Instgra
UcraniaContenido
INSTRUCCIÓN PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO INSTGRA
Composición:
Principio activo: dolutegravir;
1 tableta contiene dolutegravir sodio equivalente a 50 mg de dolutegravir;
Excipientes: manitol (E 421), celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica (tipo A), povidona, estearilfumarato sódico, recubrimiento Opadry II Blue 85F505121: alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), macrogol, talco, lac índigocarmín (E 132).
Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.
Propiedades físicas y químicas principales: tabletas redondas, recubiertas con película de color azul claro, con el grabado «HP» en un lado y «526» en el otro.
Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos antivirales para uso sistémico. Antivirales de acción directa. Otros antivirales. Código ATC J05A X12.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinámica.
Mecanismo de acción
El dolutegravir inhibe la integrasa del VIH al unirse al centro activo de la enzima integrasa, bloqueando así la etapa de integración del ácido desoxirribonucleico retroviral (ADN), fundamental en el ciclo de replicación del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
Actividad antiviral en combinación con otros medicamentos antivirales
No se observó ningún efecto antagónico in vitro cuando se combinó dolutegravir con otros fármacos antirretrovirales estudiados: estavudina, abacavir, efavirenz, nevirapina, lopinavir, amprenavir, enfuvirtida, maraviroc y raltegravir. Tampoco se observó ningún efecto antagónico entre dolutegravir y adéfovir, y la ribavirina no tuvo un impacto apreciable sobre la acción del dolutegravir.
Farmacocinética.
La farmacocinética del dolutegravir es similar en personas sanas y en personas infectadas por el VIH. La variabilidad farmacocinética del dolutegravir es baja o moderada. En estudios de fase I realizados con voluntarios sanos, el coeficiente de variación (CV) para el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) y la concentración máxima (Cmax) osciló entre aproximadamente el 20 % y el 40 %, mientras que la concentración al final del intervalo de dosificación (Cτ) varió entre el 30 % y el 65 % en todos los estudios. La variabilidad farmacocinética del dolutegravir fue mayor en pacientes infectados por el VIH en comparación con voluntarios sanos. La variabilidad intra-paciente (CVw%) es más baja que la variabilidad inter-paciente.
Absorción
El dolutegravir se absorbe rápidamente tras la administración oral, con un tiempo medio para alcanzar la concentración máxima (Tmax) de 2-3 horas tras la ingestión de la tableta. La ingesta de alimentos aumentó el grado y ralentizó la velocidad de absorción del dolutegravir. La biodisponibilidad del dolutegravir depende de la composición de los alimentos: comidas con bajo, medio y alto contenido de grasas aumentaron la AUC(0-∞) del dolutegravir en un 33 %, 41 % y 66 %, aumentaron la Cmax en un 46 %, 52 % y 67 %, y prolongaron el Tmax hasta 3, 4 y 5 horas, respectivamente, en comparación con las 2 horas en ayunas. Este aumento en los parámetros farmacocinéticos puede ser clínicamente relevante en pacientes con cierta resistencia a los fármacos de la clase de inhibidores de la integrasa. Por tanto, se recomienda administrar dolutegravir con alimentos a pacientes infectados por el VIH con resistencia a los inhibidores de la integrasa (véase la sección «Posología y forma de administración»). No se determinó la biodisponibilidad absoluta del dolutegravir.
Distribución
El dolutegravir presenta una elevada capacidad de unión (> 99 %) a las proteínas del plasma sanguíneo, según datos obtenidos in vitro. El volumen aparente de distribución es de 17-20 l en pacientes infectados por el VIH, según análisis poblacional de farmacocinética. Las relaciones generales de concentración de radiactividad asociada al fármaco en sangre y plasma oscilan entre 0,441 y 0,535, lo que indica un mínimo vínculo de la radiactividad con los componentes celulares de la sangre. La fracción no unida de dolutegravir en el plasma aumenta con niveles bajos de albúmina sérica (< 35 g/l), lo que puede observarse en pacientes con insuficiencia hepática de grado moderado.
El dolutegravir se detecta en el líquido cefalorraquídeo (LCR). En 13 pacientes previamente no tratados y actualmente en un régimen estable de dolutegravir en combinación con abacavir/lamivudina, la concentración media de dolutegravir en el LCR fue de 18 ng/ml (nivel comparable al de la fracción no unida en plasma y superior a la IC50).
El dolutegravir se detecta en las vías genitales de hombres y mujeres. La AUC en secreciones cervicovaginales, tejido cervical y tejido vaginal representó entre el 6 % y el 10 % del valor correspondiente en plasma en estado de equilibrio. La AUC en semen y tejido rectal fue del 7 % y 17 %, respectivamente, del valor correspondiente en plasma en estado de equilibrio.
Biotransformación
El dolutegravir se metaboliza principalmente mediante glucuronización por la enzima UGT1A1 y, en menor medida, por la CYP3A. El dolutegravir circula principalmente en el plasma; la excreción renal de la sustancia activa sin cambios es muy baja (< 1 % de la dosis). El 53 % de la dosis total administrada por vía oral se excreta sin cambios en las heces. No se sabe si esto se debe completamente o parcialmente al fármaco no absorbido o a la excreción biliar del conjugado de glucurónido, que posteriormente podría descomponerse liberando el compuesto original en la luz intestinal. El 32 % de la dosis total administrada por vía oral se excreta en la orina como glucurónido de dolutegravir (18,9 % de la dosis total), metabolito de N-dealquilación (3,6 % de la dosis total) y metabolito formado por oxidación en el carbono bencílico (3 % de la dosis total).
