Tegrad

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TEGRA (TEGRAD)

Composición:

Principio activo: dolutegravir;

1 tableta contiene 50 mg de dolutegravir en forma de dolutegravir sodio;

Sustancias auxiliares: manitol, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica (tipo A), povidona, estearilfumarato sódico, recubrimiento Opadry II Pink 85F540088: alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), polietilenglicol, talco, óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro negro (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas: tabletas recubiertas con película, de color rosa, redondas, biconvexas, con la inscripción «H» en un lado y «D 13» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antivirales para uso sistémico. Agentes antivirales de acción directa. Otros agentes antivirales. Código ATC J05A X12.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

El dolutegravir inhibe la integrasa del VIH al unirse al centro activo de la enzima integrasa y bloquear la etapa de integración del ácido desoxirribonucleico retroviral (ADN), fundamental en el ciclo de replicación del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Efectos farmacodinámicos

Actividad antiviral en combinación con otros medicamentos antivirales

No se observó ningún efecto antagonista in vitro al combinar dolutegravir con otros fármacos antirretrovirales estudiados: estavudina, abacavir, efavirenz, nevirapina, lopinavir, amprenavir, enfuvirtida, maraviroc y raltegravir. Además, no se detectaron efectos antagonistas entre dolutegravir y adefovir, y la ribavirina no tuvo un impacto apreciable sobre la acción del dolutegravir.

Farmacocinética.

La farmacocinética (FC) del dolutegravir es similar en individuos sanos y en personas infectadas por el VIH. La variabilidad de la FC del dolutegravir es baja o moderada. En estudios de fase I realizados en voluntarios sanos, el CVb% del AUC y de la Cmax osciló entre aproximadamente 20 y 40 %, y el Cτ entre 30 y 65 % en todos los estudios. La variabilidad de la FC del dolutegravir fue mayor en pacientes infectados por el VIH en comparación con voluntarios sanos. La variabilidad intra-paciente (CVw%) es más baja que la variabilidad inter-paciente.

Absorción

El dolutegravir se absorbe rápidamente tras la administración oral, con una Tmax media de 2-3 horas tras la ingestión del comprimido.

La ingestión de alimentos aumentó el grado y ralentizó la velocidad de absorción del dolutegravir. La biodisponibilidad del dolutegravir depende de la composición de los alimentos: alimentos con bajo, medio y alto contenido graso aumentaron el AUC(0-∞) del dolutegravir en un 33 %, 41 % y 66 %, aumentaron la Cmax en un 46 %, 52 % y 67 %, y prolongaron la Tmax hasta 3, 4 y 5 horas, respectivamente, en comparación con las 2 horas en ayunas. Este aumento en los parámetros farmacocinéticos puede ser clínicamente relevante si el paciente presenta cierta resistencia a los fármacos de la clase de inhibidores de la integrasa. Por tanto, se recomienda administrar los comprimidos de dolutegravir con alimentos a los pacientes infectados por el VIH que presenten resistencia a los inhibidores de la integrasa (véase la sección «Posología y forma de administración»).

No se determinó la biodisponibilidad absoluta del dolutegravir.

Distribución

El dolutegravir presenta una elevada capacidad de unión (> 99 %) a las proteínas del plasma sanguíneo, según datos obtenidos in vitro. El volumen de distribución aparente es de 17-20 l en pacientes infectados por el VIH, según análisis poblacional de farmacocinética. La unión del dolutegravir a las proteínas plasmáticas no depende de la concentración del fármaco. Las relaciones totales de concentración de radiactividad asociada al fármaco en sangre y plasma oscilan entre 0,441 y 0,535, lo que indica una unión mínima de la radiactividad a los componentes celulares de la sangre. La fracción no unida de dolutegravir en el plasma sanguíneo aumenta con niveles bajos de albúmina sérica (< 35 g/l), lo que puede observarse en pacientes con insuficiencia hepática de grado moderado.

El dolutegravir se detecta en el líquido cefalorraquídeo (LCR). En 13 pacientes previamente no tratados y actualmente en un régimen estable de dolutegravir en combinación con abacavir/lamivudina, la concentración media de dolutegravir en el LCR fue de 18 ng/ml (nivel equivalente a la concentración de la fracción no unida del fármaco en plasma sanguíneo y superior a la IC50).

