Dolutegravir

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku DOŁUTEGRAWIR (DOLUTEGRAVIR)

SkÅ ad:

substancja czynna: dolutegravir;

1 tabletka zawiera 50 mg dolutegraviru w postaci sodowej dolutegraviru;

substancje pomocnicze: manitol (E 421), celuloza mikrokryształyczna, povidon, stearylofumaran sodu, skrobi glikolan sodu;

otoczka tabletki: Opadry II Brown 85F565096 (alkohol poliwinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), PEG 3350, talk, tlenek żelaza czerwony (E 172)).

Postać leku. Tabletki powłokowe.

GÅ‚ówne wÅ‚aÅ›ciwoÅ›ci fizykochemiczne: dwuwypukÅ‚e, okrÄ gÅ‚e tabletki powÅ‚okowe, czerwono-brÄ zowe. Z odciskiem „T over 50” po jednej stronie, gÅ‚adkie po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Åšrodki przeciwwirusowe do stosowania systemowego. Åšrodki przeciwwirusowe dziaÅ‚ajÄ ce bezpoÅ›rednio. Inne Å›rodki przeciwwirusowe. Dolutegravir.

Kod ATX J05A X12.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Dolutegravir inhibuje HIV integrację, wiążąc się z aktywnym centrum enzymu integracji i blokując etap integracji retrowirusowego DNA, który jest kluczowy dla cyklu replikacji wirusa HIV.

Aktywność przeciwwirusowa w hodowlach komórkowych.

Wartość IC50 dla dolutegraviru w różnych szczepach laboratoryjnych z zastosowaniem PBMC wynosiła 0,5 nM, a przy użyciu komórek MT-4 wahania wynosiły od 0,7 do 2 nM. Podobne wartości IC50 zaobserwowano dla izolatów komórkowych bez istotnych różnic między podtypami; w panelu 24 izolatów HIV-1 klad typu A, B, C, D, E, F i G oraz grupy O średnia wartość IC50 wynosiła 0,2 nM (zakres 0,02–2,14). Średnia wartość IC50 dla 3 izolatów HIV-2 wynosiła 0,18 nM (zakres 0,09–0,61).

Działanie przeciwwirusowe w kombinacji z innymi lekami przeciwwirusowymi.

Nie zaobserwowano żadnego efektu antagonizmu in vitro przy stosowaniu dolutegraviru z innymi badanymi lekami przeciwwirusowymi: stavudyną, abakawirem, efawirenzem, nevirapinem, lopinawirem, amprenawirem, enfuwertydem, marawirokiem i raltegravirem. Ponadto nie odnotowano żadnych efektów antagonizmu dla dolutegraviru i adefoviru, a rybawiryna nie wywierała widocznego wpływu na działanie dolutegraviru.

Zmiana stężenia hamującego w surowicy ludzkiej.

W 100% surowicy ludzkiej zaobserwowano średnio 75-krotne zmiany stężenia hamującego (IC) dolutegraviru, w wyniku czego IC90 skorygowane z uwzględnieniem wiązania z białkami wynosiło 0,064 μg/ml.

Odporność.

Odporność in vitro.

Do badań rozwoju oporności in vitro stosowano sekwencyjne przeszczepy. Przy użyciu szczepu laboratoryjnego HIV III, podczas przeszczepów trwających 112 dni, mutacje pojawiały się powoli, z substytucjami w pozycjach S153Y i F, prowadząc do maksymalnej zmiany wrażliwości równej 4 (zakres 2–4). Mutacje te nie zostały zaobserwowane u pacjentów otrzymujących dolutegravir w trakcie badań klinicznych. U szczepu NL432 zaobserwowano mutacje E92Q (FC 3) i G193E (również FC 3). Mutacja E92Q występowała u pacjentów z wcześniejszą opornością na raltegravir, którzy następnie otrzymywali dolutegravir (zakwalifikowano jako mutację wtórną dla dolutegraviru).

W kolejnych eksperymentach z udziałem hodowli podtypu B mutacja R263K występowała we wszystkich pięciu hodowlach (po 20 tygodniach lub później). W hodowlach podtypu C (n=2) i A/G (n=2) substytucja integracji R263K zaobserwowano w jednej hodowli, a G118R – w dwóch hodowlach. O mutacji R263K donoszono u dwóch pacjentów otrzymujących terapię przeciwwirusową, którzy nie przyjmowali inhibitorów integracji (INI) z podtypami B i C, bez wpływu na wrażliwość na dolutegravir in vitro. Mutacja G118R obniżała wrażliwość na dolutegravir w mutatach kierowanych do miejsca (FC 10), ale nie występowała u pacjentów przyjmujących dolutegravir w programie fazy III.

Pierwotne mutacje dla raltegraviru/elvitegraviru (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q i T66I) nie wpływały na wrażliwość in vitro na dolutegravir jako pojedyncze mutacje. Gdy mutacje zakwalifikowane jako wtórne, związane z inhibitorem integracji (dla raltegraviru/elvitegraviru), dodawano do tych pierwotnych mutacji w eksperymencie z mutacjami kierowanymi do miejsca, wrażliwość na dolutegravir pozostawała niezmieniona (FC < 2 w porównaniu z typem dzikim), z wyjątkiem przypadków mutacji Q148, w których w kombinacjach z znanymi mutacjami wtórnymi zaobserwowano wartość FC na poziomie 5–10 lub wyższym. Wpływ mutacji Q148 (H/R/K) został również potwierdzony w eksperymentach z przeszczepami z mutacjami kierowanymi do miejsca. W sekwencyjnym przeszczepie ze szczepem NL432, począwszy od mutacji kierowanych do miejsca z ukrytymi mutacjami N155H lub E92Q, nie zaobserwowano oporności (wartość FC nie zmieniała się, pozostając bliska 1). Z drugiej strony, począwszy od mutacji kierowanych do miejsca z ukrytymi mutacjami Q148H (FC 1), zaobserwowano różnorodność mutacji wtórnych z dalszym wzrostem wartości FC do poziomu >10.

Nie określono klinicznie istotnej wartości fenotypu (FC w stosunku do typu dzikiego); oporność genotypowa była lepszym wskaźnikiem prognostycznym wyniku.

705 hodowli opornych na raltegravir analizowano pod kątem wrażliwości na dolutegravir. Dolutegravir wykazywał wartość FC ≤ 10 u 94% z 705 hodowli klinicznych.

Odporność in vivo.

U pacjentów wcześniej nieleczonych, którzy otrzymywali dolutegravir w połączeniu z dwoma inhibitorami nukleozydowych odwrotnej transkryptazy (NRTI) w fazie IIb i III, nie zaobserwowano rozwoju oporności na leki z klasy inhibitorów integracji ani na leki z klasy NRTI (n = 1118, obserwacja przez 48–96 tygodni). U pacjentów wcześniej nieleczonych, którzy przyjmowali kombinację dolutegravir + lamiwudyna w badaniach GEMINI przez 96 tygodni (n = 716), nie zaobserwowano rozwoju oporności na leki z klasy inhibitorów integracji ani na leki z klasy NRTI.

U pacjentów z wcześniejszą nieskuteczną terapią, którzy nie przyjmowali leków z klasy inhibitorów integracji (badanie SAILING), zmiany inhibitora integracji zaobserwowano u 4 z 354 pacjentów (obserwacja przez 48 tygodni), którzy otrzymywali dolutegravir w kombinacji z reżimem tła (RT) wybranym przez badacza. Spośród tych czterech pacjentów dwoje miało unikalną substytucję integracji R263K z maksymalną wartością FC 1,93, u jednego pacjenta zaobserwowano polimorficzną substytucję integracji V151V/I z maksymalną wartością FC 0,92, a u kolejnego pacjenta występowały wcześniej istniejące mutacje integracji, przy czym uważano, że wcześniej przyjmował inhibitory integracji lub był zainfekowany wirusem opornym na inhibitory integracji. Mutacja R263K została również wyizolowana in vitro (patrz wyżej).

W przypadku istniejącej oporności na leki z klasy inhibitorów integracji (badanie VIKING-3) po 24 tygodniach u 32 pacjentów (wszyscy otrzymywali dolutegravir w dawce 50 mg dwa razy dziennie + zoptymalizowane leki tła) z niepowodzeniem wirusologicznym zdefiniowanym protokołem (PDVF) wyizolowano następujące mutacje z parzystymi genotypami: L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4), N155H (n=1) oraz E157E/Q (n=1). Oporność na inhibitory integracji, która rozwinęła się podczas leczenia, zwykle pojawia się u pacjentów z mutacją Q148 w wywiadzie (poziom podstawowy lub kontrola historyczna). U pięciu innych pacjentów z PDVF między 24 a 28 tygodniem, a także u dwóch z tych pięciu zaobserwowano mutacje, które pojawiły się podczas leczenia. Mutacje, które pojawiły się podczas leczenia, lub kombinacje mutacji: L74I (n=1), N155H (n=2).

