Долутегравир

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДОЛУТЕГРАВИР (DOLUTEGRAVIR)

Состав:

действующее вещество: долутегравир;

1 таблетка содержит 50 мг долутегравира в форме натрия долутегравира;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, повидон, натрия стеарилфумарат, натрия крахмалгликолят;

пленочная оболочка таблетки: Opadry ІІ Brown 85F565096 (спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), ПЭГ 3350, тальк, оксид железа красный (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красно-коричневого цвета. С оттиском «Т over 50» с одной стороны и гладкие с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Другие противовирусные средства. Долутегравир.

Код АТХ J05A X12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Долутегравир подавляет ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который является ключевым для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Противовирусная активность в культуре клеток.

Показатель IC50 для долутегравира в различных лабораторных штаммах при использовании РВМС составлял 0,5 нМ, а при использовании клеток МТ-4 он колебался от 0,7 до 2 нМ. Аналогичные значения IC50 были отмечены для клеточных изолятов без каких-либо существенных различий между подтипами; на панели из 24 изолятов ВИЧ-1 клад А, В, С, D, E, F и G и группы О среднее значение IC50 составило 0,2 нМ (диапазон 0,02–2,14). Среднее значение IC50 для 3 изолятов ВИЧ-2 составило 0,18 нМ (диапазон 0,09–0,61).

Противовирусное действие в комбинации с другими противовирусными препаратами.

Не отмечалось никакого антагонистического эффекта in vitro при применении долутегравира с другими исследуемыми антиретровирусными препаратами: ставудином, абакавиром, эфавирензом, невирапином, лопинавиром, ампренавиром, энфувиртидом, маравироком и ралтегравиром. Кроме того, не отмечалось никаких антагонистических эффектов для долутегравира и адефовира, а рибавирин не оказывал заметного влияния на действие долутегравира.

Изменение ингибирующей концентрации в сыворотке человека.

В 100 % сыворотки человека наблюдалось в среднем 75-кратное изменение ингибирующей концентрации (IC) долутегравира, в результате чего IC90, скорректированная с учётом связывания с белками, составила 0,064 мкг/мл.

Резистентность.

Резистентность in vitro.

Для исследования развития резистентности in vitro применяли серийные пассажи. При использовании лабораторного штамма ВИЧ III при пассажах в течение 112 дней мутации появлялись медленно, с заменами в положениях S153Y и F, приводя к максимальному изменению чувствительности, равному 4 (диапазон 2–4). Эти мутации не отмечались у пациентов, получавших долутегравир в ходе клинических исследований. В штамме NL432 были отмечены мутации E92Q (FC 3) и G193E (а также FC 3). Мутация E92Q наблюдалась у пациентов с ранее существовавшей резистентностью к ралтегравиру, которые затем получали долутегравир (квалифицирована как вторичная мутация для долутегравира).

В последующих экспериментах с участием культур подтипа В мутация R263K отмечалась во всех пяти культурах (через 20 недель и позже). В культурах подтипа С (n=2) и A/G (n=2) замена интегразы R263K была отмечена в одной культуре, а G118R — в двух культурах. О мутации R263K сообщали у двух пациентов, получавших антиретровирусную терапию и не получавших ингибиторы интегразы (INI) с подтипами В и С, но без влияния на чувствительность к долутегравиру in vitro. Мутация G118R снижала чувствительность к долутегравиру у сайт-направленных мутантов (FC 10), но не выявлялась у пациентов, получавших долутегравир в программе фазы III.

Первичные мутации для ралтегравира/элвитегравира (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q и T66I) не влияли на in vitro чувствительность к долутегравиру как отдельные мутации. Если мутации, квалифицированные как вторичные, ассоциированные с ингибитором интегразы (для ралтегравира/элвитегравира), добавлялись к этим первичным мутациям в эксперименте с сайт-направленными мутантами, чувствительность к долутегравиру оставалась неизменной (FC < 2 по сравнению с «диким» типом вируса), за исключением случаев мутаций Q148, при которых в комбинациях с известными вторичными мутациями наблюдался показатель FC на уровне 5–10 или выше. Влияние мутаций Q148 (H/R/K) также было подтверждено в экспериментах с пассажем и сайт-направленными мутантами. В серийном пассаже со штаммом NL432, начиная с сайт-направленных мутантов с замаскированными мутациями N155H или E92Q, резистентности не наблюдалось (значение FC не изменялось, оставаясь близким к 1). С другой стороны, начиная с сайт-направленных мутантов с замаскированными мутациями Q148H (FC 1), отмечали разнообразие вторичных мутаций с последующим увеличением показателя FC до значений > 10.

Клинически значимое значение фенотипа (FC по сравнению с «диким» типом вируса) не было определено; генотипическая резистентность была лучшим прогностическим показателем исхода.

705 культур, резистентных к ралтегравиру, были проанализированы на чувствительность к долутегравиру. Долутегравир имел показатель FC ≤ 10 у 94 % из 705 клинических культур.

Резистентность in vivo.

У пациентов, ранее не получавших лечения и получавших долутегравир в комбинации с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) на фазе IIb и фазе III, не наблюдалось возникновения резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы или к препаратам класса НИОТ (n = 1118, наблюдение в течение 48–96 недель). У пациентов, ранее не получавших лечение, но принимавших комбинацию долутегравир + ламивудин в исследованиях GEMINI в течение 96 недель (n = 716), развитие резистентности к классу ингибиторов интегразы или к классу НИОТ не наблюдалось.

У пациентов с предыдущей неудачной терапией, не получавших препараты класса ингибиторов интегразы (исследование SAILING), замены ингибитора интегразы отмечались у 4 из 354 пациентов (наблюдение в течение 48 недель), получавших долутегравир в комбинации с фоновым режимом (ФР), выбранным исследователем. Из этих четырёх пациентов двое имели уникальную замену интегразы R263K с максимальным показателем FC 1,93, у одного пациента была полиморфная замена интегразы V151V/I с максимальным показателем FC 0,92, и у ещё одного пациента были ранее существовавшие мутации интегразы, причём считалось, что он ранее уже получал ингибиторы интегразы или был инфицирован вирусом, резистентным к ингибиторам интегразы. Мутация R263K также была выделена in vitro (см. выше).

При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы (исследование VIKING-3) на 24-й неделе у 32 пациентов (все они получали долутегравир в дозе 50 мг два раза в сутки + оптимизированные фоновые препараты) с вирусологической неэффективностью, определённой протоколом (PDVF), были выделены следующие мутации с парными генотипами: L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4), N155H (n=1) и E157E/Q (n=1). Резистентность к ингибиторам интегразы, возникшая в ходе лечения, обычно появляется у пациентов с мутацией Q148 в анамнезе (исходный уровень или исторический контроль). У пяти других пациентов с PDVF между 24 и 28 неделями, а также у двух из этих пяти зафиксированы мутации, возникшие в ходе лечения. Мутации, возникшие в ходе лечения, или комбинации мутаций: L74I (n=1), N155H (n=2).

В исследовании VIKING-4 долутегравир (в комбинации с оптимизированной фоновой терапией) применяли субъектам с первичной генотипической резистентностью к ингибиторам интегразы, выявленной во время скрининга (n = 30). В ходе лечения возникали те же самые мутации, что и в исследовании VIKING-3.

Влияние на электрокардиограмму.

При применении дозы, превышавшей рекомендованную дозу долутегравира примерно втрое, никакого влияния на интервал QT не отмечалось.

Клиническая эффективность и безопасность.

Пациенты, ранее не получавшие лечения

Эффективность долутегравира у ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших лечения, подтверждается результатами анализа данных, полученных в течение 96 недель, из двух рандомизированных международных двойных слепых исследований с контролем по действующему веществу (SPRING-2 [ING113086] и SINGLE [ING114467]), а также данными 96-недельного открытого рандомизированного исследования с активным контролем FLAMINGO (ING114915) и дополнительными данными из открытой фазы исследования SINGLE продолжительностью до 144 недель. Эффективность долутегравира в комбинации с ламивудином у взрослых продемонстрирована по результатам 96-недельного наблюдения в рамках двух 148-недельных рандомизированных, многоцентровых, двойных слепых исследований по подтверждению отсутствия меньшей эффективности GEMINI-1 (204861) и GEMINI-2 (205543).

В исследовании SPRING-2 было рандомизировано 822 взрослых пациента, которые получили по крайней мере одну дозу долутегравира 50 мг один раз в сутки или ралтегравира (RAL) 400 мг два раза в сутки. Оба препарата применяли с ABC/3TC (абакавир/ламивудин) или TDF/FTC. Исходные данные пациентов были следующими: средний возраст составлял 36 лет, 14 % пациентов были женского пола, 15 % — представителями неевропеоидной расы, 11 % пациентов были одновременно инфицированы вирусом гепатита В и/или С и 2 % относились к классу С по классификации CDC (Центра профилактики и контроля за заболеваниями США). Эти характеристики были схожими в группах лечения.

В исследовании SINGLE было рандомизировано 833 пациента, которые получили по крайней мере одну дозу долутегравира 50 мг один раз в сутки в комбинации с фиксированной комбинацией абакавира-ламивудина (DTG + ABC/3TC) или получали фиксированную комбинацию эфавиренз-тенофовир-эмтрицитабин (EFV/TDF/FTC). Исходные данные пациентов были следующими: средний возраст составлял 35 лет, 16 % пациентов были женского пола, 32 % — представителями неевропеоидной расы, 7 % пациентов были одновременно инфицированы вирусом гепатита С и 4 % относились к классу С по классификации CDC. Эти характеристики были схожими в группах лечения.