El dolutegravir se detecta en las vías genitales de hombres y mujeres. El AUC en secreciones cervicovaginales, tejido cervical y tejido vaginal representó entre el 6 y el 10 % del valor correspondiente en plasma, determinado en estado de equilibrio. El AUC en semen y tejido rectal representó el 7 % y el 17 %, respectivamente, del valor correspondiente en plasma sanguíneo determinado en estado de equilibrio.

Biotransformación

El dolutegravir se metaboliza principalmente mediante glucuronidación por la enzima UGT1A1 y, en menor grado, por la enzima CYP3A. El dolutegravir circula principalmente en el plasma sanguíneo; la excreción renal de la sustancia activa sin cambios es muy baja (< 1 % de la dosis). El 53 % de la dosis total del fármaco administrada por vía oral se elimina sin cambios en las heces. No se sabe si esto se debe completamente o parcialmente a la falta de absorción del fármaco o a la excreción biliar del conjugado de glucurónido, que posteriormente podría descomponerse para formar el compuesto original en la luz intestinal. El 32 % de la dosis total del fármaco administrada por vía oral se excreta en la orina como glucurónido de dolutegravir (18,9 % de la dosis total), metabolito de N-dealquilación (3,6 % de la dosis total) y metabolito formado por oxidación en el carbono bencílico (3 % de la dosis total).

Interacción con otros medicamentos

In vitro, el dolutegravir no mostró inhibición directa o débil (IC50 > 50 µM) de las enzimas del citocromo P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridín difosfato-glucuronosiltransferasas (UGT)1A1 o UGT2B7, ni de los transportadores Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 o MRP4. In vitro, el dolutegravir no induce las enzimas CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. Basándose en estos datos, no se espera que el dolutegravir influya en la farmacocinética de otros medicamentos que sean sustratos de estas enzimas o transportadores principales (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

In vitro, el dolutegravir no fue sustrato de OATP1B1, OATP1B3 ni OCT1 humano.

Eliminación

El periodo de semivida de eliminación del dolutegravir es de aproximadamente 14 horas. El aclaramiento plasmático aparente total del fármaco (CL/F) es de aproximadamente 1 l/hora en pacientes infectados por el VIH, según análisis poblacional de farmacocinética.

Linealidad/no linealidad

La linealidad de la farmacocinética del dolutegravir depende de la dosis y de la forma farmacéutica. Tras la administración oral de la forma comprimida, en general el dolutegravir muestra una farmacocinética no lineal con un aumento menor que proporcional a la dosis en el contenido del fármaco en plasma a dosis entre 2 y 100 mg; sin embargo, el aumento de la concentración de dolutegravir es proporcional a la dosis al administrar dosis entre 25 mg y 50 mg (para comprimidos). Al administrar una dosis de 50 mg dos veces al día, la concentración durante 24 horas se duplicó aproximadamente en comparación con la administración de 50 mg una vez al día.

Relación entre farmacocinética y farmacodinámica

En un estudio aleatorizado para determinar la dosis óptima, pacientes infectados por VIH-1 recibieron dolutegravir como monoterapia. Se observó una rápida y dependiente de la dosis actividad antiviral, con una reducción media de ARN VIH-1 de 2,5 log10 al día 11 para la dosis de 50 mg. Esta respuesta antiviral se mantuvo durante 3-4 días tras la administración de la última dosis en el grupo que recibió 50 mg del fármaco.

La modelización FC/FD utilizando datos combinados de estudios clínicos en pacientes con resistencia a inhibidores de la integrasa sugiere que aumentar la dosis de 50 mg dos veces al día a 100 mg dos veces al día podría aumentar la eficacia del dolutegravir en pacientes con resistencia a inhibidores de la integrasa y opciones terapéuticas limitadas debido a resistencia amplia a múltiples clases. No existen datos clínicos sobre la seguridad y eficacia de la dosis de 100 mg dos veces al día. La administración concomitante con atazanavir aumenta notablemente la exposición al dolutegravir y no debe utilizarse en combinación con esta dosis alta, ya que la seguridad del efecto resultante del dolutegravir no ha sido establecida.