W badaniu VIKING-4 dolutegravir (w połączeniu z zoptymalizowanym leczeniem tła) stosowano u podmiotów z pierwotną genotypową opornością na inhibitory integracji wykrytą podczas skriningu (n = 30). W trakcie leczenia pojawiały się te same mutacje, co w badaniu VIKING-3.

Wpływ na elektrokardiogram.

Przy zastosowaniu dawki przekraczającej zalecaną dawkę dolutegraviru około trzykrotnie nie zaobserwowano wpływu na interwał QT.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo.

Pacjenci wcześniej nieleczoni

Skuteczność dolutegraviru u pacjentów zakażonych HIV, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia, potwierdzają wyniki analizy danych uzyskanych po 96 tygodniach z dwóch randomizowanych międzynarodowych podwójnie ślepych badań kontrolowanych aktywną substancją (SPRING-2 [ING113086] i SINGLE [ING114467]), dane z 96-tygodniowego otwartego randomizowanego badania kontrolowanego aktywnie FLAMINGO (ING114915) oraz dodatkowe dane z otwartej fazy badania SINGLE trwającego do 144 tygodni. Skuteczność dolutegraviru w połączeniu z lamiwudyną u dorosłych wykazano na podstawie wyników 96-tygodniowej obserwacji w ramach dwóch 148-tygodniowych randomizowanych, wieloośrodkowych, podwójnie ślepych badań potwierdzających brak mniejszej skuteczności GEMINI-1 (204861) i GEMINI-2 (205543).

W badaniu SPRING-2 zrandomizowano 822 dorosłych pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę dolutegraviru 50 mg raz dziennie lub raltegraviru (RAL) 400 mg dwa razy dziennie. Oba leki stosowano z ABC/3TC (abakawir/lamivudyna) lub TDF/FTC. Dane początkowe pacjentów były następujące: średni wiek wynosił 36 lat, 14% pacjentów stanowiły kobiety, 15% – osoby niebiałej rasy, 11% pacjentów było jednoczesnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby B i/lub C, a 2% należało do klasy C według klasyfikacji CDC (Centrum Profilaktyki i Kontroli Chorób USA). Te cechy były podobne w grupach leczenia.

W badaniu SINGLE zrandomizowano 833 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę dolutegraviru 50 mg raz dziennie w połączeniu z ustaloną kombinacją abakawiru-lamivudyny (DTG + ABC/3TC) lub otrzymywali ustaloną kombinację efawirenzu-tenofoviru-emtrycytabinu (EFV/TDF/FTC). Dane początkowe pacjentów były następujące: średni wiek wynosił 35 lat, 16% pacjentów stanowiły kobiety, 32% – osoby niebiałej rasy, 7% pacjentów było jednoczesnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby C, a 4% należało do klasy C według klasyfikacji CDC. Te cechy były podobne w grupach leczenia.

Pierwotne punkty końcowe oraz inne wyniki badań SPRING-2 i SINGLE po 48 tygodniach (w tym wyniki według głównych niezależnych zmiennych wyjściowych) przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

Odpowiedź pacjentów na leczenie w badaniach SPRING-2 i SINGLE po 48 tygodniach (algorytm Snapshot, < 50 kopii/ml)

* Zrównoważone dla początkowych czynników stratyfikacji.

† Obejmuje pacjentów, którzy zmienili RTAL na nową klasę leków lub zmienili RTAL niezgodnie z protokołem lub z powodu braku skuteczności do 48 tygodnia (wyłącznie badanie SPRING-2), a także pacjentów, którzy przerwali leczenie do 48 tygodnia z powodu braku lub utraty skuteczności oraz pacjentów, którzy mieli ≥ 50 kopii w oknie 48-tygodniowym.

‡ Zrównoważona średnia różnica między grupami leczonymi była statystycznie istotna (p < 0,001).

Dolutegravir na 48. tydzień nie ustępował raltegraviru, a w badaniu SINGLE dolutegravir + ABC/3TC wykazywał lepszą skuteczność niż efawirenz/TDF/FTC (p = 0,003), patrz tabela 1. W badaniu SINGLE średni czas do supresji wirusa był krótszy przy leczeniu dolutegravirem (28 vs. 84 dni, p < 0,0001; analiza była wcześniej zdefiniowana i uwzględniała poprawkę na wielokrotne porównania).

W 96. tygodniu wyniki są zgodne z uzyskanymi w 48. tygodniu. Dolutegravir w badaniu SPRING-2 nie ustępował raltegraviru (supresja wirusa u 81 % vs. 76 % pacjentów) oraz ze średnią zmianą liczby komórek CD4 276 vs. 264 komórek/mm³ odpowiednio. W badaniu SINGLE dolutegravir + ABC/3TC nadal wykazywał lepsze wyniki niż EFV/TDF/FTC (supresja wirusa u 80 % vs. 72 %, różnica w leczeniu 8,0 % (2,3; 13,8), p = 0,006) ze skorygowaną średnią zmianą liczby komórek CD4 325 vs. 281 komórek/mm³ odpowiednio.

W 144. tygodniu w otwartym etapie badania SINGLE utrzymywało się wirusologiczne podożnienie: w grupie stosującej dolutegravir z ABC/3TC wynosiło ono 71 % i było wyższe niż w grupie EFV/TDF/FTC (63 %), różnica między grupami wyniosła 8,3 (2,0; 14,6).

W otwartym, randomizowanym i aktywnie kontrolowanym badaniu FLAMINGO (ING114915) 484 dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1, którzy nie otrzymywali dotąd terapii przeciwwirusowej, zostało randomizowanych do przyjęcia jednego z dwóch schematów leczenia: dolutegravir 50 mg raz dziennie (n = 242) lub darunamivir/rytonawir (DRV/r) 800 mg / 100 mg raz dziennie (n = 242), w obu przypadkach w połączeniu z ABC/3TC lub TDF/FTC. Średni wiek pacjentów na początku wynosił 34 lata, 15 % stanowiły kobiety, 28 % to osoby spoza rasy europejskiej, 10 % było zakażonych wirusem zapalenia wątroby B z jednoczesną lub oddzielną infekcją wirusem zapalenia wątroby C, a 3 % należało do klasy C według klasyfikacji CDC; te cechy były podobne w grupach leczonych. Supresja wirusologiczna (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) w grupie dolutegraviru (90 %) była wyższa niż w grupie DRV/r (83 %) w 48. tygodniu badania. Skorygowana różnica w proporcjach oraz 95 % CI wyniosła 7,1 % (0,9; 13,2), p = 0,025. W 96. tygodniu supresja wirusologiczna w grupie dolutegraviru (80 %) była wyższa niż w grupie DRV/r (68 %), różnica między grupami [DTG-(DRV+RTV)] wyniosła: 12,4 %; 95 % CI: [4,7; 20,2].

W identycznych, 148-tygodniowych, randomizowanych, podwójnie ślepych badaniach GEMINI-1 (204861) i GEMINI-2 (205543) 1 433 dorosłych osób zakażonych HIV-1, które wcześniej nie otrzymywały terapii przeciwwirusowej, zostało randomizowanych do dwóch grup leczenia: dwuskładnikowy schemat — dolutegravir 50 mg + lamiwudyna 300 mg raz dziennie lub trzykomponentowy schemat — dolutegravir 50 mg raz dziennie w połączeniu z ustaloną dawką tenofofenu/emtrycytabinu (TDF/FTC). Badania obejmowały osoby z poziomem RNA HIV-1 w osoczu od 1000 do ≤ 500 000 kopii/ml, ustalonym podczas skriningu. Na moment włączenia do badania, zgodnie z analizą połączoną, średni wiek pacjentów wynosił 33 lata, 15 % stanowiły kobiety, 31 % — osoby spoza rasy europejskiej, u 6 % występowała coinfekcja wirusem zapalenia wątroby C, a u 9 % — stadium zaawansowania choroby wg klasyfikacji CDC. Oколо jednej trzeciej pacjentów była zakażona nie-B podtypami HIV; cechy populacji były podobne w grupach otrzymujących różne leczenia. W 48. tygodniu supresja wiremii (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) w grupie pacjentów przyjmujących dolutegravir + lamiwudynę była nie gorsza niż w grupie pacjentów przyjmujących dolutegravir + tenofofen/emtrycytabinę (TDF/FTC), jak pokazano w tabeli 2. Wyniki analizy połączonej zgadzały się z wynikami poszczególnych badań, w których osiągnięto pierwotny punkt końcowy (różnica w proporcjach < 50 kopii/ml RNA HIV-1 w osoczu w 48. tygodniu na podstawie jednopunktowego algorytmu). Skorygowana różnica wyniosła –2,6 % (95 % CI: –6,7; 1,5) w badaniu GEMINI-1 oraz –0,7 % (95 % CI: –4,3; 2,9) w badaniu GEMINI-2, przy ustalonej granicy nie-inferiorności na poziomie 10 %.