Первичные конечные точки и другие результаты SPRING-2 и SINGLE, полученные через 48 недель (включая результаты по основным исходным независимым переменным), представлены в таблице 1.

Таблица 1

Ответ пациентов на лечение в исследовании SPRING-2 и SINGLE через 48 недель (алгоритм Snapshot, < 50 копий/мл)

Группы пациентов по признакам	SPRING-2		SINGLE
	50 мг долутегравира 1 раз в сутки + 2 НИЗТ, N = 411	RAL 400 мг 2 раза в сутки + 2 НИЗТ, N = 411	50 мг долутегравира + ABC/3TC 1 раз в сутки, N = 414	EFV/TDF/FTC 1 раз в сутки, N = 419
РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл	88 %	85 %	88 %	81 %
Разница между сравниваемыми группами *	2,5 % (95 % ДИ [доверительный интервал]: –2,2 %; 7,1 %)		7,4 % (95 % ДИ: 2,5 %; 12,3 %)
Отсутствие вирусологической реакции †	5 %	8 %	5 %	6 %
РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл с основными переменными
Исходная вирусная нагрузка (копий/мл)
≤ 100000 > 100000	267/297 (90 %) 94/114 (82 %)	264/295 (89 %) 87/116 (75 %)	253/280 (90 %) 111/134 (83 %)	238/288 (83 %) 100/131 (76 %)
Исходный показатель CD4+ (клеток/мм3)
< 200 от 200 до < 350 ≥ 350	43/55 (78 %) 128/144 (89 %) 190/212 (90 %)	34/50 (68 %) 118/139 (85 %) 199/222 (90 %)	45/57 (79 %) 143/163 (88 %) 176/194 (91 %)	48/62 (77 %) 126/159 (79 %) 164/198 (83 %)
Фоновая терапия НИЗТ
ABC/3TC TDF/FTC	145/169 (86 %) 216/242 (89 %)	142/164 (87 %) 209/247 (85 %)	Н/Д (нет данных) Н/Д	Н/Д Н/Д
Пол
Мужской Женский	308/348 (89 %) 53/63 (84 %)	305/355 (86 %) 46/56 (82 %)	307/347 (88 %) 57/67 (85 %)	291/356 (82 %) 47/63 (75 %)
Раса
Европеоидная Другие	306/346 (88 %) 55/65 (85 %)	301/352 (86 %) 50/59 (85 %)	255/284 (90 %) 109/130 (84 %)	238/285 (84 %) 99/133 (74 %)
Возраст (лет)
< 50 ≥ 50	324/370 (88 %) 37/41 (90 %)	312/365 (85 %) 39/46 (85 %)	319/361 (88 %) 45/53 (85 %)	302/375 (81 %) 36/44 (82 %)
Средняя изменяемая величина показателя CD4+ от исходного уровня	230	230	246‡	187‡

* Уравновешено по начальным факторам стратификации.

† Включает пациентов, которые изменили АРВ-препарат на препарат новой группы или изменили АРВ-препарат, не разрешённый протоколом, или в связи с отсутствием эффективности до 48-й недели (только для исследования SPRING-2), а также пациентов, которые прекратили лечение до 48-й недели из-за отсутствия или потери эффективности, и пациентов, у которых в интервале до 48-й недели вирусная нагрузка составляла ≥ 50 копий.

‡ Уравновешенная средняя разница между группами лечения была статистически значимой (p < 0,001).

На 48-й неделе долутегравир не уступал ралтегравиру, а в исследовании SINGLE долутегравир + АВС/3ТС превосходил эфавиренз/ТДФ/ФТС (р = 0,003), см. таблицу 1. В исследовании SINGLE среднее время достижения вирусной супрессии было короче при лечении долутегравиром (28 против 84 дней, р < 0,0001; анализ был заранее определён и с поправкой на множественность).

На 96-й неделе результаты согласуются с полученными на 48-й неделе. В исследовании SPRING-2 долутегравир не уступал ралтегравиру (вирусная супрессия у 81 % против 76 % пациентов) и среднее изменение количества CD4-лимфоцитов составило 276 против 264 клеток/мм³ соответственно. В исследовании SINGLE долутегравир + АВС/3ТС продолжал превосходить EFV/ТДФ/ФТС (вирусная супрессия у 80 % против 72 %, разница в лечении 8,0 % (2,3; 13,8), р = 0,006) со скорректированным средним изменением количества CD4-лимфоцитов 325 против 281 клетки/мм³ соответственно.

На 144-й неделе в открытой фазе исследования SINGLE сохранялось виросупрессивное действие: в группе долутегравира с АВС/3ТС оно составило 71 % и было выше, чем в группе EFV/ТДФ/ФТС (63 %), разница между группами составила 8,3 (2,0; 14,6).

В открытом рандомизированном и активно контролируемом исследовании FLAMINGO (ING114915) 484 взрослых пациента, инфицированных ВИЧ-1, ранее не получавших антиретровирусную терапию, были рандомизированы для применения одного из режимов лечения: либо долутегравир 50 мг один раз в сутки (n = 242), либо дарунавир/ритонавир (DRV/r) 800 мг / 100 мг один раз в сутки (n = 242), в обоих случаях в комбинации с АВС/3ТС или ТДФ/ФТС. Средний возраст пациентов на старте составлял 34 года, 15 % составляли женщины, 28 % — представители неевропеоидной расы, 10 % имели гепатит В с сопутствующей или отдельной инфекцией гепатита С, и 3 % относились к классу С по классификации CDC; эти характеристики были схожи в группах лечения. Виросупрессия (РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл) в группе долутегравира (90 %) была выше, чем в группе DRV/r (83 %), на 48-й неделе исследования. Скорректированная разница в долях и 95 % ДИ составили 7,1 % (0,9; 13,2), р = 0,025. На 96-й неделе виросупрессия в группе долутегравира (80 %) была выше, чем в группе DRV/r (68 %), разница между группами [DTG-(DRV+RTV)] составила: 12,4 %; 95 % ДИ: [4,7; 20,2].

В идентичных 148-недельных, рандомизированных, двойных слепых исследованиях GEMINI-1 (204861) и GEMINI-2 (205543) 1433 взрослых субъекта, инфицированных ВИЧ-1, ранее не получавших антиретровирусную терапию, были рандомизированы в две группы лечения: по двухкомпонентной схеме — долутегравир 50 мг + ламивудин 300 мг один раз в сутки, или по трёхкомпонентной схеме — долутегравир 50 мг один раз в сутки в комбинации с фиксированной дозой тенофовира/эмтрицитабина (ТДФ/ФТС). В исследование включали субъектов с уровнем РНК ВИЧ-1 в плазме крови от 1000 до ≤ 500 000 копий/мл, определённым при скрининге. На момент включения в исследование, согласно объединённому анализу, средний возраст пациентов составлял 33 года, 15 % пациентов составляли женщины, 31 % — представители неевропеоидной расы, у 6 % была коинфекция гепатита С и у 9 % — третья стадия заболевания по классификации CDC. Около трети пациентов были инфицированы не-B-подтипами ВИЧ; характеристики популяций были схожими в группах, получавших различное лечение. На 48-й неделе виремическая супрессия (РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл) в группе пациентов, принимавших долутегравир + ламивудин, была не хуже, чем в группе пациентов, принимавших долутегравир + тенофовир/эмтрицитабин (ТДФ/ФТС), как показано в таблице 2. Результаты объединённого анализа согласовались с результатами отдельных исследований, в которых была достигнута первичная конечная точка (разница в долях с вирусной нагрузкой < 50 копий/мл РНК ВИЧ-1 в плазме крови на 48-й неделе по одномоментному алгоритму). Скорректированная разница составила –2,6 % (95 % ДИ: –6,7; 1,5) в исследовании GEMINI-1 и –0,7 % (95 % ДИ: –4,3; 2,9) в исследовании GEMINI-2 с заранее установленной границей не меньшей эффективности в 10 %.

Таблица 2

Ответ (<50 копий/мл, одномоментный анализ) в исследованиях GEMINI-1 и GEMINI-2 — обобщённые данные.

	Долутегравир + ламивудин (DTG + 3TC) (N = 716) n/N (%)	Долутегравир + тенофовир/эмтрицитабин (DTG + TDF/FTC) (N = 717) n/N (%)
Все пациенты	655/716 (91)	669/717 (93)
	Скорректированная разница –1,7 % (95 % ДИ: –4,4; 1,1)a
По уровню РНК ВИЧ-1 в исходном состоянии
≤ 100 000 копий/мл	526/576 (91)	531/564 (94)
>100 000 копий/мл	129/140 (92)	138/153 (90)
По числу CD4+-клеток
≤ 200 клеток/мм3	50/63 (79)	51/55 (93)
>200 клеток/мм3	605/653 (93)	618/662 (93)
По подтипу ВИЧ-1
Подтип B	424/467 (91)	452/488 (93)
Не-B-подтип	231/249 (93)	217/229 (95)
Рецидив до 48-й неделиb	6 (<1)	4 (<1)
Среднее значение изменения числа CD4-клеток на 48-й неделе по сравнению с исходным уровнем, клеток/мм3	224	217

a Скорректировано с учетом исходного уровня факторов стратификации: РНК ВИЧ-1 в плазме (≤ 100 000 копий/мл по сравнению с >100 000 копий/мл) и число CD4+-клеток (≤ 200 клеток/мм³ по сравнению с >200 клеток/мм³).

b Подтвержденное количество РНК ВИЧ-1 в плазме крови до ≥ 200 копий/мл после ранее подтвержденного подавления до <200 копий/мл.