Interacción con medicamentos
In vitro, el dolutegravir no mostró inhibición directa o débil (IC50 > 50 μM) sobre las enzimas del citocromo P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridín difosfato-glucuronosiltransferasa (UGT)1A1 o UGT2B7, ni sobre los transportadores Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 o MRP4. In vitro, el dolutegravir no induce las enzimas CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. Según estos datos, no se espera que el dolutegravir influya sobre la farmacocinética de otros medicamentos que sean sustratos de estas enzimas o transportadores principales (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
In vitro, el dolutegravir no fue sustrato de OATP1B1, OATP1B3 u OCT1 humano.
Eliminación
El periodo de semieliminación del dolutegravir es de aproximadamente 14 horas. El aclaramiento aparente total del fármaco desde el plasma (CL/F) es de aproximadamente 1 l/hora en pacientes infectados por el VIH, según análisis poblacional de farmacocinética. Linealidad/no linealidad
La linealidad de la farmacocinética del dolutegravir depende de la dosis y de la forma farmacéutica. Tras la administración oral, el dolutegravir muestra una farmacocinética no lineal con un aumento menor del contenido del fármaco en plasma proporcional a la dosis entre 2 mg y 100 mg, aunque el aumento de la concentración de dolutegravir es proporcional a la dosis entre 25 mg y 50 mg (para las tabletas). Tras la administración de 50 mg dos veces al día, la concentración durante 24 horas se duplicó aproximadamente en comparación con la dosis de 50 mg una vez al día.
Relación entre farmacocinética y farmacodinámica
En un estudio aleatorizado para determinar la dosis óptima, pacientes infectados por el VIH-1 recibieron dolutegravir como monoterapia (ING111521). Se observó una rápida y dependiente de la dosis actividad antiviral, con una reducción media de ARN del VIH-1 de 2,5 log10 el día 11 para la dosis de 50 mg. Esta respuesta antiviral se mantuvo durante 3-4 días tras la administración de la última dosis en el grupo que recibió 50 mg.
Poblaciones especiales
Pediatría
La farmacocinética del dolutegravir en 10 niños infectados por el VIH-1, de 12 años o más, que recibían terapia antirretroviral, muestra que una dosis oral de dolutegravir de 50 mg una vez al día produce concentraciones comparables a las observadas en adultos que recibieron dolutegravir 50 mg una vez al día.
Pacientes de edad avanzada
El análisis poblacional de la farmacocinética del dolutegravir utilizando datos de adultos infectados por el VIH-1 mostró ausencia de impacto clínicamente relevante de la edad sobre la concentración de dolutegravir.
Los datos farmacocinéticos del dolutegravir en pacientes mayores de 65 años son limitados. Insuficiencia renal
El aclaramiento renal de la sustancia activa sin cambios es una vía secundaria de eliminación del dolutegravir. Se realizó un estudio de farmacocinética del dolutegravir en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) y voluntarios sanos del grupo control. La concentración de dolutegravir disminuyó aproximadamente un 40 % en pacientes con insuficiencia renal grave. El mecanismo de este fenómeno es desconocido. No se considera necesaria la ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. No se ha estudiado el dolutegravir en pacientes sometidos a diálisis.
Insuficiencia hepática
El dolutegravir se metaboliza y elimina principalmente por vía hepática. Se administró una dosis única de dolutegravir de 50 mg a 8 pacientes con insuficiencia hepática de grado moderado (clase B según la escala de Child-Pugh) y a 8 voluntarios sanos del grupo control. Aunque la concentración total de dolutegravir en plasma fue similar, en pacientes con insuficiencia hepática de grado moderado se observó un aumento de la concentración de dolutegravir no unido entre 1,5 y 2 veces en comparación con voluntarios sanos del grupo control. No se considera necesaria la ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se ha estudiado el impacto de la insuficiencia hepática grave sobre la farmacocinética del dolutegravir.
Características clínicas.
Indicaciones.
El medicamento Instgra está indicado en combinación con otros medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de adultos y niños a partir de 12 años de edad infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento. Administración concomitante con medicamentos que tengan una ventana terapéutica estrecha y que sean sustratos del transportador de cationes orgánicos 2 (OCT2), incluyendo, sin limitarse a, fampridina (también conocida como dalfampridina) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).
Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.
Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética de dolutegravir
En caso de resistencia a medicamentos de la clase de inhibidores de la integrasa, debe evitarse cualquier factor que reduzca la concentración de dolutegravir.
Dolutegravir se elimina principalmente por metabolismo mediado por la enzima UGT1A1. Dolutegravir también es sustrato de UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp y BCRP (proteína de resistencia al cáncer de mama). Por lo tanto, los medicamentos que inducen estas enzimas pueden reducir la concentración plasmática de dolutegravir y disminuir su efecto terapéutico (ver tabla 1). La administración concomitante de dolutegravir con otros medicamentos que inhiben estas enzimas puede aumentar la concentración plasmática de dolutegravir (ver tabla 1).
