Dolutegravir

ISTRUZIONE per l'uso del medicinale DOLUTEGRAVIR (DOLUTEGRAVIR)

Composizione:

principio attivo: dolutegravir;

1 compressa contiene 50 mg di dolutegravir sotto forma di sodio dolutegravir;

eccipienti: mannite (E 421), cellulosa microcristallina, povidone, stearilfumarato sodico, sodio carbossimetilamido amilico;

rivestimento del rivestimento della compressa: Opadry II Brown 85F565096 (alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), PEG 3350, talco, ossido di ferro rosso (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rotonde biconvesse, rivestite con film, di colore rosso-bruno. Con impresso «T over 50» su un lato e liscio sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antivirali per uso sistemico. Agenti antivirali ad azione diretta. Altri agenti antivirali. Dolutegravir.

Codice ATC J05A X12.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Dolutegravir inibisce l'integrasi dell'HIV legandosi al sito attivo dell'enzima integrasi e bloccando la fase di integrazione del DNA retrovirale, essenziale per il ciclo replicativo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

Attività antivirale in colture cellulari.

L'indice IC50 di dolutegravir su diversi ceppi di laboratorio utilizzando PBMC era di 0,5 nM, mentre con cellule MT-4 variava da 0,7 a 2 nM. Valori simili di IC50 sono stati osservati con isolati cellulari senza differenze significative tra i sottotipi; su un pannello di 24 isolati di HIV-1 dei cladi A, B, C, D, E, F e G e gruppo O, il valore medio di IC50 era di 0,2 nM (intervallo 0,02-2,14). Il valore medio di IC50 per 3 isolati di HIV-2 era di 0,18 nM (intervallo 0,09-0,61).

Attività antivirale in combinazione con altri agenti antivirali.

Non sono stati osservati effetti antagonisti in vitro quando dolutegravir è stato utilizzato in combinazione con altri farmaci antiretrovirali studiati: stavudina, abacavir, efavirenz, nevirapina, lopinavir, amprenavir, enfuvirtide, maraviroc e raltegravir. Inoltre, non sono stati osservati effetti antagonisti tra dolutegravir e adefovir, mentre ribavirina non ha avuto un impatto visibile sull'effetto di dolutegravir.

Variazione della concentrazione inibitoria nel siero umano.

Nel 100% di siero umano, si è osservata una variazione media di 75 volte della concentrazione inibitoria (IC) di dolutegravir, portando a un valore di IC90 corretto per il legame proteico pari a 0,064 µg/ml.

Resistenza.

Resistenza in vitro.

Per studiare lo sviluppo della resistenza in vitro, sono stati utilizzati passaggi seriali. Utilizzando il ceppo di laboratorio HIV III, durante 112 giorni di passaggi, le mutazioni sono apparse lentamente, con sostituzioni nei punti S153Y e F, portando a un massimo di variazione di sensibilità pari a 4 (intervallo 2-4). Queste mutazioni non sono state osservate in pazienti trattati con dolutegravir durante studi clinici. Nel ceppo NL432 sono state osservate le mutazioni E92Q (FC 3) e G193E (anche FC 3). La mutazione E92Q è stata osservata in pazienti con resistenza preesistente a raltegravir che successivamente hanno ricevuto dolutegravir (classificata come mutazione secondaria per dolutegravir).

In ulteriori esperimenti con colture del sottotipo B, la mutazione R263K è stata osservata in tutte e cinque le colture (dopo 20 settimane o più). Nei sottotipi C (n=2) e A/G (n=2), la sostituzione R263K nell'integrasi è stata osservata in una coltura, mentre G118R in due colture. La mutazione R263K è stata riportata in due pazienti che ricevevano terapia antiretrovirale senza inibitori di integrasi (INI) con sottotipi B e C, ma senza impatto sulla sensibilità a dolutegravir in vitro. La mutazione G118R riduceva la sensibilità a dolutegravir in mutanti diretti al sito (FC 10), ma non è stata osservata in pazienti trattati con dolutegravir nello studio di Fase III.

Le mutazioni primarie per raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q e T66I) non hanno influenzato la sensibilità in vitro a dolutegravir come singole mutazioni. Quando mutazioni classificate come secondarie, associate agli inibitori di integrasi (per raltegravir/elvitegravir), venivano aggiunte a queste mutazioni primarie in esperimenti con mutanti diretti al sito, la sensibilità a dolutegravir rimaneva invariata (FC < 2 rispetto al "wild type"), tranne nei casi di mutazioni Q148, in cui in combinazione con note mutazioni secondarie si osservava un valore FC di 5-10 o superiore. L'impatto delle mutazioni Q148 (H/R/K) è stato confermato anche in esperimenti di passaggio con mutanti diretti al sito. In passaggi seriali con il ceppo NL432, partendo da mutanti diretti al sito con mutazioni occulte N155H o E92Q, non è stata osservata resistenza (valore FC invariato, vicino a 1). D'altro canto, partendo da mutanti diretti al sito con mutazioni occulte Q148H (FC 1), si sono osservate diverse mutazioni secondarie con successivo aumento del valore FC a >10.

Non è stato definito un valore fenotipico clinicamente significativo (FC rispetto al "wild type"); la resistenza genotipica si è dimostrata un indicatore prognostico migliore dell'esito.

705 colture resistenti a raltegravir sono state analizzate per la sensibilità a dolutegravir. Dolutegravir ha mostrato un valore FC ≤ 10 nel 94% delle 705 colture cliniche.

Resistenza in vivo.

In pazienti precedentemente non trattati che hanno ricevuto dolutegravir in combinazione con due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) negli studi di Fase IIb e Fase III, non è stata osservata insorgenza di resistenza ai farmaci della classe degli inibitori di integrasi o della classe NRTI (n = 1118, follow-up da 48 a 96 settimane). In pazienti precedentemente non trattati che hanno assunto la combinazione dolutegravir + lamivudina negli studi GEMINI per 96 settimane (n = 716), non è stata osservata resistenza alla classe degli inibitori di integrasi o alla classe NRTI.

In pazienti con precedente fallimento terapeutico, non trattati con inibitori di integrasi (studio SAILING), sostituzioni nell'integrasi sono state osservate in 4 su 354 pazienti (follow-up di 48 settimane) che ricevevano dolutegravir in combinazione con un regime di base (RB) scelto dall'investigatore. Di questi quattro pazienti, due avevano una sostituzione unica R263K nell'integrasi con un valore massimo FC di 1,93, uno aveva una sostituzione polimorfica V151V/I con un valore massimo FC di 0,92 e un altro aveva mutazioni preesistenti nell'integrasi, ritenuto esposto precedentemente a inibitori di integrasi o infettato da un virus resistente a tali inibitori. La mutazione R263K è stata anche isolata in vitro (vedi sopra).

In presenza di resistenza alla classe degli inibitori di integrasi (studio VIKING-3), a 24 settimane in 32 pazienti (tutti trattati con dolutegravir 50 mg due volte al giorno + farmaci di base ottimizzati) con fallimento virologico definito dal protocollo (PDVF), sono state identificate le seguenti mutazioni con genotipi appaiati: L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4), N155H (n=1) ed E157E/Q (n=1). La resistenza agli inibitori di integrasi sviluppatasi durante il trattamento si manifesta generalmente in pazienti con mutazione Q148 in anamnesi (livello basale o controllo storico). In altri cinque pazienti con PDVF tra 24 e 28 settimane, e in due di questi cinque, sono state osservate mutazioni insorte durante il trattamento. Le mutazioni insorte durante il trattamento, o combinazioni di mutazioni: L74I (n=1), N155H (n=2).

Nello studio VIKING-4, dolutegravir (in combinazione con un trattamento di base ottimizzato) è stato somministrato a soggetti con resistenza genotipica primaria agli inibitori di integrasi rilevata durante lo screening (n = 30). Durante il trattamento sono emerse le stesse mutazioni osservate nello studio VIKING-3.

Effetto sull'elettrocardiogramma.

