Dolutegravir

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DOLUTEGRAVIR (DOLUTEGRAVIR)

Composición:

Principio activo: dolutegravir;

1 tableta contiene 50 mg de dolutegravir en forma de sodio dolutegravir;

Excipientes: manitol (E 421), celulosa microcristalina, povidona, estearilfumarato sódico, almidón glicolato sódico;

Recubrimiento de la tableta: Opadry II Brown 85F565096 (alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), PEG 3350, talco, óxido de hierro rojo (E 172)).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Características físico-químicas principales: tabletas redondas biconvexas, recubiertas con película, de color marrón rojizo. Con la impresión «T over 50» en un lado y lisas en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antivirales para uso sistémico. Agentes antivirales de acción directa. Otros agentes antivirales. Dolutegravir.

Código ATC J05A X12.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

El dolutegravir inhibe la integrasa del VIH al unirse al centro activo de la enzima integrasa, bloqueando así la etapa de integración del ácido desoxirribonucleico (ADN) retroviral, fundamental para el ciclo de replicación del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Actividad antiviral en cultivo celular.

El valor de CI50 del dolutegravir frente a distintas cepas de laboratorio utilizando PBMC fue de 0,5 nM, y utilizando células MT-4 osciló entre 0,7 y 2 nM. Se observaron valores de CI50 similares en aislados celulares, sin diferencias significativas entre subtipos; en un panel de 24 aislados de VIH-1 de los clados A, B, C, D, E, F y G y grupo O, el valor medio de CI50 fue de 0,2 nM (rango: 0,02-2,14). El valor medio de CI50 para 3 aislados de VIH-2 fue de 0,18 nM (rango: 0,09-0,61).

Actividad antiviral en combinación con otros medicamentos antivirales.

No se observó ningún efecto antagónico in vitro cuando se combinó el dolutegravir con otros antirretrovirales estudiados: estavudina, abacavir, efavirenz, nevirapina, lopinavir, amprenavir, enfuvirtida, maraviroc y raltegravir. Además, no se observaron efectos antagónicos entre el dolutegravir y el adefovir, y la ribavirina no tuvo un efecto apreciable sobre la actividad del dolutegravir.

Cambios en la concentración inhibitoria en suero humano.

En presencia de un 100 % de suero humano, se observó un cambio promedio de 75 veces en la concentración inhibitoria (CI) del dolutegravir, resultando en una CI90 corregida por unión proteica de 0,064 µg/ml.

Resistencia.

Resistencia in vitro.

Para estudiar el desarrollo de resistencia in vitro se utilizaron pases seriados. Al utilizar la cepa de laboratorio de VIH III, durante 112 días de pases, las mutaciones aparecieron lentamente, con sustituciones en las posiciones S153Y y F, provocando un cambio máximo en la sensibilidad de 4 (rango: 2-4). Estas mutaciones no se han observado en pacientes que recibieron dolutegravir en estudios clínicos. En la cepa NL432 se observaron las mutaciones E92Q (FC 3) y G193E (también FC 3). La mutación E92Q se ha detectado en pacientes con resistencia previa al raltegravir que posteriormente recibieron dolutegravir (clasificada como mutación secundaria para dolutegravir).

En experimentos posteriores con cultivos del subtipo B, la mutación R263K se observó en los cinco cultivos (a partir de las 20 semanas o más tarde). En cultivos del subtipo C (n=2) y A/G (n=2), la sustitución R263K en la integrasa se observó en un cultivo, y G118R en dos cultivos. Se ha informado de la mutación R263K en dos pacientes que recibieron terapia antirretroviral sin haber recibido inhibidores de integrasa (INI), con subtipos B y C, pero sin impacto sobre la sensibilidad al dolutegravir in vitro. La mutación G118R redujo la sensibilidad al dolutegravir en mutantes dirigidos por sitio (FC 10), pero no se ha detectado en pacientes que recibieron dolutegravir en programas de fase III.

Las mutaciones primarias para raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q y T66I) no afectaron la sensibilidad in vitro al dolutegravir como mutaciones individuales. Cuando se añadieron mutaciones clasificadas como secundarias, asociadas con inhibidores de integrasa (para raltegravir/elvitegravir), a estas mutaciones primarias en experimentos con mutantes dirigidos por sitio, la sensibilidad al dolutegravir permaneció sin cambios (FC < 2 frente al tipo salvaje), excepto en los casos de mutaciones Q148, en los que combinadas con mutaciones secundarias conocidas se observaron valores de FC de 5-10 o superiores. El impacto de las mutaciones Q148 (H/R/K) también fue confirmado en experimentos de pases con mutantes dirigidos por sitio. En pases seriados con la cepa NL432, comenzando con mutantes dirigidos por sitio que portaban mutaciones ocultas N155H o E92Q, no se observó resistencia (los valores de FC no cambiaron, permaneciendo cercanos a 1). Por otro lado, comenzando con mutantes dirigidos por sitio que portaban mutaciones ocultas Q148H (FC 1), se observó diversidad de mutaciones secundarias con posterior aumento del valor de FC a niveles > 10.

No se ha definido un valor fenotípico clínicamente significativo (FC frente al tipo salvaje); la resistencia genotípica fue un mejor indicador pronóstico del resultado.

Se analizaron 705 cultivos resistentes al raltegravir respecto a su sensibilidad al dolutegravir. El dolutegravir mostró un valor de FC ≤ 10 en el 94 % de los 705 cultivos clínicos.

Resistencia in vivo.

En pacientes previamente no tratados que recibieron dolutegravir en combinación con dos inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTI) en las fases IIb y III, no se observó desarrollo de resistencia a los inhibidores de integrasa ni a los NRTI (n = 1118, seguimiento de 48-96 semanas). En pacientes previamente no tratados que recibieron la combinación dolutegravir + lamivudina en los estudios GEMINI durante 96 semanas (n = 716), no se observó desarrollo de resistencia a la clase de inhibidores de integrasa ni a la clase de NRTI.

En pacientes con fracaso previo al tratamiento, que no habían recibido inhibidores de integrasa (estudio SAILING), se observaron sustituciones en la integrasa en 4 de 354 pacientes (seguimiento de 48 semanas) que recibieron dolutegravir en combinación con un régimen de fondo (RF) seleccionado por el investigador. De estos cuatro pacientes, dos presentaron una sustitución única en la integrasa R263K con un valor máximo de FC de 1,93; uno presentó una sustitución polimórfica V151V/I con un valor máximo de FC de 0,92; y otro tenía mutaciones previas en la integrasa, considerándose que había recibido previamente inhibidores de integrasa o que estaba infectado con un virus resistente a estos inhibidores. La mutación R263K también fue identificada in vitro (ver más arriba).

En presencia de resistencia previa a los inhibidores de integrasa (estudio VIKING-3), en 32 pacientes con fracaso virológico definido por el protocolo (PDVF) a las 24 semanas (todos recibieron dolutegravir 50 mg dos veces al día + fármacos de fondo optimizados), se identificaron las siguientes mutaciones con genotipos emparejados: L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4), N155H (n=1) y E157E/Q (n=1). La resistencia a los inhibidores de integrasa que surge durante el tratamiento suele aparecer en pacientes con antecedentes de mutación Q148 (nivel basal o control histórico). En otros cinco pacientes con PDVF entre las semanas 24 y 28, y en dos de estos cinco, se detectaron mutaciones que surgieron durante el tratamiento. Las mutaciones emergentes durante el tratamiento, o combinaciones de mutaciones: L74I (n=1), N155H (n=2).

En el estudio VIKING-4, el dolutegravir (en combinación con tratamiento de fondo optimizado) se administró a sujetos con resistencia genotípica primaria a los inhibidores de integrasa detectada durante el cribado (n = 30). Durante el tratamiento, surgieron las mismas mutaciones que en el estudio VIKING-3.

Efecto sobre el electrocardiograma.

Al administrar una dosis aproximadamente tres veces superior a la dosis recomendada de dolutegravir, no se observó ningún efecto sobre el intervalo QT.

