (LH), ormone follicolo-stimolante (FSH) e progesterone. Non è necessaria alcuna correzione della dose dei contraccettivi orali quando somministrati contemporaneamente al dolutegravir
Analgesici
Metadone	Dolutegravir ↔ Metadone ↔ AUC ↓ 2 % Cmax ↔ 0 % Cτ ↓ 1 %	Non è necessaria alcuna correzione della dose di nessuno dei farmaci

Neonati

Gli studi sulle interazioni sono stati condotti solo negli adulti.

Caratteristiche di impiego.

Sebbene sia stato dimostrato che una efficace soppressione virale ottenuta con terapie antiretrovirali riduce significativamente il rischio di trasmissione sessuale del virus, non si può escludere un rischio residuo. È necessario adottare misure precauzionali per prevenire la trasmissione del virus in conformità con le raccomandazioni nazionali.

Resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi, motivo di particolare preoccupazione

Nel decidere se utilizzare dolutegravir in caso di resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi, si deve considerare che l'attività di dolutegravir risulta notevolmente ridotta in caso di infezione da ceppi virali che presentano mutazioni secondarie Q148+ ≥ 2 tra G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (vedere sezione «Farmacodinamica»). Non è chiaro in quale misura dolutegravir possa fornire un'efficacia aggiuntiva in presenza di tale resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi.

Reazioni di ipersensibilità

Durante il trattamento con dolutegravir sono state riportate reazioni di ipersensibilità caratterizzate da eruzioni cutanee, alterazioni sistemiche e talvolta da disfunzione d'organo, inclusi gravi effetti epatici. Dolutegravir e altri farmaci sospettati di causare reazioni di ipersensibilità devono essere interrotti immediatamente in caso di comparsa di segni o sintomi di reazioni di ipersensibilità (inclusi eruzioni gravi o eruzioni accompagnate da aumento degli enzimi epatici, febbre, malessere generale, affaticamento, dolori muscolari o articolari, formazione di vesciche, lesioni della mucosa orale, congiuntivite, edema facciale, eosinofilia, angioedema, ma non limitatamente a questi). È necessario monitorare lo stato clinico, compresi i livelli delle aminotrasferasi epatiche e della bilirubina. Un ritardo nell'interruzione del trattamento con dolutegravir o con altre sostanze attive sospettate di causare reazioni di ipersensibilità dopo la comparsa di tali reazioni può portare allo sviluppo di una reazione allergica potenzialmente letale.

Sindrome da ricostituzione immunitaria

In pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale combinata (TAR) può insorgere una reazione infiammatoria nei confronti di agenti infettivi opportunistici asintomatici o residui, causando manifestazioni cliniche gravi o un peggioramento dei sintomi. Tali reazioni sono state generalmente osservate nelle prime settimane o mesi dall'inizio della TAR. Esempi tipici includono retinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere avviato un trattamento. Sono stati inoltre riportati disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves) che si sviluppano in seguito alla ricostituzione del sistema immunitario. Tuttavia, il tempo di insorgenza riportato è più variabile e questi eventi possono manifestarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

In alcuni pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B e/o C sono state osservate alterazioni biochimiche della funzionalità epatica all'inizio del trattamento con dolutegravir. È raccomandato il monitoraggio dei parametri biochimici della funzionalità epatica nei pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B e/o C. Particolare cautela è richiesta nell'iniziare o mantenere una terapia efficace contro l'epatite B quando la terapia a base di dolutegravir viene avviata in pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Infezioni opportuniste

I pazienti devono essere informati che dolutegravir o qualsiasi altro farmaco antiretrovirale non cura l'infezione da HIV e che possono sviluppare infezioni opportuniste e altre complicanze dell'infezione da HIV. Pertanto, i pazienti devono rimanere sotto stretto monitoraggio clinico da parte di medici esperti nel trattamento delle malattie associate all'infezione da HIV.

