Instgra

INSTRUKCJA do stosowania leku Instgra (INSTGRA)

Skład:

substancja czynna: dolutegrawir;

1 tabletka zawiera dolutegravir sodowy odpowiadający 50 mg dolutegraviru;

substancje pomocnicze: mannit (E 421), celuloza mikrokryształowa, skrobioglikolan sodu (typ A), povidon, fumaran stearylosodowy, powłoka Opadry II Blue 85F505121: alkohol polowinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol, talk, lak indygokarminy (E 132).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: okrągłe tabletki powlekane, jasnoniebieskie, z tłoczeniem „HP” po jednej stronie i „526” po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwwirusowe do stosowania systemowego. Przeciwwirusowe środki działania bezpośredniego. Inne leki przeciwwirusowe. Kod ATC J05A X12.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Dolutegravir hamuje HIV-integrazę, wiążąc się z aktywnym centrum enzymu integrazy i blokując etap integracji retrowirusowego DNA, który jest kluczowy dla cyklu replikacji wirusa HIV.

Działanie przeciwwirusowe w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi

Nie zaobserwowano żadnego efektu antagonizmu in vitro przy stosowaniu dolutegraviru z innymi badanymi lekami antyretrowirusowymi: stawudydyną, abakawirowem, efawirenzem, nevirapyną, lopinawirem, amprenawirem, enfuwertydem, marawirokiem i raltegravirem. Nie zaobserwowano również żadnego efektu antagonizmu dla dolutegraviru i adefoviru, a rybawiryna nie miała widocznego wpływu na działanie dolutegraviru.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetyka dolutegraviru jest podobna u osób zdrowych i zakażonych HIV. Zmienność farmakokinetyki dolutegraviru jest niska lub średnia. W badaniach fazy I wśród zdrowych ochotników współczynnik zmienności (CV) dla pola pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) oraz maksymalnego stężenia (Cmax) wahal się od ~20% do 40%, a stężenie na końcu przedziału dawkowania (Cτ) – od 30% do 65% we wszystkich badaniach. Zmienność farmakokinetyki dolutegraviru była wyższa u pacjentów zakażonych HIV w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Zmienność wewnątrzpacjenta (CVw%) jest niższa niż zmienność między pacjentami.

Wchłanianie

Dolutegravir jest szybko wchłaniany po doustnym podaniu, ze średniem czasem osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) wynoszącym 2–3 godziny po przyjęciu tabletki. Spożycie posiłku zwiększało stopień i spowalniało szybkość wchłaniania dolutegraviru. Biodostępność dolutegraviru zależy od składu spożywanych pokarmów: produkty o niskiej, średniej i wysokiej zawartości tłuszczu zwiększały AUC(0-∞) dolutegraviru o 33%, 41% i 66%, zwiększały Cmax o 46%, 52% i 67%, wydłużały Tmax do 3, 4 i 5 godzin z 2 godzin w warunkach podania na czczo, odpowiednio. To zwiększenie parametrów farmakokinetycznych może mieć znaczenie kliniczne, jeśli pacjent ma pewien stopień oporności na leki z klasy inhibitorów integrAZY. W związku z tym dolutegravir należy stosować podczas posiłku pacjentom zakażonym HIV z opornością na inhibitory integrAZY (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”). Absolutna biodostępność dolutegraviru nie była określana.

Rozkład

Dolutegravir charakteryzuje się wysokim powinowactwem do wiązania z białkami osocza krwi (>99%), ustalonym na podstawie danych in vitro. Widoczny objętość rozkładu wynosi 17–20 l u pacjentów zakażonych HIV, na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki. Ogólne stosunki stężeń radioaktywności związanej z lekiem w krwi i osoczu krwi wahają się w zakresie od 0,441 do 0,535, co wskazuje na minimalne wiązanie radioaktywności z komórkowymi składnikami krwi. Frakcja niezwiązana dolutegraviru w osoczu krwi wzrasta przy niskim stężeniu albuminy surowicy (<35 g/l), co można zaobserwować u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby.