Через 96 недель исследования значения в группе применения комбинации долутегравир + ламивудин (86 % < 50 копий/мл РНК ВИЧ-1 в плазме крови [объединённый анализ]) не отличались от таковых в группе применения комбинации долутегравир + фиксированная доза тенофовира/эмтрицитабина (90 % < 50 копий/мл РНК ВИЧ-1 в плазме крови [объединённый анализ]). Скорректированная разница составила –3,4 % (95 % ДИ: –6,7; 0,0). Результаты объединённого анализа соответствовали результатам отдельных исследований, в которых достигалась вторичная конечная точка (разница в пропорции < 50 копий/мл РНК ВИЧ-1 в плазме крови на 96-й неделе на основе одномоментного алгоритма). Скорректированная разница составила –4,9 (95 % ДИ: –9,8; 0,0) в исследовании GEMINI-1 и –1,8 (95 % ДИ: –6,4; 2,7) в исследовании GEMINI-2 при заранее установленной границе не меньшей эффективности –10 %. Среднее увеличение количества CD4+ Т-клеток на 96-й неделе составило 269 в группе применения комбинации долутегравир + ламивудин и 259 в группе применения комбинации долутегравир + фиксированная доза тенофовира/эмтрицитабина (FTC/TDF).

Резистентность, возникшая в ходе лечения у ранее не леченных пациентов

Через 96 недель в исследованиях SPRING-2 и FLAMINGO и через 144 недели терапии в исследовании SINGLE при применении долутегравира не было отмечено ни одного случая первичной резистентности, возникшей в ходе лечения, к ферментам классов интегразы или ННИОТ. Подобное отсутствие резистентности было зафиксировано у пациентов, получавших дарунавир/ритонавир в рамках исследования FLAMINGO. В исследовании SPRING-2 у четырёх пациентов, получавших ралтегравир, не было зафиксировано ни одной из крупных мутаций, связанных с резистентностью к ННИОТ, и была зафиксирована одна мутация с резистентностью к ралтегравиру; в исследовании SINGLE у шести пациентов, получавших лечение EFV/TDF/FTC, не возникло мутаций, связанных с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (ННИОТ), и у одного пациента возникла крупная мутация, связанная с резистентностью к ННИОТ. В течение 96 недель в исследованиях GEMINI-1 и GEMINI-2 не было ни одного случая развития резистентности к классу ингибиторов интегразы или к классу ННИОТ как в группе, принимавшей комбинацию долутегравир + ламивудин (DTG + 3TC), так и в группе, принимавшей комбинацию долутегравир + тенофовир/эмтрицитабин (DTG + TDF/FTC).

Пациенты с предшествующей неэффективной терапией, которые не получали препараты класса ингибиторов интегразы

В международном многоцентровом двойном слепом исследовании SAILING (ING111762) 719 ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию (АРТ), были рандомизированы для получения долутегравира в дозе 50 мг 1 раз в сутки или ралтегравира в дозе 400 мг 2 раза в сутки в комбинации с фоновым режимом, выбранным исследователем, который мог включать до 2 препаратов (включая по крайней мере один полностью активный препарат). Исходные данные пациентов были следующими: средний возраст составлял 43 года, 32 % пациентов были женского пола, 50 % — представителями неевропеоидной расы, 16 % были одновременно инфицированы вирусом гепатита В и/или С и 46 % относились к классу С по классификации CDC. Все пациенты имели резистентность по меньшей мере к двум классам препаратов АРТ, а 49 % пациентов имели резистентность к 3 классам препаратов АРТ на начальном этапе.

Результаты исследования SAILING, полученные через 48 недель (включая результаты по основным исходным переменным), представлены в таблице 3.

Таблица 3

Ответ пациентов на лечение в исследовании SAILING через 48 недель

(алгоритм Snapshot, < 50 копий/мл)

Группы пациентов по признакам	50 мг долутегравира 1 раз в сутки + ФР N=354§	RAL 400 мг 2 раза в сутки + ФР N=361§
РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл	71 %	64 %
Разница между группами лечения ‡	7,4 % (95 % ДИ: 0,7 %, 14,2 %)
Отсутствие вирусологической реакции	20 %	28 %
РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл с начальными переменными
Исходная вирусная нагрузка (копий/мл)
≤ 50000 копий/мл > 50000 копий/мл	186/249 (75 %) 65/105 (62 %)	180/254 (71 %) 50/107 (47 %)
Исходный показатель CD4+ (клеток/мм3)
< 50 от 50 до < 200 от 200 до < 350 ≥ 350	33/62 (53 %) 77/111 (69 %) 64/82 (78 %) 77/99 (78 %)	30/59 (51 %) 76/125 (61 %) 53/79 (67 %) 71/98 (73 %)
Фоновый режим
Генотипический индекс чувствительности* < 2 Генотипический индекс чувствительности* = 2 Применение DRV (дарунавира) в фоновом режиме Без применения DRV Применение DRV с первичными мутациями интегразы Применение DRV без первичных мутаций интегразы	155/216 (72 %) 96/138 (70 %) 143/214 (67 %) 58/68 (85 %) 50/72 (69 %)	129/192 (67 %) 101/169 (60 %) 126/209 (60 %) 50/75 (67 %) 54/77 (70 %)
Пол
Мужской Женский	172/247 (70 %) 79/107 (74 %)	156/238 (66 %) 74/123 (60 %)
Раса
Европеоидная Другие	133/178 (75 %) 118/175 (67 %)	125/175 (71 %) 105/185 (57%)
Возраст (годы)
< 50 ≥ 50	196/269 (73 %) 55/85 (65 %)	172/277 (62 %) 58/84 (69 %)
Подтип ВИЧ
Группа B Группа C Другие †	173/241 (72 %) 34/55 (62 %) 43/57 (75 %)	159/246 (65 %) 29/48 (60 %) 42/67 (63 %)
Среднее увеличение CD4+ Т-лимфоцитов (клеток/мм3)	162	153

‡ Сбалансировано по стратификационным факторам.

§ 4 пациента были исключены из анализа эффективности из-за отсутствия данных в одном исследовательском центре.

* Генотипический индекс чувствительности (GSS) определялся как общее количество препаратов АРТ в ФР, к которым вирусные культуры пациента проявляли чувствительность на момент начала исследования, на основании теста генотипической резистентности.

† Другие группы включали комплекс (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), все остальные < 10.

В исследовании SAILING на 48-й неделе подавление вирусемии (РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл) в группе дolutegravira (71 %) было статистически значимо выше (p=0,03), чем в группе ралтегравира (64 %).

Меньшее количество пациентов в статистически значимой степени имело неэффективное лечение, связанное с развитием резистентности к дolutegraviru в ходе терапии (4/354, 1 %), по сравнению с ралтегравиром (17/361, 5 %) (p=0,003) (подробную информацию см. в разделе «Резистентность in vivo»).

Пациенты с предшествующей неэффективной терапией, включавшей применение ингибитора интегразы (и наличием резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы)

В многоцентровом открытом исследовании VIKING-3 с одной группой (ING112574) взрослые пациенты, инфицированные ВИЧ-1, ранее получавшие антиретровирусную терапию (АРТ) и имевшие неудовлетворительный вирусологический ответ, а также резистентность к ралтегравиру и/или элвитегравиру в настоящем или анамнезе, получали дolutegravir в дозе 50 мг два раза в сутки в сочетании с фоновым режимом в течение 7 дней, который в настоящее время был неэффективным, однако фоновая АРТ была оптимизирована с 8-го дня. В исследование включили 183 пациента, из которых 133 имели резистентность к ИНИ на момент скрининга, а 50 имели признаки резистентности в анамнезе (но не имели её на момент скрининга). Ралтегравир/элвитегравир входил в состав неэффективного на данный момент режима лечения у 98 из 183 пациентов (входил в состав предыдущей неэффективной терапии у других). Исходные характеристики пациентов были следующими: средний возраст составлял 48 лет, 23 % пациентов были женского пола, 29 % — неевропеоидной расы, и 20 % пациентов имели сопутствующую инфекцию вирусом гепатита В и/или С. Средний исходный уровень CD4+ Т-лимфоцитов составлял 140 клеток/мм³, средняя продолжительность предыдущей АРТ — 14 лет, и 56 % пациентов относились к категории С по классификации CDC. На начало исследования у пациентов отмечалась мультирезистентность к следующим классам препаратов АРТ: у 79 % была резистентность к ≥ 2 НПТНІ, у 75 % — к ≥ 1 ННПТНІ и у 71 % — ≥ 2 основные мутации, связанные с резистентностью к ИП; у 62 % пациентов был не-R5 вирус.

Среднее снижение РНК ВИЧ от исходного уровня на 8-й день (первичная конечная точка) составило -1,4 log₁₀ копий/мл (95 % ДИ: -1,3 – -1,5 log₁₀, p<0,001). Ответ коррелировал с исходным мутационным путём ИНИ, как показано в таблице 4.