Eficacia y seguridad clínicas.

Pacientes previamente no tratados

La eficacia del dolutegravir en pacientes infectados por el VIH previamente no tratados se confirma mediante los resultados del análisis de datos obtenidos a las 96 semanas de dos estudios internacionales aleatorizados, doble ciego, controlados con fármaco activo (SPRING-2 [ING113086] y SINGLE [ING114467]), así como con datos de 96 semanas de un estudio aleatorizado, abierto, controlado activamente, FLAMINGO (ING114915), y datos adicionales de la fase abierta del estudio SINGLE con una duración de hasta 144 semanas. La eficacia del dolutegravir en combinación con lamivudina en adultos se demostró mediante resultados de 96 semanas dentro de dos estudios aleatorizados, multicéntricos, doble ciego, de no inferioridad, GEMINI-1 (204861) y GEMINI-2 (205543), de 148 semanas de duración.

En el estudio SPRING-2 se aleatorizaron 822 adultos, que recibieron al menos una dosis de dolutegravir 50 mg una vez al día o raltegravir (RAL) 400 mg dos veces al día. Ambos fármacos se administraron con ABC/3TC (abacavir/lamivudina) o TDF/FTC. Las características basales de los pacientes fueron: edad media de 36 años, 14 % mujeres, 15 % no caucásicos, 11 % coinfectados con virus de hepatitis B y/o C, y 2 % clasificados en clase C según la clasificación del CDC (Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU.). Estas características fueron similares entre los grupos de tratamiento.

En el estudio SINGLE se aleatorizaron 833 pacientes, que recibieron al menos una dosis de dolutegravir 50 mg una vez al día con la combinación fija abacavir-lamivudina (DTG + ABC/3TC) o con la combinación fija efavirenz-tenofovir-emtricitabina (EFV/TDF/FTC). Las características basales de los pacientes fueron: edad media de 35 años, 16 % mujeres, 32 % no caucásicos, 7 % coinfectados con virus de hepatitis C y 4 % clasificados en clase C según el CDC. Estas características fueron similares entre los grupos de tratamiento.

Los puntos finales primarios y otros resultados de SPRING-2 y SINGLE a las 48 semanas (incluyendo resultados según variables principales independientes del análisis) se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1

Respuesta de los pacientes al tratamiento en los estudios SPRING-2 y SINGLE a las 48 semanas (algoritmo Snapshot, < 50 copias/ml)

* Equilibrado para factores iniciales de estratificación.

† Incluye pacientes que cambiaron la FR a una nueva clase de fármacos o cambiaron la FR no permitida por el protocolo, o por falta de eficacia hasta la semana 48 (solo para el estudio SPRING-2), así como pacientes que interrumpieron el tratamiento antes de la semana 48 por falta o pérdida de eficacia, y pacientes que tuvieron ≥ 50 copias en la ventana de la semana 48.

‡ La diferencia media equilibrada entre los grupos de tratamiento fue estadísticamente significativa (p < 0,001).

Dolutegravir no fue inferior a raltegravir en la semana 48, y en el estudio SINGLE, dolutegravir + ABC/3TC superó a efavirenz/TDF/FTC (p=0,003), véase la tabla 1. En el estudio SINGLE, el tiempo medio hasta la supresión viral fue más corto con dolutegravir (28 frente a 84 días, p < 0,0001; el análisis fue preespecificado y ajustado por multiplicidad).

En la semana 96, los resultados fueron consistentes con los obtenidos en la semana 48. Dolutegravir en el estudio SPRING-2 no fue inferior a raltegravir (supresión viral en el 81 % frente al 76 % de los pacientes) y con un cambio medio en el recuento de linfocitos CD4 de 276 frente a 264 células/mm³, respectivamente. En el estudio SINGLE, dolutegravir + ABC/3TC siguió superando a EFV/TDF/FTC (supresión viral en el 80 % frente al 72 %, diferencia de tratamiento 8,0 % (2,3; 13,8), p=0,006), con un cambio medio ajustado en el recuento de CD4 de 325 frente a 281 células/mm³, respectivamente.

En la semana 144, durante la fase abierta del estudio SINGLE, se mantuvo la supresión virológica: en el grupo que recibió dolutegravir con ABC/3TC fue del 71 % y fue mayor que en el grupo EFV/TDF/FTC (63 %), siendo la diferencia entre grupos del 8,3 (2,0; 14,6).

En el estudio aleatorizado, controlado activamente y abierto FLAMINGO (ING114915), 484 adultos infectados con VIH-1 que no habían recibido terapia antirretroviral previa fueron aleatorizados para recibir uno de los siguientes regímenes de tratamiento: una dosis diaria de dolutegravir 50 mg (n = 242) o darunavir/ritonavir (DRV/r) 800 mg / 100 mg una vez al día (n = 242), ambos combinados con ABC/3TC o TDF/FTC. Al inicio, la edad media de los pacientes fue de 34 años, el 15 % eran mujeres, el 28 % pertenecían a razas no caucásicas, el 10 % tenían infección por hepatitis B con o sin coinfección por hepatitis C, y el 3 % pertenecían a la clase C según la clasificación del CDC; estas características fueron similares entre los grupos de tratamiento. La supresión virológica (ARN VIH-1 < 50 copias/ml) en el grupo de dolutegravir (90 %) fue mayor que en el grupo DRV/r (83 %) en la semana 48 del estudio. La diferencia ajustada en proporciones y el IC del 95 % fueron del 7,1 % (0,9; 13,2), p=0,025. En la semana 96, la supresión virológica en el grupo de dolutegravir (80 %) fue mayor que en el grupo DRV/r (68 %), siendo la diferencia entre grupos [DTG-(DRV+RTV)]: 12,4 %; IC del 95 %: [4,7; 20,2].

En los estudios idénticos de 148 semanas, aleatorizados y doble ciego GEMINI-1 (204861) y GEMINI-2 (205543), 1.433 adultos infectados con VIH-1 que no habían recibido tratamiento antirretroviral previo fueron aleatorizados en dos grupos de tratamiento: un régimen de dos componentes — dolutegravir 50 mg + lamivudina 300 mg una vez al día — o un régimen de tres componentes — dolutegravir 50 mg una vez al día junto con la dosis fija de tenofovir/emtricitabina (TDF/FTC). Los estudios incluyeron sujetos con niveles de ARN VIH-1 en plasma entre 1.000 y ≤ 500.000 copias/ml, determinados durante el cribado. En el momento del reclutamiento, según el análisis combinado, la edad media de los pacientes fue de 33 años, el 15 % eran mujeres, el 31 % pertenecían a razas no caucásicas, el 6 % tenían coinfección por hepatitis C y el 9 % presentaban estadio III según la clasificación del CDC. Aproximadamente un tercio de los pacientes estaban infectados con subtipos no-B del VIH; las características de las poblaciones fueron similares entre los grupos que recibieron diferentes tratamientos. En la semana 48, la supresión de viremia (ARN VIH-1 <50 copias/ml) en el grupo de pacientes que recibieron dolutegravir + lamivudina no fue inferior a la del grupo que recibió dolutegravir + tenofovir/emtricitabina (TDF/FTC), como se muestra en la tabla 2. Los resultados del análisis combinado coincidieron con los de los estudios individuales, en los que se alcanzó el objetivo primario (diferencia en proporción de pacientes con ARN VIH-1 en plasma <50 copias/ml en la semana 48 según algoritmo "snapshot"). La diferencia ajustada fue de –2,6 % (IC del 95 %: –6,7; 1,5) en el estudio GEMINI-1 y de –0,7 % (IC del 95 %: –4,3; 2,9) en el estudio GEMINI-2, con un límite preestablecido de no inferioridad del 10 %.

Tabla 2

Respuesta (<50 copias/ml, análisis "snapshot") en GEMINI-1 y GEMINI-2 — datos combinados.

a Ajustado según los factores de estratificación basales: ARN VIH-1 en plasma (≤ 100.000 copias/ml frente a >100.000 copias/ml) y recuento de células CD4+ (≤ 200 células/mm³ frente a >200 células/mm³).

b Confirmación de carga de ARN VIH-1 en plasma sanguíneo ≥ 200 copias/ml tras una supresión previamente confirmada a <200 copias/ml.