La absorción de dolutegravir se reduce con ciertos medicamentos antiácidos (ver tabla 1).
Efecto de dolutegravir sobre la farmacocinética de otros medicamentos
In vivo, dolutegravir no afecta al midazolam, un marcador del CYP3A4. Basándose en datos in vivo e in vitro, no se espera que dolutegravir afecte la farmacocinética de medicamentos que sean sustratos de cualquier enzima o transportador principales, tales como CYP3A4, CYP2C9 y P-gp.
In vitro, dolutegravir inhibe la proteína renal transportadora de cationes orgánicos 2 (OCT2) y el transportador múltiple de medicamentos y de toxinas de extrusión 1 (MATE-1). In vivo, en pacientes se ha observado una reducción del aclaramiento de creatinina entre 10‑14 % (la fracción secretora depende del transportador OCT2 y MATE-1). In vivo, dolutegravir puede aumentar la concentración plasmática de medicamentos cuya eliminación depende de OCT2 o MATE-1, tales como dofetilida y metformina (ver tabla 1 y sección «Contraindicaciones»).
In vitro, dolutegravir inhibe los transportadores renales de captación de sustratos, los transportadores de aniones orgánicos (OAT1) y OAT3. Dado el escaso efecto del sustrato tenofovir sobre la farmacocinética de OAT in vivo, es poco probable la inhibición de OAT1 in vivo. La inhibición de OAT3 no ha sido estudiada in vivo. Dolutegravir puede aumentar la concentración plasmática de medicamentos cuya eliminación depende de OAT3.
Las interacciones establecidas y potenciales con ciertos medicamentos antirretrovirales y otros medicamentos se indican en la tabla 1, donde el aumento se indica con el símbolo ↑, la disminución con ↓, la ausencia de cambios con ↔, el área bajo la curva de concentración-tiempo con AUC, la concentración máxima registrada con Cmax y la concentración al final del intervalo de dosificación con Cτ.
Tabla 1
Interacción de medicamentos
| Grupos de medicamentos |
Interacción, valor medio geométrico del cambio (%) |
Recomendaciones para la administración concomitante |
| Medicamentos antivirales contra el VIH-1 |
||
| Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa |
||
| Etravirina (sin inhibidores de proteasa potenciados) |
Dolutegravir ↓ AUC ↓ 71 % Cmax ↓ 52 % Cτ ↓ 88 % Etravirina ↔ (estimulación de las enzimas UGT1A1 y CYP3A) |
Etravirina sin inhibidores de proteasa potenciados reduce la concentración plasmática de dolutegravir. La dosis recomendada de dolutegravir es de 50 mg dos veces al día durante el tratamiento con etravirina sin inhibidores de proteasa potenciados. No se debe administrar dolutegravir con etravirina sin el uso simultáneo de atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir o lopinavir/ritonavir en pacientes con resistencia a los inhibidores de la integrasa (ver más abajo en la tabla 1) |
| Lopinavir/ ritonavir + etravirina |
Dolutegravir ↔ AUC ↑ 11 % Cmax ↑ 7 % Cτ ↑ 28 % LPV ↔ RTV ↔ |
No se requiere ajuste de dosis |
| Darunavir/ ritonavir + etravirina |
Dolutegravir ↓ AUC ↓ 25 % Cmax ↓ 12 % Cτ ↓ 36 % DRV ↔ RTV ↔ |
No se requiere ajuste de dosis |
| Efavirenz |
Dolutegravir ↓ AUC ↓ 57 % Cmax ↓ 39 % Cτ ↓ 75 % Efavirenz ↔ (control histórico) (estimulación de las enzimas UGT1A1 y CYP3A) |
La dosis recomendada de dolutegravir es de 50 mg dos veces al día cuando se administra concomitantemente con efavirenz. Si existe resistencia a los inhibidores de la integrasa, se deben considerar combinaciones alternativas que no incluyan efavirenz |
| Nevaripina |
Dolutegravir ↓ (no estudiado, se espera una reducción similar a la observada con efavirenz debido a la inducción) |
La dosis recomendada de dolutegravir es de 50 mg dos veces al día cuando se administra concomitantemente con nevirapina. Si existe resistencia a los inhibidores de la integrasa, se deben considerar combinaciones alternativas que no incluyan nevirapina |
| Rilpivirina |
Dolutegravir ↔ AUC ↑ 12 % Cmax ↑ 13 % Cτ ↑ 22 % Rilpivirina ↔ |
No se requiere ajuste de dosis |
| Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa |
||
| Tenofovir |
Dolutegravir ↔ AUC ↑ 1 % Cmax ↓ 3 % Cτ ↓ 8 % Tenofovir ↔ |
No se requiere ajuste de dosis |
| Inhibidores de proteasa |
||
| Atazanavir |
Dolutegravir ↑ AUC ↑ 91 % Cmax ↑ 50 % Cτ ↑ 180 % Atazanavir ↔ (control histórico) (inhibición de las enzimas UGT1A1 y CYP3A) |
No se requiere ajuste de dosis |
| Atazanavir/ ritonavir |
Dolutegravir ↑ AUC ↑ 62 % Cmax ↑ 34 % Cτ ↑ 121 % Atazanavir ↔ Ritonavir ↔ (inhibición de las enzimas UGT1A1 y CYP3A) |
No se requiere ajuste de dosis |
| Tipranavir/ ritonavir (TPV+RTV) |
Dolutegravir ↓ AUC ↓ 59 % Cmax ↓ 47 % Cτ ↓ 76 % (estimulación de las enzimas UGT1A1 y CYP3A) |
