Инстгра

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ИНСТГРА (INSTGRA)

Состав:

действующее вещество: долутегравир;

1 таблетка содержит долутегравира натрия эквивалентно долутегравиру 50 мг;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон, натрия стеарилфумарат, покрытие Opadry II Blue 85F505121: спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), макрогол, тальк, лак индигокармина (Е 132).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-голубого цвета, с тиснением «НР» с одной стороны и «526» — с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Другие противовирусные средства. Код АТС J05A X12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Долутегравир подавляет ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который является ключевым для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Противовирусное действие в комбинации с другими противовирусными препаратами

In vitro не отмечалось никакого антагонистического эффекта при применении долутегравира с другими исследуемыми антиретровирусными препаратами: ставудином, абакавиром, эфавиренцом, невирапином, лопинавиром, ампренавиром, энфувиртидом, маравироком и ралтегравиром. Также не отмечалось никакого антагонистического эффекта для долутегравира и адефовира, а рибавирин не оказывал заметного влияния на действие долутегравира.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика долутегравира аналогична у здоровых и ВИЧ-инфицированных лиц. Вариабельность фармакокинетики долутегравира низкая или средняя. В исследованиях фазы I у здоровых добровольцев коэффициент вариации (КВ) для площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальной концентрации (Cmax) колебался от ~ 20 % до 40 %, а концентрация в конце интервала дозирования (Cτ) — от 30 % до 65 % во всех исследованиях. Вариабельность фармакокинетики долутегравира была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов по сравнению со здоровыми добровольцами. Внутрисубъектная вариабельность (КВw%) является более низкой, чем межсубъектная.

Всасывание

Долутегравир быстро всасывается после перорального применения со средним временем достижения максимальной концентрации (Tmax) 2–3 часа после приема таблетки. Прием пищи увеличивал степень и замедлял скорость всасывания долутегравира. Биодоступность долутегравира зависит от состава пищи: продукты с низким, средним и высоким содержанием жиров увеличивали AUC(0–∞) долутегравира на 33 %, 41 % и 66 %, увеличивали Cmax на 46 %, 52 % и 67 %, удлиняли Tmax до 3, 4 и 5 часов с 2 часов при приеме натощак соответственно. Указанное повышение фармакокинетических показателей может быть клинически значимым, если у пациента имеется определенная резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы. Таким образом, долутегравир рекомендуется применять во время приема пищи ВИЧ-инфицированным пациентам с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Абсолютная биодоступность долутегравира не определялась.

Распределение

Долутегравир обладает высокой способностью к связыванию (> 99 %) с белками плазмы крови, что было установлено на основе данных in vitro. Видимый объем распределения составляет 17–20 л у ВИЧ-инфицированных пациентов на основании популяционного анализа фармакокинетики. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанной с препаратом, в крови и плазме крови колеблются в диапазоне от 0,441 до 0,535, что указывает на минимальное связывание радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная фракция долутегравира в плазме крови увеличивается при низком уровне сывороточного альбумина (< 35 г/л), что может наблюдаться у пациентов со средней степенью тяжести печеночной недостаточности.

Долутегравир определяется в спинномозговой жидкости (СМЖ). У 13 пациентов, ранее не получавших лечение и в настоящее время находившихся на стабильной терапии долутегравиром в комбинации с абакавиром/ламивудином, концентрация долутегравира в СМЖ в среднем составляла 18 нг/мл (что соответствует концентрации несвязанной фракции препарата в плазме крови и выше, чем IC50).

Долутегравир определяется в половых путях мужчин и женщин. AUC в цервиковагинальных выделениях, ткани шейки матки и ткани влагалища составляла 6–10 % соответствующего показателя в плазме крови, определенного в равновесном состоянии. AUC в сперме и ткани прямой кишки составляла соответственно 7 % и 17 % аналогичного показателя в плазме крови, определенного в равновесном состоянии.