A las 96 semanas del estudio, los valores en el grupo que recibió la combinación de dolutegravir + lamivudina (86 % < 50 copias/ml de ARN VIH-1 en plasma sanguíneo [análisis combinado]) no difirieron significativamente de los observados en el grupo que recibió la combinación de dolutegravir + dosis fija de tenofovir/emtricitabina (90 % < 50 copias/ml de ARN VIH-1 en plasma sanguíneo [análisis combinado]). La diferencia ajustada fue de –3,4 % (IC 95 %: –6,7; 0,0). Los resultados del análisis combinado fueron consistentes con los resultados de los estudios individuales en los que se alcanzó el criterio secundario de eficacia (diferencia en la proporción de pacientes con < 50 copias/ml de ARN VIH-1 en plasma sanguíneo en la semana 96, basado en el algoritmo "Snapshot"). La diferencia ajustada fue de –4,9 (IC 95 %: –9,8; 0,0) en el estudio GEMINI-1 y de –1,8 (IC 95 %: –6,4; 2,7) en el estudio GEMINI-2, con un límite previamente establecido de no inferioridad del –10 %. El aumento medio en el recuento de linfocitos T CD4+ a la semana 96 fue de 269 en el grupo que recibió dolutegravir + lamivudina y de 259 en el grupo que recibió dolutegravir + dosis fija de tenofovir/emtricitabina (FTC/TDF).

Resistencia emergente durante el tratamiento en pacientes previamente no tratados

A las 96 semanas en los estudios SPRING-2 y FLAMINGO, y a las 144 semanas de tratamiento en el estudio SINGLE, no se observó ningún caso de resistencia primaria emergente durante el tratamiento frente a las clases de inhibidores de la integrasa o inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN) con dolutegravir. Una ausencia similar de resistencia se observó en los pacientes que recibieron darunavir/ritonavir en el estudio FLAMINGO. En el estudio SPRING-2, en cuatro pacientes que recibieron raltegravir no se detectó ninguna de las mutaciones mayores asociadas con resistencia a ITIAN, aunque se observó una mutación asociada con resistencia a raltegravir; en el estudio SINGLE, en seis pacientes tratados con EFV/TDF/FTC no se desarrollaron mutaciones asociadas con resistencia a inhibidores no análogos de la transcriptasa inversa (INNIT), y en un paciente se detectó una mutación principal asociada con resistencia a ITIAN. Durante 96 semanas en los estudios GEMINI-1 y GEMINI-2 no se observó ningún caso de desarrollo de resistencia a la clase de inhibidores de la integrasa ni a la clase de ITIAN, tanto en el grupo que recibió la combinación dolutegravir + lamivudina (DTG + 3TC) como en el grupo que recibió dolutegravir + tenofovir/emtricitabina (DTG + TDF/FTC).

Pacientes con tratamiento previo fallido que no habían recibido inhibidores de la integrasa

En el estudio internacional multicéntrico doble ciego SAILING (ING111762), 719 adultos infectados con VIH que previamente habían recibido terapia antirretroviral (TAR) fueron aleatorizados para recibir dolutegravir 50 mg una vez al día o raltegravir 400 mg dos veces al día, junto con un régimen de fondo elegido por el investigador, que podía incluir hasta 2 fármacos (incluyendo al menos un fármaco completamente activo). Las características basales de los pacientes fueron las siguientes: edad media de 43 años, 32 % mujeres, 50 % de raza no caucásica, 16 % coinfectados con virus de la hepatitis B y/o C, y 46 % clasificados en categoría C según la clasificación de la CDC. Todos los pacientes presentaban resistencia a al menos dos clases de fármacos antirretrovirales, y el 49 % tenía resistencia basal a tres clases de fármacos antirretrovirales.

Los resultados del estudio SAILING a las 48 semanas (incluyendo los resultados según las variables basales principales) se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3

Respuesta de los pacientes al tratamiento en el estudio SAILING a las 48 semanas

(algoritmo Snapshot, < 50 copias/ml)

‡ Equilibrado por factores de estratificación iniciales.

§ 4 pacientes fueron excluidos del análisis de eficacia debido a la falta de concordancia en los datos en un centro investigador.

* El índice genotípico de sensibilidad (GSS) se definió como el número total de fármacos de TAR en el régimen de rescate a los que las cepas virales del paciente mostraron sensibilidad al inicio del estudio, basado en la prueba de resistencia genotípica.

† Los otros grupos incluyeron complejo (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), todos los demás < 10.

En el estudio SAILING, en la semana 48, la supresión de la viremia (ARN VIH-1 < 50 copias/ml) en el grupo de dolutegravir (71 %) fue estadísticamente mayor (p=0,03) en comparación con el grupo de raltegravir (64 %).

Un número estadísticamente menor de pacientes presentó fracaso terapéutico asociado con el desarrollo de resistencia a dolutegravir durante el tratamiento (4/354, 1 %) en comparación con raltegravir (17/361, 5 %) (p=0,003) (para obtener información detallada, véase la sección «Resistencia in vivo»).

Pacientes con tratamiento previo fallido que incluyó el uso de un inhibidor de integrasa (y presencia de resistencia a fármacos de la clase de inhibidores de integrasa)

En el estudio multicéntrico, abierto, de grupo único VIKING-3 (ING112574), adultos infectados por el VIH-1 que previamente habían recibido terapia antirretroviral (TAR), con respuesta virológica subóptima y resistencia actual o previa a raltegravir y/o elvitegravir, recibieron dolutegravir 50 mg dos veces al día junto con un régimen de fondo ineficaz durante 7 días, tras lo cual la TAR de fondo fue optimizada a partir del día 8. El estudio incluyó a 183 pacientes, de los cuales 133 presentaban resistencia a INI en el momento del cribado y 50 tenían evidencia de resistencia previa (pero no en el momento del cribado). Raltegravir/elvitegravir formaba parte del régimen ineficaz actual en 98 de los 183 pacientes (otros tenían antecedentes de tratamiento previo fallido). Las características basales de los pacientes fueron las siguientes: edad media de 48 años, 23 % mujeres, 29 % no caucásicos, y 20 % coinfectados con virus de la hepatitis B y/o C. El recuento medio basal de linfocitos CD4+ fue de 140 células/mm³, la duración media del tratamiento TAR previo fue de 14 años y el 56 % de los pacientes pertenecían a la clase C según la clasificación del CDC. Al inicio del estudio, los pacientes mostraban resistencia múltiple a las siguientes clases de fármacos TAR: el 79 % tenía resistencia a ≥ 2 NRTI, el 75 % a ≥ 1 NNRTI y el 71 % presentaba ≥ 2 mutaciones principales asociadas con resistencia a PI; el 62 % tenía virus no R5.

La reducción media del ARN del VIH respecto al valor basal al día 8 (punto final primario) fue de -1,4 log10 copias/ml (IC 95 %: -1,3 a -1,5 log10; p<0,001). La respuesta se asoció con la vía inicial de mutaciones de INI, como se muestra en la Tabla 4.

Tabla 4

Respuesta virológica (día 8) tras 7 días de monoterapia funcional en pacientes en los que RAL/EVG formaba parte del régimen de tratamiento actualmente ineficaz, estudio VIKING-3

* De 98 pacientes con RAL/EVG como parte del régimen fallido actual, 88 tenían mutaciones primarias detectables de INI al inicio del tratamiento y en el día 8 se obtuvieron muestras de plasma para evaluar el ARN del VIH.

a Incluyendo mutaciones primarias de resistencia a la integrasa: N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

b Mutaciones secundarias: G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

En pacientes sin mutaciones primarias detectadas al inicio del estudio (N=60) (es decir, RAL/EVG no formaba parte del tratamiento actualmente ineficaz), se observó una reducción de la carga viral (1,63 log10 copias/ml en el día 8).