Dolutegravir wykrywany jest w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR). U 13 pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia i aktualnie byli na stabilnym schemacie dolutegraviru w kombinacji z abakawirowem/lamiwudyną, stężenie dolutegraviru w PMR wynosiło średnio 18 ng/ml (na poziomie stężenia frakcji niezwiązanej leku w osoczu krwi i powyżej IC50).

Dolutegravir wykrywany jest w drogach rodnych mężczyzn i kobiet. AUC w wydzielinach szyjki macicy i pochwy, tkance szyjki macicy oraz tkance pochwy wynosiła 6–10% wartości odpowiadającej osoczu krwi, ustalonej w stanie równowagi. AUC w nasieniu i tkance odbytnicy wynosiła odpowiednio 7% i 17% wartości odpowiadającej osoczu krwi, ustalonej w stanie równowagi.

Biotransformacja

Dolutegravir ulega głównie metabolizmowi poprzez glukuronidację przez enzym UGT1A1 i w niewielkim stopniu – przez enzym CYP3A. Dolutegravir krąży głównie w osoczu krwi; wydalanie nerkowe niezmienionej substancji czynnej jest stosunkowo niskie (<1% dawki). 53% całkowitej dawki leku podanego doustnie wydala się w niezmienionej formie z kałem. Nie wiadomo, czy jest to w pełni czy częściowo związane z nieabsorbowanym lekiem lub wydzielaniem z żółcią koniugatu glukuronidu, który może następnie ulec rozkładowi z regeneracją pierwotnej substancji w światle jelita. 32% całkowitej dawki leku podanego doustnie wydala się z moczem w postaci glukuronidu dolutegraviru (18,9% całkowitej dawki), metabolitu N-dealkilacji (3,6% całkowitej dawki) oraz metabolitu powstałego w wyniku utlenienia na węglu benzylowym (3% całkowitej dawki).

Interakcje z lekami

In vitro dolutegravir nie wykazał bezpośredniego ani słabego hamowania (IC50 > 50 μM) enzymów cytochromu P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridylo-difosfato-glukuronozylotransferaz (UGT)1A1 ani UGT2B7, ani transporterów Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 ani MRP4. In vitro dolutegravir nie indukuje enzymów CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4. Na podstawie tych danych nie oczekuje się wpływu dolutegraviru na farmakokinetykę leków będących substratami głównych enzymów lub transporterów (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

In vitro dolutegravir nie był substratem OATP1B1, OATP1B3 ani OCT1 człowieka.

Wydalanie

Okres półtrwania dolutegraviru wynosi ~14 godzin. Widoczny całkowity klirens leku z osocza krwi (CL/F) wynosi około 1 l/godzinę u pacjentów zakażonych HIV, ustalony na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki. Liniowość/nieliniowość

Liniowość farmakokinetyki dolutegraviru zależy od dawki i postaci leku. Po doustnym podaniu dolutegravir wykazuje nieliniową farmakokinetykę z mniej niż proporcjonalnym wzrostem stężenia leku w osoczu krwi przy dawkowaniu od 2 mg do 100 mg, jednak wzrost stężenia dolutegraviru jest proporcjonalny przy stosowaniu dawek od 25 mg do 50 mg (dla tabletek). Przy podawaniu dawki 50 mg 2 razy na dobę stężenie w ciągu 24 godzin było podwojone w porównaniu z dawkowaniem 50 mg 1 raz na dobę.

Związek między farmakokinetyką a farmakodynamiką

W badaniu randomizowanym mającym na celu ustalenie optymalnej dawki pacjenci zakażeni HIV-1 otrzymywali dolutegravir jako monoterapię (ING111521). Wykazano szybkie i zależne od dawki działanie przeciwwirusowe ze średnią redukcją RNA HIV-1 o 2,5 log10 w 11. dniu dla dawki 50 mg. Ta reakcja przeciwwirusowa utrzymywała się przez 3–4 dni po podaniu ostatniej dawki w grupie otrzymującej 50 mg leku.