Alla dose circa tripla rispetto alla dose raccomandata di dolutegravir, non è stato osservato alcun effetto sull'intervallo QT.

Efficacia e sicurezza clinica.

Pazienti precedentemente non trattati

L'efficacia di dolutegravir in pazienti con infezione da HIV precedentemente non trattati è confermata dai dati analizzati a 96 settimane provenienti da due studi randomizzati, internazionali, in doppio cieco controllati verso principio attivo (SPRING-2 [ING113086] e SINGLE [ING114467]), dai dati a 96 settimane di uno studio aperto, randomizzato, controllato attivamente FLAMINGO (ING114915) e da dati aggiuntivi della fase aperta dello studio SINGLE fino a 144 settimane. L'efficacia di dolutegravir in combinazione con lamivudina negli adulti è dimostrata dai dati a 96 settimane di due studi randomizzati, multicentrici, in doppio cieco di non-inferiorità GEMINI-1 (204861) e GEMINI-2 (205543), della durata di 148 settimane.

Nello studio SPRING-2 sono stati randomizzati 822 adulti che hanno ricevuto almeno una dose di dolutegravir 50 mg una volta al giorno o raltegravir (RAL) 400 mg due volte al giorno. Entrambi i farmaci sono stati somministrati con ABC/3TC (abacavir/lamivudina) o TDF/FTC. Le caratteristiche basali dei pazienti erano: età media di 36 anni, il 14% erano donne, il 15% appartenevano a razze non caucasiche, l'11% era coinfetto da virus dell'epatite B e/o C e il 2% apparteneva alla classe C secondo la classificazione del CDC (Centro per il Controllo e la Prevenzione delle Malattie degli Stati Uniti). Queste caratteristiche erano simili nei gruppi di trattamento.

Nello studio SINGLE sono stati randomizzati 833 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di dolutegravir 50 mg una volta al giorno in combinazione con la combinazione fissa abacavir-lamivudina (DTG + ABC/3TC) oppure la combinazione fissa efavirenz-tenofovir-emtricitabina (EFV/TDF/FTC). Le caratteristiche basali dei pazienti erano: età media di 35 anni, il 16% erano donne, il 32% appartenevano a razze non caucasiche, il 7% era coinfetto da virus dell'epatite C e il 4% apparteneva alla classe C secondo la classificazione del CDC. Queste caratteristiche erano simili nei gruppi di trattamento.

Gli endpoint primari e altri risultati degli studi SPRING-2 e SINGLE a 48 settimane (inclusi i risultati per le principali variabili indipendenti di base) sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1

Risposta al trattamento nei pazienti negli studi SPRING-2 e SINGLE a 48 settimane (algoritmo Snapshot, < 50 copie/ml)

* Bilanciato per i fattori iniziali di stratificazione.

† Include i pazienti che hanno modificato la terapia con un nuovo farmaco di una classe diversa o con una terapia non consentita dal protocollo, o a causa di mancata efficacia entro la settimana 48 (solo per lo studio SPRING-2), nonché i pazienti che hanno interrotto il trattamento entro la settimana 48 a causa di mancata risposta o perdita di efficacia, e i pazienti che hanno avuto ≥ 50 copie nell’intervallo della settimana 48.

‡ La differenza media bilanciata tra i gruppi di trattamento è risultata statisticamente significativa (p < 0,001).

A settimana 48, Dolutegravir si è dimostrato non inferiore a raltegravir e nello studio SINGLE Dolutegravir + ABC/3TC ha superato efavirenz/TDF/FTC (p=0,003), vedere tabella 1. Nello studio SINGLE, il tempo medio per raggiungere la soppressione virale è stato più breve con Dolutegravir (28 contro 84 giorni, p < 0,0001; l’analisi era predefinita e corretta per la molteplicità).

A settimana 96, i risultati sono coerenti con quelli ottenuti a settimana 48. Nello studio SPRING-2, Dolutegravir si è dimostrato non inferiore a raltegravir (soppressione virale nell’81% contro il 76% dei pazienti) con un incremento medio dei linfociti CD4 di 276 contro 264 cellule/mm³, rispettivamente. Nello studio SINGLE, Dolutegravir + ABC/3TC ha ulteriormente superato EFV/TDF/FTC (soppressione virale nell’80% contro il 72%, differenza di trattamento 8,0% (2,3; 13,8), p=0,006), con un incremento medio corretto dei linfociti CD4 di 325 contro 281 cellule/mm³, rispettivamente.

A settimana 144, nella fase aperta dello studio SINGLE, il controllo virologico è stato mantenuto: nel gruppo Dolutegravir con ABC/3TC era del 71%, superiore al gruppo EFV/TDF/FTC (63%), con una differenza tra i gruppi del 8,3 (2,0; 14,6).

In uno studio aperto, randomizzato e attivamente controllato, FLAMINGO (ING114915), 484 adulti infetti da HIV-1, mai trattati con terapia antiretrovirale, sono stati randomizzati a ricevere uno dei due regimi terapeutici: Dolutegravir 50 mg una volta al giorno (n = 242) oppure darunavir/ritonavir (DRV/r) 800 mg / 100 mg una volta al giorno (n = 242), in entrambi i casi associati ad ABC/3TC o TDF/FTC. All’inizio dello studio, l’età media dei pazienti era di 34 anni, il 15% erano donne, il 28% apparteneva a razze non caucasiche, il 10% era infetto da epatite B con o senza infezione concomitante da epatite C e il 3% apparteneva alla classe C secondo la classificazione CDC; queste caratteristiche erano simili nei gruppi di trattamento. La soppressione virologica (RNA HIV-1 < 50 copie/ml) nel gruppo Dolutegravir (90%) è risultata superiore a quella nel gruppo DRV/r (83%) a settimana 48. La differenza corretta nella proporzione e l’IC 95% erano del 7,1% (0,9; 13,2), p=0,025. A settimana 96, la soppressione virologica nel gruppo Dolutegravir (80%) è risultata superiore a quella nel gruppo DRV/r (68%), con una differenza tra i gruppi [DTG-(DRV+RTV)] del 12,4%; IC 95%: [4,7; 20,2].

Negli studi gemelli randomizzati in doppio cieco della durata di 148 settimane, GEMINI-1 (204861) e GEMINI-2 (205543), 1.433 adulti infetti da HIV-1, mai trattati in precedenza con terapia antiretrovirale, sono stati randomizzati in due gruppi di trattamento: un regime a due componenti — Dolutegravir 50 mg + lamivudina 300 mg una volta al giorno — oppure un regime a tre componenti — Dolutegravir 50 mg una volta al giorno in associazione con una dose fissa di tenofovir/emtricitabina (TDF/FTC). Gli studi hanno incluso soggetti con livelli di RNA HIV-1 nel plasma compresi tra 1.000 e ≤ 500.000 copie/ml, determinati durante lo screening. Al momento dell’inclusione negli studi, secondo un’analisi combinata, l’età media dei pazienti era di 33 anni, il 15% erano donne, il 31% apparteneva a razze non caucasiche, il 6% aveva coinfezione da epatite C e il 9% presentava uno stadio III secondo la classificazione CDC. Circa un terzo dei pazienti era infetto da sottotipi non-B di HIV; le caratteristiche delle popolazioni erano simili nei gruppi sottoposti a trattamenti diversi. A settimana 48, la soppressione della viremia (RNA HIV-1 <50 copie/ml) nel gruppo di pazienti che assumevano Dolutegravir + lamivudina non è risultata inferiore a quella del gruppo che assumeva Dolutegravir + tenofovir/emtricitabina (TDF/FTC), come mostrato in tabella 2. I risultati dell’analisi combinata sono coerenti con quelli degli studi singoli, nei quali è stato raggiunto l’obiettivo primario (differenza nella proporzione con RNA HIV-1 <50 copie/ml nel plasma a settimana 48, basata sull’algoritmo "snapshot"). La differenza corretta è stata di –2,6% (IC 95%: –6,7; 1,5) nello studio GEMINI-1 e di –0,7% (IC 95%: –4,3; 2,9) nello studio GEMINI-2, con un limite predefinito di non inferiorità del 10%.