Tras la fase de monoterapia funcional, los pacientes tuvieron la posibilidad de reoptimizar el régimen de fondo si era posible. La tasa general de respuesta a las 24 semanas de tratamiento fue del 69 % (126/183), y en general se mantuvo a las 48 semanas: 116/183 (63 %) de los pacientes con ARN del VIH-1 <50 copias/ml (ITT-E, algoritmo Snapshot). Tras excluir a los pacientes que interrumpieron el tratamiento por falta de eficacia y a los pacientes con desviaciones importantes del protocolo (dosis incorrecta de dolutegravir, uso de medicamentos prohibidos), la llamada «población de respuesta virológica» (población VO), la tasa de respuesta fue del 75 % (120/161, semana 24) y del 69 % (111/160, semana 48).

La respuesta fue más débil si la mutación Q148 estaba presente al inicio, especialmente en presencia de ≥ 2 mutaciones secundarias (tabla 5). El índice fenotípico de sensibilidad global (OSS, por sus siglas en inglés) del régimen de fondo optimizado (OBR) no se asoció con la respuesta ni a las 24 semanas ni a las 48 semanas.

Tabla 5

Respuesta al tratamiento según la resistencia basal, estudio VIKING-3. Población VO (ARN del VIH-1 < 50 copias/ml, algoritmo Snapshot)

1 Solo evidencia de resistencia a los inhibidores de la integrasa en la historia clínica o fenotípicamente.

2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

OSS: resistencia combinada genotípica y fenotípica (evaluación global de Monogram Biosciences).

Basándose en los datos obtenidos del estudio VIKING-3, el cambio medio en el recuento de linfocitos T CD4+ desde el valor basal fue de 61 células/mm³ en la semana 24 y de 110 células/mm³ en la semana 48.

En un estudio doble ciego controlado con placebo, VIKING-4 (ING116529), 30 pacientes adultos infectados con VIH-1 que recibían TAR con resistencia genotípica primaria a los INI durante el cribado, fueron aleatorizados para recibir dolutegravir 50 mg dos veces al día o placebo junto con un régimen de tratamiento ineficaz en ese momento durante 7 días, seguido de una fase abierta en la que todos los pacientes recibieron dolutegravir.

Al inicio del estudio, la edad media de los pacientes fue de 49 años, el 20 % eran mujeres, el 58 % pertenecían a razas no caucásicas y el 23 % presentaban coinfección por hepatitis B y/o C. El recuento medio basal de CD4+ fue de 160 células/mm³, la duración media del tratamiento TAR previo fue de 13 años; el 63 % de los participantes pertenecían a la clase C según la clasificación del CDC. Al inicio del estudio, los sujetos presentaban resistencia múltiple a antirretrovirales de diferentes clases: el 80 % tenía resistencia a al menos dos NRTI, el 73 % presentaba resistencia a uno o más NNRTI, el 67 % tenía al menos dos mutaciones principales asociadas con resistencia a inhibidores de la proteasa; el 83 % tenía virus no-R5. Al inicio del estudio, 16 de los 30 participantes eran portadores del virus Q148. El criterio principal de eficacia en el día 8 mostró que dolutegravir a la dosis de 50 mg dos veces al día fue más eficaz que el placebo: la diferencia media ajustada entre los grupos de tratamiento en la reducción del ARN del VIH-1 en plasma fue de –1,2 log10 copias/ml (IC del 95 %: –1,5; –0,8 log10 copias/ml, p < 0,001). Las respuestas en el día 8 en este estudio controlado con placebo fueron completamente coherentes con las respuestas en el estudio VIKING-3 (sin control con placebo), incluyendo las categorías de resistencia inicial a los inhibidores de la integrasa. En la semana 48, 12/30 (40 %) de los sujetos tenían ARN del VIH-1 <50 copias/ml (ITT-E, algoritmo Snapshot).

Según los resultados del análisis conjunto de los estudios VIKING-3 y VIKING-4 (n = 186, población VO), la proporción de participantes con ARN del VIH <50 copias/ml en la semana 48 fue de 123/186 (66 %). La proporción de participantes con ARN del VIH <50 copias/ml fue del 96/126 (76 %) entre los sujetos sin la mutación Q148, del 22/41 (54 %) entre aquellos con la mutación Q148 combinada con una mutación secundaria, y del 5/19 (26 %) entre los participantes con Q148 combinada con dos o más mutaciones secundarias.

Niños

En un estudio multicéntrico abierto de 48 semanas de Fase I/II (P1093/ING112578) se evaluaron los parámetros farmacocinéticos, seguridad, tolerabilidad y eficacia del dolutegravir en combinación con regímenes de tratamiento en niños infectados con VIH-1.

Los sujetos fueron agrupados por edad y recibieron dolutegravir (70 mg: 35 mg dos veces al día, n = 1; 50 mg una vez al día, n = 5; 35 mg una vez al día, n = 6; 25 mg una vez al día, n = 8; 20 mg una vez al día, n = 3) en combinación con un régimen de fondo optimizado (RFO).

No existen datos sobre el uso en niños de la combinación dolutegravir + lamivudina como esquema de dos componentes.

Farmacocinética.

La farmacocinética (FK) del dolutegravir es similar en personas sanas y en personas infectadas con VIH. La variabilidad de la FK del dolutegravir es baja o moderada. En estudios de Fase I con voluntarios sanos, el CVb % para AUC y Cmax osciló entre aproximadamente 20 y 40 %, y la Cτ entre 30 y 65 % en todos los estudios. La variabilidad de la FK del dolutegravir fue mayor en pacientes infectados con VIH en comparación con voluntarios sanos. La variabilidad intra-paciente (CVw %) es más baja que la inter-paciente.

Los datos de biodisponibilidad relativa para los comprimidos de 50 mg en comparación con cinco comprimidos de 10 mg no son equivalentes. Por lo tanto, no se puede sustituir el régimen de 50 mg una vez al día por cinco comprimidos de 10 mg una vez al día.

Absorción

El dolutegravir se absorbe rápidamente tras la administración oral, con un Tmax medio de 2-3 horas tras la ingestión del comprimido.

La ingestión de alimentos aumenta el grado y ralentiza la velocidad de absorción del dolutegravir. La biodisponibilidad del dolutegravir depende de la composición de los alimentos: alimentos con bajo, medio y alto contenido graso aumentaron la AUC(0-∞) del dolutegravir en un 33 %, 41 % y 66 %, aumentaron la Cmax en un 46 %, 52 % y 67 %, y prolongaron el Tmax a 3, 4 y 5 horas, respectivamente, en comparación con las 2 horas en ayunas. Este aumento de los parámetros farmacocinéticos puede ser clínicamente relevante si el paciente presenta cierta resistencia a los fármacos de la clase de inhibidores de la integrasa. Por lo tanto, se recomienda administrar dolutegravir con alimentos a los pacientes infectados con VIH que presenten resistencia a los inhibidores de la integrasa (véase la sección «Posología y forma de administración»).

No se determinó la biodisponibilidad absoluta del dolutegravir.

Distribución

El dolutegravir tiene una alta capacidad de unión (> 99 %) a las proteínas plasmáticas, determinado a partir de datos in vitro. El volumen aparente de distribución es de 17-20 l en pacientes infectados con VIH, según el análisis poblacional de farmacocinética. Las relaciones generales de concentración de radiactividad asociada al fármaco en sangre y plasma oscilan entre 0,441 y 0,535, lo que indica un mínimo vínculo de la radiactividad con los componentes celulares de la sangre. La fracción no unida de dolutegravir en plasma aumenta con niveles bajos de albúmina sérica (< 35 g/l), lo que puede observarse en pacientes con insuficiencia hepática de grado moderado.

El dolutegravir se detecta en el líquido cefalorraquídeo (LCR). En 13 pacientes previamente no tratados y actualmente en un régimen estable de dolutegravir en combinación con abacavir/lamivudina, la concentración de dolutegravir en LCR fue en promedio de 18 ng/ml (nivel equivalente a la concentración de la fracción no unida del fármaco en plasma sanguíneo y superior a la IC50).