Таблица 4

Вирусологический ответ (8-й день) после 7 дней функциональной монотерапии у пациентов, у которых RAL/EVG входил в состав неэффективного на данный момент режима лечения, исследование VIKING-3

Исходные параметры	DTG 50 мг два раза в сутки, N = 88*
	N	Средний показатель (СВ) РНК ВИЧ-1 в плазме крови log10 копий/мл	Среднее значение
Группа с мутацией интегразы на начало исследования с продолжающимся применением RAL/EVG
Первичная мутация, иная чем Q148 148H/K/Ra	48	-1,59 (0,47)	-1,64
Q148+1 вторичная мутацияb	26	-1,14 (0,61)	-1,08
Q148+≥ 2 вторичные мутацииb	14	-0,75 (0,84)	-0,45

* Из 98 пациентов, получавших РАЛ/ЭВГ в составе действующего режима терапии, потерпевшего неудачу, у 88 пациентов имелись первичные мутации ИНИ, обнаруживаемые на начало лечения и на 8-й день получения плазмы ВИЧ РНК для оценки.

a Включая первичные мутации устойчивости интегразы N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

b Вторичные мутации G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

У пациентов без первичных мутаций, определённых на начало исследования (N=60) (то есть РАЛ/ЭВГ не входил в состав неэффективной на данный момент терапии), отмечалось снижение вирусной нагрузки (1,63 log10 копий/мл на 8-й день).

После фазы функциональной монотерапии пациенты имели возможность повторно оптимизировать фоновую терапию, если это было возможно. Общая частота ответа через 24 недели лечения составила 69 % (126/183), в целом сохранялась и через 48 недель — 116/183 (63 %) пациентов с ВИЧ РНК <50 копий/мл (ITT-E, алгоритм Snapshot). При исключении пациентов, прекративших терапию из-за её неэффективности, и пациентов с основными отклонениями от протокола (неправильная дозировка долутегравира, применение запрещённых препаратов), так называемая «популяция вирусологического ответа» (VO-популяция), частота ответа составила 75 % (120/161, 24-я неделя) и 69 % (111/160, 48-я неделя).

Ответ был слабее, если мутация Q148 присутствовала на начало, особенно — при наличии ≥ 2 вторичных мутаций (таблица 5). Общий фенотипический индекс чувствительности (OSS) оптимизированного фонового режима (ОФР) терапии не был связан с ответом ни на 24-й, ни на 48-й неделе.

Таблица 5

Ответ на лечение в зависимости от исходной резистентности, VIKING-3. Популяция VO (ВИЧ РНК < 50 копий/мл, алгоритм Snapshot)

Группа мутации интегразы	Неделя 24 (N=161)					Неделя 48 (N=160)
	OSS = 0	OSS = 1	OSS = 2	OSS > 2	Всего	Всего
Отсутствие первичной мутации интегразы1	2/2 (100 %)	15/20 (75 %)	19/21 (90 %)	9/12 (75 %)	45/55 (82 %)	38/55 (69 %)
Первичная мутация, отличная от Q148H/K/R2	2/2 (100 %)	20/20 (100 %)	21/27 (78 %)	8/10 (80 %)	51/59 (86 %)	50/58 (86 %)
Вторичная мутация Q148 + 13	2/2 (100 %)	8/12 (67 %)	10/17 (59 %)	-	20/31 (65 %)	19/31 (61 %)
Q148 + ≥ 2 вторичных мутаций3	1/2 (50 %)	2/11 (18 %)	1/3 (33 %)	-	4/16 (25 %)	4/16 (25 %)

1 Только доказанная резистентность к ингибиторам интегразы в анамнезе или фенотипически.

2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

OSS: комбинированная генотипическая и фенотипическая резистентность (общая оценка Monogram Biosciences).

На основании полученных данных для исследования VIKING-3 средний показатель изменения количества CD4+ Т-лимфоцитов от исходного уровня составил 61 клетку/мм3 на 24-й неделе и 110 клеток/мм3 на 48-й неделе.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании VIKING-4 (ING116529) 30 взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, получавших АРТ с первичной генотипической резистентностью к ИНИ на момент скрининга, были рандомизированы для получения долутегравира в дозе 50 мг 2 раза в сутки или плацебо и режима неэффективного на тот момент лечения в течение 7 дней с последующим открытым этапом, на котором все пациенты получали долутегравир.

В начале исследования средний возраст пациентов составлял 49 лет, 20 % — женщины, 58 % — представители неевропеоидной расы и 23 % пациентов имели коинфекцию гепатита В и/или С. Средний исходный уровень CD4+ составлял 160 клеток/мм3, средняя продолжительность предыдущей АРТ была 13 лет; 63 % участников относились к классу С по классификации CDC. На начало исследования субъекты имели множественную резистентность к антиретровирусным препаратам различных классов: 80 % имели резистентность по меньшей мере к двум НИОТ, 73 % — резистентность к одному или нескольким ННИОТ, 67 % — имели по меньшей мере две основные мутации, связанные с резистентностью к ингибиторам протеазы; 83 % имели не-R5-вирус. Носителями вируса Q148 на начало исследования были 16 из 30 участников. Основной критерий эффективности на 8-й день показал, что долутегравир в дозировке 50 мг два раза в сутки был эффективнее, чем плацебо: скорректированная средняя разница между группами лечения в снижении уровня РНК ВИЧ-1 в плазме составила –1,2 log10 копий/мл (95 % ДИ: –1,5; –0,8 log10 копий/мл, p < 0,001). Реакции на 8-й день в этом плацебо-контролируемом исследовании полностью соответствовали реакциям в исследовании VIKING-3 (без плацебо-контроля), включая категории исходной резистентности к ингибиторам интегразы. На 48-й неделе 12/30 (40 %) субъектов имели РНК ВИЧ-1 в количестве <50 копий/мл (ITT-E, алгоритм Snapshot).

По результатам общего анализа исследований VIKING-3 и VIKING-4 (n = 186, популяция VO), доля участников с РНК ВИЧ <50 копий/мл на 48-й неделе составила 123/186 (66 %). Доля участников с уровнем РНК ВИЧ <50 копий/мл составила 96/126 (76 %) среди субъектов без мутации Q148, 22/41 (54 %) — среди тех, кто имел мутацию Q148 в сочетании с одной вторичной мутацией и 5/19 (26 %) — среди участников с Q148 в сочетании с двумя или более вторичными мутациями.

Дети

В многоцентровом открытом 48-недельном исследовании фазы I/II (P1093/ING112578) оценивались параметры фармакокинетики, безопасности, переносимости и эффективности препарата долутегравир в комбинированных режимах лечения детей, инфицированных ВИЧ-1.

Субъекты были разделены по возрасту и получали долутегравир (70 мг: 35 мг два раза в сутки, n = 1; 50 мг один раз в сутки, n = 5; 35 мг один раз в сутки, n = 6; 25 мг один раз в сутки, n = 8; 20 мг один раз в сутки, n = 3) в сочетании с оптимизированным фоновым режимом (ОФР).

Данных о применении детям комбинации долутегравир + ламивудин как двухкомпонентной схемы нет.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика (ФК) долутегравира аналогична у здоровых и ВИЧ-инфицированных лиц. Вариабельность ФК долутегравира низкая или средняя. В исследованиях фазы I у здоровых добровольцев КВb % для AUC и Cmax колебался от ~20 до 40 %, а Cτ — от 30 до 65 % во всех исследованиях. Вариабельность ФК долутегравира была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов по сравнению со здоровыми добровольцами. Вариабельность внутри пациента (КВw %) ниже, чем межпациентская вариабельность.

Данные по биоэквивалентности для таблеток 50 мг по сравнению с 5 таблетками по 10 мг не являются эквивалентными. Поэтому нельзя заменять режим 50 мг один раз в сутки режимом 5 таблеток по 10 мг один раз в сутки.

Всасывание

Долутегравир быстро всасывается после перорального применения со средним Tmax 2–3 часа после приема таблетки.

Прием пищи увеличивал степень и замедлял скорость всасывания долутегравира. Биодоступность долутегравира зависит от состава пищи: продукты с низким, средним и высоким содержанием жиров увеличивали AUC(0–∞) долутегравира на 33 %, 41 % и 66 %, увеличивали Cmax на 46 %, 52 % и 67 %, удлиняли Tmax до 3, 4 и 5 часов с 2 часов в условиях приема натощак соответственно. Указанное повышение фармакокинетических показателей может быть клинически значимым, если у пациента имеется определенная резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы. Таким образом, долутегравир рекомендуется применять во время приема пищи пациентам, инфицированным ВИЧ, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Абсолютная биодоступность долутегравира не определялась.

Распределение

Долутегравир обладает высокой способностью к связыванию (> 99 %) с белками плазмы, что было установлено на основе данных in vitro. Видимый объем распределения составляет 17–20 л у пациентов, инфицированных ВИЧ, на основании популяционного анализа фармакокинетики. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанной с препаратом, в крови и плазме колеблются в диапазоне от 0,441 до 0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная фракция долутегравира в плазме крови увеличивается при низком уровне сывороточного альбумина (< 35 г/л), что можно наблюдать у пациентов со средней степенью тяжести печеночной недостаточности.

Долутегравир определяется в спинномозговой жидкости (СМЖ). У 13 пациентов, ранее не получавших лечение и на момент исследования находившихся на стабильном режиме долутегравира в комбинации с абакавиром/ламивудином, концентрация долутегравира в СМЖ в среднем составляла 18 нг/мл (что соответствует уровню концентрации несвязанной фракции препарата в плазме крови и выше, чем IC50).