Tabella 2

Risposta (<50 copie/ml, analisi snapshot) negli studi GEMINI-1 e GEMINI-2 — dati combinati.

a Aggiustato per i fattori di stratificazione basali: RNA HIV-1 nel plasma (≤ 100.000 copie/ml rispetto a >100.000 copie/ml) e conteggio di cellule CD4+ (≤ 200 cellule/mm3 rispetto a >200 cellule/mm3).

b Reintegrazione confermata di RNA HIV-1 nel plasma sanguigno ≥ 200 copie/ml dopo precedente soppressione confermata a <200 copie/ml.

Alla settimana 96 dello studio, i valori nel gruppo trattato con la combinazione dolutegravir + lamivudina (86 % < 50 copie/ml di RNA HIV-1 nel plasma sanguigno [analisi combinata]) non differivano da quelli nel gruppo trattato con la combinazione dolutegravir + dose fissa di tenofovir/emtricitabina (90 % < 50 copie/ml di RNA HIV-1 nel plasma sanguigno [analisi combinata]). La differenza aggiustata è stata di –3,4 % (IC 95 %: –6,7; 0,0). I risultati dell’analisi combinata corrispondevano ai risultati degli studi singoli, nei quali è stata raggiunta l’endpoint secondario (differenza nella proporzione di pazienti con < 50 copie/ml di RNA HIV-1 nel plasma sanguigno alla settimana 96 basata sull’algoritmo Snapshot). La differenza aggiustata è stata di –4,9 (IC 95 %: –9,8; 0,0) nello studio GEMINI-1 e di –1,8 (IC 95 %: –6,4; 2,7) nello studio GEMINI-2, con un limite predefinito di non inferiorità pari a –10 %. L’aumento medio del conteggio delle cellule T CD4+ alla settimana 96 è stato di 269 nel gruppo trattato con la combinazione dolutegravir + lamivudina e di 259 nel gruppo trattato con la combinazione dolutegravir + dose fissa di tenofovir/emtricitabina (FTC/TDF).

Resistenza emergente durante il trattamento in pazienti precedentemente non trattati

Alla settimana 96 negli studi SPRING-2 e FLAMINGO e alla settimana 144 di terapia nello studio SINGLE, non è stato osservato alcun caso di resistenza primaria emergente durante il trattamento ai farmaci delle classi dell’integrasi o degli inibitori della trascrittasi inversa non nucleosidici (INNT) con l’uso di dolutegravir. Un’assenza simile di resistenza è stata osservata nei pazienti che ricevevano darunavir/ritonavir nello studio FLAMINGO. Nello studio SPRING-2, in quattro pazienti trattati con raltegravir non sono state osservate mutazioni principali associate alla resistenza agli INNT e una mutazione associata alla resistenza a raltegravir; nello studio SINGLE, in sei pazienti trattati con EFV/TDF/FTC non sono emerse mutazioni associate alla resistenza agli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (INNT) e in un paziente è emersa una mutazione principale associata alla resistenza agli INNT. Durante 96 settimane negli studi GEMINI-1 e GEMINI-2 non si sono verificati casi di sviluppo di resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi o alla classe degli INNT, né nel gruppo che assumeva la combinazione dolutegravir + lamivudina (DTG + 3TC), né nel gruppo che assumeva la combinazione dolutegravir + tenofovir/emtricitabina (DTG + TDF/FTC).

Pazienti con precedente terapia fallita, non precedentemente trattati con inibitori dell’integrasi

In uno studio internazionale, multicentrico, in doppio cieco SAILING (ING111762), 719 adulti infetti da HIV, precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (ART), sono stati randomizzati per ricevere dolutegravir 50 mg una volta al giorno oppure raltegravir 400 mg due volte al giorno, in aggiunta a un regime di base scelto dall’investigatore, che poteva includere fino a 2 farmaci (incluso almeno un farmaco pienamente attivo). Le caratteristiche basali dei pazienti erano le seguenti: età media di 43 anni, 32 % di sesso femminile, 50 % di razza non caucasica, 16 % coinfetti da virus dell’epatite B e/o C e 46 % appartenenti alla classe C secondo la classificazione CDC. Tutti i pazienti presentavano resistenza ad almeno due classi di farmaci ART e il 49 % presentava resistenza a 3 classi di farmaci ART all’inizio dello studio.

I risultati dello studio SAILING alla settimana 48 (inclusi i risultati per le variabili basali principali) sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3

Risposta dei pazienti al trattamento nello studio SAILING alla settimana 48

(algoritmo Snapshot, < 50 copie/ml)

‡ Bilanciato per i fattori di stratificazione iniziali.

§ 4 pazienti sono stati esclusi dall'analisi di efficacia a causa della mancanza di dati in un centro di ricerca.

* Il punteggio genotipico di sensibilità (GSS) è stato definito come il numero totale di farmaci ART nel regime di fondo (FR) a cui le colture virali del paziente hanno mostrato sensibilità all'inizio dello studio, in base al test di resistenza genotipica.

† Altri sottotipi comprendevano: CRF (43), F1 (32), A1 (18), BF (14); tutti gli altri < 10.

Nello studio SAILING, al 48° settimana la soppressione della viremia (RNA HIV-1 < 50 copie/ml) nel gruppo Dolutegravir (71%) è risultata statisticamente superiore (p=0,03) rispetto al gruppo Raltegravir (64%).

Un numero statisticamente inferiore di pazienti ha mostrato fallimento terapeutico associato allo sviluppo di resistenza a Dolutegravir durante il trattamento (4/354, 1%) rispetto a Raltegravir (17/361, 5%) (p=0,003) (per informazioni dettagliate, vedere il paragrafo «Resistenza in vivo»).

Pazienti con pregresso fallimento terapeutico che includeva l’uso di un inibitore dell’integrasi (INI) e presenza di resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell’integrasi

In uno studio multicentrico, aperto, a singolo braccio (ING112574), pazienti adulti infettati da HIV-1, precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (ART) con risposta virologica insoddisfacente e con resistenza documentata a Raltegravir e/o Elvitegravir al momento dello studio o in anamnesi, hanno ricevuto Dolutegravir 50 mg due volte al giorno in aggiunta a un regime di fondo inefficace per 7 giorni, con successiva ottimizzazione della terapia di fondo a partire dall’8° giorno. Lo studio ha coinvolto 183 pazienti, di cui 133 presentavano resistenza agli INI al momento dello screening e 50 avevano evidenza di resistenza in anamnesi (ma non al momento dello screening). Raltegravir/Elvitegravir faceva parte del regime terapeutico attualmente inefficace in 98 dei 183 pazienti (altri avevano avuto un precedente regime inefficace). Le caratteristiche basali dei pazienti erano le seguenti: età media 48 anni, 23% donne, 29% non di razza europea, e il 20% dei pazienti era coinfetto da virus dell’epatite B e/o C. Il valore medio iniziale dei linfociti T CD4+ era di 140 cellule/mm³, la durata media della precedente ART era di 14 anni e il 56% dei pazienti apparteneva alla classe C secondo la classificazione CDC. All’inizio dello studio, i pazienti mostravano resistenza multiclasse ai seguenti farmaci ART: il 79% aveva resistenza a ≥ 2 NRTI, il 75% a ≥ 1 NNRTI e il 71% presentava ≥ 2 mutazioni principali associate alla resistenza ai PI; il 62% aveva virus non-R5.

La riduzione media dell’RNA HIV rispetto al valore basale all’8° giorno (endpoint primario) è stata di -1,4 log10 copie/ml (IC 95%: -1,3 – -1,5 log10; p<0,001). La risposta era correlata al percorso iniziale di mutazione INI, come mostrato nella Tabella 4.