Interazioni farmacologiche

In caso di resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi, è necessario evitare qualsiasi fattore che possa ridurre l'efficacia di dolutegravir. Tali fattori includono l'uso concomitante di medicinali che riducono la concentrazione di dolutegravir (come antiacidi contenenti magnesio/alluminio, integratori di ferro e calcio, multivitaminici, stimolanti, etravirina (senza inibitori della proteasi potenziati), tipranavir/ritonavir, rifampicina, erba di San Giovanni e alcuni farmaci antiepilettici) (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Dolutegravir aumenta la concentrazione di metformina. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di metformina all'inizio e alla fine del trattamento concomitante con dolutegravir e metformina per mantenere il controllo glicemico (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). La metformina viene eliminata dai reni, pertanto è importante monitorare la funzionalità renale durante il trattamento concomitante con dolutegravir. La combinazione di questi farmaci può aumentare il rischio di acidosi lattica nei pazienti con insufficienza renale moderata (stadio 3a, clearance della creatinina 45-59 ml/min), pertanto è raccomandata particolare attenzione. Il medico deve considerare la possibilità di ridurre la dose di metformina.

Osteonecrosi

Sebbene l'eziologia dell'osteonecrosi sia considerata multifattoriale (incluso l'uso di corticosteroidi, bifosfonati, consumo di alcol, grave immunosoppressione, indice di massa corporea elevato), sono stati riportati casi di questa patologia in pazienti con infezione da HIV in stadio avanzato e/o con lunga esposizione alla TAR. I pazienti devono essere informati della necessità di consultare un medico in caso di dolore articolare, rigidità articolare o difficoltà di movimento.

Massa corporea e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale può verificarsi un aumento della massa corporea e dei livelli di lipidi e glucosio nel sangue. Tali modifiche possono essere in parte correlate al controllo della malattia e ai cambiamenti nello stile di vita. Per quanto riguarda l'aumento dei livelli lipidici, in alcuni casi è stato osservato un effetto del trattamento, mentre non ci sono prove solide di un legame diretto tra l'aumento della massa corporea e il trattamento. Il monitoraggio dei livelli di lipidi e glucosio nel sangue deve essere effettuato in conformità con le raccomandazioni per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere trattati in base alle indicazioni cliniche.

Lamivudina e dolutegravir

In due ampi studi randomizzati in cieco, GEMINI 1 e GEMINI 2 (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»), è stata valutata una terapia a due componenti con dolutegravir 50 mg una volta al giorno e lamivudina 300 mg una volta al giorno. Questo regime è indicato esclusivamente per il trattamento dell'infezione da HIV-1 in assenza di resistenza nota o sospetta alla classe degli inibitori dell'integrasi o alla lamivudina.

Informazioni importanti sugli eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono essere informate del potenziale rischio di difetti del tubo neurale (vedere di seguito) prima di iniziare il trattamento con dolutegravir e devono essere avvertite della necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci.

Se una donna prevede una gravidanza, devono essere valutati i benefici e i rischi del trattamento con dolutegravir.

Gravidanza

Nello studio di osservazione degli esiti della natalità in Botswana è stato osservato un lieve aumento dei difetti del tubo neurale: sono stati registrati 7 casi di difetti del tubo neurale su 3591 parti (0,19%; IC 95% 0,09%, 0,40%) tra le madri trattate con un regime contenente dolutegravir a partire dal momento del concepimento, rispetto a 21 casi su 19.361 parti (0,11%; IC 95% 0,07%, 0,17%) tra le madri trattate con un regime non contenente dolutegravir a partire dal concepimento.

In questo stesso studio, due neonati su 4448 parti (0,04%) le cui madri avevano assunto dolutegravir durante la gravidanza presentavano difetti del tubo neurale, rispetto a 5 casi su 6748 parti (0,07%) tra le madri trattate con un regime non contenente dolutegravir.

La frequenza di difetti del tubo neurale nella popolazione generale varia da 0,5 a 1 caso ogni 1000 nati (0,05-0,1%). La maggior parte dei difetti del tubo neurale si verifica entro le prime 4 settimane dello sviluppo embrionale dopo il concepimento (circa 6 settimane dopo l'ultima mestruazione). Se la gravidanza viene confermata durante il primo trimestre di trattamento con dolutegravir, devono essere valutati i benefici e i rischi dell'assunzione di dolutegravir e si deve considerare la possibilità di passare a un altro regime antiretrovirale, tenendo conto della durata della gravidanza e del periodo critico di sviluppo del difetto del tubo neurale. I dati analizzati dal registro degli esiti della gravidanza con farmaci antiretrovirali (Antiretroviral Pregnancy Registry) non indicano un aumento del rischio di malformazioni congenite maggiori in oltre 600 donne che hanno assunto dolutegravir durante la gravidanza. Tuttavia, tali dati non sono sufficienti per escludere il rischio di difetti del tubo neurale. Negli studi di tossicità riproduttiva su animali, dolutegravir non ha mostrato effetti avversi sullo sviluppo fetale, inclusi difetti del tubo neurale. Dolutegravir attraversa la placenta negli animali.