Долутегравир определяется в половых путях мужчин и женщин. AUC в цервико-вагинальных выделениях, ткани шейки матки и ткани влагалища составляла 6–10 % соответствующего показателя в плазме крови, определенного в равновесном состоянии. AUC в сперме и ткани прямой кишки составляла соответственно 7 и 17 % аналогичного показателя в плазме, определенного в равновесном состоянии.

Биотрансформация

Долутегравир преимущественно метаболизируется путем глюкуронирования ферментом UGT1A1 и в незначительной степени — ферментом CYP3A. Долутегравир циркулирует преимущественно в плазме; выведение почками неизмененного действующего вещества достаточно низкое (< 1 % дозы). 53 % общей дозы препарата, введенной перорально, выводится в неизмененном виде с калом. Неизвестно, полностью или частично это связано с неабсорбированным препаратом или экскрецией с желчью конъюгата глюкуронида, который может в дальнейшем расщепляться с образованием исходного соединения в просвете кишечника. 32 % общей дозы препарата, введенной перорально, выделяется с мочой в виде глюкуронида долутегравира (18,9 % общей дозы), метаболита N-деалкилирования (3,6 % общей дозы) и метаболита, образованного путем окисления на бензильном углероде (3 % общей дозы).

Взаимодействие с лекарственными средствами

In vitro долутегравир не показал прямого или слабого ингибирования (IC50 > 50 мкМ) ферментов цитохрома P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT)1A1 или UGT2B7, а также транспортеров Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 или MRP4. In vitro долутегравир не индуцирует ферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. На основании этих данных не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами основных ферментов или транспортеров (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

In vitro долутегравир не был субстратом OATP1B1, OATP1B3 или OCT1 человека.

Выведение

Период полувыведения долутегравира составляет ~14 часов. Видимый общий клиренс препарата из плазмы крови (CL/F) составляет приблизительно 1 л/час у пациентов, инфицированных ВИЧ, что было установлено на основании популяционного анализа фармакокинетики.

Линейность/нелинейность

Линейность фармакокинетики долутегравира зависит от дозы и лекарственной формы. После перорального применения таблетированной лекарственной формы в целом долутегравир демонстрирует нелинейную фармакокинетику с менее чем пропорциональным увеличением содержания препарата в плазме крови при дозировке от 2 до 100 мг; однако увеличение концентрации долутегравира является пропорциональным при применении доз от 25 мг до 50 мг (для таблеток). При применении дозы 50 мг два раза в сутки концентрация в течение 24 часов приблизительно удваивалась по сравнению с таковой при дозировке 50 мг один раз в сутки.

Связь между фармакокинетикой и фармакодинамикой

В рандомизированном исследовании для определения оптимальной дозы пациенты, инфицированные ВИЧ-1, получали долутегравир в качестве монотерапии (ING111521). Было показано быстрое и дозозависимое противовирусное действие со средним снижением РНК ВИЧ-1 на 2,5 log10 на 11-й день для дозы 50 мг. Эта противовирусная реакция сохранялась в течение 3–4 дней после применения последней дозы в группе, получавшей 50 мг препарата.

Сравнение фармакокинетических и фармакодинамических данных с использованием объединенных данных различных клинических исследований у пациентов с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы позволяет предположить, что увеличение дозы с 50 мг два раза в сутки до 100 мг два раза в сутки может повысить эффективность долутегравира. Предполагается, что в течение 24 недель доля пациентов с Q148 + ≥2 вторичными мутациями из G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл) возрастет приблизительно на 4–18 %. Хотя эти теоретические результаты не были подтверждены в клинических исследованиях, увеличение дозы может теоретически рассматриваться для лечения вышеуказанной группы пациентов. До тех пор пока неизвестны клинические данные о безопасности и эффективности приема дозы 100 мг два раза в сутки. Совместный прием атазанавира значительно повышает экспозицию долутегравира, поэтому его не следует применять при увеличении дозы долутегравира, поскольку безопасность не установлена.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика долутегравира у 10 детей в возрасте от 12 лет, инфицированных ВИЧ-1, получавших антиретровирусную терапию, показывает, что пероральная доза препарата долутегравира 50 мг один раз в сутки приводит к образованию концентрации долутегравира, которую можно сравнить с концентрацией, наблюдаемой у взрослых, получавших долутегравир перорально в дозе 50 мг один раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Популяционный анализ фармакокинетики долутегравира с использованием данных у взрослых, инфицированных ВИЧ-1, показал отсутствие клинически значимого влияния возраста на концентрацию долутегравира.

Фармакокинетические данные для долутегравира у пациентов в возрасте > 65 лет ограничены.

Почечная недостаточность

Почечный клиренс неизмененного активного вещества — это второстепенный путь выведения долутегравира. Исследование фармакокинетики долутегравира проводилось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr < 30 мл/мин) и здоровых добровольцев контрольной группы. Концентрация долутегравира снижалась приблизительно на 40 % у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Механизм этого явления неизвестен. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с почечной недостаточностью. Долутегравир не изучался у пациентов, находящихся на диализе.

Печеночная недостаточность

Долутегравир преимущественно метаболизируется и выводится печенью. Одну дозу долутегравира 50 мг применяли 8 пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлда-Пью) и 8 здоровым добровольцам контрольной группы. Хотя общая концентрация долутегравира в плазме крови была аналогичной, у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести наблюдалось увеличение концентрации несвязанного долутегравира в 1,5–2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами контрольной группы. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести. Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику долутегравира не изучалось.

Полиморфизм ферментов, метаболизирующих препарат

Доказательств того, что обычный полиморфизм ферментов, метаболизирующих препарат, оказывает существенное клиническое влияние на фармакокинетику долутегравира, нет. В мета-анализе с использованием образцов фармакогеномики, собранных в клинических исследованиях среди здоровых добровольцев, лица с генотипами UGT1A1 (n=7), обеспечивающими слабый метаболизм долутегравира, имели клиренс долутегравира на 32 % ниже и AUC на 46 % выше по сравнению с лицами, имеющими генотипы, ассоциированные с нормальным метаболизмом препарата через UGT1A1 (n=41).

Пол

Популяционный анализ ФК с использованием объединенных данных фармакокинетики из исследований фазы IIb и фазы III у взрослых не выявил клинически значимого влияния пола на концентрацию долутегравира.

Раса

Популяционный анализ ФК с использованием объединенных данных фармакокинетики из исследований фазы IIb и фазы III у взрослых не выявил клинически значимого влияния расы на концентрацию долутегравира.

Сопутствующая инфекция вирусом гепатита В или С

Популяционный анализ фармакокинетики указывает на то, что сопутствующая инфекция вирусом гепатита С не имеет клинически значимого влияния на концентрацию долутегравира. Данные о пациентах с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В ограничены.

Данные доклинических исследований безопасности

Долутегравир не проявлял мутагенных или кластогенных свойств при испытаниях in vitro на бактериях и культивируемых клетках млекопитающих и при микроядерном тесте у крыс in vivo. Долутегравир не проявлял канцерогенных свойств при длительных исследованиях на мышах и крысах.

Долутегравир не влияет на репродуктивную функцию самцов или самок крыс в дозе до 1000 мг/кг/сут, самой высокой дозе испытания (в 24 раза выше, чем доза 50 мг два раза в сутки, применяемая человеку в клинической практике, определенная на основе показателя AUC).

Пероральное применение долутегравира в дозе до 1000 мг/кг/сут с 6-го по 17-й день беременности у беременных самок крыс не вызывало токсического воздействия на организм матери и плода и не оказывало тератогенного действия (доза, в 27 раз выше, чем доза 50 мг два раза в сутки, применяемая человеку в клинической практике, определенная на основе показателя AUC).

Пероральное применение долутегравира в дозе до 1000 мг/кг/сут с 8-го по 18-й день беременности у беременных самок кроликов не вызывало токсического воздействия на плод или не оказывало тератогенного действия (доза, в 0,40 раза выше, чем доза 50 мг два раза в сутки, применяемая человеку в клинической практике, определенная на основе показателя AUC). У кроликов токсическое воздействие на организм матери (снижение потребления пищи, малое количество/отсутствие физиологических испражнений/диуреза, снижение прироста массы тела) отмечалось при дозе 1000 мг/кг (в 0,40 раза выше, чем доза 50 мг два раза в сутки, применяемая человеку в клинической практике, определенная на основе показателя AUC).

Влияние длительного ежедневного лечения высокими дозами долутегравира оценивалось в исследованиях токсичности при повторном введении пероральных доз крысам (до 26 недель) и обезьянам (до 38 недель). У крыс и обезьян основное воздействие долутегравира в дозах, создающих системное воздействие и превышающих приблизительно в 21 и 0,82 раза дозу 50 мг два раза в сутки, применяемую человеку клинически и определенную на основе показателя AUC, связано с нарушением толерантности со стороны желудочно-кишечного тракта или его раздражением. Поскольку нарушение толерантности со стороны ЖКТ связано с местным введением действующего вещества, системы измерения мг/кг или мг/м2 являются соответствующими единицами показателей безопасности для такой токсичности. Нарушение толерантности со стороны ЖКТ у обезьян возникало при дозе, которая в 15 раз выше, чем эквивалентная доза у человека, выраженная в мг/кг (за основу берут человека с массой тела 50 кг), и в 5 раз выше, чем эквивалентная доза у человека, выраженная в мг/м2, для терапевтической дозы 50 мг два раза в сутки.