El dolutegravir se detecta en las vías genitales de hombres y mujeres. La AUC en secreciones cervicovaginales, tejido cervical y tejido vaginal fue del 6-10 % del valor correspondiente en plasma sanguíneo, determinado en estado de equilibrio. La AUC en semen y tejido rectal fue del 7 % y 17 %, respectivamente, del valor correspondiente en plasma, determinado en estado de equilibrio.

Biotransformación

El dolutegravir se metaboliza principalmente mediante glucuronidación por la enzima UGT1A1 y, en menor medida, por la enzima CYP3A. El dolutegravir circula principalmente en el plasma; la excreción renal de la sustancia activa inalterada es bastante baja (< 1 % de la dosis). El 53 % de la dosis total administrada oralmente se elimina inalterada por heces. No se sabe si esto se debe completamente o parcialmente al fármaco no absorbido o a la excreción biliar del conjugado de glucurónido, que puede posteriormente descomponerse en el lumen intestinal para formar el compuesto original. El 32 % de la dosis total administrada oralmente se excreta por orina como glucurónido de dolutegravir (18,9 % de la dosis total), metabolito de N-desalquilación (3,6 % de la dosis total) y metabolito formado por oxidación en el carbono bencílico (3 % de la dosis total).

Interacción con otros medicamentos

In vitro, el dolutegravir no mostró inhibición directa o débil (IC50 > 50 µM) de las enzimas del citocromo P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridín difosfato-glucuronosiltransferasas (UGT)1A1 o UGT2B7, ni de los transportadores Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 o MRP4. In vitro, el dolutegravir no induce las enzimas CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. Basándose en estos datos, no se espera que el dolutegravir afecte la farmacocinética de medicamentos que son sustratos de estas enzimas o transportadores principales (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

In vitro, el dolutegravir no fue sustrato de OATP1B1, OATP1B3 ni OCT1 humano.

Eliminación

El periodo de semivida de eliminación del dolutegravir es de aproximadamente 14 horas. El aclaramiento plasmático aparente total del fármaco (CL/F) es de aproximadamente 1 l/hora en pacientes infectados con VIH, según el análisis poblacional de farmacocinética.

Linealidad/no linealidad

La linealidad de la farmacocinética del dolutegravir depende de la dosis y de la forma farmacéutica. Tras la administración oral de la forma comprimida, en general el dolutegravir muestra una farmacocinética no lineal con un aumento menor que proporcional en la concentración del fármaco en plasma con dosis de 2 a 100 mg; sin embargo, el aumento en la concentración de dolutegravir es proporcional a la dosis cuando se administran dosis de 25 mg a 50 mg (para comprimidos). Al administrar 50 mg dos veces al día, la concentración durante 24 horas se duplica aproximadamente en comparación con la dosis de 50 mg una vez al día.

Relación entre farmacocinética y farmacodinámica

En un estudio aleatorizado para determinar la dosis óptima, pacientes infectados con VIH-1 recibieron dolutegravir como monoterapia (ING111521). Se observó una acción antiviral rápida y dependiente de la dosis, con una reducción media del ARN del VIH-1 de 2,5 log10 en el día 11 para la dosis de 50 mg. Esta respuesta antiviral se mantuvo durante 3-4 días tras la administración de la última dosis en el grupo que recibió 50 mg.

La comparación de datos farmacocinéticos y farmacodinámicos utilizando datos combinados de varios estudios clínicos en pacientes con resistencia a los inhibidores de la integrasa sugiere que el aumento de la dosis de 50 mg dos veces al día a 100 mg dos veces al día podría aumentar la eficacia del dolutegravir. Se predice que durante 24 semanas, la proporción de pacientes con Q148 + ≥2 mutaciones secundarias de G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (ARN del VIH-1 <50 copias/ml) aumentará aproximadamente entre un 4 y un 18 %. Aunque estos resultados teóricos no han sido confirmados en estudios clínicos, el aumento de la dosis podría considerarse teóricamente para el tratamiento de este grupo de pacientes. No se conocen datos clínicos sobre la seguridad y eficacia de la dosis de 100 mg dos veces al día. La administración concomitante de atazanavir aumenta notablemente la exposición al dolutegravir, por lo que no debe administrarse junto con el aumento de la dosis de dolutegravir, ya que su seguridad no está establecida.

Grupos especiales de pacientes

Niños

La farmacocinética del dolutegravir en 10 niños de 12 años o más, infectados con VIH-1 y que recibían terapia antirretroviral, muestra que la dosis oral de dolutegravir de 50 mg una vez al día produce concentraciones de dolutegravir comparables a las observadas en adultos que recibieron dolutegravir oralmente a 50 mg una vez al día.

Pacientes de edad avanzada

El análisis poblacional de la farmacocinética del dolutegravir utilizando datos de adultos infectados con VIH-1 mostró ausencia de impacto clínicamente relevante del envejecimiento sobre la concentración de dolutegravir.

Los datos farmacocinéticos del dolutegravir en pacientes mayores de 65 años son limitados.

Insuficiencia renal

La depuración renal de la sustancia activa inalterada es una vía secundaria de eliminación del dolutegravir. Se realizó un estudio de farmacocinética del dolutegravir en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min) y voluntarios sanos del grupo control. La concentración de dolutegravir disminuyó aproximadamente en un 40 % en pacientes con insuficiencia renal grave. El mecanismo de este fenómeno es desconocido. No se considera necesaria la ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. El dolutegravir no ha sido estudiado en pacientes sometidos a diálisis.

Insuficiencia hepática

El dolutegravir se metaboliza y elimina principalmente por vía hepática. Se administró una dosis única de dolutegravir de 50 mg a 8 pacientes con insuficiencia hepática moderada (Clase B según la escala de Child-Pugh) y a 8 voluntarios sanos del grupo control. Aunque la concentración total de dolutegravir en plasma fue similar, en pacientes con insuficiencia hepática moderada se observó un aumento de 1,5 a 2 veces en la concentración de dolutegravir no unido en comparación con voluntarios sanos del grupo control. No se considera necesaria la ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. El impacto de la insuficiencia hepática grave sobre la farmacocinética del dolutegravir no ha sido estudiado.

Polimorfismo de las enzimas que metabolizan el fármaco

No existen evidencias de que el polimorfismo habitual de las enzimas que metabolizan el fármaco tenga un impacto clínico significativo sobre la farmacocinética del dolutegravir. En un metaanálisis utilizando muestras de farmacogenómica recogidas en estudios clínicos en voluntarios sanos, las personas con genotipos UGT1A1 (n=7) que determinan un metabolismo lento del dolutegravir tuvieron un aclaramiento del dolutegravir un 32 % menor y una AUC un 46 % mayor en comparación con personas con genotipos asociados con un metabolismo normal del fármaco mediante UGT1A1 (n=41).

Sexo

El análisis poblacional de farmacocinética utilizando datos combinados de estudios de farmacocinética de Fase IIb y Fase III en adultos no reveló un impacto clínicamente significativo del sexo sobre la concentración de dolutegravir.

Raza

El análisis poblacional de farmacocinética utilizando datos combinados de estudios de farmacocinética de Fase IIb y Fase III en adultos no reveló un impacto clínicamente significativo de la raza sobre la concentración de dolutegravir.

Infección concomitante por el virus de la hepatitis B o C

El análisis poblacional de farmacocinética indica que la infección concomitante por el virus de la hepatitis C no tiene un impacto clínicamente significativo sobre la concentración de dolutegravir. Los datos en pacientes con infección concomitante por el virus de la hepatitis B son limitados.

Datos de estudios preclínicos de seguridad

El dolutegravir no mostró propiedades mutagénicas o clastogénicas en ensayos in vitro en bacterias y células cultivadas de mamíferos ni en la prueba de micronúcleos en ratas in vivo. El dolutegravir no mostró propiedades carcinogénicas en estudios a largo plazo en ratones y ratas.