Poblaciones especiales

Pacientes pediátricos

La farmacocinética del dolutegravir en 10 niños de 12 años o más infectados por VIH-1, que recibían terapia antirretroviral, muestra que una dosis oral de 50 mg de comprimidos de dolutegravir una vez al día produce concentraciones de dolutegravir comparables a las observadas en adultos que recibieron 50 mg de comprimidos de dolutegravir una vez al día.

Pacientes de edad avanzada

El análisis poblacional de la farmacocinética del dolutegravir utilizando datos de adultos infectados por VIH-1 mostró ausencia de impacto clínicamente relevante del envejecimiento sobre la concentración de dolutegravir.

Los datos farmacocinéticos del dolutegravir en pacientes mayores de 65 años son limitados.

Insuficiencia renal

El aclaramiento renal de la sustancia activa sin cambios es una vía secundaria de eliminación del dolutegravir. Se realizó un estudio de farmacocinética del dolutegravir en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min) y voluntarios sanos del grupo control. La concentración de dolutegravir disminuyó aproximadamente un 40 % en pacientes con insuficiencia renal grave. El mecanismo de este fenómeno es desconocido. No se considera necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Los comprimidos de dolutegravir no han sido estudiados en pacientes sometidos a diálisis.

Insuficiencia hepática

El dolutegravir se metaboliza y elimina principalmente por el hígado. Se administró una dosis única de 50 mg de dolutegravir a 8 pacientes con insuficiencia hepática de grado moderado (clase B según la escala de Child-Pugh) y a 8 adultos sanos del grupo control. Aunque la concentración total de dolutegravir en plasma sanguíneo fue similar, en pacientes con insuficiencia hepática de grado moderado se observó un aumento de la concentración de dolutegravir no unido entre 1,5 y 2 veces en comparación con voluntarios sanos del grupo control. No se considera necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática grave sobre la farmacocinética de los comprimidos de dolutegravir.

Polimorfismo de las enzimas que metabolizan el fármaco

No existen pruebas de que el polimorfismo habitual de las enzimas que metabolizan el fármaco tenga un impacto clínico relevante sobre la farmacocinética del dolutegravir. En un metaanálisis utilizando muestras de farmacogenómica recopiladas en estudios clínicos en voluntarios sanos, las personas con genotipos UGT1A1 (n=7) que determinan un metabolismo lento del dolutegravir tuvieron un aclaramiento del fármaco un 32 % menor y un AUC un 46 % mayor en comparación con personas que poseen genotipos asociados con un metabolismo normal del fármaco por UGT1A1 (n=41).

Sexo

El análisis poblacional de FC utilizando datos combinados de farmacocinética de estudios de fase IIb y III en adultos no detectó un impacto clínicamente relevante del sexo sobre la concentración de dolutegravir.

Raza

El análisis poblacional de FC utilizando datos combinados de farmacocinética de estudios de fase IIb y III en adultos no detectó un impacto clínicamente relevante de la raza sobre la concentración de dolutegravir. La farmacocinética del dolutegravir tras una dosis única oral en pacientes japoneses es similar a la observada en pacientes occidentales (EE.UU.).

Infección concomitante por virus de la hepatitis B o C

El análisis poblacional de farmacocinética indica que la infección concomitante por virus de la hepatitis C no tiene un impacto clínicamente relevante sobre la concentración de dolutegravir. Los datos en pacientes con infección concomitante por virus de la hepatitis B son limitados.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tivicay está indicado en combinación con otros medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de adultos y niños a partir de 12 años de edad infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Uso concomitante con medicamentos que tienen un margen terapéutico estrecho y que son sustratos del transportador de catiónes orgánicos 2 (OCT2), incluyendo, aunque sin limitarse a, fampridina (también conocida como dalfampridina) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética de dolutegravir.

En caso de resistencia a medicamentos de la clase de inhibidores de integrasa, debe evitarse cualquier factor que reduzca la concentración de dolutegravir.