Grupy specjalne

Dzieci

Farmakokinetyka dolutegraviru u 10 dzieci w wieku powyżej 12 lat, zakażonych HIV-1, otrzymujących terapię antyretrowirusową, wykazała, że doustna dawka dolutegraviru 50 mg 1 raz na dobę prowadzi do stężenia dolutegraviru porównywalnego ze stężeniem obserwowanym u dorosłych przyjmujących doustnie dolutegravir w dawce 50 mg 1 raz na dobę.

Pacjenci w podeszłym wieku

Analiza populacyjna farmakokinetyki dolutegraviru z wykorzystaniem danych o dorosłych zakażonych HIV-1 wykazała brak klinicznie istotnego wpływu wieku na stężenie dolutegraviru.

Dane farmakokinetyczne dotyczące dolutegraviru u pacjentów w wieku >65 lat są ograniczone. Niewydolność nerek

Klirens nerkowy niezmienionej substancji czynnej jest drugorzędną drogą wydalania dolutegraviru. Badania farmakokinetyki dolutegraviru przeprowadzono u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) i zdrowych ochotników z grupy kontrolnej. Stężenie dolutegraviru zmniejszało się o około 40% u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Mechanizm tego zjawiska jest nieznany. Korekty dawki nie uznaje się za konieczne u pacjentów z niewydolnością nerek. Dolutegraviru nie badano u pacjentów poddawanych dializie.

Niewydolność wątroby

Dolutegravir jest głównie metabolizowany i wydalany przez wątrobę. Jedną dawkę dolutegraviru 50 mg podano 8 pacjentom z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha) i 8 zdrowym ochotnikom z grupy kontrolnej. Choć ogólne stężenie dolutegraviru w osoczu krwi było podobne, u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby zaobserwowano 1,5–2-krotne zwiększenie stężenia niezwiązanego dolutegraviru w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami z grupy kontrolnej. Korekty dawki nie uznaje się za konieczne u pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego lub umiarkowanego stopnia. Wpływ ciężkiej niewydolności wątroby na farmakokinetykę dolutegraviru nie był badany.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Preparat Instgra wskazany jest w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi w terapii dorosłych oraz dzieci w wieku od 12 lat zakażonych wirusem HIV (wirus HIV).

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek ze składników pomocniczych preparatu. Jednoczesne stosowanie z lekami o wąskim oknie terapeutycznym, które są substratami białka transportującego organiczne kationy 2 (OCT2), w tym, ale nie tylko, famprydyną (znaną również jako dalfamprydyna) (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę dolutegraviru

W przypadku oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy należy unikać czynników, które zmniejszają stężenie dolutegraviru.

Dolutegravir wydalany jest głównie poprzez metabolizm pod wpływem enzymu UGT1A1. Dolutegravir jest również substratem UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp oraz BCRP (białka odporności na raka piersi). W związku z tym leki indukujące te enzymy mogą obniżyć stężenie dolutegraviru we krwi i osłabić jego działanie terapeutyczne (patrz tabela 1). Jednoczesne stosowanie dolutegraviru z innymi lekami, które hamują te enzymy, może zwiększyć stężenie dolutegraviru we krwi (patrz tabela 1).

Wchłanianie dolutegraviru zmniejszają niektóre leki przeciwwymiotne (patrz tabela 1).

Wpływ dolutegraviru na farmakokinetykę innych leków

In vivo dolutegravir nie wpływa na miodazolam – detektor CYP3A4. Na podstawie danych in vivo i in vitro nie oczekuje się wpływu dolutegraviru na farmakokinetykę leków będących substratami głównych enzymów lub białek transportujących, takich jak CYP3A4, CYP2C9 czy P-gp.