Tabela 2

Odpowiedź (< 50 kopii/ml, analiza jednopunktowa) w badaniach GEMINI-1 i GEMINI-2 — dane uogólnione.

a Skorygowano z uwagi na wyjściowe poziomy czynników stratyfikacji: RNA HIV-1 w osoczu (≤ 100 000 kopii/ml w porównaniu z >100 000 kopii/ml) oraz liczba komórek CD4+ (≤ 200 komórek/mm3 w porównaniu z >200 komórek/mm3).

b Potwierdzona liczba RNA HIV-1 w osoczu krwi ≥ 200 kopii/ml po wcześniejszym potwierdzonym stłumieniu do <200 kopii/ml.

Po 96 tygodniach badania wartości w grupie stosującej kombinację dolutegravir + lamiwudyna (86 % < 50 kopii/ml RNA HIV-1 w osoczu krwi [analiza łączna]) nie różniły się od wartości w grupie stosującej kombinację dolutegravir + ustalona dawka tenofoviru/emtrycytabinu (90 % < 50 kopii/ml RNA HIV-1 w osoczu krwi [analiza łączna]). Skorygowana różnica wynosiła –3,4 % (95 % CI: –6,7; 0,0). Wyniki analizy łącznej odpowiadały wynikom indywidualnych badań, w których osiągnięto wtórny punkt końcowy (różnica w proporcji < 50 kopii/ml RNA HIV-1 w osoczu krwi w 96. tygodniu na podstawie jednopunktowego algorytmu). Skorygowana różnica wynosiła –4,9 (95 % CI: –9,8; 0,0) w badaniu GEMINI-1 oraz –1,8 (95 % CI: –6,4; 2,7) w badaniu GEMINI-2 przy ustalonej granicy nieprzewyższenia skuteczności na poziomie –10 %. Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ T w 96. tygodniu wyniosło 269 w grupie stosującej kombinację dolutegravir + lamiwudyna oraz 259 w grupie stosującej kombinację dolutegravir + ustalona dawka tenofoviru/emtrycytabinu (FTC/TDF).

Odporność wywołana w trakcie leczenia u wcześniej nieleczonych pacjentów

Po 96 tygodniach w badaniach SPRING-2 i FLAMINGO oraz po 144 tygodniach terapii w badaniu SINGLE, podczas stosowania dolutegraviru nie odnotowano żadnego przypadku pierwotnej oporności wywołanej w trakcie leczenia, wobec enzymów z klas inhibitorów integrAZY lub NRTI. Podobny brak oporności zaobserwowano u pacjentów otrzymujących darunawir/rytonawir w ramach badania FLAMINGO. W badaniu SPRING-2 u czterech pacjentów otrzymujących raltegravir nie stwierdzono żadnych dużych mutacji związanych z opornością na NRTI oraz stwierdzono jedną mutację związaną z opornością na raltegravir; w badaniu SINGLE u sześciu pacjentów leczonych EFV/TDF/FTC nie wystąpiły mutacje związane z opornością na nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI), a u jednego pacjenta pojawiła się duża mutacja związana z opornością na NRTI. W ciągu 96 tygodni w badaniach GEMINI-1 i GEMINI-2 nie odnotowano żadnego przypadku rozwoju oporności na klasę inhibitorów integrAZY ani na klasę NRTI zarówno w grupie przyjmującej kombinację dolutegravir + lamiwudyna (DTG + 3TC), jak i w grupie przyjmującej kombinację dolutegravir + tenofovir/emtrycytabinę (DTG + TDF/FTC).

Pacjenci z wcześniejszym nieskutecznym leczeniem, którzy nie otrzymywali leków z klasy inhibitorów integrAZY

W międzynarodowym, wieloośrodkowym, podwójnie ślepych badaniu SAILING (ING111762) 719 zakażonych HIV dorosłych pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali terapię antyretrowirusową (ART), zostało zrandomizowanych do otrzymywania dolutegraviru w dawce 50 mg raz dziennie lub raltegraviru w dawce 400 mg dwa razy dziennie w połączeniu z reżimem tła, wybranym przez badacza, który mógł obejmować do 2 leków (w tym co najmniej jeden w pełni aktywny lek). Dane wyjściowe pacjentów były następujące: średni wiek wynosił 43 lata, 32 % pacjentów stanowiły kobiety, 50 % to osoby nieeuropejskiej rasy, 16 % była jednoczesnie zakażona wirusem zapalenia wątroby B i/lub C oraz 46 % należało do klasy C według klasyfikacji CDC. Wszyscy pacjenci mieli oporność na co najmniej dwa klasy leków ART, a 49 % pacjentów na początku miało oporność na 3 klasy leków ART.

Wyniki badania SAILING po 48 tygodniach (w tym wyniki dotyczące głównych zmiennych wyjściowych) przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3

Odpowiedź pacjentów na leczenie w badaniu SAILING po 48 tygodniach

(algorytm Snapshot, < 50 kopii/ml)

‡ Zrównoważone dla czynników startowych.

§ 4 pacjentów zostało wykluczonych z analizy skuteczności z powodu braku danych z jednego ośrodka badawczego.

* Genotypowy wskaźnik wrażliwości (GSS) określano jako całkowitą liczbę leków ART w schemacie tła, na które kultury wirusa pacjenta wykazywały wrażliwość na początku badania, na podstawie testu genotypowej oporności.

† Inne grupy obejmowały kompleks (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), wszystkie inne < 10.

W badaniu SAILING na 48. tygodniu supresja wiremii (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) w grupie dolutegraviru (71 %) była statystycznie większa (p=0,03) w porównaniu z grupą raltegraviru (64 %).

U statystycznie mniejszej liczby pacjentów stwierdzono nieskuteczność leczenia związaną z rozwojem oporności na dolutegravir w trakcie terapii (4/354, 1 %) niż na raltegravir (17/361, 5 %) (p=0,003) (szczegóły patrz w podrozdziale „Odporność in vivo”).

Pacjenci z wcześniejszym nieskutecznym leczeniem obejmującym stosowanie inhibitora integrazy (oraz obecność oporności na leki z klasy inhibitorów integrazy)

W wieloośrodkowym, otwartym badaniu z jedną grupą VIKING-3 (ING112574) dorośli pacjenci zakażeni HIV-1, którzy wcześniej otrzymywali terapię przeciwwirusową (ART) i mieli nieskuteczną odpowiedź wiremijną oraz oporność na raltegravir i/lub elwitegravir w chwili obecnej lub w wywiadzie, otrzymywali dolutegravir w dawce 50 mg dwa razy dziennie w połączeniu z nieefektywnym w chwili obecnej schematem tła przez 7 dni, a od 8. dnia schemat tła był optymalizowany. Badanie objęło 183 pacjentów, z których 133 miało oporność na INI podczas skriningu, a 50 miało dowody oporności w wywiadzie (ale nie miało jej w chwili skriningu). Raltegravir/elwitegravir był częścią nieefektywnego obecnego schematu leczenia u 98 z 183 pacjentów (część poprzedniego nieskutecznego leczenia u pozostałych). Dane początkowe pacjentów były następujące: średni wiek wynosił 48 lat, 23 % pacjentów stanowiły kobiety, 29 % to osoby nieeuropejskiej rasy, a 20 % pacjentów miało jednoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby B i/lub C. Średnie początkowe stężenie limfocytów CD4+ wynosiło 140 komórek/mm³, średnia długość wcześniejszej terapii ART – 14 lat, a 56 % pacjentów należało do klasy C według klasyfikacji CDC. Na początku badania u pacjentów stwierdzono wielooporność na następujące klasy leków ART: 79 % miało oporność na ≥ 2 NRTI, 75 % – na ≥ 1 NNRTI oraz 71 % – posiadało ≥ 2 główne mutacje związane z opornością na PI; 62 % miało wirusa nie-R5.

Średnia zmiana poziomu RNA HIV od wartości wyjściowej w 8. dniu (główny punkt końcowy) wyniosła -1,4 log10 kopii/ml (95 % CI -1,3 – -1,5 log10, p<0,001). Odpowiedź była związana z początkową ścieżką mutacji INI, jak pokazano w tabeli 4.