La dosis recomendada de dolutegravir es de 50 mg dos veces al día cuando se administra concomitantemente con tipranavir/ritonavir en ausencia de resistencia a los inhibidores de la integrasa. Si existe resistencia a los inhibidores de la integrasa, debe evitarse esta combinación |
| Fosamprenavir/ ritonavir (FPV+RTV) |
Dolutegravir↓ AUC ↓ 35 % Cmax ↓ 24 % Cτ ↓ 49 % (estimulación de las enzimas UGT1A1 y CYP3A) |
No se requiere ajuste de dosis en ausencia de resistencia a los inhibidores de la integrasa. Si existe resistencia a los inhibidores de la integrasa, se deben considerar combinaciones alternativas que no incluyan fosamprenavir/ritonavir |
| Darunavir/ ritonavir |
Dolutegravir ↓ AUC ↓ 22 % Cmax ↓ 11 % C24 ↓ 38 % (estimulación de las enzimas UGT1A1 y CYP3A) |
No se requiere ajuste de dosis |
| Lopinavir/ ritonavir |
Dolutegravir ↔ AUC ↓ 4 % Cmax ↔ 0 % C24 ↓ 6 % |
No se requiere ajuste de dosis |
| Otros medicamentos antivirales |
||
| Daclatasvir |
Dolutegravir ↔ Cmax ↑ 29 % Cτ ↑ 45 % Daclatasvir ↔ |
Daclatasvir no modifica significativamente la concentración plasmática de dolutegravir. Dolutegravir no modifica la concentración plasmática de daclatasvir. No se requiere ajuste de dosis |
| Otros medicamentos |
||
| Medicamentos anticonvulsivantes |
||
| Carbamazepina |
Dolutegravir ↓ AUC ↓ 49 % Cmax ↓ 33 % Cτ ↓ 73 % |
La dosis recomendada de dolutegravir es de 50 mg dos veces al día cuando se administra concomitantemente con carbamazepina. En pacientes con resistencia a los inhibidores de la integrasa, se deben considerar, siempre que sea posible, medicamentos alternativos a la carbamazepina |
| Oxcarbazepina, fenitoína, fenobarbital |
Dolutegravir ↓ (no estudiado, se espera reducción debido a la estimulación de las enzimas UGT1A1 y CYP3A; se espera una disminución de la exposición similar a la observada con carbamazepina) |
La dosis recomendada de dolutegravir es de 50 mg dos veces al día cuando se administra concomitantemente con estos inductores del metabolismo. En pacientes con resistencia a los inhibidores de la integrasa, se deben considerar combinaciones alternativas a estos inductores del metabolismo, siempre que sea posible |
| Bloqueadores de canales de potasio |
||
| Fampridina (también conocida como dalfampridina) |
Fampridina ↑ |
La administración concomitante de dolutegravir puede provocar convulsiones debido al aumento de la concentración plasmática de fampridina por inhibición del transportador OCT2. La administración concomitante no ha sido estudiada y está contraindicada. |
| Antifúngicos azólicos |
||
| Cetoconazol, fluconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol |
Dolutegravir ↔ (no estudiado) |
No se requiere ajuste de dosis. Según datos de otros inhibidores de CYP3A4, no se espera un aumento significativo |
| Productos a base de plantas |
||
| Hiperico |
Dolutegravir ↓ (no estudiado, se espera reducción debido a la estimulación de las enzimas UGT1A1 y CYP3A; se espera una disminución de la exposición similar a la observada con carbamazepina) |
La dosis recomendada de dolutegravir es de 50 mg dos veces al día cuando se administra concomitantemente con hiperico. En pacientes con resistencia a los inhibidores de la integrasa, se deben considerar combinaciones alternativas que no incluyan hiperico, siempre que sea posible |
| Antiácidos y complementos nutricionales |
||
| Antiácidos que contienen magnesio/aluminio |
Dolutegravir ↓ AUC ↓ 74 % Cmax ↓ 72 % (unión por complejación con iones polivalentes) |
Los antiácidos que contienen magnesio/aluminio deben administrarse separadamente de dolutegravir (al menos 2 horas después o 6 horas antes de su ingestión) |
| Complementos nutricionales con calcio |
Dolutegravir ↓ AUC ↓ 39 % Cmax ↓ 37 % C24 ↓ 39 % (unión por complejación con iones polivalentes) |
Los complementos nutricionales con calcio, hierro o multivitamínicos deben administrarse separadamente de dolutegravir (al menos 2 horas después o 6 horas antes de su ingestión) |
| Complementos nutricionales con hierro |
Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54 % Cmax ↓ 57 % C24 ↓ 56 % (unión por complejación con iones polivalentes) |
|
| Multivitamínicos |
Dolutegravir ↓ AUC ↓ 33 % Cmax ↓ 35 % C24 ↓ 32 % (unión por complejación con iones polivalentes) |
|
| Corticosteroides |
||
| Prednisona |
Dolutegravir ↔ AUC ↑ 11 % Cmax ↑ 6 % Cτ ↑ 17 % |
No se requiere ajuste de dosis |
| Medicamentos antidiabéticos |
||
| Metformina |
Metformina ↑ Con administración concomitante de dolutegravir a dosis de 50 mg una vez al día Parámetros de metformina: AUC ↑ 79 % Cmax ↑ 66 % Con administración concomitante de dolutegravir a dosis de 50 mg dos veces al día Parámetros de metformina: AUC ↑ 145 % Cmax ↑ 111 % |