Più di 1000 esiti di gravidanza con dolutegravir nel secondo e terzo trimestre non indicano un aumento del rischio di tossicità fetale/neonatale. Dolutegravir può essere utilizzato nel secondo e terzo trimestre di gravidanza solo se il beneficio atteso per la donna supera il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Dolutegravir viene escreto nel latte materno umano in piccole quantità. Le informazioni sull'effetto di dolutegravir su neonati/lattanti sono insufficienti. Alle donne con infezione da HIV non è raccomandato allattare al seno in nessuna circostanza, per evitare la trasmissione del virus HIV.

Funzione riproduttiva

Non sono disponibili dati sull'effetto di dolutegravir sulla funzione riproduttiva negli uomini e nelle donne. Gli studi sugli animali non hanno mostrato effetti di dolutegravir sulla funzione riproduttiva di maschi e femmine.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi specifici sull'effetto di dolutegravir sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere informati della possibilità di capogiri durante il trattamento con dolutegravir. Nella valutazione della capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari, si deve tenere conto dello stato clinico del paziente e del profilo degli effetti indesiderati.

Modalità di somministrazione e dosi

Il medicinale INSGRA deve essere prescritto da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV.

Dosi

Adulti

Pazienti infettati da HIV-1, senza resistenza documentata o clinicamente sospetta ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi

La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg (1 compressa) per somministrazione orale una volta al giorno.

Il medicinale può essere somministrato due volte al giorno in caso di co-somministrazione con alcuni farmaci, come efavirenz, nevirapina, tipranavir/ritonavir o rifampicina (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Pazienti infettati da HIV-1 con resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi (documentata o clinicamente sospetta)

La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg (1 compressa) due volte al giorno. Nella decisione di utilizzare dolutegravir in questi pazienti, si deve tenere in considerazione la resistenza agli inibitori dell'integrasi (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Dose dimenticata

Se un paziente dimentica una dose, deve assumere il medicinale non appena possibile, a condizione che la dose successiva non debba essere assunta entro le prossime 4 ore. Se la dose successiva deve essere assunta entro le prossime 4 ore, il paziente non deve assumere la dose dimenticata e deve tornare al normale schema posologico.

Bambini a partire dai 12 anni

Per i bambini (di età compresa tra 12 e 17 anni e con un peso corporeo di almeno 40 kg) infettati da HIV-1 e senza resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi, la dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg una volta al giorno.

Pazienti anziani

I dati disponibili sull'uso di dolutegravir nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni sono limitati. Non vi sono evidenze che i pazienti anziani necessitino di una dose diversa rispetto ai pazienti adulti più giovani (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Insufficienza renale

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con insufficienza renale da lieve a grave (clearance della creatinina < 30 ml/min, non in dialisi). Non sono disponibili dati per i pazienti in dialisi, sebbene non ci si attendano differenze nella farmacocinetica in questa popolazione (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Insufficienza epatica

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (classe A o B secondo la classificazione di Child-Pugh). Non sono disponibili dati per i pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh); pertanto, dolutegravir deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione

Somministrazione orale. Il medicinale può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Se è presente resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi, il medicinale deve essere assunto contemporaneamente al cibo per aumentarne l'efficacia, in particolare nei pazienti con mutazioni Q148 (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Bambini

Il medicinale è indicato per bambini a partire dai 12 anni. La sicurezza e l'efficacia di dolutegravir nei bambini di età inferiore a 12 anni o con peso corporeo inferiore a 40 kg non sono state stabilite. In caso di resistenza agli inibitori dell'integrasi, non vi sono dati sufficienti per raccomandare l'uso di dolutegravir nei bambini.

Sovradosaggio

Attualmente l'esperienza riguardo al sovradosaggio di dolutegravir è limitata.

Sintomi
Sulla base dell'esperienza limitata relativa all'assunzione di singole dosi elevate (fino a 250 mg in volontari sani), non sono stati osservati altri sintomi o segni specifici oltre a quelli riportati come reazioni avverse.