El dolutegravir no afecta la función reproductiva de machos ni hembras de rata a la dosis de hasta 1000 mg/kg/día, la dosis más alta probada (24 veces superior a la dosis de 50 mg dos veces al día utilizada en humanos en la práctica clínica, basada en el parámetro AUC).

La administración oral de dolutegravir a dosis de hasta 1000 mg/kg/día desde el día 6 hasta el 17 de gestación en hembras de rata preñadas no provocó efectos tóxicos en la madre ni en el feto, ni efectos teratógenos (dosis 27 veces superior a la dosis de 50 mg dos veces al día utilizada en humanos en la práctica clínica, basada en el parámetro AUC).

La administración oral de dolutegravir a dosis de hasta 1000 mg/kg/día desde el día 8 hasta el 18 de gestación en hembras de conejo preñadas no provocó efectos tóxicos en el feto ni efectos teratógenos (dosis 0,40 veces superior a la dosis de 50 mg dos veces al día utilizada en humanos en la práctica clínica, basada en el parámetro AUC). En conejos, se observaron efectos tóxicos en la madre (disminución del consumo de alimento, escasa o ausente defecación/diuresis, disminución del aumento de peso corporal) a la dosis de 1000 mg/kg (0,40 veces superior a la dosis de 50 mg dos veces al día utilizada en humanos en la práctica clínica, basada en el parámetro AUC).

El impacto de la administración diaria prolongada de dosis altas de dolutegravir se evaluó en estudios de toxicidad con dosis repetidas por vía oral en ratas (hasta 26 semanas) y monos (hasta 38 semanas). En ratas y monos, el principal efecto del dolutegravir a dosis que producen exposición sistémica y son aproximadamente 21 y 0,82 veces superiores a la dosis de 50 mg dos veces al día utilizada clínicamente en humanos (basada en el parámetro AUC) se relacionó con alteraciones en la tolerancia gastrointestinal o irritación del tracto gastrointestinal. Dado que las alteraciones en la tolerancia gastrointestinal (GI) están relacionadas con la exposición local del principio activo, las unidades de medida mg/kg o mg/m² son unidades apropiadas para evaluar la seguridad en esta toxicidad. Las alteraciones en la tolerancia GI en monos ocurrieron a una dosis 15 veces superior a la dosis equivalente en humanos expresada en mg/kg (basada en un humano de 50 kg) y 5 veces superior a la dosis equivalente en humanos expresada en mg/m², para la dosis terapéutica de 50 mg dos veces al día.

Características clínicas.

Indicaciones.

Dolutegravir está indicado en combinación con otros medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de adultos y niños a partir de 12 años de edad infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Está contraindicada la administración concomitante con medicamentos que tengan una ventana terapéutica estrecha y que sean sustratos del transportador de catiónes orgánicos 2 (OCT2), especialmente con fampridina (también conocida como dalfampridina) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética de dolutegravir.

En caso de resistencia a medicamentos de la clase de inhibidores de la integrasa, debe evitarse cualquier factor que reduzca la concentración de dolutegravir.

Dolutegravir se elimina principalmente por metabolismo mediado por la enzima UGT1A1. Dolutegravir también es sustrato de UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp y BCRP (proteína de resistencia al cáncer de mama); por lo tanto, los medicamentos que inducen estas enzimas podrían reducir la concentración plasmática de dolutegravir y disminuir su efecto terapéutico (ver tabla 6). La administración concomitante de dolutegravir con otros medicamentos que inhiben estas enzimas podría aumentar la concentración plasmática de dolutegravir (ver tabla 6).

La absorción de dolutegravir se reduce con ciertos medicamentos antiácidos (ver tabla 6).

Efecto de dolutegravir sobre la farmacocinética de otros medicamentos.

In vivo, dolutegravir no afecta al midazolam, un marcador de CYP3A4. Según datos in vivo e in vitro, no se espera que dolutegravir afecte a la farmacocinética de medicamentos que sean sustratos de cualquier enzima o transportador principales, como CYP3A4, CYP2C9 o P-gp.

In vitro, dolutegravir inhibe la proteína transportadora renal de catiónes orgánicos 2 (OCT2) y el transportador múltiple de medicamentos y de eliminación de toxinas 1 (MATE-1). In vivo, en pacientes se observó una reducción del aclaramiento de creatinina entre un 10-14 % (la fracción secretora depende del transportador OCT2 y MATE-1). In vivo, dolutegravir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos cuya eliminación depende de OCT2 o MATE-1, como la fampridina (también conocida como dalfampridina) y la metformina (ver tabla 6 y sección «Contraindicaciones»).

In vitro, dolutegravir inhibe los transportadores renales de captación de sustratos, los transportadores de aniones orgánicos (OAT1) y OAT3. Dado el escaso efecto del sustrato tenofovir sobre la farmacocinética de OAT in vivo, es poco probable la inhibición de OAT1 in vivo. No se ha estudiado la inhibición de OAT3 in vivo. Dolutegravir podría aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos cuya eliminación dependa de OAT3.

Las interacciones establecidas y potenciales con ciertos medicamentos antirretrovirales y otros fármacos se enumeran en la tabla 5, en la que el aumento se indica con el símbolo ↑, la disminución con ↓, la ausencia de cambios con ↔, el área bajo la curva de concentración-tiempo con AUC, la concentración máxima registrada con Cmax y la concentración al final del intervalo de dosificación con Cτ.

Tabla 6

Interacciones entre medicamentos

niños.

Los estudios de interacción se realizaron únicamente en pacientes adultos.

Características de uso.

Aunque se ha demostrado que la supresión eficaz del virus mediante medicamentos antirretrovirales reduce considerablemente el riesgo de transmisión sexual, no puede descartarse por completo un riesgo residual. Deben adoptarse medidas preventivas para evitar la transmisión del virus, de acuerdo con las recomendaciones nacionales.

Resistencia a los inhibidores de la integrasa, que causa especial preocupación.

Al tomar la decisión de utilizar dolutegravir en caso de resistencia a los inhibidores de la integrasa, debe tenerse en cuenta que la actividad de dolutegravir se reduce considerablemente en pacientes infectados con cepas del virus que presentan mutaciones secundarias Q148+≥2 junto con G140A/C/S, E138A/K/T o L74I (ver sección «Farmacodinamia»). No está claro en qué medida dolutegravir proporciona eficacia adicional en presencia de esta resistencia a los inhibidores de la integrasa.

Reacciones de hipersensibilidad.

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad con dolutegravir, caracterizadas por erupciones cutáneas, alteraciones sistémicas y, en ocasiones, disfunción orgánica, incluyendo reacciones graves a nivel hepático. Debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con dolutegravir y con otros medicamentos que puedan causar sospecha de reacciones de hipersensibilidad si aparecen signos o síntomas de dichas reacciones (incluyendo erupciones graves o erupciones acompañadas de aumento de enzimas hepáticas, fiebre, malestar general, fatiga, dolor muscular o articular, formación de ampollas, lesiones en la cavidad oral, conjuntivitis, edema facial, eosinofilia, angioedema, entre otros). Debe vigilarse estrechamente el estado clínico del paciente, incluyendo el control de las transaminasas hepáticas y la bilirrubina. Retrasar la interrupción del tratamiento con dolutegravir u otros principios activos sospechosos tras la aparición de una reacción de hipersensibilidad puede provocar una reacción alérgica potencialmente mortal.

Síndrome de reactivación inmune.

En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TARV), puede producirse una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales, provocando manifestaciones clínicas graves o un empeoramiento de los síntomas. Estas reacciones suelen observarse durante las primeras semanas o meses tras el inicio de la TARV. Ejemplos típicos incluyen retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o focales y neumonía causada por Pneumocystis jirovecii. Deben evaluarse todos los síntomas inflamatorios y, si es necesario, iniciarse el tratamiento. También se han notificado enfermedades autoinmunes (como la enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune) que pueden aparecer durante la recuperación inmune. Sin embargo, el momento de aparición de estas enfermedades es más variable, y pueden manifestarse varios meses después del inicio del tratamiento.