Tabella 4

Risposta virologica (8° giorno) dopo 7 giorni di monoterapia funzionale in pazienti in cui RAL/EVG faceva parte del regime terapeutico attualmente inefficace, studio VIKING-3

* Di 98 pazienti in RAL/EVG come parte di una terapia attualmente fallita, 88 avevano mutazioni primarie INI rilevabili all'inizio del trattamento e all'8° giorno per la valutazione dell'RNA plasmatico del VIH.

a Compresi mutazioni primarie di resistenza all'integrasi N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

b Mutazioni secondarie G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

Nei pazienti senza mutazioni primarie rilevate all'inizio dello studio (N=60) (cioè RAL/EVG non faceva parte della terapia attualmente inefficace), si è osservata una riduzione del carico virale (1,63 log10 copie/ml all'8° giorno).

Dopo la fase di monoterapia funzionale, ai pazienti è stata offerta l'opportunità di riottimizzare la terapia di base, se possibile. La percentuale complessiva di risposta dopo 24 settimane di trattamento è stata del 69% (126/183), mantenendosi sostanzialmente stabile dopo 48 settimane – 116/183 (63%) pazienti con RNA del VIH-1 <50 copie/ml (ITT-E, algoritmo Snapshot). Escludendo i pazienti che hanno interrotto la terapia per mancata efficacia e quelli con deviazioni maggiori dal protocollo (errata somministrazione di dolutegravir, uso di farmaci vietati), la cosiddetta "popolazione di risposta virologica" (popolazione VO), la frequenza di risposta era del 75% (120/161, settimana 24) e del 69% (111/160, settimana 48).

La risposta è risultata più debole in presenza della mutazione Q148 all'inizio, specialmente se associata a ≥ 2 mutazioni secondarie (tabella 5). L'indice fenotipico di sensibilità globale (OSS) della terapia di base ottimizzata (OBR) non è stato correlato alla risposta né alla settimana 24 né alla settimana 48.

Tabella 5

Risposta al trattamento in base alla resistenza iniziale, studio VIKING-3. Popolazione VO (RNA del VIH-1 < 50 copie/ml, algoritmo Snapshot)

1 Solo dimostrazione di resistenza agli inibitori dell'integrasi in anamnesi o fenotipica.

2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

OSS: resistenza combinata genotipica e fenotipica (valutazione globale di Monogram Biosciences).

Sulla base dei dati ottenuti dallo studio VIKING-3, il valore medio di variazione del numero di linfociti T CD4+ rispetto al basale è stato di 61 cellule/mm3 alla settimana 24 e di 110 cellule/mm3 alla settimana 48.

In uno studio in doppio cieco controllato con placebo, VIKING-4 (ING116529), 30 adulti infetti da HIV-1, che ricevevano terapia antiretrovirale (ART) con resistenza genotipica primaria agli INI allo screening, sono stati randomizzati per ricevere dolutegravir 50 mg due volte al giorno o placebo e un regime di trattamento inefficace al momento per 7 giorni, seguito da una fase aperta in cui tutti i pazienti hanno ricevuto dolutegravir.

All'inizio dello studio, l'età media dei pazienti era di 49 anni, il 20% erano donne, il 58% apparteneva a razze non caucasiche e il 23% aveva coinfezione da epatite B e/o C. Il livello medio iniziale di CD4+ era di 160 cellule/mm3, la durata media della precedente ART era di 13 anni; il 63% dei partecipanti apparteneva alla classe C secondo la classificazione CDC. All'inizio dello studio, i soggetti presentavano resistenza multipla ad agenti antiretrovirali di diverse classi: l'80% aveva resistenza ad almeno due NRTI, il 73% a uno o più NNRTI, il 67% aveva almeno due mutazioni principali associate alla resistenza agli inibitori della proteasi; l'83% aveva virus non-R5. All'inizio dello studio, 16 su 30 partecipanti erano portatori del virus Q148. Il criterio principale di efficacia all'8° giorno ha mostrato che il dolutegravir alla dose di 50 mg due volte al giorno era più efficace rispetto al placebo: la differenza media corretta tra i gruppi di trattamento nella riduzione del livello di RNA HIV-1 nel plasma è stata di –1,2 log10 copie/ml (IC 95%: –1,5; –0,8 log10 copie/ml, p < 0,001). Le risposte all'8° giorno in questo studio controllato con placebo corrispondevano pienamente alle risposte nello studio VIKING-3 (senza controllo con placebo), inclusi i gruppi di resistenza iniziale agli inibitori dell'integrasi. Alla settimana 48, 12/30 (40%) dei soggetti avevano RNA HIV-1 <50 copie/ml (ITT-E, algoritmo Snapshot).

Sulla base dell'analisi combinata degli studi VIKING-3 e VIKING-4 (n = 186, popolazione VO), la percentuale di partecipanti con RNA HIV <50 copie/ml alla settimana 48 è stata del 123/186 (66%). La percentuale di partecipanti con livello di RNA HIV <50 copie/ml è stata del 96/126 (76%) tra i soggetti senza mutazione Q148, del 22/41 (54%) tra quelli con mutazione Q148 combinata con una mutazione secondaria e del 5/19 (26%) tra i partecipanti con Q148 combinata con due o più mutazioni secondarie.

Bambini

In uno studio multicentrico aperto di 48 settimane di fase I/II (P1093/ING112578) sono stati valutati i parametri di farmacocinetica, sicurezza, tollerabilità ed efficacia del dolutegravir in regime combinato in bambini infetti da HIV-1.

I soggetti sono stati suddivisi per età e hanno ricevuto dolutegravir (70 mg: 35 mg due volte al giorno, n = 1; 50 mg una volta al giorno, n = 5; 35 mg una volta al giorno, n = 6; 25 mg una volta al giorno, n = 8; 20 mg una volta al giorno, n = 3) in combinazione con un regime di base ottimizzato (OBR).

Non ci sono dati sull'uso in bambini della combinazione dolutegravir + lamivudina come schema a due componenti.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica (PK) del Dolutegravir è simile in soggetti sani e in quelli infetti da HIV. La variabilità della PK del Dolutegravir è bassa o media. Negli studi di fase I, nei volontari sani, il CVb% per AUC e Cmax variava da ~20 a 40%, mentre il Cτ variava da 30 a 65% in tutti gli studi. La variabilità della PK del dolutegravir è stata più elevata nei pazienti infetti da HIV rispetto ai volontari sani. La variabilità intra-paziente (CVw%) è più bassa rispetto alla variabilità inter-paziente.

I dati di bioequivalenza per le compresse da 50 mg rispetto a 5 compresse da 10 mg non sono equivalenti. Pertanto, non è possibile sostituire il regime da 50 mg una volta al giorno con 5 compresse da 10 mg una volta al giorno.

Assorbimento

Il dolutegravir viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale con un Tmax medio di 2-3 ore dopo l'assunzione della compressa.

L'assunzione di cibo aumenta il grado e rallenta la velocità di assorbimento del dolutegravir. La biodisponibilità del dolutegravir dipende dalla composizione degli alimenti: alimenti a basso, medio e alto contenuto di grassi aumentano l'AUC(0-∞) del dolutegravir rispettivamente del 33%, 41% e 66%, aumentano la Cmax rispettivamente del 46%, 52% e 67% e prolungano il Tmax a 3, 4 e 5 ore rispetto alle 2 ore in condizioni di digiuno. Tale aumento dei parametri farmacocinetici può essere clinicamente rilevante in pazienti con resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi. Pertanto, il Dolutegravir deve essere somministrato con il cibo ai pazienti infetti da HIV con resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

La biodisponibilità assoluta del dolutegravir non è stata determinata.

Distribuzione

Il dolutegravir ha un'elevata capacità di legame (> 99%) alle proteine plasmatiche, come stabilito dai dati in vitro. Il volume apparente di distribuzione è di 17-20 l in pazienti infetti da HIV, sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione. I rapporti totali tra concentrazioni di radioattività legata al farmaco nel sangue e nel plasma variano tra 0,441 e 0,535, indicando un legame minimo della radioattività ai componenti cellulari del sangue. La frazione non legata di Dolutegravir nel plasma aumenta con bassi livelli di albumina sierica (< 35 g/l), osservabile in pazienti con insufficienza epatica di grado moderato.