Se debe considerar el ajuste de la dosis de metformina al iniciar y al finalizar la administración concomitante con dolutegravir para mantener el control glucémico. En pacientes con insuficiencia renal moderada, se debe considerar el ajuste de la dosis de metformina cuando se administra concomitantemente con dolutegravir, ya que el aumento de la concentración de metformina incrementa el riesgo de acidosis láctica en estos pacientes (ver sección «Precauciones de uso») |
| Medicamentos antituberculosos |
||
| Rifampicina |
Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54 % Cmax ↓ 43 % Cτ ↓72 % (estimulación de las enzimas UGT1A1 y CYP3A) |
La dosis recomendada de dolutegravir es de 50 mg dos veces al día cuando se administra concomitantemente con rifampicina en ausencia de resistencia a los inhibidores de la integrasa. Si existe resistencia a los inhibidores de la integrasa, debe evitarse esta combinación (ver sección «Precauciones de uso») |
| Rifabutina |
Dolutegravir ↔ AUC ↓ 5 % Cmax ↑ 16 % Cτ ↓ 30 % (estimulación de las enzimas UGT1A1 y CYP3A) |
No se requiere ajuste de dosis |
| Anticonceptivos orales |
||
| Ethinilestradiol (EE) y norélgestromina (NGMN) |
Dolutegravir ↔ EE ↔ AUC ↑ 3 % Cmax ↓ 1 % NGMN ↔ AUC ↓ 2 % Cmax ↓ 11 % |
Dolutegravir no tiene efecto farmacodinámico sobre la hormona luteinizante (LH), la hormona foliculoestimulante (FSH) ni la progesterona. No se requiere ajuste de dosis de anticonceptivos orales cuando se administran concomitantemente con dolutegravir |
| Analgésicos |
||
| Metadona |
Dolutegravir ↔ Metadona ↔ AUC ↓ 2 % Cmax ↔ 0 % Cτ ↓ 1 % |
No se requiere ajuste de dosis de ninguno de los medicamentos |
Niños
Los estudios de interacción se realizaron únicamente en adultos.
Características de uso.
Aunque se ha demostrado que la supresión eficaz del virus mediante medicamentos antirretrovirales reduce significativamente el riesgo de transmisión sexual, no puede descartarse completamente el riesgo residual. Es necesario tomar medidas preventivas para evitar la transmisión del virus de acuerdo con las recomendaciones nacionales.
Resistencia a los inhibidores de la integrasa, motivo de especial preocupación
Al tomar la decisión de utilizar dolutegravir en caso de resistencia a los inhibidores de la integrasa, debe tenerse en cuenta que la actividad de dolutegravir se reduce significativamente en pacientes infectados con cepas virales que presentan mutaciones secundarias Q148 + ≥ 2 de G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (véase la sección «Farmacodinamia»). No está claro en qué medida dolutegravir proporciona eficacia adicional en presencia de esta resistencia a los inhibidores de la integrasa.
Reacciones de hipersensibilidad
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad con dolutegravir, caracterizadas por erupciones cutáneas, alteraciones sistémicas y, en ocasiones, disfunción orgánica, incluyendo reacciones graves hepáticas. Debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con dolutegravir y otros medicamentos sospechosos de causar reacciones de hipersensibilidad si aparecen signos o síntomas de dichas reacciones (incluyendo erupciones graves o erupciones acompañadas de aumento de enzimas hepáticas, fiebre, malestar general, fatiga, dolor muscular o articular, formación de ampollas, lesiones en la boca, conjuntivitis, hinchazón facial, eosinofilia, angioedema, entre otros). Debe vigilarse el estado clínico, incluyendo análisis de transaminasas hepáticas y bilirrubina. La demora en la interrupción del tratamiento con dolutegravir u otros principios activos sospechosos tras la aparición de una reacción de hipersensibilidad puede provocar una reacción alérgica potencialmente mortal.
Síndrome de reactivación inmune
En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TAR) puede aparecer una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales, provocando manifestaciones clínicas graves o empeoramiento de síntomas. Estas reacciones se observan generalmente durante las primeras semanas o meses tras iniciar la TAR. Ejemplos típicos incluyen retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o focales y neumonía por Pneumocystis jirovecii. Deben evaluarse todos los síntomas inflamatorios y, si es necesario, iniciarse tratamiento. También se han notificado enfermedades autoinmunes (como la enfermedad de Graves) que pueden aparecer durante la reconstrucción del sistema inmune. Sin embargo, el momento de aparición de estas enfermedades es más variable, y pueden manifestarse varios meses después del inicio del tratamiento.