Tabela 4

Odpowiedź wiremiologiczna (8. dzień) po 7 dniach funkcjonalnej monoterapii u pacjentów, u których RAL/EVG był częścią nieefektywnego obecnego schematu leczenia, badanie VIKING-3

* Spośród 98 pacjentów leczonych RAL/EVG jako części nieudanego trybu terapeutycznego, u 88 stwierdzono pierwotne mutacje INI wykrywalne na początku leczenia oraz na 8. dzień pobierania osocza w celu oceny RNA HIV.

a W tym pierwotne mutacje oporności integrAZY: N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

b Mutacje wtórne: G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

U pacjentów bez pierwotnych mutacji ustalonych na początku badania (N=60) (tzn. RAL/EVG nie był częścią aktualnie nieskutecznej terapii) stwierdzono zmniejszenie obciążenia wirusowego o 1,63 log10 kopii/ml na 8. dzień.

Po fazie funkcjonalnej monoterapii pacjenci mieli możliwość ponownej optymalizacji tła terapeutycznego, jeśli było to możliwe. Ogólna częstość odpowiedzi po 24 tygodniach leczenia wyniosła 69 % (126/183) i była ogólnie utrzymywana po 48 tygodniach – 116/183 (63 %) pacjentów z RNA HIV-1 <50 kopii/ml (ITT-E, algorytm Snapshot). Po wykluczeniu pacjentów, którzy przerwali terapię z powodu jej nieskuteczności, oraz pacjentów z istotnymi odstępstwami od protokołu (niewłaściwe dawkowanie dolutegraviru, stosowanie zabronionych leków), tzw. populacja odpowiedzi wirusologicznej (populacja VO), częstość odpowiedzi wyniosła 75 % (120/161, 24. tydzień) i 69 % (111/160, 48. tydzień).

Odpowiedź była słabsza, gdy mutacja Q148 była obecna na początku, a szczególnie – w obecności ≥ 2 mutacji wtórnych (tabela 5). Ogólny wskaźnik fenotypowej wrażliwości (OSS) zoptymalizowanego trybu terapeutycznego (OBT) nie był związany z odpowiedzią ani na 24., ani na 48. tydzień.

Tabela 5

Odpowiedź na leczenie według wstępnej oporności, VIKING-3. Populacja VO (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml, algorytm Snapshot)

1 Tylko w przypadku stwierdzenia oporności na inhibitory integrAZY w wywiadzie lub fenotypowo.

2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

OSS: połączona oporność genotypowa i fenotypowa (ocena ogólna Monogram Biosciences).

Na podstawie danych z badania VIKING-3 średnia zmiana liczby limfocytów CD4+ od wartości wyjściowej wyniosła 61 komórek/mm3 w 24. tygodniu i 110 komórek/mm3 w 48. tygodniu.

W podwójnie ślepej, placebo-kontrolowanej studium VIKING-4 (ING116529) 30 dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1, którzy otrzymywali terapię ARV z pierwotną genotypową opornością na INI w czasie skriningu, zostało losowo przydzielonych do otrzymywania dolutegraviru w dawce 50 mg 2 razy na dobę lub placebo oraz trybu leczenia nieefektywnego w tym momencie przez 7 dni, po czym nastąpiła otwarta faza, w której wszyscy pacjenci otrzymywali dolutegravir.

Na początku badania średni wiek pacjentów wynosił 49 lat, 20 % stanowiły kobiety, 58 % to przedstawiciele rasy nieeuropejskiej oraz 23 % pacjentów miało coinfekcję wirusem zapalenia wątroby B i/lub C. Średnie wyjściowe stężenie CD4+ wynosiło 160 komórek/mm3, średnia długość poprzedniej terapii ARV wyniosła 13 lat; 63 % uczestników należało do klasy C według klasyfikacji CDC. Na początku badania podmioty wykazywały wielokrotną oporność na leki przeciwwirusowe z różnych klas: 80 % miało oporność co najmniej na dwa NNRTI, 73 % – oporność na jeden lub więcej NRTI, 67 % – miało co najmniej dwie główne mutacje związane z opornością na inhibitory proteazy; 83 % miało wirusa nie-R5. Nosicielami wirusa Q148 na początku badania było 16 spośród 30 uczestników. Główny kryterium skuteczności w 8. dniu wykazało, że dolutegravir w dawce 50 mg dwa razy na dobę był skuteczniejszy niż placebo: skorygowana średnia różnica między grupami leczenia w obniżeniu stężenia RNA HIV-1 w osoczu wyniosła –1,2 log10 kopii/ml (95 % CI: –1,5; –0,8 log10 kopii/ml, p < 0,001). Reakcje w 8. dniu w tym badaniu placebo-kontrolowanym odpowiadały całkowicie reakcjom w badaniu VIKING-3 (bez kontroli placebo), włącznie z kategoriami pierwotnej oporności na inhibitory integrAZY. W 48. tygodniu 12/30 (40 %) podmiotów miało RNA HIV-1 w ilości <50 kopii/ml (ITT-E, algorytm Snapshot).

Na podstawie analizy łącznej badań VIKING-3 i VIKING-4 (n = 186, populacja VO), odsetek uczestników z RNA HIV <50 kopii/ml w 48. tygodniu wyniósł 123/186 (66 %). Odsetek uczestników ze stężeniem RNA HIV <50 kopii/ml wyniósł 96/126 (76%) wśród podmiotów bez mutacji Q148, 22/41 (54 %) – wśród tych, którzy mieli mutację Q148 w połączeniu z jedną mutacją wtórną oraz 5/19 (26 %) – wśród uczestników z Q148 w połączeniu z dwiema lub więcej mutacjami wtórnymi.

Dzieci

W wieloośrodkowym, otwartym 48-tygodniowym badaniu fazy I/II (P1093/ING112578) oceniano parametry farmakokinetyki, bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności leku dolutegravir w trybach leczenia kombinowanego u dzieci zakażonych HIV-1.

Podmioty zostały podzielone według wieku i otrzymywały dolutegravir (70 mg: 35 mg dwa razy na dobę, n = 1; 50 mg raz na dobę, n = 5; 35 mg raz na dobę, n = 6; 25 mg raz na dobę, n = 8; 20 mg raz na dobę, n = 3) w połączeniu z optymalizowanym trybem tła (OBT).

Brak danych dotyczących stosowania dzieciom kombinacji dolutegravir + lamiwudyna jako schematu dwuskładnikowego.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetyka (FK) Dolutegraviru jest analogiczna u zdrowych osób i osób zakażonych HIV. Zmienność FK Dolutegraviru jest niska lub średnia. W badaniach fazy I wśród zdrowych ochotników CVb % dla AUC i Cmax wahał się od ~20 do 40 %, a Cτ – od 30 do 65 % we wszystkich badaniach. Zmienność FK dolutegraviru była wyższa u pacjentów zakażonych HIV w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Zmienność wewnątrz pacjenta (CVw %) jest niższa niż zmienność między pacjentami.

Dane dotyczące bioekwiwalentności tabletek 50 mg w porównaniu z 5 tabletami po 10 mg nie są równoważne. Dlatego nie można zastąpić trybu 50 mg raz na dobę trybem 5 tabletek po 10 mg raz na dobę.

Wchłanianie

Dolutegravir jest szybko wchłaniany po doustnym podaniu z średnią wartością Tmax wynoszącą 2-3 godziny po przyjęciu tabletki.

Spożycie posiłku zwiększało stopień i spowalniało szybkość wchłaniania dolutegraviru. Bio dostępność dolutegraviru zależy od składu pokarmów: produkty o niskiej, średniej i wysokiej zawartości tłuszczu zwiększały AUC(0-∞) dolutegraviru o 33 %, 41 % i 66 %, zwiększały Cmax o 46 %, 52 % i 67 %, wydłużały Tmax do 3, 4 i 5 godzin z 2 godzin w warunkach przyjmowania na czczo odpowiednio. Wskazane zwiększenie parametrów farmakokinetycznych może mieć znaczenie kliniczne, jeśli pacjent ma pewną oporność na leki z klasy inhibitorów integrAZY. W związku z tym Dolutegravir zaleca się stosować podczas posiłku pacjentom zakażonym HIV z opornością na leki z klasy inhibitorów integrAZY (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Bezwzględna biodostępność dolutegraviru nie była określana.

Rozkład

Dolutegravir charakteryzuje się wysoką zdolnością wiązania (> 99 %) z białkami osocza, co ustalono na podstawie danych in vitro. Widoczny objętość rozkładu wynosi 17-20 l u pacjentów zakażonych HIV, na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki. Ogólne stosunki stężeń radioaktywności związanej z lekiem w krwi i osoczu wahają się w zakresie od 0,441 do 0,535, co wskazuje na minimalne wiązanie radioaktywności z komórkowymi składnikami krwi. Niezwiązana frakcja Dolutegraviru w osoczu krwi wzrasta przy niskim stężeniu albuminy surowicy (< 35 g/l), co można zaobserwować u pacjentów z niewydolnością wątroby średniego stopnia nasilenia.