La eliminación de dolutegravir se produce principalmente mediante metabolismo mediado por la enzima UGT1A1. Dolutegravir también es sustrato de UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp y BCRP (proteína de resistencia al cáncer de mama); por lo tanto, los medicamentos que inducen estas enzimas pueden reducir la concentración plasmática de dolutegravir y disminuir su efecto terapéutico (ver tabla 1). La administración concomitante de dolutegravir con otros medicamentos que inhiben estas enzimas puede aumentar la concentración plasmática de dolutegravir (ver tabla 1).

La absorción de dolutegravir se reduce con ciertos antiácidos (ver tabla 1).

Efecto de dolutegravir sobre la farmacocinética de otros medicamentos.

In vivo, dolutegravir no afecta al midazolam, un marcador del CYP3A4. Basándose en datos in vivo e in vitro, no se espera que dolutegravir influya sobre la farmacocinética de medicamentos que son sustratos de cualquier enzima o transportador principales, tales como CYP3A4, CYP2C9 o P-gp.

In vitro, dolutegravir inhibe la proteína renal transportadora de catiónes orgánicos 2 (OCT2) y el transportador de múltiples medicamentos y de toxinas de extrusión 1 (MATE-1). In vivo, en pacientes se ha observado una reducción del aclaramiento de creatinina del 10-14 % (la fracción secretora depende de los transportadores OCT2 y MATE-1). In vivo, dolutegravir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos cuya eliminación depende de OCT2 o MATE-1 (como la fampridina (también conocida como dalfampridina) o la metformina) (ver tabla 1).

In vitro, dolutegravir inhibe los transportadores renales de captación de sustratos, los transportadores de aniones orgánicos (OAT1 y OAT3). Dado el escaso impacto observado in vivo del sustrato tenofovir sobre la farmacocinética de OAT, es poco probable que ocurra inhibición de OAT1 in vivo. La inhibición de OAT3 no ha sido estudiada in vivo. Dolutegravir podría aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos cuya eliminación depende de OAT3.

Las interacciones establecidas y potenciales con ciertos medicamentos antirretrovirales y otros fármacos se indican en la tabla 1, donde el aumento se indica con el símbolo ↑, la disminución con ↓, la ausencia de cambios con ↔, el área bajo la curva de concentración-tiempo con AUC, la concentración máxima registrada con Cmax y la concentración al final del intervalo de dosificación con Cτ.

Tabla 1

Interacciones entre medicamentos

Niños

Los estudios de interacción se realizaron únicamente en pacientes adultos.

Características de uso.

Aunque se ha demostrado que la supresión eficaz del virus mediante medicamentos antirretrovirales reduce significativamente el riesgo de transmisión sexual, no puede descartarse completamente el riesgo residual. Es necesario adoptar medidas preventivas para evitar la transmisión del virus de acuerdo con las recomendaciones nacionales.

Resistencia a los inhibidores de la integrasa, que causa especial preocupación.

Al tomar la decisión de utilizar dolutegravir en caso de resistencia a los inhibidores de la integrasa, debe tenerse en cuenta que la actividad de dolutegravir se reduce significativamente en pacientes infectados con cepas virales que presentan las mutaciones secundarias Q148+>2 junto con G140A/C/S, E138A/K/T o L74I. No está claro hasta qué punto dolutegravir proporciona eficacia adicional en presencia de esta resistencia a los inhibidores de la integrasa.

Reacciones de hipersensibilidad.

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad durante el tratamiento con dolutegravir, caracterizadas por erupciones cutáneas, cambios sistémicos y, en ocasiones, disfunción orgánica, incluyendo reacciones graves a nivel hepático. Deben suspenderse inmediatamente dolutegravir y otros medicamentos que se sospeche que puedan causar reacciones de hipersensibilidad si aparecen signos o síntomas de dichas reacciones (incluyendo, pero sin limitarse a, erupciones intensas o erupciones acompañadas de elevación de enzimas hepáticas, fiebre, malestar general, fatiga, dolor muscular o articular, formación de ampollas, lesiones en la cavidad oral, conjuntivitis, hinchazón facial, eosinofilia o angioedema). Debe vigilarse el estado clínico, incluyendo el análisis de transaminasas hepáticas y bilirrubina. La demora en suspender el tratamiento con dolutegravir u otros principios activos sospechosos tras la aparición de una reacción de hipersensibilidad puede provocar una reacción alérgica potencialmente mortal.

Síndrome de reactivación inmune.