Биотрансформация

Долутегравир преимущественно метаболизируется путем глюкуронирования ферментом UGT1A1 и в незначительной степени — ферментом CYP3A. Долутегравир циркулирует преимущественно в плазме крови; выведение почками неизмененной действующего вещества достаточно низкое (< 1 % дозы). 53 % общей дозы препарата, введенной перорально, выводится в неизмененном виде с калом. Неизвестно, полностью или частично это связано с неабсорбированным препаратом или экскрецией с желчью конъюгата глюкуронида, который может в дальнейшем расщепляться с образованием исходного соединения в просвете кишечника. 32 % общей дозы препарата, введенной перорально, выделяется с мочой в виде глюкуронида долутегравира (18,9 % общей дозы), метаболита N-деалкилирования (3,6 % общей дозы) и метаболита, образованного путем окисления на бензильном углероде (3 % общей дозы).

Взаимодействие с лекарственными средствами

In vitro долутегравир не показал прямого или слабого подавления (IC50 > 50 мкМ) ферментов цитохрома P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераз (UGT)1A1 или UGT2B7, а также переносчиков Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 или MRP4. In vitro долутегравир не индуцирует ферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. На основании этих данных не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами основных ферментов или переносчиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

In vitro долутегравир не был субстратом OATP1B1, OATP1B3 или OCT1 человека.

Выведение

Период полувыведения долутегравира составляет ~ 14 часов. Видимый общий клиренс препарата из плазмы крови (CL/F) составляет приблизительно 1 л/час у пациентов, инфицированных ВИЧ, что было установлено на основании популяционного анализа фармакокинетики. Линейность/нелинейность

Линейность фармакокинетики долутегравира зависит от дозы и лекарственной формы. После перорального применения долутегравир демонстрирует нелинейную фармакокинетику с менее чем пропорциональным увеличением содержания препарата в плазме крови при дозировании от 2 мг до 100 мг, однако увеличение концентрации долутегравира является пропорциональным при применении доз от 25 мг до 50 мг (для таблеток). При применении дозы 50 мг 2 раза в сутки концентрация в течение 24 часов приблизительно удваивалась по сравнению с таковой при дозировании 50 мг 1 раз в сутки.

Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой

В рандомизированном исследовании по определению оптимальной дозы пациенты, инфицированные ВИЧ-1, получали долутегравир в качестве монотерапии (ING111521). Было показано быстрое и дозозависимое противовирусное действие со средним снижением РНК ВИЧ-1 на 2,5 log10 на 11-й день для дозы 50 мг. Эта противовирусная реакция сохранялась в течение 3–4 дней после применения последней дозы в группе, получавшей 50 мг препарата.

Особые популяции

Дети

Фармакокинетика долутегравира у 10 детей в возрасте от 12 лет, инфицированных ВИЧ-1, которые получали антиретровирусную терапию, показывает, что пероральная доза долутегравира 50 мг 1 раз в сутки приводит к образованию концентрации долутегравира, которую можно сравнить с концентрацией, наблюдаемой у взрослых, получавших долутегравир перорально в дозе 50 мг 1 раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Популяционный анализ фармакокинетики долутегравира с использованием данных у взрослых, инфицированных ВИЧ-1, показал отсутствие клинически значимого влияния возраста на концентрацию долутегравира.

Фармакокинетические данные для долутегравира у пациентов в возрасте > 65 лет ограничены. Почечная недостаточность

Почечный клиренс неизмененного активного вещества — это второстепенный путь выведения долутегравира. Исследования фармакокинетики долутегравира проводили у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и здоровых добровольцев контрольной группы. Концентрация долутегравира снижалась приблизительно на 40 % у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Механизм этого явления неизвестен. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с почечной недостаточностью. Долутегравир не изучали у пациентов, находящихся на диализе.

Печеночная недостаточность

Долутегравир преимущественно метаболизируется и выводится печенью. Одну дозу долутегравира 50 мг применяли 8 пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлда-Пью) и 8 здоровым добровольцам контрольной группы. Хотя общая концентрация долутегравира в плазме крови была аналогичной, у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести наблюдалось увеличение концентрации несвязанного долутегравира в 1,5–2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами контрольной группы. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести. Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику долутегравира не изучали.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат Инстгра показан в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами для лечения взрослых и детей в возрасте от 12 лет, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства. Одновременное применение с лекарственными средствами с узким терапевтическим окном, являющимися субстратами переносчика органических катионов 2 (OCT2), включая, но не ограничиваясь, фампридином (также известным как далфампринид) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других препаратов на фармакокинетику долутегравира

Если существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо избегать влияния факторов, снижающих концентрацию долутегравира.