Dolutegravir wykrywany jest w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR). U 13 pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia i aktualnie znajdowali się na stabilnym trybie Dolutegraviru w kombinacji z abakawirem/lamiwudyną, stężenie Dolutegraviru w PMR wynosiło średnio 18 ng/ml (na poziomie stężenia frakcji niezwiązanej leku w osoczu krwi i wyższe niż IC50).

Dolutegravir wykrywany jest w drogach rodnych mężczyzn i kobiet. AUC w wydzielinach szyjkowo-pochwowych, tkance szyjki macicy i tkance pochwy wynosiła 6-10 % odpowiedniego wskaźnika w osoczu krwi, określonego w stanie równowagi. AUC w nasieniu i tkance odbytnicy wynosiła odpowiednio 7 i 17 % analogicznego wskaźnika w osoczu, określonego w stanie równowagi.

Biotransformacja

Dolutegravir jest głównie metabolizowany poprzez glukuronidację przez enzym UGT1A1 i w niewielkim stopniu – przez enzym CYP3A. Dolutegravir krąży głównie w osoczu; wydalanie nerek niezmienionej substancji czynnej jest dość niskie (< 1 % dawki). 53 % ogólnej dawki leku podanego doustnie wydala się w niezmienionej formie z kałem. Nie wiadomo, czy jest to całkowicie lub częściowo związane z nieabsorbowanym lekiem lub wydaleniem z żółcią koniugatu glukuronidu, który może następnie ulec rozkładowi z utworzeniem pierwotnej substancji w światle jelita. 32 % ogólnej dawki leku podanego doustnie wydala się z moczem w postaci glukuronidu dolutegraviru (18,9 % ogólnej dawki), metabolitu N-dealkilacji (3,6 % ogólnej dawki) oraz metabolitu powstałego w wyniku utlenienia na węglu benzylowym (3 % ogólnej dawki).

Interakcje z lekami

In vitro Dolutegravir nie wykazał bezpośredniego lub słabego hamowania (IC50 > 50 µM) enzymów cytochromu P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, urydynodifosfo-glukuronozylotransferaz (UGT)1A1 lub UGT2B7, ani transporterów Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 lub MRP4. In vitro Dolutegravir nie indukuje enzymów CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4. Na podstawie tych danych nie przewiduje się wpływu dolutegraviru na farmakokinetykę leków będących substratami głównych enzymów lub transporterów (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

In vitro Dolutegravir nie był substratem OATP1B1, OATP1B3 ani OCT1 człowieka.

Wydalanie

Okres półtrwania dolutegraviru wynosi ~14 godzin. Widoczny całkowity klirens leku z osocza krwi (CL/F) wynosi około 1 l/godzinę u pacjentów zakażonych HIV, co ustalono na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki.

Liniowość/nieliniowość

Liniowość farmakokinetyki Dolutegraviru zależy od dawki i postaci leku. Po doustnym podaniu tabletkowej postaci leku ogólnie Dolutegravir wykazuje nieliniową farmakokinetykę z mniej niż proporcjonalnym wzrostem stężenia leku w osoczu krwi przy dawkowaniu od 2 do 100 mg; jednak wzrost stężenia Dolutegraviru jest proporcjonalny przy stosowaniu dawek od 25 mg do 50 mg (dla tabletek). Przy podawaniu dawki 50 mg dwa razy na dobę stężenie w ciągu 24 godzin było podwojone w porównaniu z takim przy dawkowaniu 50 mg 1 raz na dobę.

Związek między farmakokinetyką a farmakodynamiką

W badaniu randomizowanym mającym na celu określenie optymalnej dawki pacjenci zakażeni HIV-1 otrzymywali Dolutegravir jako monoterapię (ING111521). Wykazano szybkie i zależne od dawki działanie przeciwwirusowe ze średnią redukcją RNA HIV-1 o 2,5 log10 w 11. dniu dla dawki 50 mg. Ta reakcja przeciwwirusowa utrzymywała się przez 3-4 dni po podaniu ostatniej dawki w grupie otrzymującej 50 mg leku.

Porównanie danych farmakokinetycznych i farmakodynamicznych z wykorzystaniem połączonych danych z różnych badań klinicznych u pacjentów z opornością na leki z klasy inhibitorów integrAZY pozwala przypuszczać, że zwiększenie dawki z 50 mg dwa razy na dobę do 100 mg dwa razy na dobę może zwiększyć skuteczność dolutegraviru. Przewiduje się, że w ciągu 24 tygodni odsetek pacjentów z Q148 + ≥2 mutacjami wtórnymi z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (RNA HIV-1 <50 kopii/ml) wzrośnie o około 4 – 18%. Choć te wyniki teoretyczne nie zostały potwierdzone w badaniach klinicznych, zwiększenie dawki może teoretycznie być rozważane w leczeniu powyższej grupy pacjentów. Do czasu uzyskania danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności przyjmowania dawki 100 mg dwa razy na dobę. Jednoczesne przyjmowanie atazanawiru znacznie zwiększa ekspozycję na dolutegravir, dlatego nie powinno być stosowane przy zwiększaniu dawki dolutegraviru, ponieważ bezpieczeństwo nie zostało ustalone.

Osobliwe grupy pacjentów

Dzieci

Farmakokinetyka dolutegraviru u 10 dzieci w wieku od 12 lat, zakażonych HIV-1, które otrzymywały terapię przeciwwirusową, wskazuje, że doustna dawka leku dolutegraviru 50 mg 1 raz na dobę prowadzi do stężenia dolutegraviru, które można porównać ze stężeniem obserwowanym u dorosłych, którzy doustnie otrzymywali dolutegravir w dawce 50 mg 1 raz na dobę.

Pacjenci starsi

Analiza populacyjna farmakokinetyki Dolutegraviru z wykorzystaniem danych o dorosłych zakażonych HIV-1 wykazała brak klinicznie istotnego wpływu wieku na stężenie Dolutegraviru.

Dane farmakokinetyczne dotyczące Dolutegraviru u pacjentów w wieku > 65 lat są ograniczone.

Niewydolność nerek

Klirens nerek niezmienionej substancji czynnej – to drugorzędna droga wydalania dolutegraviru. Badanie farmakokinetyki dolutegraviru przeprowadzono u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CLcr < 30 ml/min) i zdrowych ochotnikach z grupy kontrolnej. Stężenie dolutegraviru zmniejszało się o około 40% u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Mechanizm tego zjawiska jest nieznany. Korekta dawki nie jest uważana za konieczną u pacjentów z niewydolnością nerek. Dolutegravir nie był badany u pacjentów poddawanych dializie.

Niewydolność wątroby

Dolutegravir jest głównie metabolizowany i wydalany przez wątrobę. Jedną dawkę dolutegraviru 50 mg podano 8 pacjentom z niewydolnością wątroby średniego stopnia nasilenia (klasa B według skali Childa-Puga) i 8 zdrowym ochotnikom z grupy kontrolnej. Chociaż ogólne stężenie dolutegraviru w osoczu krwi było analogiczne, u pacjentów z niewydolnością wątroby średniego stopnia nasilenia obserwowano zwiększenie stężenia niezwiązanego dolutegraviru o 1,5-2 razy w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami z grupy kontrolnej. Korekta dawki nie jest uważana za konieczną u pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego lub średniego stopnia nasilenia. Wpływ ciężkiej niewydolności wątroby na farmakokinetykę dolutegraviru nie był badany.

Polimorfizm enzymów metabolizujących lek

Brak dowodów, że typowy polimorfizm enzymów metabolizujących lek wywiera istotny kliniczny wpływ na farmakokinetykę Dolutegraviru. W meta-analizie z wykorzystaniem próbek farmakogenomiki zebranych w badaniach klinicznych wśród zdrowych ochotników, osoby z genotypami UGT1A1 (n=7), które zapewniają słaby metabolizm dolutegraviru, miały klirens dolutegraviru o 32 % niższy i AUC o 46 % wyższe w porównaniu z osobami mającymi genotypy związane z normalnym metabolizmem leku przez UGT1A1 (n=41).

Płeć

Analiza populacyjna FK z wykorzystaniem połączonych danych farmakokinetyki z badań fazy IIb i fazy III u dorosłych nie wykazała klinicznie istotnego wpływu płci na stężenie dolutegraviru.

Rasa

Analiza populacyjna FK z wykorzystaniem połączonych danych farmakokinetyki z badań fazy IIb i fazy III u dorosłych nie wykazała klinicznie istotnego wpływu rasy na stężenie dolutegraviru.

Współistnienie zakażenia wirusem zapalenia wątroby B lub C

Analiza populacyjna farmakokinetyki wskazuje, że współistnienie zakażenia wirusem zapalenia wątroby C nie ma klinicznie istotnego wpływu na stężenie dolutegraviru. Dane dotyczące pacjentów z współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby B są ograniczone.