En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TAR) puede aparecer una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales, provocando manifestaciones clínicas graves o empeoramiento de síntomas. Estas reacciones generalmente se observan durante las primeras semanas o meses tras el inicio de la TAR. Ejemplos típicos incluyen retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o focales y neumonía causada por Pneumocystis jirovecii. Deben evaluarse todos los síntomas inflamatorios y, si es necesario, iniciarse el tratamiento. También se han notificado enfermedades autoinmunes (como la enfermedad de Graves o hepatitis autoinmune) que pueden aparecer durante la recuperación del sistema inmune. Sin embargo, el momento de aparición de estas enfermedades es más variable, y pueden surgir varios meses después del inicio del tratamiento.

En algunos pacientes con coinfección por virus de la hepatitis B y/o C se ha observado un aumento de los parámetros bioquímicos de función hepática al comienzo del tratamiento con dolutegravir. Se recomienda el control de los parámetros bioquímicos de función hepática en pacientes con coinfección por virus de la hepatitis B y/o C. Debe tenerse especial precaución al iniciar o mantener un tratamiento eficaz contra la hepatitis B cuando se comienza un tratamiento basado en dolutegravir en pacientes con coinfección por el virus de la hepatitis B (ver sección «Reacciones adversas»).

Infecciones oportunistas.

Debe advertirse a los pacientes de que dolutegravir ni ningún otro medicamento antirretroviral cura la infección por VIH, y de que pueden desarrollar infecciones oportunistas y otras complicaciones asociadas al VIH. Por tanto, los pacientes deben permanecer bajo estricta vigilancia clínica por médicos con experiencia en el tratamiento de enfermedades asociadas al VIH.

Interacciones medicamentosas.

En pacientes con resistencia a los inhibidores de la integrasa, debe evitarse cualquier factor que reduzca el efecto de dolutegravir. Entre estos factores se incluye la administración concomitante de medicamentos que disminuyen la concentración de dolutegravir (como antiácidos que contienen magnesio/aluminio, suplementos de hierro y calcio, multivitamínicos, estimulantes, etravirina [sin inhibidores de proteasas potenciados], tipranavir/ritonavir, rifampicina, hipérico y ciertos antiepilépticos) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Dolutegravir aumenta la concentración de metformina. Puede ser necesaria la ajuste de la dosis de metformina al comienzo y al finalizar el tratamiento concomitante con dolutegravir para mantener el control glucémico (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). Dado que la metformina se elimina por los riñones, es importante controlar la función renal durante su uso concomitante con dolutegravir. Se recomienda precaución, ya que esta combinación puede aumentar el riesgo de acidosis láctica en pacientes con disfunción renal moderada (estadio 3a [ClCr] (clearance de creatinina) 45-59 ml/min). En tal caso, debe considerarse la reducción de la dosis de metformina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Osteonecrosis.

Aunque la etiología de la osteonecrosis se considera multifactorial (incluyendo el uso de corticosteroides, bifosfonatos, consumo de alcohol, inmunosupresión grave e índice de masa corporal elevado), se han notificado casos de esta enfermedad en pacientes con infección por VIH en estadio avanzado y/o con exposición prolongada a la TAR. Debe advertirse a los pacientes que consulten a su médico si experimentan dolor articular, rigidez o dificultad para moverse.

Masa corporal y parámetros metabólicos.

Durante la terapia antirretroviral puede producirse un aumento de la masa corporal y de los niveles de lípidos y glucosa en sangre. Estos cambios pueden estar parcialmente relacionados con el control de la enfermedad y con cambios en el estilo de vida. En cuanto al aumento de lípidos, en algunos casos se ha demostrado un efecto del tratamiento, aunque no hay pruebas concluyentes de una relación directa entre el aumento de peso y el tratamiento. El monitoreo de lípidos y glucosa en sangre debe realizarse según las recomendaciones para el tratamiento del VIH. Los trastornos del metabolismo lipídico deben tratarse según las necesidades clínicas.

Lamivudina y dolutegravir.

Se ha estudiado un régimen combinado con dolutegravir 50 mg una vez al día y lamivudina 300 mg una vez al día. Este régimen es adecuado únicamente para el tratamiento de la infección por VIH-1 cuando no existe resistencia conocida o sospechada a los inhibidores de la integrasa ni a lamivudina.