Il dolutegravir è rilevabile nel liquido cerebrospinale (CSF). In 13 pazienti precedentemente non trattati e attualmente in terapia stabile con Dolutegravir in combinazione con abacavir/lamivudina, la concentrazione di Dolutegravir nel CSF è stata mediamente di 18 ng/ml (livello corrispondente alla concentrazione della frazione non legata nel plasma e superiore all'IC50).

Il dolutegravir è rilevabile nei genitali maschili e femminili. L'AUC nelle secrezioni cervicali-vaginali, nel tessuto cervicale e nel tessuto vaginale è stata del 6-10% rispetto al valore plasmatico corrispondente, determinato a stato stazionario. L'AUC nel liquido seminale e nel tessuto rettale è stata rispettivamente del 7% e del 17% rispetto al valore plasmatico corrispondente, determinato a stato stazionario.

Biotrasformazione

Il dolutegravir è principalmente metabolizzato attraverso il processo di glucuronizzazione dall'enzima UGT1A1 e in misura minore dall'enzima CYP3A. Il dolutegravir circola principalmente nel plasma; l'escrezione renale della sostanza attiva inalterata è molto bassa (< 1% della dose). Il 53% della dose totale del farmaco somministrato per via orale viene escreto in forma inalterata nelle feci. Non è noto se ciò sia completamente o parzialmente legato al farmaco non assorbito o all'escrezione biliare del coniugato glucuronide, che può successivamente degradarsi formando il composto originale nel lume intestinale. Il 32% della dose totale del farmaco somministrato per via orale viene escreto nelle urine come glucuronide del dolutegravir (18,9% della dose totale), metabolita N-dealchilato (3,6% della dose totale) e metabolita formato attraverso ossidazione sul carbonio benzilico (3% della dose totale).

Interazione con medicinali

In vitro, il Dolutegravir non ha mostrato inibizione diretta o debole (IC50 > 50 µM) degli enzimi del citocromo P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, delle uridina difosfato-glucuronosiltransferasi (UGT)1A1 o UGT2B7, né dei trasportatori Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 o MRP4. In vitro, il Dolutegravir non induce gli enzimi CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. Sulla base di questi dati, non si prevede un impatto del dolutegravir sulla farmacocinetica di medicinali substrati di enzimi o trasportatori principali (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

In vitro, il Dolutegravir non è stato substrato di OATP1B1, OATP1B3 o OCT1 umani.

Eliminazione

Il tempo di dimezzamento del dolutegravir è di ~14 ore. La clearance apparente totale del farmaco dal plasma (CL/F) è di circa 1 l/ora in pazienti infetti da HIV, come stabilito dall'analisi farmacocinetica di popolazione.

Linearità/non linearità

La linearità della farmacocinetica del Dolutegravir dipende dalla dose e dalla forma farmaceutica. Dopo somministrazione orale della forma farmaceutica in compresse, il Dolutegravir mostra generalmente una farmacocinetica non lineare con un aumento meno che proporzionale al dosaggio del contenuto del farmaco nel plasma per dosi da 2 a 100 mg; tuttavia, l'aumento della concentrazione di Dolutegravir è proporzionale alla dose per dosi da 25 mg a 50 mg (per compresse). Con la somministrazione di 50 mg due volte al giorno, la concentrazione nell'arco delle 24 ore raddoppia approssimativamente rispetto a quella con dosaggio di 50 mg una volta al giorno.

Relazione tra farmacocinetica e farmacodinamica

In uno studio randomizzato per determinare la dose ottimale, pazienti infetti da HIV-1 hanno ricevuto Dolutegravir come monoterapia (ING111521). È stata dimostrata una rapida e dose-dipendente attività antivirale con una riduzione media di RNA HIV-1 di 2,5 log10 al giorno 11 per la dose di 50 mg. Questa risposta antivirale è stata mantenuta per 3-4 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose nel gruppo che ha ricevuto 50 mg del farmaco.

Il confronto tra dati farmacocinetici e farmacodinamici utilizzando dati combinati da diversi studi clinici in pazienti con resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi suggerisce che l'aumento della dose da 50 mg due volte al giorno a 100 mg due volte al giorno potrebbe aumentare l'efficacia del dolutegravir. Si prevede che entro 24 settimane la percentuale di pazienti con Q148 + ≥2 mutazioni secondarie tra G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (RNA HIV-1 <50 copie/ml) aumenti approssimativamente del 4-18%. Sebbene questi risultati teorici non siano stati confermati in studi clinici, l'aumento della dose potrebbe teoricamente essere considerato per il trattamento di questo gruppo di pazienti. Finché non sono disponibili dati clinici sulla sicurezza e sull'efficacia della dose di 100 mg due volte al giorno. L'assunzione concomitante di atazanavir aumenta notevolmente l'esposizione al dolutegravir, pertanto non deve essere utilizzata con l'aumento della dose di dolutegravir, poiché la sicurezza non è stata stabilita.

Gruppi particolari di pazienti

Bambini

La farmacocinetica del dolutegravir in 10 bambini di età ≥12 anni, infetti da HIV-1 e in terapia antiretrovirale, mostra che la dose orale giornaliera di dolutegravir di 50 mg una volta al giorno produce concentrazioni di dolutegravir paragonabili a quelle osservate negli adulti che ricevono dolutegravir per via orale alla dose di 50 mg una volta al giorno.

Anziani

L'analisi di popolazione della farmacocinetica del Dolutegravir, utilizzando dati di adulti infetti da HIV-1, ha mostrato l'assenza di un impatto clinicamente significativo dell'età sulla concentrazione di Dolutegravir.

I dati farmacocinetici per il Dolutegravir in pazienti di età > 65 anni sono limitati.

Insufficienza renale

La clearance renale della sostanza attiva inalterata è un percorso secondario di eliminazione del dolutegravir. Uno studio di farmacocinetica del dolutegravir è stato condotto in pazienti con grave insufficienza renale (CLcr < 30 ml/min) e in volontari sani del gruppo di controllo. La concentrazione di dolutegravir diminuiva di circa il 40% nei pazienti con grave insufficienza renale. Il meccanismo di questo fenomeno è sconosciuto. Non si ritiene necessaria alcuna correzione della dose per pazienti con insufficienza renale. Il dolutegravir non è stato studiato in pazienti in dialisi.

Insufficienza epatica

Il dolutegravir è principalmente metabolizzato ed eliminato attraverso il fegato. Una dose singola di dolutegravir 50 mg è stata somministrata a 8 pazienti con insufficienza epatica di grado moderato (classe B secondo la scala di Child-Pugh) e a 8 volontari sani del gruppo di controllo. Sebbene la concentrazione totale di dolutegravir nel plasma fosse simile, nei pazienti con insufficienza epatica di grado moderato si è osservato un aumento della concentrazione di dolutegravir non legato da 1,5 a 2 volte rispetto ai volontari sani del gruppo di controllo. Non si ritiene necessaria alcuna correzione della dose per pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o moderato. L'impatto dell'insufficienza epatica grave sulla farmacocinetica del dolutegravir non è stato studiato.

Polimorfismo degli enzimi che metabolizzano il farmaco

Non ci sono evidenze che il polimorfismo comune degli enzimi che metabolizzano il farmaco abbia un impatto clinico significativo sulla farmacocinetica del Dolutegravir. In una meta-analisi utilizzando campioni di farmacogenomica raccolti negli studi clinici tra volontari sani, gli individui con genotipi UGT1A1 (n=7) che determinano un metabolismo debole del dolutegravir avevano un clearance del dolutegravir del 32% inferiore e un'AUC del 46% superiore rispetto agli individui con genotipi associati a un metabolismo normale del farmaco tramite UGT1A1 (n=41).

Sesso

L'analisi di popolazione della PK utilizzando dati combinati di farmacocinetica da studi di fase IIb e III negli adulti non ha rilevato un impatto clinicamente significativo del sesso sulla concentrazione di dolutegravir.