Dane badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa

Dolutegravir nie wykazał właściwości mutagennych ani klastogennych w badaniach in vitro na bakteriach i hodowlach komórek ssaków oraz w teście mikrojądrowym u szczurów in vivo. Dolutegravir nie wykazał właściwości kancerogennych w długotrwałych badaniach na myszach i szczurach.

Dolutegravir nie wpływa na funkcję rozrodczą samców ani samic szczurów w dawce do 1000 mg/kg/dzień, najwyższej dawce badania (w 24 razy wyższej niż dawka 50 mg 2 razy na dobę stosowana u człowieka w praktyce klinicznej, określona na podstawie wskaźnika AUC).

Doustne podawanie Dolutegraviru w dawce do 1000 mg/kg/dzień od 6. do 17. dnia ciąży u ciężarnych samic szczurów nie powodowało toksycznego wpływu na organizm matki i płód i nie wywierało działania teratogennego (dawka, w 27 razy wyższa niż dawka 50 mg dwa razy na dobę stosowana u człowieka w praktyce klinicznej, określona na podstawie wskaźnika AUC).

Doustne podawanie dolutegraviru w dawce do 1000 mg/kg/dzień od 8 do 18 dnia ciąży u ciężarnych samic królików nie powodowało toksycznego wpływu na zarodek ani nie wywierało działania teratogennego (dawka, w 0,40 razy wyższa niż dawka 50 mg dwa razy na dobę stosowana u człowieka w praktyce klinicznej, określona na podstawie wskaźnika AUC). U królików toksyczny wpływ na organizm matki (zmniejszenie spożycia pokarmu, mała ilość/brak wypróżnień/fizjologicznych oddawania moczu, zmniejszenie przyrostu masy ciała) odnotowano przy dawce 1000 mg/kg (w 0,40 razy wyższej niż dawka 50 mg dwa razy na dobę stosowana u człowieka w praktyce klinicznej, określona na podstawie wskaźnika AUC).

Wpływ długotrwałego codziennego leczenia wysokimi dawkami Dolutegraviru oceniano w badaniach toksyczności przy powtarzanym podawaniu doustnych dawek szczurom (do 26 tygodni) i małpom (do 38 tygodni). U szczurów i małp główny wpływ Dolutegraviru w dawkach, które wywołują wpływ systemowy i są wyższe o około 21 i 0,82 razy niż dawka 50 mg dwa razy na dobę stosowana klinicznie u człowieka i określona na podstawie wskaźnika AUC, był związany z zaburzeniem tolerancji ze strony przewodu pokarmowego lub jego podrażnieniem. Ponieważ zaburzenia tolerancji ze strony przewodu pokarmowego (PP) są związane z miejscowym podaniem substancji czynnej, systemy pomiarowe mg/kg lub mg/m2 są odpowiednimi jednostkami wskaźników bezpieczeństwa dla tej toksyczności. Zaburzenia tolerancji ze strony PP u małp występowały przy dawce, która była 15 razy wyższa niż dawka równoważna u człowieka, wyrażona w mg/kg (przyjmując za podstawę człowieka o masie ciała 50 kg), i 5 razy wyższa niż dawka równoważna u człowieka, wyrażona w mg/m2, dla dawki terapeutycznej 50 mg dwa razy na dobę.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Dolutegravir jest wskazany w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi w leczeniu dorosłych oraz dzieci od 12. roku życia zakażonych wirusem HIV (ludzkiego wirusa niedoboru odporności).

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych.

Należy unikać jednoczesnego stosowania z lekami o wąskim oknie terapeutycznym, które są substratami przenośnika kationów organicznych 2 (OCT2), w szczególności z famprydyną (znaną również jako dalfamprydyna) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę dolutegraviru.

W przypadku oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy należy unikać czynników, które zmniejszają stężenie dolutegraviru.

Dolutegravir jest głównie wydalany drogą metabolizmu pod wpływem enzymu UGT1A1. Dolutegravir jest również substratem UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp oraz BCRP (białka odporności nowotworowej piersi); w związku z tym leki indukujące te enzymy mogą obniżać stężenie dolutegraviru we krwi i osłabiać jego działanie terapeutyczne (patrz tabela 6). Jednoczesne stosowanie dolutegraviru z innymi lekami, które inhibują te enzymy, może zwiększać stężenie dolutegraviru we krwi (patrz tabela 6).

Wchłanianie dolutegraviru jest zmniejszane przez niektóre leki przeciwwskazowe (patrz tabela 6).

Wpływ dolutegraviru na farmakokinetykę innych leków

In vivo dolutegravir nie wpływa na miodazolam – detektor CYP3A4. Na podstawie danych in vivo i in vitro nie oczekuje się wpływu dolutegraviru na farmakokinetykę leków będących substratami głównych enzymów lub przenośników, takich jak CYP3A4, CYP2C9 czy P-gp.

In vitro dolutegravir hamuje nerkowy białkowy przenośnik kationów organicznych 2 (OCT2) oraz wielopraczownikowy przenośnik i przenośnik toksyn ekstruzyjnych 1 (MATE-1). In vivo u pacjentów zaobserwowano zmniejszenie klirensu kreatyniny o 10–14% (frakcja sekrecyjna zależy od przenośników OCT2 i MATE-1). In vivo dolutegravir może zwiększać stężenia we krwi leków, których wydalanie zależy od OCT2 lub MATE-1, takich jak famprydyna (znana również jako dalfamprydyna) czy metformina (patrz tabela 6 oraz sekcja „Przeciwwskazania”).

In vitro dolutegravir hamuje nerkowe przenośniki wychwytu substratów – przenośniki organicznych anionów (OAT1) oraz OAT3. Ze względu na niewielki wpływ substratu tenofowiru na farmakokinetykę OAT in vivo, hamowanie OAT1 in vivo jest mało prawdopodobne. Hamowanie OAT3 nie zostało zbadane in vivo. Dolutegravir może zwiększać stężenia we krwi leków, których wydalanie zależy od OAT3.

Ustalone i potencjalne interakcje z niektórymi lekami przeciwwirusowymi i innymi lekami wymieniono w tabeli 5, gdzie wzrost oznaczono symbolem ↑, spadek – ↓, brak zmian – ↔, pole pod krzywą „stężenie-czas” – AUC, maksymalne zarejestrowane stężenie – Cmax, stężenie na końcu okresu dawkowania – Cτ.

Tabela 6

Interakcje leków

Dzieci.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą leków przeciwwirusowych znacząco zmniejsza ryzyko jego przeniesienia drogą płciową, ryzyko resztkowe nie może być wykluczone. Należy podjąć środki zapobiegawcze w celu zapobiegania przeniesieniu wirusa zgodnie z krajowymi zaleceniami.

Odporność na leki z grupy inhibitorów integrazy, która budzi szczególne zaniepokojenie.

Przy podejmowaniu decyzji o stosowaniu Dolutegraviru w przypadku oporności na inhibitory integrazy należy wziąć pod uwagę, że aktywność Dolutegraviru istotnie zmniejsza się u pacjentów zakażonych szczepami wirusa zawierającymi wtórne mutacje Q148+≥2 od G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (patrz podrozdział „Farmakodynamika”). Nie jest jasne, w jakim stopniu Dolutegravir zapewnia dodatkową skuteczność w obecności takiej oporności na inhibitory integrazy.

Reakcje nadwrażliwości.

Podczas stosowania Dolutegraviru zgłaszano reakcje nadwrażliwości, charakteryzujące się wysypką, zmianami strukturalnymi, a czasem – zaburzeniami funkcji narządów, w tym ciężkimi reakcjami ze strony wątroby. Dolutegravir oraz inne leki, które mogą powodować podejrzenie wystąpienia reakcji nadwrażliwości, należy natychmiast odstawić, jeśli wystąpią objawy lub oznaki reakcji nadwrażliwości (w tym silna wysypka lub wysypka towarzysząca podniesionym poziomom enzymów wątrobowych, gorączce, osłabieniu, zmęczeniu, bólowi mięśni lub stawów, pęcherzom, zmianom w jamie ustnej, zapaleniu spojówek, obrzękowi twarzy, eozynofilii, obrzękowi naczynioruchowemu, ale nie ograniczając się do nich). Należy monitorować stan kliniczny, w tym poziom aminotransferaz wątrobowych i bilirubiny. Opóźnienie w odstawieniu leczenia Dolutegravirem lub innymi podejrzanymi substancjami czynnymi po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości może prowadzić do rozwoju reakcji alergicznego zagrożenia życia.

Zespół reaktywacji immunologicznej.