Клинические характеристики.

Показания.

Долутегравир показан в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами для лечения взрослых и детей в возрасте от 12 лет, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному компоненту.

Противопоказано одновременное применение с лекарственными средствами с узким терапевтическим окном, которые являются субстратами переносчика органических катионов 2 (OCT2), в частности с фампридином (также известным как далфампринид) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других препаратов на фармакокинетику долутегравира.

Если существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо избегать факторов, которые снижают концентрацию долутегравира.

Долутегравир преимущественно выводится путем метаболизма под действием фермента UGT1A1. Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp и BCRP (белок резистентности рака молочной железы); таким образом, лекарственные средства, индуцирующие эти ферменты, могут снижать плазменную концентрацию долутегравира и ослаблять его терапевтический эффект (см. таблицу 6). Одновременное применение долутегравира с другими лекарственными средствами, которые ингибируют эти ферменты, может повысить плазменную концентрацию долутегравира (см. таблицу 6).

Всасывание долутегравира снижается некоторыми антацидными препаратами (см. таблицу 6).

Влияние долутегравира на фармакокинетику других препаратов

In vivo долутегравир не влияет на мидазолам — детектор CYP3A4. На основании in vivo и in vitro данных, не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами любого основного фермента или переносчика, таких как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp.

In vitro долутегравир ингибирует почечный белок-переносчик органических катионов 2 (OCT2) и мультипереносчик лекарств и переносчик токсинов экструзии 1 (MATE-1). In vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10–14 % (секреторная фракция зависит от переносчиков OCT2 и MATE-1). In vivo долутегравир может повышать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OCT2 или MATE-1, таких как фампридин (также известный как далфампринид), метформин (см. таблицу 6 и раздел «Противопоказания»).

In vitro долутегравир ингибирует почечные переносчики захвата субстратов — переносчики органических анионов (OAT1) и OAT3. Ввиду недостаточного влияния субстрата тенофовира на фармакокинетику ОАТ in vivo, ингибирование ОАТ1 in vivo маловероятно. Ингибирование OAT3 in vivo не изучалось. Долутегравир может повышать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OAT3.

Установленные и возможные взаимодействия с определёнными антиретровирусными и другими лекарственными средствами перечислены в таблице 5, в которой повышение обозначается символом ↑, снижение — ↓, отсутствие изменений — ↔, площадь под кривой «концентрация-время» — AUC, максимальная зарегистрированная концентрация — Cmax, концентрация в конце периода дозирования — Cτ.

Таблица 6

Взаимодействия препаратов

Группы лекарственных средств	Взаимодействие, среднее геометрическое значение изменения (%)	Рекомендации по одновременному применению
Противовирусные препараты против ВИЧ-1
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)
Этравирин (без усиленных ингибиторов протеазы)	Долутегравир ↓ AUC ↓ 71 % Cmax ↓ 52 % Cτ ↓ 88 % Этравирин ↔ (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Этравирин без усиленных ингибиторов протеазы снижает концентрацию долутегравира в плазме крови. Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при лечении этравирином без усиленных ингибиторов протеазы. Долутегравир нельзя применять с этравирином без одновременного приема атазанавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира или лопинавира/ритонавира пациентам с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. ниже в таблице)
Лопинавир/ ритонавир + этравирин	Долутегравир ↔ AUC ↑ 11 % Cmax ↑ 7 % Cτ ↑ 28 % LPV ↔ RTV ↔	Коррекция дозы не требуется.
Дарунавир/ ритонавир + этавирин	Долутегравир ↓ AUC ↓ 25 % Cmax ↓ 12 % Cτ ↓ 36 % DRV ↔ RTV ↔	Коррекция дозы не требуется.
Эфавиренз	Долутегравир ↓ AUC ↓ 57 % Cmax ↓ 39 % Cτ ↓ 75 % Эфавиренз ↔ (исторические контроли) (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с эфавирензом. При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы необходимо рассмотреть альтернативные комбинации, не включающие эфавиренз.
Невирапин	Долутегравир ↓ (не исследовалось, ожидается аналогичное снижение влияния, наблюдаемое при применении эфавиренза, вследствие индукции)	Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг дважды в сутки при одновременном применении с невирапином. При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы необходимо рассмотреть альтернативные комбинации, не включающие невирапин.
Рилпивирин	Долутегравир ↔ AUC ↑ 12 % Cmax ↑ 13 % Cτ ↑ 22 % Рилпивирин ↔	Коррекция дозы не требуется.
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)
Тенофовир	Долутегравир ↔ AUC ↑ 1 % Cmax ↓ 3 % Cτ ↓ 8 % Тенофовир ↔	Коррекция дозы не требуется.
Ингибиторы протеазы (ИП)
Атазанавир	Долутегравир ↑ AUC ↑ 91 % Cmax ↑ 50 % Cτ ↑ 180 % Атазанавир ↔ (исторические контроли) (ингибирование ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Коррекция дозы не требуется. Долутегравир нельзя назначать в дозе более 50 мг дважды в сутки в комбинации с атазанавиром (см. раздел «Фармакокинетика») — данные для такого применения отсутствуют.
Атазанавир/ ритонавир	Долутегравир ↑ AUC ↑ 62 % Cmax ↑ 34 % Cτ ↑ 121 % Атазанавир ↔ Ритонавир ↔ (ингибирование ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Коррекция дозы не требуется. Долутегравир нельзя назначать в дозе более 50 мг дважды в сутки в комбинации с атазанавиром (см. раздел «Фармакокинетика») — данные для такого применения отсутствуют.
Типранавир/ ритонавир (TPV+RTV)	Долутегравир ↓ AUC ↓ 59% Cmax ↓ 47% Cτ ↓ 76% (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с типранавиром/ритонавиром в случае отсутствия резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы необходимо избегать этой комбинации.
Фосампренавир/ ритонавир (FPV+RTV)	Долутегравир↓ AUC ↓ 35 % Cmax ↓ 24 % Cτ ↓ 49 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Коррекция дозы не требуется в случае отсутствия резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы необходимо рассмотреть альтернативные комбинации, не включающие фосампренавир/ритонавир.
Нельфинавир	Долутегравир ↔ (не исследовалось)	Коррекция дозы не требуется.
Дарунавир/ ритонавир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 22 % Cmax ↓ 11 % C24 ↓ 38 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Коррекция дозы не требуется.
Лопинавир/ ритонавир	Долутегравир ↔ AUC ↓ 4 % Cmax ↔ 0 % C24 ↓ 6 %	Коррекция дозы не требуется.
Другие противовирусные препараты
Телапревир	Долутегравир ↑ AUC ↑ 25 % Cmax ↑ 19 % Cτ ↑ 37 % Телапревир ↔ (исторические контроли) (ингибирование фермента CYP3A)	Коррекция дозы не требуется.
Боцепревир	Долутегравир ↔ AUC ↑ 7 % Cmax ↑ 5 % Cτ ↑ 8 % Боцепревир ↔ (исторические контроли)	Коррекция дозы не требуется.
Даклатасвир	Долутегравир ↔ AUC ↑ 33 % Cmax ↑ 29 % Cτ ↑ 45 % Даклатасвир ↔	Даклатасвир существенно не изменяет концентрации долутегравира в плазме крови. Долутегравир не изменяет концентрации даклатасвира в плазме крови. Коррекция дозы не требуется.
Другие препараты
Противоаритмические препараты
Дофетилид	Дофетилид ↑ (не исследовалось, потенциальное повышение вследствие ингибирования транспортера OCT2)	Одновременное применение долутегравира и дофетилида противопоказано из-за потенциально угрожающего жизни токсического действия высокой концентрации дофетилида.
Противосудорожные препараты
Карбамазепин	Долутегравир ↓ AUC ↓ 49 % Cmax ↓ 33 % Cτ ↓ 73 %	Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с карбамазепином. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует по возможности назначать препараты, альтернативные карбамазепину.
Окскарбазепин Фенилтоин Фенобарбитал	Долутегравир ↓ (не исследовалось, ожидается снижение вследствие стимуляции ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, аналогичное наблюдаемому при применении с карбамазепином)	Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с указанными стимуляторами метаболизма. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует по возможности назначать комбинации, альтернативные указанным стимуляторам метаболизма.
Блокаторы калиевых каналов
Фампридин (также известный как далфампридин)	Фампридин ↑	Одновременное применение долутегравира может вызвать судороги вследствие повышения концентрации фампридина в плазме из-за ингибирования транспортера OCT2. Совместное применение не изучалось и противопоказано.
Азольные противогрибковые препараты
Кетоконазол Флуконазол Итраконазол Позаконазол Вориконазол	Долутегравир ↔ (не исследовалось)	Коррекция дозы не требуется. На основании данных по другим ингибиторам CYP3A4 существенное повышение не ожидается.
Растительные препараты
Зверобой	Долутегравир ↓ (не исследовалось, ожидается снижение вследствие стимуляции ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, аналогичное наблюдаемому при применении с карбамазепином)	Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг дважды в сутки при одновременном применении с зверобоем. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует по возможности назначать комбинации, не включающие зверобой.
Антациды и БАДы
Антациды, содержащие магний/алюминий	Долутегравир ↓ AUC ↓ 74 % Cmax ↓ 72 % (комплексообразующее связывание с поливалентными ионами)	Антациды, содержащие магний/алюминий, необходимо принимать отдельно от долутегравира (не менее чем через 2 часа после или за 6 часов до его приема).
БАДы с кальцием	Долутегравир ↓ AUC ↓ 39 % Cmax ↓ 37 % C24 ↓ 39 % (комплексообразующее связывание с поливалентными ионами)	БАДы с кальцием, железом или поливитамины необходимо принимать отдельно от долутегравира (не менее чем через 2 часа после или за 6 часов до его приема).
БАДы с железом	Долутегравир ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 57% C24 ↓ 56% (комплексообразующее связывание с поливалентными ионами)
Поливитамины	Долутегравир ↓ AUC ↓ 33 % Cmax ↓ 35 % C24 ↓ 32 % (комплексообразующее связывание с поливалентными ионами)
Кортикостероиды
Преднизон	Долутегравир ↔ AUC ↑ 11 % Cmax ↑ 6 % Cτ ↑ 17 %	Коррекция дозы не требуется.
Противодиабетические препараты
Метформин	Метформин ↑ При совместном применении долутегравира в дозе 50 мг один раз в сутки Показатели метформина: AUC ↑ 79 % Cmax ↑ 66 % При совместном применении долутегравира в дозе 50 мг дважды в сутки Показатели метформина: AUC ↑ 145 % Cmax ↑ 111 %	Для поддержания гликемического контроля может потребоваться коррекция дозы метформина при начале и прекращении совместного применения долутегравира с метформином. Пациентам с умеренной степенью почечной недостаточности следует рассмотреть коррекцию дозы метформина при его совместном применении с долутегравиром, поскольку при повышенной концентрации метформина у этих пациентов возрастает риск лактоацидоза (см. раздел «Особенности применения»).
Противотуберкулезные препараты
Рифампицин	Долутегравир ↓ AUC ↓ 54 % Cmax ↓ 43 % Cτ ↓72 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с рифампицином в случае отсутствия резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы необходимо избегать этой комбинации (см. раздел «Особенности применения»).
Рифабутин	Долутегравир ↔ AUC ↓ 5 % Cmax ↑ 16 % Cτ ↓ 30 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Коррекция дозы не требуется.
Пероральные контрацептивы
Этинилэстрадиол (EE) и Норэлгестромин (NGMN)	Долутегравир ↔ EE ↔ AUC ↑ 3 % Cmax ↓ 1 % NGMN ↔ AUC ↓ 2 % Cmax ↓ 11 %	Долутегравир не оказывает фармакодинамического влияния на лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и прогестерон. Коррекция дозы пероральных контрацептивов при их одновременном приеме с долутегравиром не требуется.
Анальгетики
Метадон	Долутегравир ↔ Метадон ↔ AUC ↓ 2% Cmax ↔ 0% Cτ ↓ 1%	Коррекция дозы ни одного из препаратов не требуется.