En algunos pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B y/o C se ha observado un aumento de los parámetros bioquímicos de función hepática al comienzo del tratamiento con dolutegravir. Se recomienda el control de los parámetros bioquímicos de función hepática en pacientes con coinfección por el virus de la hepatitis B y/o C. Especial precaución debe tenerse al iniciar y durante el tratamiento de mantenimiento de la hepatitis B (según las guías vigentes), cuando se inicia una terapia basada en dolutegravir en pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B (ver sección «Reacciones adversas»).

Infecciones oportunistas.

Debe advertirse a los pacientes de que dolutegravir ni ningún otro medicamento antirretroviral cura la infección por VIH, y de que pueden desarrollar infecciones oportunistas y otras complicaciones asociadas al VIH. Por lo tanto, los pacientes deben permanecer bajo estrecha vigilancia clínica por médicos con experiencia en el tratamiento de enfermedades asociadas al VIH.

Interacciones medicamentosas.

En caso de resistencia a los inhibidores de la integrasa, deben evitarse factores que reduzcan el efecto de dolutegravir. Entre estos factores se incluye la administración concomitante de medicamentos que reducen la concentración de dolutegravir, como antiácidos que contienen magnesio/aluminio, suplementos nutricionales con hierro y calcio, multivitamínicos, estimulantes, etravirina (sin inhibidores de proteasa potenciados), tipranavir/ritonavir, rifampicina y ciertos medicamentos antiepilépticos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Dolutegravir aumenta la concentración de metformina. Puede ser necesaria la ajuste de la dosis de metformina al inicio y al finalizar el tratamiento combinado con dolutegravir para mantener el control glucémico (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La metformina se elimina por riñón, por lo que es importante controlar la función renal durante el tratamiento combinado con dolutegravir. La combinación de estos medicamentos incrementa el riesgo de acidosis láctica en pacientes con insuficiencia renal moderada (estadio 3a, aclaramiento de creatinina [CrCl] 45–59 ml/min), por lo que se recomienda especial atención. El médico debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de metformina.

Osteonecrosis.

Aunque la etiología de la osteonecrosis se considera multifactorial (incluyendo el uso de corticosteroides, bifosfonatos, consumo de alcohol, inmunosupresión grave e índice de masa corporal elevado), se han notificado casos de esta enfermedad en pacientes con infección por VIH en estadio avanzado y/o con exposición prolongada a TARV. Los pacientes deben ser advertidos de la necesidad de consultar a un médico si experimentan dolor articular, rigidez o dificultad para moverse.

Masa corporal y parámetros metabólicos.

Durante la terapia antirretroviral puede producirse un aumento de la masa corporal y niveles elevados de lípidos y glucosa en sangre. Estos cambios pueden estar parcialmente relacionados con el control de la enfermedad y con cambios en el estilo de vida. En algunos casos, el aumento de lípidos puede reflejar un efecto del tratamiento, mientras que la relación entre la terapia antirretroviral y el aumento de peso no está demostrada. El control de los niveles de lípidos y glucosa en sangre debe realizarse según las recomendaciones vigentes para el tratamiento del VIH. Los trastornos del metabolismo lipídico deben corregirse según las necesidades clínicas.

Lamivudina y dolutegravir.

En dos estudios aleatorizados y doble ciego grandes, GEMINI-1 y GEMINI-2 (ver sección «Propiedades farmacológicas»), se evaluó un régimen terapéutico de dos componentes: dolutegravir 50 mg una vez al día y lamivudina 300 mg una vez al día. Este régimen está indicado únicamente para el tratamiento de la infección por VIH-1 en ausencia de resistencia conocida o sospechada a los inhibidores de la integrasa o a lamivudina.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil.

A las mujeres en edad fértil debe informárseles sobre el riesgo potencial de defectos del tubo neural en el feto (ver más abajo) antes de iniciar el tratamiento con dolutegravir, y advertírseles sobre la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos eficaces.

Si una mujer planea quedar embarazada, deben evaluarse los beneficios y riesgos del tratamiento con dolutegravir.

Embarazo.

En un estudio observacional realizado en Botsuana, que evaluó el impacto del tratamiento antirretroviral durante el embarazo, se observó un ligero aumento en la frecuencia de defectos del tubo neural: 7 casos de 3.591 partos (0,19 %; IC 95 %: 0,09 %, 0,40 %) en mujeres que recibieron un régimen con dolutegravir desde el momento de la concepción, en comparación con 21 casos de 19.361 partos (0,11 %; IC 95 %: 0,07 %, 0,17 %) en mujeres que recibieron un régimen sin dolutegravir desde la concepción.

En este mismo estudio, dos recién nacidos de 4.448 partos (0,04 %) cuyas madres tomaron dolutegravir durante el embarazo presentaron defectos del tubo neural, en comparación con 5 casos de 6.748 partos (0,07 %) en mujeres que recibieron regímenes sin dolutegravir.

La frecuencia de defectos del tubo neural en la población general es de 0,5–1 caso por cada 1.000 nacidos (0,05–0,1 %). La mayoría de los defectos del tubo neural se forman durante las primeras 4 semanas del desarrollo embrionario tras la concepción (aproximadamente a las 6 semanas tras la última menstruación). Si se confirma el embarazo durante el primer trimestre mientras se está tratando con dolutegravir, deben evaluarse los beneficios y riesgos del tratamiento y considerarse la posibilidad de cambiar a otro régimen antirretroviral, teniendo en cuenta la edad gestacional y el período crítico de desarrollo del defecto del tubo neural.

Los datos del registro de casos de uso de medicamentos antirretrovirales durante el embarazo (Antiretroviral Pregnancy Registry), que incluyen a más de 600 mujeres que tomaron dolutegravir durante el embarazo, no indican un aumento del riesgo de malformaciones congénitas. Sin embargo, estos datos son insuficientes para una evaluación definitiva del riesgo de defectos del tubo neural.

En estudios de toxicidad reproductiva en animales, dolutegravir no mostró efectos adversos sobre el desarrollo fetal, incluyendo defectos del tubo neural. Dolutegravir atraviesa la placenta en animales.

Los datos de más de 1.000 casos de uso de dolutegravir durante el segundo y tercer trimestre del embarazo no indican un riesgo aumentado de toxicidad fetal/neonatal. Dolutegravir puede utilizarse durante el segundo y tercer trimestre del embarazo únicamente si el beneficio esperado para la mujer supera el riesgo potencial para el feto.

Lactancia.

Dolutegravir se excreta en la leche materna humana en pequeñas cantidades.

La información sobre el efecto de dolutegravir en recién nacidos/lactantes es insuficiente.

A las mujeres infectadas por el VIH no se les recomienda amamantar bajo ninguna circunstancia, con el fin de evitar la transmisión del VIH.

Función reproductiva.

No existen datos sobre el efecto de dolutegravir sobre la función reproductiva en hombres y mujeres. Los estudios en animales no mostraron efecto de dolutegravir sobre la función reproductiva de machos y hembras.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No se han realizado estudios específicos para evaluar el efecto de dolutegravir sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria. Sin embargo, debe informarse a los pacientes sobre la posibilidad de mareo durante el tratamiento con dolutegravir. Debe tenerse en cuenta el estado clínico del paciente y el perfil de reacciones adversas al tomar decisiones sobre su capacidad para conducir o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Dolutegravir debe ser prescrito por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Adultos.

Pacientes infectados por VIH-1, sin resistencia documentada o clínicamente sospechada a los medicamentos de la clase de inhibidores de la integrasa.

La dosis recomendada de dolutegravir es de 50 mg (1 tableta) por vía oral una vez al día.

Dolutegravir puede administrarse dos veces al día cuando se utiliza concomitantemente con ciertos medicamentos (como efavirenz, nevirapina, tipranavir/ritonavir o rifampicina) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes infectados por VIH-1 con resistencia a los medicamentos de la clase de inhibidores de la integrasa (documentada o clínicamente sospechada).