Razza

L'analisi di popolazione della PK utilizzando dati combinati di farmacocinetica da studi di fase IIb e III negli adulti non ha rilevato un impatto clinicamente significativo della razza sulla concentrazione di dolutegravir.

Co-infezione da virus dell'epatite B o C

L'analisi di popolazione della farmacocinetica indica che la co-infezione da virus dell'epatite C non ha un impatto clinicamente significativo sulla concentrazione di dolutegravir. I dati su pazienti con co-infezione da virus dell'epatite B sono limitati.

Dati preclinici di sicurezza

Il dolutegravir non ha mostrato proprietà mutagene o clastogene nei test in vitro su batteri e cellule di mammiferi coltivate e nel test del micronucleo nei ratti in vivo. Il dolutegravir non ha mostrato proprietà cancerogene in studi a lungo termine su topi e ratti.

Il dolutegravir non influenza la funzione riproduttiva di ratti maschi o femmine alla dose di 1000 mg/kg/die, la dose più alta testata (24 volte superiore alla dose di 50 mg due volte al giorno utilizzata nell'uomo in pratica clinica, basata sull'indicatore AUC).

La somministrazione orale di Dolutegravir alla dose di 1000 mg/kg/die dal 6° al 17° giorno di gravidanza in femmine gravide di ratti non ha causato effetti tossici sull'organismo materno o fetale né effetti teratogeni (dose 27 volte superiore alla dose di 50 mg due volte al giorno utilizzata nell'uomo in pratica clinica, basata sull'indicatore AUC).

La somministrazione orale di dolutegravir alla dose di 1000 mg/kg/die dall'8° al 18° giorno di gravidanza in femmine gravide di conigli non ha causato effetti tossici sul feto né effetti teratogeni (dose 0,40 volte superiore alla dose di 50 mg due volte al giorno utilizzata nell'uomo in pratica clinica, basata sull'indicatore AUC). Nei conigli, effetti tossici sull'organismo materno (riduzione dell'assunzione di cibo, ridotta quantità/assenza di evacuazioni fisiologiche/diuresi, riduzione dell'aumento di peso corporeo) sono stati osservati alla dose di 1000 mg/kg (0,40 volte superiore alla dose di 50 mg due volte al giorno utilizzata nell'uomo in pratica clinica, basata sull'indicatore AUC).

L'impatto di un trattamento prolungato giornaliero con alte dosi di Dolutegravir è stato valutato in studi di tossicità con somministrazione ripetuta di dosi orali in ratti (fino a 26 settimane) e scimmie (fino a 38 settimane). In ratti e scimmie, l'effetto principale del Dolutegravir a dosi che producono un'esposizione sistemica approssimativamente 21 e 0,82 volte superiore alla dose di 50 mg due volte al giorno utilizzata clinicamente nell'uomo, basata sull'indicatore AUC, era associato a disturbi della tolleranza o irritazione del tratto gastrointestinale (GI). Poiché i disturbi della tolleranza del tratto gastrointestinale (GI) sono legati all'applicazione locale della sostanza attiva, le unità di misura mg/kg o mg/m2 sono appropriate per indicare la sicurezza per questa tossicità. I disturbi della tolleranza del tratto GI nelle scimmie si sono verificati a una dose 15 volte superiore alla dose equivalente nell'uomo espressa in mg/kg (riferita a un uomo di 50 kg) e 5 volte superiore alla dose equivalente nell'uomo espressa in mg/m2, per la dose terapeutica di 50 mg due volte al giorno.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Dolutegravir è indicato in associazione con altri medicinali antiretrovirali per il trattamento di adulti e bambini a partire dai 12 anni di età infetti dal virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

È controindicata la somministrazione concomitante con medicinali con una finestra terapeutica stretta che sono substrati del trasportatore di cationi organici 2 (OCT2), in particolare fampridina (nota anche come dalfampridina) (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazioni»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazioni.

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di dolutegravir.

In caso di resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi, è necessario evitare fattori che riducono la concentrazione di dolutegravir.

Dolutegravir viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo mediato dall'enzima UGT1A1. Dolutegravir è inoltre un substrato di UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp e BCRP (proteina di resistenza al cancro della mammella); pertanto, i medicinali che inducono questi enzimi possono ridurre la concentrazione plasmatica di dolutegravir e diminuirne l'effetto terapeutico (vedere tabella 6). La somministrazione concomitante di dolutegravir con altri medicinali che inibiscono questi enzimi può aumentare la concentrazione plasmatica di dolutegravir (vedere tabella 6).

L'assorbimento di dolutegravir è ridotto da alcuni farmaci antiacidi (vedere tabella 6).

Effetto di dolutegravir sulla farmacocinetica di altri medicinali

In vivo, dolutegravir non influenza il midazolam – marcatore CYP3A4. Sulla base di dati in vivo e in vitro, non è previsto un effetto di dolutegravir sulla farmacocinetica dei medicinali che sono substrati di enzimi o trasportatori principali, come CYP3A4, CYP2C9 e P-gp.

In vitro, dolutegravir inibisce il trasportatore renale di cationi organici 2 (OCT2) e il trasportatore multiresistente e trasportatore di tossine di estrusione 1 (MATE-1). In vivo, nei pazienti è stato osservato un calo del clearance della creatinina del 10-14% (la frazione secretoria dipende dai trasportatori OCT2 e MATE-1). In vivo, dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali il cui smaltimento dipende da OCT2 o MATE-1, come la fampridina (nota anche come dalfampridina) e la metformina (vedere tabella 6 e paragrafo «Controindicazioni»).

In vitro, dolutegravir inibisce i trasportatori renali di uptake dei substrati, i trasportatori di anioni organici (OAT1) e OAT3. Considerato il limitato effetto del tenofovir, substrato di OAT, sulla farmacocinetica di OAT in vivo, è improbabile un’inibizione di OAT1 in vivo. L’inibizione di OAT3 non è stata studiata in vivo. Dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali il cui smaltimento dipende da OAT3.

Le interazioni stabilite e potenziali con determinati medicinali antiretrovirali e altri farmaci sono elencate nella tabella 5, dove l'aumento è indicato dal simbolo ↑, la riduzione da ↓, l'assenza di variazione da ↔, l'area sotto la curva concentrazione-tempo da AUC, la concentrazione massima registrata da Cmax e la concentrazione alla fine del periodo di dosaggio da Cτ.

Tabella 6

Interazioni tra farmaci

Bambini.

Gli studi sulle interazioni sono stati condotti solo in pazienti adulti.

Caratteristiche di impiego.

Sebbene sia stato dimostrato che la soppressione efficace del virus mediante terapia antiretrovirale riduce significativamente il rischio di trasmissione sessuale, non si può escludere un rischio residuo. È necessario adottare misure preventive per prevenire la trasmissione del virus in conformità con le raccomandazioni nazionali.

Resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell’integrasi, motivo di particolare preoccupazione.

Nel decidere se utilizzare Dolutegravir in caso di resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell’integrasi, si deve considerare che l’attività di Dolutegravir è notevolmente ridotta in caso di infezione da ceppi virali che presentano mutazioni secondarie Q148+≥2 tra G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (vedere sezione «Farmacodinamica»). Non è chiaro in che misura Dolutegravir offra un’efficacia aggiuntiva in presenza di tale resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell’integrasi.

Reazioni di ipersensibilità.

Durante l’impiego di Dolutegravir sono state riportate reazioni di ipersensibilità caratterizzate da eruzioni cutanee, alterazioni sistemiche e talvolta disfunzione d’organo, inclusi gravi effetti epatici. Dolutegravir e altri farmaci sospettati di causare reazioni di ipersensibilità devono essere immediatamente interrotti se compaiono segni o sintomi di reazioni di ipersensibilità (inclusi eruzioni gravi o eruzioni accompagnate da aumento degli enzimi epatici, febbre, malessere generale, affaticamento, dolori muscolari o articolari, formazione di vesciche, lesioni orali, congiuntivite, edema facciale, eosinofilia, angioedema, ma non limitato a questi). È necessario monitorare lo stato clinico, inclusi i livelli delle aminotransferasi epatiche e della bilirubina. Il ritardo nell’interruzione del trattamento con Dolutegravir o con altri principi attivi sospettati di causare reazioni di ipersensibilità dopo l’insorgenza di tali reazioni può portare allo sviluppo di una reazione allergica potenzialmente letale.