In vitro dolutegravir hamuje nerkowy białkowy transporter organicznych kationów 2 (OCT2) oraz wielodostawczy transporter leków i transporter toksyn ekstruzyjnych 1 (MATE-1). In vivo u pacjentów zaobserwowano obniżenie klirensu kreatyniny o 10–14% (frakcja sekrecyjna zależy od transporterów OCT2 i MATE-1). In vivo dolutegravir może zwiększać stężenie we krwi leków, których wydalanie zależy od OCT2 lub MATE-1, takich jak dofetylid czy metformina (patrz tabela 1 oraz sekcja „Przeciwwskazania”).

In vitro dolutegravir hamuje nerkowe białka transportujące substraty – organiczne aniony (OAT1) oraz OAT3. Ze względu na niewielki wpływ substancji tenofovir na farmakokinetykę OAT in vivo, hamowanie OAT1 in vivo jest mało prawdopodobne. Hamowanie OAT3 nie zostało zbadane in vivo. Dolutegravir może zwiększać stężenie we krwi leków, których wydalanie zależy od OAT3.

Zidentyfikowane oraz potencjalne interakcje z niektórymi lekami przeciwwirusowymi oraz innymi lekami przedstawiono w tabeli 1, gdzie wzrost oznaczono symbolem ↑, spadek – ↓, brak zmian – ↔, pole pod krzywą stężenie-czas – AUC, maksymalne zarejestrowane stężenie – Cmax, stężenie na końcu okresu dawkowania – Cτ.

Tabela 1

Interakcje leków

Dzieci

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Chociaż skuteczna supresja wirusa za pomocą leków przeciwwirusowych znacząco zmniejsza ryzyko jego przeniesienia drogą płciową, ryzyko resztkowe nie może być wykluczone. Należy podjąć środki zapobiegawcze w celu zapobiegania przeniesieniu wirusa zgodnie z krajowymi zaleceniami.

Odporność na leki z grupy inhibitorów integrAZY, która budzi szczególne zaniepokojenie

Decydując o stosowaniu dolutegraviru w przypadku oporności na inhibitory integrAZY, należy wziąć pod uwagę, że aktywność dolutegraviru istotnie zmniejsza się przy zakażeniu pacjenta szczepami wirusa, które zawierają wtórne mutacje Q148+ ≥ 2 z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Nie jest jasne, w jakim stopniu dolutegravir zapewnia dodatkową skuteczność w przypadku występowania takiej oporności na inhibitory integrAZY.

Reakcje nadwrażliwościowe

Podczas stosowania dolutegraviru zgłaszano reakcje nadwrażliwościowe, charakteryzujące się wysypką, zmianami strukturalnymi, a czasem – zaburzeniami funkcji narządów, w tym ciężkie reakcje ze strony wątroby. Dolutegravir oraz inne leki, które mogą powodować podejrzenie wystąpienia reakcji nadwrażliwościowych, należy natychmiast odstawić, jeśli wystąpią objawy lub oznaki reakcji nadwrażliwościowych (w tym silna wysypka lub wysypka towarzysząca podniesieniu poziomu enzymów wątrobowych, gorączka, osłabienie, zmęczenie, ból mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęk twarzy, eozynofilia, obrzęk naczynioruchowy, ale nie tylko). Należy monitorować stan kliniczny, w tym poziom aminotransferaz wątrobowych i bilirubiny. Opóźnienie w odstawieniu leczenia dolutegravirem lub innymi substancjami czynnymi podejrzanymi o wywołanie reakcji nadwrażliwościowymi po wystąpieniu takich reakcji może prowadzić do rozwoju reakcji alergicznej zagrażającej życiu.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia skojarzonej terapii przeciwwirusowej (KAART) może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub resztkowe patogeny oportunistyczne, co może prowadzić do poważnych objawów klinicznych lub pogorszenia się stanu. Takie reakcje zazwyczaj obserwowano w ciągu pierwszych kilku tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu KAART. Odpowiednimi przykładami są retinopatia cytomegalowirusowa, ogólnoustrojowe i/lub ogniskowe infekcje mikobakteriami oraz zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy zapalne należy ocenić i w razie potrzeby rozpocząć leczenie. Zgłaszano również o autoimmunologiczne choroby (takie jak choroba Gravesa), które pojawiały się w warunkach rekonstrukcji układu odpornościowego. Jednak czas wystąpienia choroby, o której zgłaszano, był bardziej zmienny, a te zjawiska mogą pojawić się po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia.