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia terapii kombinowanej przeciwwirusowej (tzw. CART) może wystąpić zapalna reakcja na bezobjawowe lub resztkowe patogeny oportunisticzne, prowadząc do poważnych objawów klinicznych lub pogorszenia objawów. Takie reakcje zazwyczaj obserwowano w ciągu pierwszych kilku tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu CART. Przykładami są retinitis cytomegalowirusowa, ogólnoustrojowe i/lub ogniskowe infekcje mikobakteriami oraz zapalenie płuc spowodowane przez Pneumocystis jirovecii. Należy ocenić wszelkie objawy zapalne i w razie potrzeby rozpocząć leczenie. Zgłaszano również choroby autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), które pojawiały się w trakcie odbudowy odporności. Jednak czas wystąpienia chorób, o których się zgłaszało, był bardziej zmienny, a te zjawiska mogą pojawić się po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia.

U niektórych pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby B i/lub C obserwowano podwyższenie biochemicznych wskaźników funkcji wątroby na początku leczenia Dolutegravirem. Zaleca się monitorowanie biochemicznych wskaźników funkcji wątroby u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby B i/lub C. Szczególna ostrożność jest wymagana na początku i podczas leczenia utrzymującego wirusa zapalenia wątroby B (zgodnie z obowiązującymi wytycznymi leczenia), jeśli terapia oparta na Dolutegravirze rozpoczyna się u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby B (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Infekcje oportunistyczne.

Pacjentów należy uprzedzić, że Dolutegravir ani żaden inny lek przeciwwirusowy nie leczy infekcji HIV, oraz że mogą u nich wystąpić infekcje oportunistyczne i inne powikłania związane z infekcją HIV. Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod staranną opieką kliniczną lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z infekcją HIV.

Interakcje lekowe.

Jeśli u pacjenta występuje oporność na inhibitory integrazy, należy unikać czynników zmniejszających działanie Dolutegraviru. Do takich czynników należy jednoczesne stosowanie leków zmniejszających stężenie Dolutegraviru, takich jak antacida zawierające magnez/ glin, suplementy żelaza i wapnia, witaminy, stymulanty, etywaryna (bez inhibitorów proteazy wspomaganych przez inne leki), typrenawir/rytonawir, ryfampicyna oraz niektóre leki przeciwpadaczkowe (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dolutegravir zwiększa stężenie metforminy. W celu utrzymania kontroli glikemicznej może być konieczna korekta dawki metforminy na początku i na zakończeniu leczenia łącznego Dolutegravirem i metforminą (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Metformina jest wydalana przez nerki, dlatego ważne jest monitorowanie funkcji nerek w przypadku leczenia łącznego z Dolutegravirem. Połączenie tych leków zwiększa ryzyko kwasicy mlekowej u pacjentów z umiarkowanym stopniem niewydolności nerek (etap 3a, klirens kreatyniny [CrCl] 45–59 ml/min), dlatego zaleca się szczególną ostrożność. Lekarz powinien rozważyć możliwość zmniejszenia dawki metforminy.

Osteonekroza.

Chociaż etiologia osteonekrozy uważa się za wieloczynnikową (w tym stosowanie kortykosteroidów, bisfosfonianów, spożycie alkoholu, silne zahamowanie odporności, podwyższony wskaźnik masy ciała), przypadki tej choroby zgłaszano u pacjentów z zaawansowanym stadium infekcji HIV i/lub po długotrwałym działaniu CART. Pacjentów należy uprzedzić o konieczności konsultacji z lekarzem, jeśli wystąpią u nich bóle i dolegliwości stawowe, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Masa ciała i wskaźniki metaboliczne.

Podczas terapii przeciwwirusowej możliwe jest zwiększenie masy ciała oraz podwyższenie poziomu lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą częściowo wynikać z kontroli choroby i zmiany stylu życia. W niektórych przypadkach podwyższenie poziomu lipidów może odzwierciedlać efekt leczenia, podczas gdy związek między terapią przeciwwirusową a przyrostem masy ciała nie został udowodniony. Monitorowanie poziomu lipidów i glukozy we krwi należy przeprowadzać zgodnie z obowiązującymi zaleceniami dotyczącymi leczenia HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy korygować zgodnie z wymaganiami klinicznymi.

Lamiwudyna i Dolutegravir.

W dwóch dużych randomizowanych badaniach ślepych, GEMINI-1 i GEMINI-2 (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”), badano dwuskładnikowy schemat leczenia: Dolutegravir 50 mg raz dziennie oraz lamiwudynę 300 mg raz dziennie. Ten schemat przeznaczony jest wyłącznie do leczenia infekcji HIV-1, jeśli nie ma oporności na inhibitory integrazy ani na lamiwudynę lub podejrzenia takiej oporności.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Kobietom w wieku rozrodczym przed zastosowaniem leku Dolutegravir należy poinformować o potencjalnym ryzyku wystąpienia wad rurki nerwowej u płodu (patrz niżej) oraz uprzedzić o konieczności stosowania skutecznych środków antykoncepcyjnych.

Jeśli kobieta planuje zajść w ciążę, należy ocenić korzyści i ryzyko związane z leczeniem Dolutegravirem.

Ciąża.

W badaniu obserwacyjnym przeprowadzonym w Botswanie, w którym oceniano wpływ terapii przeciwwirusowej podczas ciąży, zaobserwowano nieznaczne zwiększenie częstości występowania wad rurki nerwowej: 7 przypadków na 3591 porodów (0,19 %; 95 % CI 0,09 %, 0,40 %) u kobiet, które otrzymywały schemat leczenia zawierający Dolutegravir od momentu zapłodnienia, w porównaniu do 21 przypadków na 19 361 porodów (0,11 %; 95 % CI 0,07 %, 0,17 %) u kobiet, które otrzymywały schemat leczenia bez Dolutegraviru od momentu zapłodnienia.

W tym samym badaniu u dwóch noworodków, których matki przyjmowały Dolutegravir podczas ciąży, na 4448 porodów (0,04 %) stwierdzono wadę rurki nerwowej, w porównaniu do 5 przypadków na 6748 porodów (0,07 %) u kobiet, które otrzymywały schematy leczenia bez Dolutegraviru.

Częstość występowania wad rurki nerwowej w populacji ogólnej wynosi 0,5–1 przypadek na 1000 urodzeń (0,05–0,1 %). Większość wad rurki nerwowej powstaje w ciągu pierwszych 4 tygodni rozwoju embrionalnego po zapłodnieniu (około 6 tygodni po ostatniej miesiączce). Jeśli ciąża zostanie potwierdzona w pierwszym trymestrze podczas leczenia Dolutegravirem, należy ocenić korzyści i ryzyko związane z przyjmowaniem Dolutegraviru oraz rozważyć przejście na inne schematy leczenia przeciwwirusowego, biorąc pod uwagę termin ciąży i krytyczny okres rozwoju wady rurki nerwowej.

Dane z Rejestru przypadków przyjmowania leków przeciwwirusowych w czasie ciąży (Antiretroviral Pregnancy Registry), obejmujące ponad 600 kobiet przyjmujących Dolutegravir w czasie ciąży, nie wskazują na zwiększone ryzyko wad wrodzonych. Jednak dane te są niewystarczające do ostatecznej oceny ryzyka wystąpienia wad rurki nerwowej.

W badaniach toksyczności reprodukcyjnej Dolutegraviru przeprowadzonych na zwierzętach nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozwój płodu, w tym wad rurki nerwowej. Dolutegravir przenikał przez łożysko u zwierząt.

Dane dotyczące ponad 1000 przypadków stosowania Dolutegraviru w drugim i trzecim trymestrze ciąży nie wskazują na zwiększone ryzyko toksyczności płodowej/neonatalnej. Dolutegravir może być stosowany w drugim i trzecim trymestrze ciąży wyłącznie w przypadku, gdy oczekiwana korzyść dla kobiety przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią.

Dolutegravir wydzielany jest w niewielkich ilościach do mleka matki.

Informacje dotyczące wpływu Dolutegraviru na noworodki/dzieci są niewystarczające.

Kobietom zakażonym HIV nie zaleca się karmienia piersią niemowląt w żadnym przypadku, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV.

Funkcja rozrodcza.

Brak danych dotyczących wpływu Dolutegraviru na funkcję rozrodczą mężczyzn i kobiet. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu Dolutegraviru na funkcję rozrodczą samców i samic.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi innych maszyn.

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływu Dolutegraviru na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami. Jednak pacjentów należy poinformować o przypadkach zawrotów głowy podczas leczenia Dolutegravirem. Należy wziąć pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych przy podejmowaniu decyzji o zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Dolutegravir powinien przepisywać lekarz z doświadczeniem w leczeniu zakażenia HIV.

Dorośli.

Pacjenci zakażeni HIV-1 bez udokumentowanej lub klinicznie podejrzewanej oporności na leki z grupy inhibitorów integrAZY.

Zalecana dawka dolutegraviru wynosi 50 mg (1 tabletka) doustnie, 1 raz dziennie.