En algunos pacientes con coinfección por virus de la hepatitis B y/o C se ha observado un aumento de los parámetros bioquímicos de función hepática al comienzo del tratamiento con dolutegravir. Se recomienda el control de los parámetros bioquímicos de función hepática en pacientes con coinfección por virus de la hepatitis B y/o C. Debe tenerse especial precaución al iniciar o mantener un tratamiento eficaz contra la hepatitis B cuando se comienza un tratamiento basado en dolutegravir en pacientes con coinfección por el virus de la hepatitis B (véase la sección «Reacciones adversas»).
Infecciones oportunistas
Debe advertirse a los pacientes de que dolutegravir o cualquier otro medicamento antirretroviral no cura la infección por VIH y de que pueden desarrollar infecciones oportunistas y otras complicaciones relacionadas con el VIH. Por tanto, los pacientes deben permanecer bajo estrecha vigilancia clínica por médicos con experiencia en el tratamiento de enfermedades asociadas con la infección por VIH.
Interacción con otros medicamentos
En caso de resistencia a los inhibidores de la integrasa, debe evitarse cualquier factor que disminuya el efecto de dolutegravir. Entre estos factores se incluye la administración concomitante de medicamentos que reducen la concentración de dolutegravir (como antiácidos que contienen magnesio/aluminio, suplementos con hierro y calcio, polivitamínicos, estimulantes, etravirina (sin inhibidores de proteasas potenciados), tipranavir/ritonavir, rifampicina, hipérico y ciertos antiepilépticos) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»). Dolutegravir aumenta la concentración de metformina. Puede ser necesaria una ajuste de la dosis de metformina al inicio y al finalizar el tratamiento combinado con dolutegravir y metformina para mantener el control glucémico (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»). La metformina se elimina por los riñones, por lo que es importante controlar la función renal durante el tratamiento combinado con dolutegravir. La combinación de estos medicamentos puede aumentar el riesgo de acidosis láctica en pacientes con insuficiencia renal moderada (estadio 3a, aclaramiento de creatinina de 45-59 ml/min), por lo que se recomienda especial atención. El médico debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de metformina.
Osteonecrosis
Aunque la etiología de la osteonecrosis se considera multifactorial (incluyendo el uso de corticosteroides, bifosfonatos, consumo de alcohol, inmunosupresión grave e índice de masa corporal elevado), se han notificado casos de esta enfermedad en pacientes con infección por VIH en estadio avanzado y/o con exposición prolongada a TAR. Debe advertirse a los pacientes que consulten a su médico si experimentan dolor articular, rigidez o dificultad para moverse.
Peso corporal y parámetros metabólicos
Durante la terapia antirretroviral puede producirse un aumento de peso corporal y niveles elevados de lípidos y glucosa en sangre. Estos cambios pueden estar parcialmente relacionados con el control de la enfermedad y con cambios en el estilo de vida. En cuanto al aumento de lípidos, en algunos casos se ha demostrado un efecto del tratamiento, aunque no hay pruebas concluyentes de una relación entre el aumento de peso y el tratamiento. El monitoreo de lípidos y glucosa en sangre debe realizarse según las recomendaciones para el tratamiento del VIH. Los trastornos del metabolismo lipídico deben tratarse según los requisitos clínicos.
Lamivudina y dolutegravir
En dos estudios aleatorizados grandes y doble ciego, GEMINI 1 y GEMINI 2 (véase la sección «Propiedades farmacológicas»), se evaluó un régimen de dos componentes con dolutegravir 50 mg una vez al día y lamivudina 300 mg una vez al día. Este régimen está indicado únicamente para el tratamiento de la infección por VIH-1 en ausencia de resistencia conocida o sospechada a los inhibidores de la integrasa o a lamivudina.
Información importante sobre excipientes
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, prácticamente carece de sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Mujeres en edad fértil
A las mujeres en edad fértil debe aconsejárseles sobre el riesgo potencial de defectos del tubo neural (véase más abajo) antes de iniciar dolutegravir, y advertírseles sobre la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos eficaces.
Si una mujer planea quedar embarazada, deben evaluarse los beneficios y riesgos del tratamiento con dolutegravir.
Embarazo
En un estudio de vigilancia de resultados perinatales en Botsuana se observó un ligero aumento de defectos del tubo neural: se registraron 7 casos de defectos del tubo neural entre 3591 partos (0,19 %; IC 95 %: 0,09 %, 0,40 %) en madres que siguieron un régimen que incluía dolutegravir desde el momento de la concepción, en comparación con 21 casos entre 19 361 partos (0,11 %; IC 95 %: 0,07 %, 0,17 %) en madres que siguieron un régimen sin dolutegravir desde el momento de la concepción.
En el mismo estudio, dos recién nacidos cuyas madres tomaron dolutegravir durante el embarazo presentaron defectos del tubo neural entre 4448 partos (0,04 %), en comparación con 5 casos entre 6748 partos (0,07 %) en madres que siguieron un régimen sin dolutegravir.