U niektórych pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby B i/lub C obserwowano podwyższenie biochemicznych wskaźników funkcji wątroby na początku leczenia dolutegravirem. Zaleca się monitorowanie biochemicznych wskaźników funkcji wątroby u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby B i/lub C. Szczególną ostrożność należy zachować przy rozpoczęciu lub kontynuowaniu skutecznego leczenia wirusa zapalenia wątroby B, jeśli terapia oparta na dolutegravirze rozpoczyna się u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby B (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Infekcje oportunistyczne

Pacjentów należy uprzedzić, że dolutegravir ani żaden inny lek przeciwwirusowy nie leczy infekcji HIV, a u nich mogą wystąpić infekcje oportunistyczne i inne powikłania związane z infekcją HIV. Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod staranną obserwacją kliniczną lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z infekcją HIV.

Interakcje leków

W przypadku występowania oporności na inhibitory integrAZY u pacjenta, należy unikać czynników zmniejszających działanie dolutegraviru. Do takich czynników należy jednoczesne stosowanie leków zmniejszających stężenie dolutegraviru (takich jak leki przeciwwskazane zawierające magnez/aluminium, suplementy żelaza i wapnia, wielowitaminy i stymulatory, etywaryna (bez wspomaganych inhibitorów proteazy), tipranawir/rytonawir, ryfampycyna, ziele św. Jana oraz niektóre leki przeciwpadaczkowe) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Dolutegravir zwiększa stężenie metforminy. W celu utrzymania kontroli glikemii może być konieczna korekta dawki metforminy na początku i na zakończenie wspólnej terapii dolutegravirem i metforminą (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Metformina jest wydalana przez nerki, dlatego ważne jest monitorowanie funkcji nerek podczas wspólnej terapii z dolutegravirem. Kombinacja tych leków może zwiększyć ryzyko kwasicy mlekowej u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (stopień 3a, klirens kreatyniny 45–59 ml/min), dlatego zaleca się szczególną ostrożność. Lekarz powinien rozważyć możliwość zmniejszenia dawki metforminy.

Osteonekroza

Chociaż etiologia osteonekrozy uważa się za wieloczynnikową (w tym stosowanie kortykosteroidów, bifosfonianów, spożywanie alkoholu, ciężka immunosupresja, podwyższone BMI), przypadki tej choroby zgłaszano u pacjentów z zaawansowanym stadium infekcji HIV i/lub po długotrwałym działaniu KAART. Pacjentów należy uprzedzić o konieczności konsultacji z lekarzem, jeśli wystąpią u nich dolegliwości bólowe i ból w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Masa ciała i wskaźniki metaboliczne

Podczas terapii przeciwwirusowej może dojść do przyrostu masy ciała oraz wzrostu poziomu lipidów i glukozy we krwi. Te zmiany mogą częściowo wynikać z kontroli nad chorobą i zmiany stylu życia. Co do podwyższenia poziomu lipidów, w niektórych przypadkach obserwuje się efekt leczenia, podczas gdy nie ma przekonujących dowodów na związek przyrostu masy ciała z leczeniem. Monitorowanie poziomu lipidów i glukozy we krwi należy przeprowadzać zgodnie z zaleceniami dotyczącymi leczenia HIV. Zaburzenia lipidowe należy leczyć zgodnie z wymaganiami klinicznymi.