Долутегравир преимущественно выводится путем метаболизма под действием фермента UGT1A1. Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp и BCRP (белка резистентности рака молочной железы). Таким образом, лекарственные средства, индуцирующие эти ферменты, могут снижать плазменную концентрацию долутегравира и уменьшать его терапевтический эффект (см. таблицу 1). Одновременное применение долутегравира с другими лекарственными средствами, ингибирующими эти ферменты, может повышать плазменную концентрацию долутегравира (см. таблицу 1).

Всасывание долутегравира снижается некоторыми антацидными препаратами (см. таблицу 1).

Влияние долутегравира на фармакокинетику других препаратов

In vivo долутегравир не влияет на мидазолам — детектор CYP3A4. На основании in vivo и in vitro данных не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами любого основного фермента или переносчика, таких как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp.

In vitro долутегравир ингибирует почечный белок — переносчик органических катионов 2 (OCT2) и мультипереносчик препаратов и переносчик токсинов экструзии 1 (MATE-1). In vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10–14 % (секреторная фракция зависит от переносчиков OCT2 и MATE-1). In vivo долутегравир может повышать плазменную концентрацию лекарственных средств, выведение которых зависит от OCT2 или MATE-1, таких как дофетилид, метформин (см. таблицу 1 и раздел «Противопоказания»).

In vitro долутегравир ингибирует почечные переносчики захвата субстратов — переносчики органических анионов (OAT1) и OAT3. С учетом недостаточного влияния субстрата тенофовира на фармакокинетику ОАТ in vivo, ингибирование ОАТ1 in vivo маловероятно. Ингибирование OAT3 in vivo не изучалось. Долутегравир может увеличивать плазменную концентрацию лекарственных средств, выведение которых зависит от OAT3.

Установленные и возможные взаимодействия с определенными антиретровирусными и другими лекарственными средствами указаны в таблице 1, в которой повышение обозначается символом ↑, снижение — ↓, отсутствие изменений — ↔, площадь под кривой «концентрация-время» — AUC, максимальная зарегистрированная концентрация — Cmax, концентрация в конце периода дозирования — Cτ.

Таблица 1

Взаимодействие лекарственных средств

Дети

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Особенности применения.

Хотя было доказано, что эффективное подавление вируса антиретровирусными препаратами существенно снижает риск его передачи половым путем, остаточный риск исключать нельзя. Необходимо принимать профилактические меры для предотвращения передачи вируса в соответствии с национальными рекомендациями.

Устойчивость к препаратам класса ингибиторов интегразы, вызывающая особую озабоченность

При принятии решения о применении долутегравира при устойчивости к препаратам класса ингибиторов интегразы следует учитывать, что активность долутегравира существенно снижается при инфицировании пациента штаммами вируса, содержащими вторичные мутации Q148+ ≥ 2 от G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (см. раздел «Фармакодинамика»). Неясно, насколько долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такой устойчивости к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Реакции повышенной чувствительности

При применении долутегравира сообщалось о реакциях повышенной чувствительности, характеризующихся сыпью, структурными изменениями, а иногда — дисфункцией органов, включая тяжелые реакции со стороны печени. Долутегравир и другие препараты, вызывающие подозрение в возможном возникновении реакций повышенной чувствительности, необходимо немедленно отменить, если появляются признаки или симптомы реакций повышенной чувствительности (включая сильную сыпь или сыпь, сопровождающуюся повышением уровня печеночных ферментов, лихорадку, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, образование пузырей, поражение полости рта, конъюнктивит, отек лица, эозинофилию, ангионевротический отек, но не ограничиваясь этим). Необходимо контролировать клиническое состояние, включая исследование уровня печеночных аминотрансфераз и билирубина. Задержка в отмене лечения долутегравиром или другими подозреваемыми в возможном возникновении реакций повышенной чувствительности действующими веществами после появления реакций повышенной чувствительности может привести к развитию аллергической реакции, угрожающей жизни. Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические возбудители и привести к серьезным клиническим проявлениям или ухудшению симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или фокальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы необходимо оценить и, при необходимости, начать лечение. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса), возникающих в условиях реконструкции иммунной системы. Однако время возникновения заболеваний, о которых сообщалось, более вариабельно, и эти явления могут возникнуть спустя много месяцев после начала лечения.