La dosis recomendada de dolutegravir es de 50 mg (1 tableta) dos veces al día. En pacientes con resistencia confirmada a Q148 + ≥2 mutaciones secundarias G140A/C/S, E138A/K/T y L74I, debe considerarse la posibilidad de utilizar dosis superiores a las recomendadas (siempre que se estén administrando menos de dos medicamentos antirretrovirales). Esto se debe a la presencia de resistencia a múltiples medicamentos antirretrovirales (ver subsección «Farmacocinética»). Al tomar la decisión de utilizar dolutegravir en estos pacientes, debe tenerse en cuenta la resistencia a los inhibidores de la integrasa (ver subsección «Farmacodinámica»).

Debe evitarse la administración concomitante de dolutegravir con ciertos medicamentos (como efavirenz, nevirapina, tipranavir/ritonavir o rifampicina) (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Dosis olvidada.

Si el paciente olvida tomar una dosis de dolutegravir, debe tomarla tan pronto como sea posible, siempre que la siguiente dosis no deba tomarse dentro de las próximas 4 horas. Si la siguiente dosis debe tomarse dentro de las próximas 4 horas, el paciente no debe tomar la dosis olvidada y debe continuar con su horario habitual de dosificación.

Niños a partir de 12 años.

Para niños (de 12 a 18 años de edad, con peso corporal al menos de 40 kg), infectados por VIH-1 y sin resistencia a los medicamentos de la clase de inhibidores de la integrasa, la dosis recomendada de dolutegravir es de 50 mg una vez al día.

Pacientes de edad avanzada.

Hay una cantidad limitada de datos sobre el uso de dolutegravir en pacientes de 65 años o más. No existen evidencias de que los pacientes de edad avanzada requieran una dosis diferente a la de los adultos más jóvenes (ver subsección «Farmacocinética»).

Insuficiencia renal.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min, no sometidos a diálisis). No hay datos disponibles para pacientes en diálisis, aunque no se espera que haya diferencias farmacocinéticas en esta población (ver subsección «Farmacocinética»).

Insuficiencia hepática.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clase A o B según la escala de Child-Pugh). No hay datos disponibles sobre pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según la escala de Child-Pugh); por lo tanto, debe administrarse dolutegravir con precaución en estos pacientes (ver subsección «Farmacocinética»).

Vía de administración.

Vía oral.

Dolutegravir puede administrarse independientemente de las comidas (ver subsección «Farmacocinética»). Si existe resistencia a los medicamentos de la clase de inhibidores de la integrasa, dolutegravir debe administrarse junto con alimentos para aumentar su efecto (especialmente en pacientes con mutaciones Q148) (ver subsección «Farmacocinética»).

Niños.

El medicamento está indicado para niños a partir de 12 años. No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia de dolutegravir en niños menores de 12 años o con peso corporal inferior a 40 kg. En caso de resistencia a los inhibidores de la integrasa, no hay suficientes datos para recomendar el uso de dolutegravir en niños.

Sobredosis.

Actualmente, la experiencia con sobredosis de dolutegravir es limitada.

Basado en la experiencia limitada con dosis únicas altas (hasta 250 mg en voluntarios sanos), no se han observado síntomas ni signos adicionales distintos de los descritos como reacciones adversas. No existe un tratamiento específico para la sobredosis de dolutegravir. En caso de sobredosis, el paciente debe recibir tratamiento sintomático y vigilancia adecuada, según sea necesario. Dado que dolutegravir se une en gran medida a las proteínas plasmáticas, es poco probable que sea eliminado significativamente mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Perfil de seguridad resumido.

El perfil de seguridad se basa en datos combinados de estudios clínicos de Fase IIb y Fase III con la participación de 1222 pacientes que no habían recibido tratamiento previo, 357 pacientes que habían recibido tratamiento previo pero no inhibidores de la integrasa, y 264 pacientes con fracaso previo del tratamiento que incluía el uso de un inhibidor de la integrasa (incluida resistencia a medicamentos de la clase de inhibidores de la integrasa). La reacción adversa más grave observada en pacientes individuales fue una reacción de hipersensibilidad que incluyó erupción cutánea y afectación hepática grave (ver sección «Precauciones de uso»). Las reacciones adversas que se presentaron con mayor frecuencia durante el tratamiento fueron náuseas (13 %), diarrea (18 %) y cefalea (13 %).

El perfil de seguridad fue similar en las diferentes poblaciones de tratamiento mencionadas anteriormente.

Lista de reacciones adversas.

Las reacciones adversas consideradas posiblemente relacionadas con el uso de dolutegravir se enumeran por órganos y sistemas, clases de órganos y frecuencia absoluta de aparición. La frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 - < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 - < 1/100), rara (≥ 1/10000 - < 1/1000), muy rara (< 1/10000).

Tabla 7

*Véase más abajo en la sección «Algunas reacciones adversas».

Algunas reacciones adversas

Alteraciones en los parámetros de los análisis bioquímicos de laboratorio

Se observó un aumento del nivel sérico de creatinina durante la primera semana de tratamiento con dolutegravir que se mantuvo durante 48 semanas. Tras 48 semanas de tratamiento, la desviación media respecto al valor inicial fue de 9,96 µmol/l. El aumento de los niveles de creatinina fue similar con independencia del régimen de fondo. Estos cambios no se consideran clínicamente relevantes, ya que no reflejan alteraciones en la tasa de filtración glomerular.

Infección concomitante por virus de la hepatitis B o C

En los estudios de Fase III, se permitió la inclusión de pacientes con infección concomitante por el virus de la hepatitis B y/o C siempre que los parámetros bioquímicos iniciales de función hepática no superaran más de cinco veces el límite superior normal. En general, el perfil de seguridad en pacientes con infección concomitante por el virus de la hepatitis B y/o C fue similar al perfil de seguridad en pacientes sin infección concomitante por el virus de la hepatitis B o C, aunque los valores anormalmente elevados de AST y ALT fueron más frecuentes en el subgrupo con infección concomitante por el virus de la hepatitis B y/o C en todos los grupos de tratamiento. Se observó un aumento de los parámetros bioquímicos de función hepática, compatible con el síndrome de reactivación inmune, en algunos pacientes con infección concomitante por el virus de la hepatitis B y/o C al inicio del tratamiento con dolutegravir, especialmente en aquellos en los que se había interrumpido el tratamiento contra la hepatitis B (véase la sección «Propiedades farmacéuticas»).

Síndrome de reactivación inmune

En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave al inicio del tratamiento antirretroviral combinado (TAR) puede aparecer una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales. También se han notificado enfermedades autoinmunes (como la enfermedad de Graves o la hepatitis autoinmune); sin embargo, el momento de aparición notificado es más variable, y estos fenómenos pueden presentarse varios meses después del inicio del tratamiento (véase la sección «Propiedades farmacéuticas»).

Parámetros metabólicos

Durante la terapia antirretroviral puede producirse un aumento del peso corporal y de los niveles de lípidos y glucosa en sangre (véase la sección «Propiedades farmacéuticas»).

Niños

Con base en datos limitados en niños a partir de 12 años de edad y con un peso corporal de al menos 40 kg, no se han observado tipos adicionales de reacciones adversas distintas de las identificadas en adultos.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños, a una temperatura no superior a 30 °C, en el envase original.

Envase. 30 comprimidos recubiertos con película, en un frasco opaco blanco de polietileno de alta densidad con tapa roscada de polipropileno con sistema de seguridad contra la apertura por niños y una lámina protectora de polietileno. 1 frasco en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. Aurobindo Pharma Limited – Unidad VII / Aurobindo Pharma Limited – Unit VII.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Zona Económica Especial, TSIIC, Parcela Nº S1, Sy. Nº 411, 425, 434, 435 y 458, Green Industrial Park, Poblado Polepally, Mandal Jedcherla, Distrito Mahaboobnagar, Estado de Telangana, 509302, India / Special Economic Zone, TSIIC, Plot No.S1, Sy. Nos., 411, 425, 434, 435 & 458 Green Industrial Park, Polepally Village, Jedcherla Mandal, Mahaboobnagar District, Telangana State, 509302, India.