Trattamento
Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di dolutegravir. In caso di sovradosaggio, il paziente deve ricevere un trattamento sintomatico con monitoraggio appropriato, se necessario. Poiché dolutegravir è legato in misura significativa alle proteine plasmatiche, è improbabile che venga eliminato in modo significativo mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Profilo di sicurezza riassuntivo

La reazione avversa più grave osservata in singoli pazienti è stata una reazione di ipersensibilità, che comprendeva eruzioni cutanee e gravi effetti epatici (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). Gli effetti indesiderati più comunemente osservati durante il trattamento sono stati nausea (13%), diarrea (18%) e cefalea (13%).

Gli effetti indesiderati sono elencati per sistemi e organi e classi di organi. La frequenza di insorgenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 - < 1/10), non comune (≥ 1/1000 - < 1/100), raro (≥ 1/10 000 - < 1/1000), molto raro (< 1/10 000).

Tabella 2

Sistemi dell'organismo	Frequenza	Reazioni avverse
Del sistema immunitario	non frequente	ipersensibilità, sindrome da reazione immunitaria (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»)*
Del sistema psichico	frequente	insonnia, sogni patologici, depressione, ansia
	non frequente	pensieri suicidi o tentativi di suicidio (soprattutto in pazienti con anamnesi di depressione o disturbi psichici), attacco di panico
Del sistema nervoso	molto frequente	cefalea
	frequente	capogiri
Del sistema gastrointestinale	molto frequente	nausea, diarrea
	frequente	vomito, meteorismo, dolore nella parte superiore dell'addome, dolore addominale, sensazione di disagio addominale
Del fegato e delle vie biliari	non frequente	epatite
	raro	insufficienza epatica acuta
Della cute e del tessuto sottocutaneo	frequente	eruzioni cutanee, prurito
Disturbi generali e alterazioni nel sito di somministrazione	frequente	affaticamento
Alterazioni dei parametri degli esami di laboratorio	frequente	aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di creatinfosfocinasi (CK)
Del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	non frequente	artralgia, mialgia

*Vedere sotto nella sezione «Alcune reazioni avverse».

Alcune reazioni avverse

Modifiche dei parametri degli esami biochimici di laboratorio

Un aumento del livello di creatinina sierica si è verificato durante la prima settimana di trattamento con dolutegravir ed è persistito per 48 settimane. Dopo 48 settimane di trattamento, la deviazione media rispetto al valore basale è stata di 9,96 µmol/l. L'aumento dei livelli di creatinina è stato simile con diversi regimi di terapia di base. Tali modifiche non sono considerate clinicamente significative poiché non riflettono variazioni della velocità di filtrazione glomerulare. Infezione concomitante da virus dell'epatite B o C

Negli studi di Fase III, i pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B e/o C potevano essere inclusi a condizione che i parametri biochimici epatici basali non superassero di oltre cinque volte il limite superiore della norma (LSN). Nel complesso, il profilo di sicurezza nei pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B e/o C è stato simile a quello dei pazienti senza infezione concomitante da virus dell'epatite B o C, anche se i valori alterati di ALT e AST sono risultati più elevati nel sottogruppo con infezione concomitante da virus dell'epatite B e/o C in tutti i gruppi di trattamento. Un aumento dei parametri biochimici epatici, compatibile con la sindrome da reazione immunitaria, è stato osservato in alcuni pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B e/o C all'inizio del trattamento con dolutegravir, specialmente in quelli in cui era stato interrotto il trattamento per l'epatite B (vedere sezione «Informazioni importanti sull'uso»).

Sindrome da reazione immunitaria

Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza all'inizio della TAC, può insorgere una reazione infiammatoria nei confronti di infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati segnalati anche disturbi autoimmuni, come la malattia di Graves; tuttavia, il tempo di insorgenza riportato è più variabile e questi eventi possono manifestarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere sezione «Informazioni importanti sull'uso»).

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale, è possibile un aumento del peso corporeo e dei livelli di lipidi e glucosio nel sangue (vedere sezione «Informazioni importanti sull'uso»).

Bambini

Sulla base di dati limitati nei bambini di età pari o superiore a 12 anni con peso corporeo non inferiore a 40 kg, non sono state osservate ulteriori tipologie di reazioni avverse rispetto a quelle osservate negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, nell'imballaggio originale.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

30, 90 o 180 compresse in un contenitore di plastica.

30, 90 o 180 compresse in un contenitore di plastica, con 1 contenitore di plastica in un imballaggio di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Emcure Pharmaceuticals Ltd.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Plot No. P-1 and P-2, ITBT Park, Phase II, MIDC, Hinjewadi, Pune - 411 057, Maharashtra, India.