Lamiwudyna i dolutegravir

W dwóch dużych randomizowanych badaniach ślepych, GEMINI 1 i GEMINI 2 (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”), badano dwuskładnikowy schemat przyjmowania leku dolutegravir 50 mg raz dziennie oraz lamiwudyna 300 mg raz dziennie. Ten schemat przeznaczony jest wyłącznie do leczenia infekcji HIV-1 w przypadku braku znanej oporności na inhibitory integrAZY lub na lamiwudynę lub podejrzenia takiej oporności.

Ważne informacje dotyczące substancji pomocniczych

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na jedną tabletę, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobietom w wieku rozrodczym przed zastosowaniem leku dolutegravir należy doradzić w kwestii potencjalnego ryzyka wystąpienia wad rurki nerwowej (patrz niżej) oraz uprzedzić o konieczności stosowania skutecznych środków antykoncepcyjnych.

Jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, należy ocenić korzyści i ryzyko związane z leczeniem dolutegravirem.

Ciąża

W badaniu obserwacyjnym wyników porodów w Botswanie stwierdzono niewielki wzrost wad rurki nerwowej: zarejestrowano 7 przypadków wad rurki nerwowej, zidentyfikowanych podczas 3591 porodów (0,19 %; 95 % CI 0,09 %, 0,40 %) u matek stosujących schemat leczenia zawierający dolutegravir od momentu zapłodnienia, w porównaniu z 21 przypadkami na 19 361 porodów (0,11 %; 95 % CI 0,07 %, 0,17 %) u matek stosujących schemat leczenia niezawierający dolutegraviru od momentu zapłodnienia.

W tym samym badaniu dwóch noworodków, których matki przyjmowały dolutegravir w czasie ciąży, na 4448 porodów (0,04 %) miało wadę rurki nerwowej, w porównaniu z 5 przypadkami na 6748 (0,07 %) porodów u matek stosujących schemat leczenia niezawierający dolutegraviru.

Częstość występowania wad rurki nerwowej w ogólnej populacji wynosi od 0,5 do 1 przypadku na 1000 urodzeń (0,05–0,1 %). Większość wad rurki nerwowej pojawia się w ciągu pierwszych 4 tygodni rozwoju embrionalnego po zapłodnieniu (około 6 tygodni po ostatniej miesiączce). Jeśli ciąża zostanie potwierdzona w pierwszym trymestrze podczas leczenia dolutegravirem, należy ocenić korzyści i ryzyko związane z przyjmowaniem dolutegraviru oraz rozważyć przejście na inny schemat terapii przeciwwirusowej, biorąc pod uwagę termin ciąży i krytyczny okres rozwoju wady rurki nerwowej. Dane przeanalizowane z rejestru przypadków stosowania leków przeciwwirusowych w czasie ciąży (Antiretroviral Pregnancy Registry) nie wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia poważnych wad płodu u ponad 600 kobiet, które przyjmowały dolutegravir w czasie ciąży. Jednak te dane są niewystarczające do rozstrzygnięcia kwestii ryzyka wad rurki nerwowej. W badaniach toksyczności rozrodczej dolutegraviru przeprowadzonych na zwierzętach nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozwój płodu, w tym wad rurki nerwowej. Dolutegravir przenikał przez łożysko u zwierząt.

Ponad 1000 przypadków wpływu dolutegraviru na kobiety w drugim i trzecim trymestrze świadczy o braku zwiększonego ryzyka toksyczności fetopłodowej/neonatalnej. Dolutegravir można stosować w drugim i trzecim trymestrze ciąży wyłącznie w przypadku, gdy oczekiwana korzyść dla kobiety przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Okres karmienia piersią

Dolutegravir wydzielany jest w niewielkich ilościach do ludzkiego mleka matki. Brakuje wystarczających informacji dotyczących wpływu dolutegraviru na noworodki/dzieci. Kobiety zakażone HIV nie powinny w żadnym wypadku karmić piersią niemowląt, aby uniknąć przeniesienia HIV.