У некоторых пациентов с одновременной инфекцией вирусом гепатита В и/или С наблюдалось повышение биохимических показателей функции печени на начальном этапе лечения долутегравиром. Контроль биохимических показателей функции печени рекомендуется проводить у пациентов с одновременной инфекцией вирусом гепатита В и/или С. С особой осторожностью следует относиться к началу или поддержанию эффективной терапии гепатита В, если терапия на основе долутегравира начинается у пациентов с одновременной инфекцией вирусом гепатита В (см. раздел «Побочные реакции»).

Оппортунистические инфекции

Пациентов необходимо предупредить о том, что долутегравир или любой другой антиретровирусный препарат не лечит ВИЧ-инфекцию и что у них могут возникнуть оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Следовательно, пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения заболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией.

Взаимодействие препаратов

Если у пациента имеется устойчивость к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо не допустить действия факторов, которые снижают эффект долутегравира. К таким факторам относятся одновременное применение лекарственных средств, снижающих концентрацию долутегравира (таких как антациды, содержащие магний/алюминий, биологически активные добавки с железом и кальцием, поливитамины и стимуляторы, этравирин (без усиленных ингибиторов протеазы), типранавир/ритонавир, рифампицин, зверобой и некоторые противосудорожные препараты) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Долутегравир повышает концентрацию метформина. Для поддержания гликемического контроля может потребоваться коррекция дозы метформина при начале и завершении совместного лечения долутегравиром и метформином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Метформин выводится почками, поэтому важно контролировать функцию почек при совместном лечении с долутегравиром. Комбинация этих препаратов может повысить риск лактоацидоза у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (стадия 3а, клиренс креатинина 45–59 мл/мин), поэтому рекомендуется особое внимание. Врачу следует рассмотреть возможность снижения дозы метформина.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, бисфосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), о случаях этого заболевания сообщалось у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и/или при длительном воздействии КАРТ. Пациентов необходимо предупредить о необходимости консультации с врачом, если у них возникли ломота и боль в суставах, скованность в суставах или затруднения движений.

Масса тела и метаболические показатели

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и повышение уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения частично могут быть связаны с контролем над заболеванием и изменением образа жизни. Что касается повышения уровня липидов, в некоторых случаях наблюдается эффект лечения, тогда как нет убедительных доказательств связи увеличения массы тела с лечением. Мониторинг уровня липидов и глюкозы в крови следует проводить с соблюдением рекомендаций по лечению ВИЧ. Нарушения липидного обмена необходимо лечить в соответствии с клиническими требованиями.

Ламивудин и долутегравир

В двух крупных рандомизированных слепых исследованиях, GEMINI 1 и GEMINI 2 (см. раздел «Фармакологические свойства»), изучалась двухкомпонентная схема приема лекарственного средства долутегравир 50 мг 1 раз в сутки и ламивудин 300 мг 1 раз в сутки. Такая схема предназначена только для лечения инфекции ВИЧ-1 при отсутствии известной устойчивости к классу ингибиторов интегразы или к ламивудину, а также при отсутствии подозрений на нее.

Важная информация о вспомогательных веществах

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Женщин репродуктивного возраста перед применением препарата долутегравир следует проконсультировать относительно потенциального риска возникновения дефектов нервной трубки (см. ниже) и предупредить о необходимости применения эффективных средств контрацепции.