La frecuencia de defectos del tubo neural en la población general oscila entre 0,5 y 1 caso por cada 1000 nacidos (0,05-0,1 %). La mayoría de los defectos del tubo neural ocurren durante las primeras 4 semanas del desarrollo embrionario tras la concepción (aproximadamente a las 6 semanas después de la última menstruación). Si se confirma el embarazo durante el primer trimestre mientras se está tratando con dolutegravir, debe evaluarse el balance beneficio-riesgo del tratamiento y considerarse la posibilidad de cambiar a otro régimen antirretroviral, teniendo en cuenta la semana de gestación y el período crítico de desarrollo del defecto del tubo neural. Los datos analizados en el registro de uso de medicamentos antirretrovirales durante el embarazo (Antiretroviral Pregnancy Registry) no indican un riesgo aumentado de malformaciones mayores en más de 600 mujeres que tomaron dolutegravir durante el embarazo. Sin embargo, estos datos son insuficientes para descartar completamente el riesgo de defectos del tubo neural. En estudios de toxicidad reproductiva en animales, dolutegravir no mostró efectos adversos sobre el desarrollo fetal, incluyendo defectos del tubo neural. Dolutegravir atraviesa la placenta en animales.
Más de 1000 resultados de exposición a dolutegravir durante el segundo y tercer trimestre indican ausencia de riesgo aumentado de toxicidad feto/neonatal. Dolutegravir puede usarse durante el segundo y tercer trimestre del embarazo únicamente si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto.
Período de lactancia
Dolutegravir se excreta en la leche materna humana en cantidades pequeñas. No hay suficiente información sobre el efecto de dolutegravir en recién nacidos/lactantes. A las mujeres infectadas por el VIH no se les recomienda amamantar bajo ninguna circunstancia para evitar la transmisión del VIH.
Función reproductiva
No existen datos sobre el efecto de dolutegravir sobre la función reproductiva en hombres y mujeres. Los estudios en animales no mostraron efecto de dolutegravir sobre la función reproductiva de machos y hembras.
Capacidad para conducir y utilizar máquinas.
No se han realizado estudios que evalúen la capacidad de dolutegravir para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o utilizar maquinaria. Sin embargo, debe informarse a los pacientes sobre la posibilidad de mareos durante el tratamiento con dolutegravir. Debe tenerse en cuenta el estado clínico del paciente y el perfil de reacciones adversas al tomar decisiones sobre su capacidad para conducir o utilizar maquinaria.
Vía de administración y dosis
El medicamento Instgra debe ser prescrito por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.
Dosis
Adultos
Pacientes infectados por VIH-1 sin resistencia documentada o clínicamente sospechada a los medicamentos de la clase de inhibidores de la integrasa
La dosis recomendada de dolutegravir es de 50 mg (1 comprimido) por vía oral una vez al día.
El medicamento puede administrarse dos veces al día cuando se utiliza concomitantemente con ciertos fármacos, como efavirenz, nevirapina, tipranavir/ritonavir o rifampicina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Pacientes infectados por VIH-1 con resistencia a los inhibidores de la integrasa (documentada o clínicamente sospechada)
La dosis recomendada de dolutegravir es de 50 mg (1 comprimido) dos veces al día. Al tomar la decisión de utilizar dolutegravir en estos pacientes, debe tenerse en cuenta la resistencia a los inhibidores de la integrasa (ver subsección «Farmacodinámica»).
Dosis olvidada
Si el paciente olvida tomar una dosis, debe tomarla tan pronto como sea posible, siempre que la siguiente dosis no deba tomarse dentro de las próximas 4 horas. Si la siguiente dosis debe tomarse dentro de las próximas 4 horas, el paciente no debe tomar la dosis olvidada y debe continuar con su horario habitual de dosificación.
Niños a partir de 12 años
Para niños (de 12 a 17 años de edad, con un peso corporal de al menos 40 kg) infectados por VIH-1 sin resistencia a los inhibidores de la integrasa, la dosis recomendada de dolutegravir es de 50 mg una vez al día.
Pacientes de edad avanzada
Hay una cantidad limitada de datos sobre el uso de dolutegravir en pacientes de 65 años o más. No existen evidencias de que los pacientes de edad avanzada requieran una dosis diferente a la de los adultos más jóvenes (ver sección «Farmacocinética»).
Insuficiencia renal
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min, que no estén en diálisis). No existen datos en pacientes en diálisis, aunque no se esperan diferencias significativas en la farmacocinética en esta población (ver sección «Farmacocinética»).
Insuficiencia hepática
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clase A o B según la clasificación de Child-Pugh). No existen datos en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según Child-Pugh), por lo que dolutegravir debe usarse con precaución en estos pacientes (ver sección «Farmacocinética»).
Vía de administración
Vía oral. El medicamento puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos (ver sección «Farmacocinética»). Si existe resistencia a los inhibidores de la integrasa, el medicamento debe administrarse concomitantemente con alimentos para aumentar su efecto, especialmente en pacientes con mutaciones Q148 (ver sección «Farmacocinética»).
Niños
El medicamento está indicado para niños a partir de 12 años. La seguridad y eficacia de dolutegravir en niños menores de 12 años o con peso corporal inferior a 40 kg no han sido estudiadas. Si existe resistencia a los inhibidores de la integrasa, no hay suficientes datos para recomendar el uso de dolutegravir en niños.
Sobredosificación
Actualmente, la experiencia con sobredosis de dolutegravir es limitada.
Síntomas
Basándose en la experiencia limitada con dosis únicas altas (hasta 250 mg en voluntarios sanos), no se han observado síntomas ni signos específicos adicionales a los descritos como reacciones adversas.