Funkcja rozrodcza

Brak danych dotyczących wpływu dolutegraviru na funkcję rozrodczą mężczyzn i kobiet. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu dolutegraviru na funkcję rozrodczą samców i samic.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ dolutegraviru na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami. Należy jednak poinformować pacjentów o przypadkach wystąpienia zawrotów głowy podczas leczenia dolutegravirem. Należy pamiętać o klinicznym stanie pacjenta i profilu działań niepożądanych przy podejmowaniu decyzji o jego zdolności do prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Lek Instgra powinien przepisywać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.

Dawki

Dorośli

Pacjenci zakażeni HIV-1 bez potwierdzonej dokumentacyjnie lub klinicznie podejrzewanej oporności na inhibitory integrazy

Zalecana dawka dolutegraviru wynosi 50 mg (1 tabletka) doustnie, 1 raz dziennie.

Lek można stosować 2 razy dziennie w przypadku jednoczesnego stosowania z niektórymi lekami, takimi jak efawirenz, nevirapina, tipranawir/rytonawir lub ryfampicyna (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjenci zakażeni HIV-1 z opornością na inhibitory integrazy (potwierdzoną dokumentacyjnie lub klinicznie podejrzaną)

Zalecana dawka dolutegraviru wynosi 50 mg (1 tabletka) 2 razy dziennie. Przy podejmowaniu decyzji o stosowaniu dolutegraviru u tych pacjentów należy wziąć pod uwagę oporność na inhibitory integrazy (patrz podsekcja „Farmakodynamika”). Pominięta dawka

Jeśli pacjent pominie dawkę leku, powinien przyjąć ją jak najszybciej, pod warunkiem że następnej dawki nie należy przyjmować w ciągu najbliższych 4 godzin. Jeśli następna dawka ma być przyjęta w ciągu najbliższych 4 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki, a powinien powrócić do zwykłego schematu dawkowania.

Dzieci w wieku od 12 lat

Dla dzieci (w wieku od 12 do 17 lat, o masie ciała co najmniej 40 kg), zakażonych HIV-1, bez oporności na inhibitory integrazy, zalecana dawka dolutegraviru wynosi 50 mg 1 raz dziennie.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dostępnych jest ograniczona liczba danych dotyczących stosowania dolutegraviru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Brak dowodów, że pacjenci w podeszłym wieku wymagają innej dawki niż młodzi dorośli (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Niewydolność nerek

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z niewydolnością nerek o lekkim, umiarkowanym lub ciężkim nasileniu (klirens kreatyniny < 30 ml/min, nie poddawani dializie). Brak danych dotyczących pacjentów poddawanych dializie, choć nie oczekuje się różnic w farmakokinetyce u tej grupy populacyjnej (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Niewydolność wątroby

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby o lekkim lub umiarkowanym nasileniu (klasa A lub B według skali Childa-Pugh). Brak danych dotyczących pacjentów z niewydolnością wątroby o ciężkim nasileniu (klasa C według skali Childa-Pugh), dlatego dolutegravir należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Sposób stosowania

Stosowanie doustne. Lek można stosować niezależnie od przyjmowania posiłków (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). W przypadku oporności na inhibitory integrazy lek należy stosować jednocześnie z posiłkiem, aby zwiększyć jego działanie, szczególnie u pacjentów z mutacjami Q148 (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Dzieci

Lek stosuje się u dzieci w wieku od 12 lat. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania dolutegraviru u dzieci poniżej 12. roku życia lub o masie ciała mniejszej niż 40 kg nie zostały zbadane. W przypadku oporności na inhibitory integrazy brakuje danych, aby zalecić stosowanie dolutegraviru u dzieci.

Przedawkowanie.

Do chwili obecnej doświadczenie z przedawkowaniem dolutegraviru jest ograniczone.