Sindrome da riattivazione immunitaria.

Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale combinata (TARCC), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando manifestazioni cliniche gravi o un peggioramento dei sintomi. Tali reazioni sono generalmente osservate entro le prime settimane o mesi dall’inizio della TARCC. Esempi tipici includono retinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere avviato un trattamento. Sono stati inoltre riportati disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune) che si sviluppano durante il recupero immunitario. Tuttavia, il tempo di insorgenza riportato è più variabile e questi eventi possono manifestarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

In alcuni pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C, sono stati osservati aumenti dei parametri biochimici di funzionalità epatica all’inizio del trattamento con Dolutegravir. Si raccomanda il monitoraggio dei parametri biochimici di funzionalità epatica nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C. È necessaria particolare cautela all’inizio e durante la terapia di mantenimento per l’epatite B (in conformità con le linee guida vigenti) quando si inizia una terapia a base di Dolutegravir in pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Infezioni opportuniste.

I pazienti devono essere informati che Dolutegravir o qualsiasi altro farmaco antiretrovirale non cura l’infezione da HIV e che possono sviluppare infezioni opportuniste e altre complicanze associate all’infezione da HIV. Pertanto, i pazienti devono rimanere sotto stretto monitoraggio clinico da parte di medici esperti nel trattamento delle malattie associate all’infezione da HIV.

Interazioni farmacologiche.

Se un paziente presenta resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell’integrasi, è necessario evitare fattori che riducono l’effetto di Dolutegravir. Tali fattori includono l’uso concomitante di medicinali che riducono la concentrazione di Dolutegravir, come antiacidi contenenti magnesio/aluminio, integratori alimentari contenenti ferro e calcio, multivitaminici, stimolanti, etravirina (senza inibitori della proteasi potenziati), tipranavir/ritonavir, rifampicina e alcuni farmaci antiepilettici (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Dolutegravir aumenta la concentrazione di metformina. Potrebbe essere necessaria una regolazione della dose di metformina all’inizio e al termine della terapia concomitante con Dolutegravir e metformina per mantenere un adeguato controllo glicemico (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). La metformina viene eliminata dai reni, pertanto è importante monitorare la funzionalità renale durante la terapia concomitante con Dolutegravir. La combinazione di questi farmaci aumenta il rischio di acidosi lattica nei pazienti con insufficienza renale moderata (stadio 3a, clearance della creatinina [CrCl] 45–59 ml/min), pertanto si raccomanda particolare attenzione. Il medico deve considerare la possibilità di ridurre la dose di metformina.

Osteonecrosi.

Sebbene l’eziologia dell’osteonecrosi sia considerata multifattoriale (incluso l’uso di corticosteroidi, bifosfonati, consumo di alcol, grave immunosoppressione, indice di massa corporea elevato), sono stati riportati casi di questa patologia in pazienti con infezione da HIV in stadio avanzato e/o con esposizione prolungata alla TARCC. I pazienti devono essere informati della necessità di consultare un medico in caso di dolore articolare, rigidità articolare o difficoltà di movimento.

Massa corporea e parametri metabolici.

Durante la terapia antiretrovirale è possibile un aumento della massa corporea e dei livelli di lipidi e glucosio nel sangue. Tali cambiamenti possono essere in parte correlati al controllo della malattia e al cambiamento dello stile di vita. L’aumento dei livelli lipidici in alcuni casi può riflettere l’effetto del trattamento, mentre non è dimostrato un legame diretto tra terapia antiretrovirale e aumento della massa corporea. Il monitoraggio dei livelli di lipidi e glucosio nel sangue deve essere effettuato in conformità con le raccomandazioni vigenti per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere corretti in base alle esigenze cliniche.

Lamivudina e Dolutegravir.

In due grandi studi randomizzati in cieco, GEMINI-1 e GEMINI-2 (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»), è stata studiata una terapia a due componenti: Dolutegravir 50 mg una volta al giorno e lamivudina 300 mg una volta al giorno. Questo regime è indicato esclusivamente per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in assenza di resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi o alla lamivudina o sospetto di resistenza.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile.

Alle donne in età fertile deve essere informato il potenziale rischio di difetti del tubo neurale nel feto prima di iniziare il trattamento con Dolutegravir (vedere sotto) e deve essere raccomandato l’uso di metodi contraccettivi efficaci.

Se una donna prevede una gravidanza, devono essere valutati i benefici e i rischi del trattamento con Dolutegravir.

Gravidanza.

In uno studio osservazionale condotto in Botswana, che ha valutato l’impatto della terapia antiretrovirale durante la gravidanza, è stato osservato un lieve aumento della frequenza di difetti del tubo neurale: 7 casi su 3.591 parti (0,19 %; IC 95 % 0,09 %, 0,40 %) nelle donne che hanno ricevuto un regime contenente Dolutegravir dall’impianto, rispetto a 21 casi su 19.361 parti (0,11 %; IC 95 % 0,07 %, 0,17 %) nelle donne che hanno ricevuto un regime senza Dolutegravir dall’impianto.

In questo stesso studio, due neonati, le cui madri avevano assunto Dolutegravir durante la gravidanza, su 4.448 parti (0,04 %) presentavano difetti del tubo neurale, rispetto a 5 casi su 6.748 parti (0,07 %) nelle donne che avevano ricevuto regimi senza Dolutegravir.

La frequenza di difetti del tubo neurale nella popolazione generale è di 0,5–1 caso su 1.000 nati (0,05–0,1 %). La maggior parte dei difetti del tubo neurale si forma entro le prime 4 settimane di sviluppo embrionale dopo il concepimento (circa 6 settimane dopo l’ultima mestruazione). Se la gravidanza viene confermata durante il primo trimestre di trattamento con Dolutegravir, devono essere valutati i benefici e i rischi dell’assunzione di Dolutegravir e si deve considerare il passaggio ad altri regimi antiretrovirali, tenendo conto della durata della gravidanza e del periodo critico dello sviluppo del difetto del tubo neurale.

I dati del registro di casi di assunzione di farmaci antiretrovirali durante la gravidanza (Antiretroviral Pregnancy Registry), che comprendono oltre 600 donne che hanno assunto Dolutegravir durante la gravidanza, non indicano un aumento del rischio di malformazioni congenite. Tuttavia, questi dati non sono sufficienti per una valutazione definitiva del rischio di difetti del tubo neurale.

Negli studi di tossicità riproduttiva su animali, Dolutegravir non ha mostrato effetti avversi sullo sviluppo fetale, inclusi difetti del tubo neurale. Dolutegravir attraversa la placenta negli animali.

I dati relativi a oltre 1.000 casi di utilizzo di Dolutegravir durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza non indicano un aumento del rischio di tossicità fetale/neonatale. Dolutegravir può essere utilizzato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza solo se il beneficio atteso per la donna supera il rischio potenziale per il feto.

Allattamento.

Dolutegravir viene escreto nel latte materno umano in piccole quantità.

Non vi sono informazioni sufficienti sull’effetto di Dolutegravir sui neonati/lattanti.

Alle donne con infezione da HIV non è raccomandato allattare al seno in nessuna circostanza, per evitare la trasmissione dell’HIV.

Funzione riproduttiva.

Non sono disponibili dati sull’effetto di Dolutegravir sulla funzione riproduttiva negli uomini e nelle donne. Gli studi sugli animali non hanno mostrato effetti di Dolutegravir sulla funzione riproduttiva nei maschi e nelle femmine.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi specifici sull’effetto di Dolutegravir sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere informati della possibilità di capogiri durante il trattamento con Dolutegravir. Nella valutazione della capacità del paziente di guidare veicoli o di lavorare con macchinari, si deve tenere conto dello stato clinico del paziente e del profilo degli effetti indesiderati.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dolutegravir deve essere prescritto da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV.