Dolutegravir może być stosowany 2 razy dziennie w połączeniu z niektórymi lekami (takimi jak efawirenz, nevirapin, tipranawir/rytonawir lub ryfampicyna) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pacjenci zakażeni HIV-1 z opornością na leki z grupy inhibitorów integrAZY (udokumentowaną lub klinicznie podejrzaną).

Zalecana dawka dolutegraviru wynosi 50 mg (1 tabletka) 2 razy dziennie. W przypadku potwierdzonej oporności na Q148 + ≥2 dodatkowe mutacje G140A/C/S, E138A/K/T oraz L74I, u pacjentów należy rozważyć możliwość stosowania dawek wyższych niż zalecane (w przypadku stosowania mniej niż dwóch leków przeciwwirusowych). Wynika to z oporności na wiele leków przeciwwirusowych (patrz podsekcja „Farmakokinetyka”). Decydując o stosowaniu dolutegraviru u tych pacjentów, należy wziąć pod uwagę oporność na inhibitory integrAZY (patrz podsekcja „Farmakodynamika”).

Należy unikać jednoczesnego stosowania dolutegraviru z niektórymi lekami (takimi jak efawirenz, nevirapin, tipranawir/rytonawir lub ryfampicyna) (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pominięta dawka.

Jeśli pacjent pominie przyjęcie dawki dolutegraviru, powinien przyjąć ją jak najszybciej, pod warunkiem że następnej dawki nie należy przyjmować w ciągu najbliższych 4 godzin. Jeśli następnej dawki należy przyjąć w ciągu najbliższych 4 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki, a powinien wrócić do zwykłego schematu dawkowania.

Dzieci w wieku od 12 lat.

Dla dzieci (w wieku od 12 do 18 lat, o masie ciała co najmniej 40 kg), zakażonych HIV-1, bez oporności na leki z grupy inhibitorów integrAZY, zalecana dawka dolutegraviru wynosi 50 mg 1 raz dziennie.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Dostępnych jest ograniczona liczba danych dotyczących stosowania dolutegraviru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Brak dowodów, że pacjenci w podeszłym wieku wymagają innej dawki niż młodsze osoby dorosłe (patrz podsekcja „Farmakokinetyka”).

Niewydolność nerek.

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z niewydolnością nerek o lekkim, umiarkowanym lub ciężkim nasileniu (klirens kreatyniny < 30 ml/min, nie poddawani dializie). Brak danych dotyczących pacjentów poddawanych dializie, choć nie oczekuje się różnic w farmakokinetyce w tej populacji (patrz podsekcja „Farmakokinetyka”).

Niewydolność wątroby.

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby o lekkim lub umiarkowanym nasileniu (klasa A lub B wg skali Childa-Pugha). Brak danych dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha); dlatego dolutegravir należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów (patrz podsekcja „Farmakokinetyka”).

Sposób stosowania.

Stosowanie doustne.

Dolutegravir można stosować niezależnie od posiłku (patrz podsekcja „Farmakokinetyka”). W przypadku oporności na leki z grupy inhibitorów integrAZY, dolutegravir należy stosować razem z posiłkiem, aby zwiększyć jego działanie (szczególnie u pacjentów z mutacjami Q148) (patrz podsekcja „Farmakokinetyka”).

Dzieci.

Lek należy stosować dzieciom w wieku od 12 lat. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania dolutegraviru u dzieci poniżej 12 roku życia lub o masie ciała mniejszej niż 40 kg nie były badane. W przypadku oporności na inhibitory integrAZY, brakuje danych umożliwiających zalecenie stosowania dolutegraviru u dzieci.

Przedawkowanie.

Doświadczenie dotyczące przedawkowania dolutegraviru jest na razie ograniczone.

Na podstawie ograniczonego doświadczenia z jednorazowym stosowaniem wysokich dawek (do 250 mg u zdrowych ochotników) nie zaobserwowano innych specyficznych objawów lub oznak oprócz tych wymienionych jako działania niepożądane. Nie istnieje specyficzne leczenie przedawkowania dolutegraviru. W przypadku przedawkowania pacjent powinien otrzymać leczenie objawowe z odpowiednim nadzorem, jeśli to konieczne. Ponieważ dolutegravir w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza krwi, mało prawdopodobne jest jego istotne usuwanie podczas hemodializy.

Reakcje niepożądane.

Omówienie profilu bezpieczeństwa.

Profil bezpieczeństwa opiera się na połączonych danych z klinicznych badań fazy IIb i fazy III z udziałem 1222 pacjentów wcześniej nieleczonych, 357 pacjentów wcześniej leczonych, ale nieleczonych inhibitorami integrazy, oraz 264 pacjentów z wcześniejszym niepowodzeniem leczenia obejmującym stosowanie inhibitora integrazy (w tym oporność na leki z klasy inhibitorów integrazy). Najcięższą niepożądaną reakcją obserwowaną u poszczególnych pacjentów była reakcja nadwrażliwości obejmująca wysypkę i ciężkie uszkodzenie wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Reakcjami niepożądanymi, które występowały najczęściej podczas leczenia, były nudności (13%), biegunka (18%) oraz ból głowy (13%).

Profil bezpieczeństwa był podobny w różnych populacjach leczonych, wymienionych powyżej.

Wykaz reakcji niepożądanych.

Reakcje niepożądane uznane za możliwe powiązane ze stosowaniem Dolutegraviru wymieniono według układów narządów, klas narządów i bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania określa się następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 – < 1/100), niezbyt często (≥ 1/10000 – < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000).

Tabela 7

*Zob. poniżej w podrozdziale „Niektóre niepożądane reakcje”.

Niektóre niepożądane reakcje

Zmiany wyników laboratoryjnych badań biochemicznych

Podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy występowało w ciągu pierwszego tygodnia leczenia dolutegravirowym i utrzymywało się przez 48 tygodni. Po 48 tygodniach leczenia zaobserwowano średnią zmianę od wartości wyjściowej wynoszącą 9,96 µmol/l. Zmiany stężenia kreatyniny były podobne przy różnych schematach terapii tła. Zmiany te nie są uważane za klinicznie istotne, ponieważ nie odzwierciedlają zmian szybkości filtracji kłębuszkowej.

Współistnienie zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub C

W badaniach fazy III dopuszczalne było włączenie pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C pod warunkiem, że początkowe biochemiczne parametry funkcji wątroby nie przekraczały górnej granicy normy więcej niż 5-krotnie. Ogólnie profil bezpieczeństwa u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C był podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów bez współistnienia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, choć nieprawidłowe wyniki badań AST i ALT były wyższe w podgrupie pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C we wszystkich grupach leczonych. Podwyższenie biochemicznych parametrów funkcji wątroby odpowiadające zjawisku zespołu immunologicznej reaktywacji obserwowano u niektórych pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C na początku leczenia dolutegravirowym, szczególnie u tych, u których przerwano leczenie zapalenia wątroby typu B (zob. rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Zespół immunologicznej reaktywacji

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku leczenia kombinowaną terapią antyretrowirusową (KAART) może wystąpić stan zapalny spowodowany reakcją immunologiczną na bezobjawowe lub utrzymujące się infekcje oportunistyczne. Zgłaszano również przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby); jednak czas wystąpienia tych stanów był bardziej zmienny, a mogą one pojawić się nawet po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia (zob. rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Wskaźniki metaboliczne

Podczas leczenia antyretrowirusowego może dojść do przyrostu masy ciała oraz wzrostu stężenia lipidów i glukozy we krwi (zob. rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Dzieci

Na podstawie ograniczonych danych u dzieci w wieku od 12 roku życia i o masie ciała nie mniejszej niż 40 kg nie odnotowano dodatkowych typów niepożądanych reakcji poza tymi, które wystąpiły u dorosłych.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie wyższej niż 30 °C, w oryginalnym opakowaniu.

Opakowanie. 30 tabletek powlekanych powłoką filmową w nieprzezroczystym białym butelkowcu z polietylenu o wysokiej gęstości z polipropylenową zakrętką zabezpieczoną przed otwarciem przez dzieci oraz z polietylenową warstwą ochronną. 1 butelkowiec w pudełku kartonowym.

Kategoria receptury. Lek na receptę.

Producent. Aurobindo Pharma Limited, Unit-VII / Aurobindo Pharma Limited – Unit VII.

Siedziba producenta oraz adres miejsca wykonywania działalności.

Specjalny Obszar Ekonomiczny, TSIIC, działka nr S1, Sy. nr 411, 425, 434, 435 i 458, Green Industrial Park, Polepally Village, Jedcherla Mandal, Mahaboobnagar District, stan Telangana, 509302, Indie / Special Economic Zone, TSIIC, Plot No.S1, Sy. Nos., 411, 425, 434, 435 & 458 Green Industrial Park, Polepally Village, Jedcherla Mandal, Mahaboobnagar District, Telangana State, 509302, India.