Objawy. Na podstawie ograniczonego doświadczenia z podawaniem pojedynczych wysokich dawek (do 250 mg u zdrowych ochotników) nie stwierdzono innych specyficznych objawów lub oznak poza tymi, które wymieniono jako działania niepożądane.

Leczenie. Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania dolutegraviru. W przypadku przedawkowania pacjent powinien otrzymać leczenie objawowe z odpowiednim nadzorem, jeśli to konieczne. Ponieważ dolutegravir w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza krwi, mało prawdopodobne jest jego istotne usunięcie podczas hemodializy.

Niepożądane działania.

Omówienie profilu bezpieczeństwa

Najcięższym niepożadanym działaniem obserwowanym u poszczególnych pacjentów była reakcja nadwrażliwości obejmująca wysypkę i ciężkie uszkodzenie wątroby (patrz punkt «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem»). Najczęstsze niepożądane działania występujące podczas leczenia to nudności (13%), biegunka (18%) i ból głowy (13%).

Niepożądane działania wymienione według układów narządów i klas narządów. Częstość występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 – < 1/100), niezwykle rzadko (≥ 1/10 000 – < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000).

Tabela 2

*Zob. niżej w podrozdziale „Niektóre działania niepożądane”.

Niektóre działania niepożądane

Zmiany wyników laboratoryjnych badań biochemicznych

Podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy występowało w ciągu pierwszego tygodnia leczenia dolutegravirom i utrzymywało się przez 48 tygodni. Po 48 tygodniach leczenia zaobserwowano średnią zmianę od wartości wyjściowej wynoszącą 9,96 µmol/l. Podwyższenie stężenia kreatyniny było podobne przy różnych schematach terapii tła. Zmiany te nie są uważane za klinicznie istotne, ponieważ nie odzwierciedlają zmian szybkości filtracji kłębuszkowej. Współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C

W badaniach fazy III dopuszczono pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C, pod warunkiem że wyjściowe biochemiczne wskaźniki funkcji wątroby nie przekraczały pięciokrotnie górnej granicy normy (GGN). Ogólnie profil bezpieczeństwa u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C był podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów bez współistniejącego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, choć patologicznie zmienione wartości ALT i AST były wyższe w podgrupie pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C we wszystkich grupach leczonych. Podwyższenie biochemicznych wskaźników funkcji wątroby odpowiadające syndromowi reaktywacji immunologicznej obserwowano u niektórych pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C na początku leczenia dolutegravirom, szczególnie u tych, u których przerwano leczenie zapalenia wątroby typu B (zob. rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku KART może wystąpić zapalenie reaktywacyjne w odpowiedzi na bezobjawowe lub utajone infekcje oportunistyczne. Zgłaszano również choroby autoimmunologiczne, takie jak choroba Gravesa, jednak czas wystąpienia tych stanów był bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (zob. rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Wskaźniki metaboliczne

Podczas terapii antyretrowirusowej może dojść do przyrostu masy ciała oraz wzrostu stężenia lipidów i glukozy we krwi (zob. rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Dzieci

Na podstawie ograniczonych danych u dzieci w wieku od 12 lat z masą ciała nie mniejszą niż 40 kg nie odnotowano dodatkowych typów działań niepożądanych poza tymi stwierdzonymi u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego produktu leczniczego. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności produktu leczniczego za pośrednictwem Zautomatyzowanego Systemu Informacyjnego do nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 30, 90 lub 180 tabletek w pojemniku plastikowym.

Po 30, 90 lub 180 tabletek w pojemniku plastikowym, po 1 pojemniku plastikowym w opakowaniu tekturowym.

Kategoria do odprowadzenia. Na receptę.

Producent.

Emcure Pharmaceuticals Ltd.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia jego działalności.

Placówka nr P-1 i P-2, ITBT Park, Faza II, MIDC, Hinjawadi, Pune - 411 057, Maharashtra, Indie.