Tratamiento
No existe un tratamiento específico para la sobredosis de dolutegravir. En caso de sobredosis, el paciente debe recibir tratamiento sintomático y vigilancia adecuada, según sea necesario. Dado que dolutegravir se une en gran medida a las proteínas plasmáticas, es poco probable que sea eliminado significativamente mediante hemodiálisis.
Reacciones adversas.
Perfil de seguridad resumido
La reacción adversa más grave observada en algunos pacientes fue una reacción de hipersensibilidad que incluía erupción cutánea y afectación hepática grave (ver sección «Instrucciones de uso»). Las reacciones adversas que se presentaron con mayor frecuencia durante el tratamiento fueron náuseas (13 %), diarrea (18 %) y cefalea (13 %).
Las reacciones adversas se indican por órganos y sistemas orgánicos. La frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 - < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 - < 1/100), raras (≥ 1/10 000 - < 1/1000), muy raras (< 1/10 000).
Tabla 2
| Sistemas del organismo |
Frecuencia |
Reacciones adversas |
| Del sistema inmune |
no frecuente |
sensibilidad aumentada, síndrome de reactivación inmune (ver sección «Instrucciones especiales»)* |
| Del sistema psíquico |
frecuente |
insomnio, pesadillas patológicas, depresión, ansiedad |
| no frecuente |
ideas suicidas o intentos de suicidio (especialmente en pacientes con antecedentes de depresión o trastorno psiquiátrico), ataque de pánico |
|
| Del sistema nervioso |
muy frecuente |
dolor de cabeza |
| frecuente |
mareo |
|
| Del sistema digestivo |
muy frecuente |
náuseas, diarrea |
| frecuente |
vómitos, flatulencia, dolor en la parte superior del abdomen, dolor abdominal, sensación de malestar abdominal |
|
| Del hígado y de las vías biliares |
no frecuente |
hepatitis |
| raro |
insuficiencia hepática aguda |
|
| De la piel y del tejido subcutáneo |
frecuente |
erupción cutánea, prurito |
| Alteraciones generales y en el lugar de administración |
frecuente |
cansancio |
| Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio |
frecuente |
aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST), aumento de los niveles de creatinfosfocinasa (CK) |
| Del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo |
no frecuente |
artralgia, mialgia |
*Véase más abajo en la sección «Algunas reacciones adversas».
Algunas reacciones adversas
Cambios en los parámetros de los análisis bioquímicos de laboratorio
Se observó un aumento del nivel sérico de creatinina durante la primera semana de tratamiento con dolutegravir, que se mantuvo durante 48 semanas. A las 48 semanas de tratamiento, la desviación media respecto al valor inicial fue de 9,96 µmol/l. El aumento de los niveles de creatinina fue similar con independencia del régimen de fondo. Estos cambios no se consideran clínicamente relevantes, ya que no reflejan cambios en la tasa de filtración glomerular.
Infección concomitante por virus de la hepatitis B o C
En los estudios de Fase III se permitió la inclusión de pacientes con infección concomitante por el virus de la hepatitis B y/o C, siempre que los parámetros bioquímicos iniciales de función hepática no superaran en más de cinco veces el límite superior normal (LSN). En general, el perfil de seguridad en pacientes con infección concomitante por el virus de la hepatitis B y/o C fue similar al perfil de seguridad en pacientes sin infección concomitante por el virus de la hepatitis B o C, aunque los valores anormales de ALT y AST fueron más elevados en el subgrupo con infección concomitante por el virus de la hepatitis B y/o C en todos los grupos de tratamiento. Se observó un aumento de los parámetros bioquímicos de función hepática, correspondiente al síndrome de reactivación inmune, en algunos pacientes con infección concomitante por el virus de la hepatitis B y/o C al inicio del tratamiento con dolutegravir, especialmente en aquellos en los que se había interrumpido el tratamiento contra la hepatitis B (véase la sección «Precauciones de uso»).
Síndrome de reconstitución inmune
En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave al inicio de la TARV, puede aparecer una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales. También se han notificado enfermedades autoinmunes, como la enfermedad de Graves; sin embargo, el momento de aparición notificado es más variable, y estos fenómenos pueden ocurrir varios meses después del inicio del tratamiento (véase la sección «Precauciones de uso»).
Parámetros metabólicos
Durante la terapia antirretroviral puede producirse un aumento de la masa corporal, así como un incremento de los niveles de lípidos y glucosa en sangre (véase la sección «Precauciones de uso»).
Pacientes pediátricos
A partir de datos limitados en niños a partir de 12 años de edad con un peso corporal de al menos 40 kg, no se han identificado tipos adicionales de reacciones adversas más allá de los descritos en adultos.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa o de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en la siguiente dirección: https://aisf.dec.gov.ua
Duración de la validez. 2 años.
Condiciones de almacenamiento.
Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original.
Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.
Envase.
30, 90 o 180 comprimidos en un recipiente de plástico.
30, 90 o 180 comprimidos en un recipiente de plástico, con 1 recipiente de plástico en un estuche de cartón.
Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante.
Emcure Pharmaceuticals Ltd.
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.
Parcela nº P-1 y P-2, ITBT Park, Fase II, MIDC, Hinjewadi, Pune - 411 057, Maharashtra, India.