Если женщина планирует забеременеть, следует оценить преимущества и риски лечения долутегравиром. Беременность

В исследовании наблюдения исходов родов в Ботсване было продемонстрировано незначительное увеличение дефектов нервной трубки: зарегистрировано 7 случаев дефектов нервной трубки, зафиксированных при 3591 родах (0,19 %; 95 % ДИ 0,09 %, 0,40 %) среди матерей, получавших схему лечения, содержащую долутегравир, с момента оплодотворения, по сравнению с 21 случаем на 19 361 род (0,11 %; 95 % ДИ 0,07 %, 0,17 %) среди матерей, получавших схему лечения, не содержащую долутегравир, с момента оплодотворения.

В этом же исследовании два новорожденных, матери которых принимали долутегравир во время беременности, из 4448 родов (0,04 %) имели дефект нервной трубки, по сравнению с 5 случаями на 6748 (0,07 %) родов среди матерей, получавших схему лечения, не содержащую долутегравир.

Частота возникновения дефектов нервной трубки в общей популяции составляет от 0,5 до 1 случая на 1000 родившихся (0,05–0,1 %). Большинство дефектов нервной трубки возникают в течение первых 4 недель эмбрионального развития после зачатия (примерно через 6 недель после последней менструации). Если беременность подтверждена в течение первого триместра во время лечения долутегравиром, следует оценить преимущества и риски приема долутегравира и рассмотреть переход на другую антиретровирусную схему лечения с учетом срока беременности и критического периода развития дефекта нервной трубки. Данные, проанализированные из регистра случаев приема антиретровирусных лекарственных средств во время беременности (Antiretroviral Pregnancy Registry), не указывают на повышенный риск развития основных дефектов плода у более чем 600 женщин, принимавших долутегравир во время беременности. Однако этих данных недостаточно для решения вопроса о риске дефектов нервной трубки. В исследованиях репродуктивной токсичности долутегравира на животных не было выявлено неблагоприятного влияния на развитие плода, включая дефекты нервной трубки. Долутегравир проникал через плаценту у животных.

Более 1000 результатов воздействия долутегравира на женщин во втором и третьем триместрах свидетельствуют об отсутствии повышенного риска фето-/неонатальной токсичности. Долутегравир можно применять во втором и третьем триместрах беременности только в случае, если ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода.

Период кормления грудью

Долутегравир выделяется в грудное молоко человека в небольших количествах. Информация о влиянии долутегравира на новорожденных/младенцев недостаточна. ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется кормить грудью младенцев, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Репродуктивная функция

Данные о влиянии долутегравира на репродуктивную функцию мужчин и женщин отсутствуют. Исследования на животных не показали влияния долутегравира на репродуктивную функцию самцов и самок.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований, изучающих способность долутегравира влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, не проводили. Однако пациентов необходимо информировать о случаях возникновения головокружения при лечении долутегравиром. Необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных реакций при принятии решения о способности пациента управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Препарат Инстгра должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Дозы

Взрослые

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, без документально подтверждённой или клинически подозреваемой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг (1 таблетка) для перорального применения 1 раз в сутки.

Препарат можно применять 2 раза в сутки при одновременном применении с некоторыми препаратами, такими как эфавиренц, невирапин, типранавир/ритонавир или рифампицин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (документально подтверждённой или клинически подозреваемой)

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки. При принятии решения о применении долутегравира у таких пациентов необходимо учитывать резистентность к ингибиторам интегразы (см. подраздел «Фармакодинамика»).

Пропущенная доза

Если пациент пропустил дозу препарата, он должен принять её как можно скорее, если до следующего приёма остаётся более 4 часов. Если до следующего приёма остаётся менее 4 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу, а должен вернуться к обычному режиму дозирования.

Дети в возрасте от 12 лет

Для детей (в возрасте от 12 до 17 лет, масса тела которых составляет не менее 40 кг), инфицированных ВИЧ-1, без резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы, рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 1 раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Имеется ограниченное количество данных по применению долутегравира у пациентов в возрасте 65 лет и старше. Нет доказательств необходимости применения иной дозы у пожилых пациентов по сравнению с более молодыми взрослыми (см. раздел «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность

Коррекция дозы не требуется у пациентов с лёгкой, умеренной или тяжёлой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин, не находящиеся на диализе). Данные по пациентам, находящимся на диализе, отсутствуют, однако существенных различий в фармакокинетике у этой группы пациентов не ожидается (см. раздел «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность

Коррекция дозы не требуется у пациентов с лёгкой или умеренной степенью печеночной недостаточности (класс А или В по шкале Чайлда-Пью). Данные по пациентам с тяжёлой степенью печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлда-Пью) отсутствуют, поэтому долутегравир следует применять с осторожностью у таких пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Пероральное применение. Препарат можно применять независимо от приёма пищи (см. раздел «Фармакокинетика»). При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы препарат следует применять одновременно с приёмом пищи, чтобы повысить его эффективность, особенно у пациентов с мутациями Q148 (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети

Препарат применяют у детей в возрасте от 12 лет. Безопасность и эффективность применения долутегравира у детей в возрасте до 12 лет или с массой тела менее 40 кг не изучались. При наличии резистентности к ингибиторам интегразы данных недостаточно для рекомендации применения долутегравира детям.

Передозировка

На данный момент опыт передозировки долутегравира ограничен.

Симптомы. На основании ограниченного опыта применения однократных высоких доз (до 250 мг здоровым добровольцам) не было выявлено других специфических симптомов или признаков, кроме тех, которые указаны как побочные реакции.

Лечение. Специфического лечения при передозировке долутегравиром не существует. В случае передозировки пациент должен получать симптоматическое лечение с соответствующим наблюдением, если это необходимо. Поскольку долутегравир в значительной степени связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что он будет существенно удаляться при гемодиализе.

Побочные реакции.

Обзор профиля безопасности

Наиболее тяжелой нежелательной реакцией, наблюдавшейся у отдельных пациентов, была реакция повышенной чувствительности, включавшая сыпь и тяжелое поражение печени (см. раздел «Особенности применения»). Нежелательными реакциями, наиболее часто возникавшими во время лечения, были тошнота (13 %), диарея (18 %) и головная боль (13 %).

Нежелательные реакции указаны по системам органов, классам органов. Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥ 1/10 000 – < 1/1000), очень редко (< 1/10 000).

Таблица 2

*См. ниже в подразделе «Некоторые нежелательные реакции».

Некоторые нежелательные реакции

Изменения показателей лабораторных биохимических анализов

Повышение уровня сывороточного креатинина возникало в течение первой недели лечения долутегравиром и сохранялось в течение 48 недель. Через 48 недель лечения отмечалось среднее отклонение от исходного показателя, составлявшее 9,96 мкмоль/л. Повышение уровня креатинина было схожим при различных фоновых режимах. Эти изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отражают изменений скорости клубочковой фильтрации. Сопутствующая инфекция вирусом гепатита В или С

В исследованиях фазы III пациентам с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В и/или С разрешалось участвовать при условии, что исходные биохимические показатели функции печени не превышали верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 5 раз. В целом профиль безопасности у пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В и/или С был аналогичен профилю безопасности у пациентов без сопутствующей инфекции вирусом гепатита В или С, хотя патологически изменённые показатели АЛТ и АСТ были выше в подгруппе с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В и/или С во всех группах лечения. Повышение биохимических показателей функции печени, соответствующее синдрому иммунной реактивации, наблюдалось у некоторых пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В и/или С в начале лечения долутегравиром, особенно у тех, у кого было прекращено лечение гепатита В (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом на начальной стадии АРТ может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось о случаях аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Грейвса, однако время возникновения заболеваний, о которых сообщалось, было более вариабельным, и эти явления могут возникать спустя много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Метаболические показатели

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела, а также повышение уровня липидов и глюкозы в крови (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

На основании ограниченных данных у детей в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 40 кг не было зарегистрировано дополнительных типов нежелательных реакций, кроме определённых у взрослых.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 30, 90 или 180 таблеток в пластиковом контейнере.

По 30, 90 или 180 таблеток в пластиковом контейнере, по 1 пластиковому контейнеру в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Emcure Pharmaceuticals Ltd.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Участок № P-1 и P-2, ИТВТ Парк, Фаза II, МИДС, Хиндибуди, Пуна - 411 057, Махараштра, Индия.