Adulti.

Pazienti infettati da HIV-1, senza resistenza documentata o clinicamente sospetta ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi.

La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg (1 compressa) per somministrazione orale una volta al giorno.

Dolutegravir può essere somministrato due volte al giorno in associazione con alcuni farmaci (come efavirenz, nevirapina, tipranavir/ritonavir o rifampicina) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti infettati da HIV-1, con resistenza agli inibitori dell'integrasi (documentata o clinicamente sospetta).

La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg (1 compressa) due volte al giorno. In presenza di resistenza documentata a Q148 + ≥2 mutazioni secondarie G140A/C/S, E138A/K/T e L74I, nei pazienti deve essere valutata la possibilità di utilizzare dosi superiori a quelle raccomandate (nel caso in cui vengano utilizzati meno di due farmaci antiretrovirali). Ciò è dovuto alla resistenza a molti farmaci antiretrovirali (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»). Nella decisione di utilizzare dolutegravir in questi pazienti, è necessario considerare la resistenza agli inibitori dell'integrasi (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

È necessario evitare la somministrazione concomitante di dolutegravir con alcuni farmaci (come efavirenz, nevirapina, tipranavir/ritonavir o rifampicina) (vedere le sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Dose dimenticata.

Se un paziente dimentica di assumere una dose di dolutegravir, deve prenderla non appena possibile, purché la dose successiva non debba essere assunta entro le prossime 4 ore. Se la dose successiva deve essere assunta entro le prossime 4 ore, il paziente non deve assumere la dose dimenticata, ma deve tornare al normale schema posologico.

Bambini di età pari o superiore a 12 anni.

Per i bambini (di età compresa tra 12 e 18 anni, con un peso corporeo di almeno 40 kg) infettati da HIV-1, senza resistenza agli inibitori dell'integrasi, la dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg una volta al giorno.

Pazienti anziani.

I dati disponibili sull'uso di dolutegravir nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni sono limitati. Non vi sono evidenze che i pazienti anziani necessitino di una dose diversa rispetto ai pazienti adulti più giovani (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Insufficienza renale.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale da lieve a grave (clearance della creatinina < 30 ml/min, non in dialisi). Non sono disponibili dati per i pazienti in dialisi, sebbene non ci si attendano differenze nella farmacocinetica per questa popolazione (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Insufficienza epatica.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (classe A o B secondo la scala di Child-Pugh). Non sono disponibili dati per i pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la scala di Child-Pugh); pertanto, dolutegravir deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione.

Somministrazione orale.

Dolutegravir può essere assunto indipendentemente dai pasti (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»). In caso di resistenza agli inibitori dell'integrasi, dolutegravir deve essere assunto con il cibo per aumentarne l'effetto (in particolare nei pazienti con mutazioni Q148) (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Bambini.

Il medicinale è indicato per bambini di età pari o superiore a 12 anni. La sicurezza e l'efficacia di dolutegravir nei bambini di età inferiore a 12 anni o con peso corporeo inferiore a 40 kg non sono state studiate. In caso di resistenza agli inibitori dell'integrasi, i dati non sono sufficienti per raccomandare l'uso di dolutegravir nei bambini.

Sovradosaggio.

Attualmente l'esperienza relativa al sovradosaggio di dolutegravir è limitata.

Sulla base dell'esperienza limitata relativa alla somministrazione di singole dosi elevate (fino a 250 mg in volontari sani) non sono stati osservati altri sintomi o segni specifici oltre a quelli riportati come reazioni avverse. Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di dolutegravir. In caso di sovradosaggio, il paziente deve ricevere un trattamento sintomatico con il monitoraggio appropriato, se necessario. Poiché dolutegravir si lega in misura significativa alle proteine plasmatiche, è improbabile che venga eliminato in modo significativo mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Profilo di sicurezza generale.

Il profilo di sicurezza si basa sui dati aggregati degli studi clinici di Fase IIb e Fase III, che hanno coinvolto 1222 pazienti precedentemente non trattati, 357 pazienti precedentemente trattati ma non esposti a inibitori dell'integrasi e 264 pazienti con precedenti fallimenti terapeutici comprendenti l'uso di un inibitore dell'integrasi (inclusa resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi). La reazione avversa più grave osservata in singoli pazienti è stata una reazione di ipersensibilità, che comprendeva eruzione cutanea e grave compromissione epatica (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni»). Gli effetti indesiderati più comuni durante il trattamento sono stati nausea (13%), diarrea (18%) e cefalea (13%).

Il profilo di sicurezza è risultato analogo nelle diverse popolazioni di pazienti trattati sopra menzionate.

Elenco delle reazioni avverse.

Le reazioni avverse ritenute possibilmente correlate all'assunzione di Dolutegravir sono elencate per sistemi e organi e classi di organi, insieme alla frequenza assoluta di occorrenza. La frequenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 - < 1/10), non comune (≥ 1/1000 - < 1/100), raro (≥ 1/10 000 - < 1/1000), molto raro (< 1/10 000).

Tabella 7

*Vedere sotto nella sezione «Alcune reazioni avverse».

Alcune reazioni avverse

Modifiche dei parametri biochimici di laboratorio

Un aumento del livello sierico della creatinina si è verificato entro la prima settimana di trattamento con dolutegravir ed è persistito fino a 48 settimane. Dopo 48 settimane di trattamento, la variazione media rispetto al valore basale è stata di 9,96 µmol/l. L'aumento della creatinina è stato simile con diversi regimi di base. Tali modifiche non sono considerate clinicamente rilevanti poiché non riflettono cambiamenti nella velocità di filtrazione glomerulare.

Infezione concomitante da virus dell'epatite B o C

Negli studi di fase III, ai pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B e/o C era permesso partecipare purché i valori biochimici iniziali di funzionalità epatica non superassero di oltre cinque volte il limite superiore della norma. Nel complesso, il profilo di sicurezza nei pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B e/o C è risultato analogo a quello dei pazienti senza infezione concomitante da virus dell'epatite B o C, anche se nei pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B e/o C si sono osservati valori più elevati di AST e ALT rispetto ai pazienti senza tale infezione in tutti i gruppi di trattamento. Un aumento dei parametri biochimici di funzionalità epatica, compatibile con il sindromo da reazione immunitaria, è stato osservato in alcuni pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B e/o C all'inizio del trattamento con dolutegravir, specialmente in quelli in cui era stato interrotto il trattamento per l'epatite B (vedere la sezione «Informazioni importanti sull'uso del medicinale»).

Sindrome da reazione immunitaria

In pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza all'inizio della terapia antiretrovirale combinata (TARCC), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono state segnalate anche malattie autoimmuni (come la malattia di Graves e l'epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza riportato è molto variabile e tali eventi possono manifestarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere la sezione «Informazioni importanti sull'uso del medicinale»).

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale può verificarsi un aumento del peso corporeo e dei livelli ematici di lipidi e glucosio (vedere la sezione «Informazioni importanti sull'uso del medicinale»).

Bambini

Sulla base di dati limitati in bambini di età pari o superiore a 12 anni e con peso corporeo non inferiore a 40 kg, non sono state osservate reazioni avverse aggiuntive rispetto a quelle già definite negli adulti.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 30 °C, nella confezione originale.

Confezionamento. 30 compresse rivestite con film in un flacone bianco opaco in polietilene ad alta densità con tappo a vite in polipropilene dotato di sistema di chiusura di sicurezza per bambini e con pellicola protettiva in polietilene. Un flacone in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Aurobindo Pharma Limited, Unit-VII/Aurobindo Pharma Limited – Unit VII.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Special Economic Zone, TSIIC, Plot No.S1, Sy. Nos. 411, 425, 434, 435 & 458 Green Industrial Park, Polepally Village, Jedcherla Mandal, Mahaboobnagar District, Telangana State, 509302, India.