Дети.

Исследования взаимодействия проводили только у взрослых пациентов.

Особенности применения.

Хотя было доказано, что эффективное подавление вируса антиретровирусными препаратами существенно снижает риск его передачи половым путем, остаточный риск исключать нельзя. Необходимо принимать профилактические меры для предотвращения передачи вируса в соответствии с национальными рекомендациями.

Резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, вызывающая особую озабоченность.

Принимая решение о применении долутегравира при резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы, следует учитывать, что активность долутегравира существенно снижается при инфицировании пациента штаммами вируса, содержащими вторичные мутации Q148+≥2 от G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (см. раздел «Фармакодинамика»). Неясно, насколько долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Реакции повышенной чувствительности.

При применении долутегравира сообщалось о реакциях повышенной чувствительности, характеризующихся сыпью, структурными изменениями, а иногда — дисфункцией органов, включая тяжелые реакции со стороны печени. Долутегравир и другие препараты, вызывающие подозрение в возможном возникновении реакций повышенной чувствительности, необходимо немедленно отменить, если возникают признаки или симптомы реакций повышенной чувствительности (включая тяжелую сыпь или сыпь, сопровождающуюся повышением уровня печеночных ферментов, лихорадку, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, образование пузырей, поражение полости рта, конъюнктивит, отек лица, эозинофилию, ангионевротический отек, но не ограничиваясь ими). Необходимо контролировать клиническое состояние, включая исследование уровня печеночных аминотрансфераз и билирубина. Задержка в отмене лечения долутегравиром или другими подозреваемыми в вызове реакций повышенной чувствительности действующими веществами после возникновения таких реакций может привести к развитию аллергической реакции, угрожающей жизни.

Синдром иммунной реактивации.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические возбудители и вызвать серьезные клинические проявления или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или фокальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы необходимо оценить, и при необходимости начать лечение. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), возникающих в процессе восстановления иммунитета. Однако время возникновения заболеваний, о которых сообщалось, более вариабельно, и эти явления могут возникнуть через много месяцев после начала лечения.

У некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С наблюдалось повышение биохимических показателей функции печени в начале лечения долутегравиром. Рекомендуется контроль биохимических показателей функции печени у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С. Особая осторожность требуется в начале и во время поддерживающей терапии гепатита В (в соответствии с действующими руководствами по лечению), если терапия на основе долутегравира начинается у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В (см. раздел «Побочные реакции»).

Оппортунистические инфекции.

Пациентов необходимо предупредить о том, что долутегравир или любой другой антиретровирусный препарат не лечит ВИЧ-инфекцию, и о том, что у них могут развиться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Следовательно, пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения заболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией.

Лекарственные взаимодействия.

Если у пациента имеется резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо избегать факторов, снижающих эффект долутегравира. К таким факторам относятся одновременное применение лекарственных средств, снижающих концентрацию долутегравира, таких как антациды, содержащие магний/алюминий, биодобавки с железом и кальцием, поливитамины и стимуляторы, этравирин (без бустеров протеазных ингибиторов), типранавир/ритонавир, рифампицин и некоторые противоэпилептические препараты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Долутегравир повышает концентрацию метформина. Для поддержания гликемического контроля может потребоваться коррекция дозы метформина в начале и при завершении совместного лечения долутегравиром и метформином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Метформин выводится почками, поэтому важно контролировать функцию почек при совместном лечении с долутегравиром. Комбинация этих препаратов повышает риск лактоацидоза у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (стадия 3а, клиренс креатинина [СКФ] 45–59 мл/мин), поэтому рекомендуется особое внимание. Врачу следует рассмотреть возможность снижения дозы метформина.

Остеонекроз.

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, бисфосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), случаи этого заболевания сообщались у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и/или при длительном воздействии КАРТ. Пациентов следует предупредить о необходимости консультации с врачом, если у них возникают ломота и боль в суставах, скованность в суставах или затруднения движений.

Масса тела и метаболические показатели.

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и повышение уровня липидов и глюкозы крови. Такие изменения частично могут быть связаны с контролем над заболеванием и изменением образа жизни. Повышение уровня липидов в некоторых случаях может отражать эффект лечения, тогда как связь между антиретровирусной терапией и увеличением массы тела не доказана. Мониторинг уровня липидов и глюкозы крови следует проводить в соответствии с действующими рекомендациями по лечению ВИЧ. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в соответствии с клиническими требованиями.

Ламивудин и долутегравир.

В двух крупных рандомизированных слепых исследованиях GEMINI-1 и GEMINI-2 (см. раздел «Фармакологические свойства») изучалась двухкомпонентная схема приема лекарственного средства: долутегравир 50 мг один раз в сутки и ламивудин 300 мг один раз в сутки. Такая схема предназначена только для лечения инфекции ВИЧ-1 при отсутствии резистентности к классу ингибиторов интегразы или к ламивудину либо подозрения на нее.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста.

Женщин репродуктивного возраста перед применением лекарственного средства долутегравир следует информировать о потенциальном риске возникновения дефектов нервной трубки у плода (см. ниже) и предупреждать о необходимости использования эффективных средств контрацепции.

Если женщина планирует забеременеть, следует оценить преимущества и риски лечения долутегравиром.

Беременность.

В обсервационном исследовании, проведенном в Ботсване, в котором оценивалось влияние антиретровирусной терапии во время беременности, наблюдалось незначительное увеличение частоты возникновения дефектов нервной трубки: 7 случаев на 3 591 родов (0,19 %; 95 % ДИ 0,09 %, 0,40 %) у женщин, получавших схему лечения с долутегравиром с момента зачатия, по сравнению с 21 случаем на 19 361 родов (0,11 %; 95 % ДИ 0,07 %, 0,17 %) у женщин, получавших схему лечения без долутегравира с момента зачатия.

В этом же исследовании у двух новорожденных, матери которых принимали долутегравир во время беременности, на 4 448 родов (0,04 %) был дефект нервной трубки, по сравнению с 5 случаями на 6 748 (0,07 %) родов у женщин, получавших схемы лечения без долутегравира.

Частота возникновения дефектов нервной трубки в общей популяции составляет 0,5–1 случай на 1000 родов (0,05–0,1 %). Большинство дефектов нервной трубки формируются в течение первых 4 недель эмбрионального развития после зачатия (примерно через 6 недель после последней менструации). Если беременность подтверждена в первом триместре во время лечения долутегравиром, следует оценить преимущества и риски приема долутегравира и рассмотреть переход на другие антиретровирусные схемы лечения с учетом срока беременности и критического периода развития дефекта нервной трубки.

Данные из регистра случаев приема антиретровирусных лекарственных средств во время беременности (Antiretroviral Pregnancy Registry), охватывающие более 600 женщин, принимавших долутегравир во время беременности, не указывают на повышенный риск врожденных пороков развития. Однако этих данных недостаточно для окончательной оценки риска возникновения дефектов нервной трубки.

В исследованиях репродуктивной токсичности долутегравира на животных не было выявлено неблагоприятного влияния на развитие плода, включая дефекты нервной трубки. Долутегравир проникал через плаценту у животных.

Данные более чем о 1000 случаях применения долутегравира во втором и третьем триместрах беременности не свидетельствуют о повышенном риске фетальной/неонатальной токсичности. Долутегравир можно применять во втором и третьем триместрах беременности только в случае, когда ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью.

Долутегравир выделяется в грудное молоко человека в небольших количествах.

Информация о влиянии долутегравира на новорожденных/младенцев недостаточна.

ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется кормить грудью младенцев, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Репродуктивная функция.

Данных о влиянии долутегравира на репродуктивную функцию мужчин и женщин нет. Исследования на животных не показали влияния долутегравира на репродуктивную функцию самцов и самок.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований, изучающих способность долутегравира влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, не проводилось. Однако пациентов необходимо информировать о случаях возникновения головокружения при лечении долутегравиром. При принятии решения о способности пациента управлять автотранспортом или работать с другими механизмами следует учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных реакций.

Способ применения и дозы.

Долутегравир должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Взрослые.

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, без документально подтверждённой или клинически подозреваемой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг (1 таблетка) для перорального применения 1 раз в сутки.

Долутегравир можно применять 2 раза в сутки при одновременном применении с некоторыми препаратами (такими как эфавиренз, невирапин, типрававир/ритонавир или рифампицин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (документально подтверждённой или клинически подозреваемой).

Рекомендуемая доза Долутегравира составляет 50 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки. При наличии подтверждённой резистентности к Q148 + ≥2 вторичным мутациям G140A/C/S, E138A/K/T и L74I у пациентов, необходимо рассмотреть возможность применения в дозах, превышающих рекомендованные (при условии применения менее двух антиретровирусных лекарственных средств). Это обусловлено наличием устойчивости к большинству антиретровирусных лекарственных средств (см. подраздел «Фармакокинетика»). При принятии решения о применении Долутегравира таким пациентам необходимо учитывать резистентность к ингибиторам интегразы (см. подраздел «Фармакодинамика»).

Необходимо избегать одновременного применения препарата Долутегравир с некоторыми препаратами (такими как эфавиренз, невирапин, типрававир/ритонавир или рифампицин) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пропущенная доза.

Если пациент пропускает приём дозы препарата Долутегравир, он должен принять её как можно скорее, если до следующего приёма остаётся более 4 часов. Если до следующего приёма остаётся менее 4 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу, а должен вернуться к обычному режиму дозирования.

Дети в возрасте от 12 лет.

Для детей (в возрасте от 12 до 18 лет, с массой тела не менее 40 кг), инфицированных ВИЧ-1, без резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы, рекомендуемая доза Долутегравира составляет 50 мг 1 раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста.

Имеется ограниченное количество данных о применении Долутегравира пациентам в возрасте от 65 лет. Доказательств того, что пациентам пожилого возраста требуется иная доза, чем молодым взрослым пациентам, нет (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность.

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с лёгкой, средней или тяжёлой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин, не находящиеся на диализе). Отсутствуют данные по пациентам, находящимся на диализе, хотя различий в фармакокинетике для этой популяции не ожидается (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность.

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с лёгкой или средней степенью печеночной недостаточности (класс А или В по шкале Чайлда–Пью). Данные о пациентах с тяжёлой степенью печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлда–Пью) отсутствуют; таким образом, Долутегравир следует применять с осторожностью у таких пациентов (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Способ применения.

Пероральное применение.

Долутегравир можно применять независимо от приёма пищи (см. подраздел «Фармакокинетика»). При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы Долутегравир необходимо применять одновременно с пищей, чтобы повысить его воздействие (особенно у пациентов с мутациями Q148) (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Дети.

Препарат применять детям в возрасте от 12 лет. Безопасность и эффективность применения долутегравира детям в возрасте до 12 лет или с массой тела менее 40 кг не изучались. При наличии резистентности к ингибиторам интегразы данных, достаточных для рекомендации применения долутегравира детям, недостаточно.

Передозировка.

На данный момент опыт передозировки долутегравира ограничен.

На основании ограниченного опыта применения однократных высоких доз (до 250 мг здоровым добровольцам) не было выявлено других специфических симптомов или признаков, кроме тех, которые указаны как побочные реакции. Специфического лечения при передозировке долутегравиром не существует. В случае передозировки пациент должен получать симптоматическое лечение с соответствующим контролем, если это необходимо. Поскольку долутегравир в значительной степени связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что он будет существенно удаляться при гемодиализе.

Побочные реакции.

Обзор профиля безопасности.

Профиль безопасности основан на объединенных данных клинических исследований фазы IIb и фазы III с участием 1222 пациентов, ранее не получавших лечения, 357 пациентов, ранее получавших лечение, но не получавших ингибиторы интегразы, и 264 пациентов с предшествующей неудачной терапией, включавшей применение ингибитора интегразы (включая резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы). Наиболее тяжелой нежелательной реакцией, наблюдавшейся у отдельных пациентов, была реакция повышенной чувствительности, включавшая сыпь и тяжелое поражение печени (см. раздел «Особенности применения»). Нежелательными реакциями, наиболее часто возникавшими во время лечения, были тошнота (13 %), диарея (18 %) и головная боль (13 %).

Профиль безопасности был схожим в различных популяциях пациентов, упомянутых выше.

Перечень нежелательных реакций.

Нежелательные реакции, которые считались возможными связанными с применением долутегравира, перечислены по системам органов, классам органов и абсолютной частоте их возникновения. Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100), редко (≥ 1/10000 — < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Таблица 7

Системы организма	Частота	Побочные реакции
Со стороны иммунной системы	Нечасто	Повышенная чувствительность, синдром иммунной реактивации (см. «Особенности применения»)*
Психические нарушения	Часто	Бессонница, патологические сновидения, депрессия, тревога
	Нечасто	Суицидальные мысли*, попытки самоубийства* (особенно у пациентов с депрессией или психическим заболеванием в анамнезе), паническая атака
Со стороны нервной системы	Очень часто	Головная боль
	Часто	Головокружение
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Тошнота, диарея
	Часто	Рвота, метеоризм, боль в верхней части живота, боль в животе, ощущение дискомфорта в животе
Со стороны гепатобилиарной системы	Нечасто	Гепатит
	Редко	Острая печеночная недостаточность
Со стороны кожи и подкожных тканей	Часто	Высыпания, зуд
Общие нарушения и нарушения в месте введения	Часто	Утомляемость
Отклонения от нормы показателей лабораторных анализов или других обследований	Часто	Повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК)
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Нечасто	Артралгия Миалгия

*См. ниже в разделе «Некоторые нежелательные реакции».

Некоторые нежелательные реакции

Изменения показателей лабораторных биохимических анализов

Повышение уровня сывороточного креатинина возникало в течение первой недели лечения долутегравиром и сохранялось в течение 48 недель. Через 48 недель лечения отмечалось среднее отклонение от исходного показателя, составлявшее 9,96 мкмоль/л. Повышение уровня креатинина было схожим при различных фоновых режимах. Считается, что изменения не имеют клинического значения, поскольку они не отражают изменений скорости клубочковой фильтрации.

Сопутствующая инфекция вирусом гепатита В или С

В исследованиях III фазы допускалось включение пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В и/или С при условии, что исходные биохимические показатели функции печени не превышали верхнюю границу нормы более чем в 5 раз. В целом профиль безопасности у пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В и/или С был аналогичен профилю безопасности у пациентов без сопутствующей инфекции вирусом гепатита В или С, хотя патологически изменённые показатели АСТ и АЛТ были выше в подгруппе с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В и/или С во всех группах лечения. Повышение биохимических показателей функции печени, соответствующее синдрому иммунной реактивации, наблюдалось у некоторых пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В и/или С в начале лечения долутегравиром, особенно у тех, у кого было прекращено лечение гепатита В (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось о случаях аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); однако время возникновения заболеваний, о которых сообщалось, более вариабельно, и эти явления могут возникать спустя много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Метаболические показатели

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и повышение уровня липидов и глюкозы в крови (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

На основании ограниченных данных у детей в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 40 кг не было зарегистрировано дополнительных типов нежелательных реакций, кроме определённых у взрослых.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °C в оригинальной упаковке.

Упаковка. По 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в непрозрачном белом флаконе из полиэтилена высокой плотности с винтовой полипропиленовой крышкой, имеющей защиту от открытия детьми, и с полиэтиленовой защитной пленкой. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Ауробиндо Фарма Лимитед, Юнит-VII/Aurobindo Pharma Limited – Unit VII.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Специальная экономическая зона, TSIIC, Участок №S1, Sy. №411, 425, 434, 435 и 458, Green Industrial Park, деревня Полепалли, талука Джедчерла, район Махабубнагар, штат Телангана, 509302, Индия/Special Economic Zone, TSIIC, Plot No.S1, Sy. Nos., 411, 425, 434, 435 & 458 Green Industrial Park, Polepally Village, Jedcherla Mandal, Mahaboobnagar District, Telangana State, 509302, India.