Tegrad contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, prácticamente carece de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil.

A las mujeres en edad fértil debe informárseles sobre el riesgo potencial de defectos del tubo neural antes de iniciar el tratamiento con dolutegravir (ver más abajo) y advertírseles sobre la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos eficaces.

Si una mujer planea quedar embarazada, deben evaluarse los beneficios y riesgos del tratamiento con dolutegravir.

Embarazo.

En un estudio de vigilancia de resultados perinatales en Botsuana, se observó un ligero aumento de defectos del tubo neural: se registraron 7 casos de defectos del tubo neural entre 3591 partos (0,19 %; IC del 95 %: 0,09 %, 0,40 %) en madres que siguieron un régimen que incluía dolutegravir desde el momento de la concepción, en comparación con 21 casos entre 19 361 partos (0,11 %; IC del 95 %: 0,07 %, 0,17 %) en madres que siguieron un régimen sin dolutegravir desde la concepción.

En el mismo estudio, dos recién nacidos cuyas madres tomaron dolutegravir durante el embarazo, entre 4448 partos (0,04 %), presentaron defectos del tubo neural, en comparación con cinco casos entre 6748 partos (0,07 %) en madres que siguieron un régimen sin dolutegravir.

La frecuencia de defectos del tubo neural en la población general oscila entre 0,5 y 1 caso por cada 1000 nacidos vivos (0,05-0,1 %). La mayoría de los defectos del tubo neural ocurren durante las primeras 4 semanas del desarrollo embrionario tras la concepción (aproximadamente a las 6 semanas tras la última menstruación). Si se confirma el embarazo durante el primer trimestre mientras se está tratando con dolutegravir, deben evaluarse los beneficios y riesgos del tratamiento y considerarse el cambio a otro régimen antirretroviral, teniendo en cuenta la edad gestacional y el período crítico para el desarrollo del defecto del tubo neural.

Los datos analizados del registro de uso de medicamentos antirretrovirales durante el embarazo (Antiretroviral Pregnancy Registry) no indican un riesgo aumentado de malformaciones congénitas importantes en más de 600 mujeres que tomaron dolutegravir durante el embarazo. Sin embargo, estos datos son insuficientes para determinar el riesgo de defectos del tubo neural.

En estudios de toxicidad reproductiva en animales, dolutegravir no mostró efectos adversos sobre el desarrollo fetal, incluyendo defectos del tubo neural. Dolutegravir atraviesa la placenta en animales.

Más de 1000 resultados del uso de dolutegravir en mujeres durante el segundo o tercer trimestre no indican un riesgo aumentado de toxicidad feto/neonatal. Dolutegravir puede usarse durante el segundo o tercer trimestre del embarazo solo si el beneficio esperado para la mujer supera el riesgo potencial para el feto.

Lactancia.

Dolutegravir se excreta en la leche materna humana en cantidades pequeñas.

No hay suficiente información sobre el efecto de dolutegravir en recién nacidos/lactantes.

A las mujeres infectadas por el VIH no se les recomienda amamantar bajo ninguna circunstancia para evitar la transmisión del VIH.

Función reproductiva.

No existen datos sobre el efecto de dolutegravir sobre la función reproductiva en hombres y mujeres. Los estudios en animales no mostraron efecto de dolutegravir sobre la función reproductiva de machos ni hembras.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No se han realizado estudios sobre la capacidad de dolutegravir para afectar la velocidad de reacción al conducir o al trabajar con máquinas. Sin embargo, debe informarse a los pacientes sobre la posibilidad de mareos durante el tratamiento con dolutegravir. Debe tenerse en cuenta el estado clínico del paciente y el perfil de reacciones adversas al tomar decisiones sobre la capacidad del paciente para conducir o trabajar con máquinas.

Vía de administración y dosis.

TEGRAV está recetado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Dosis

Adultos

Pacientes infectados por VIH-1 sin resistencia documentada o clínicamente sospechada a los medicamentos de la clase de inhibidores de la integrasa.

La dosis recomendada de dolutegravir es de 50 mg (1 comprimido) por vía oral una vez al día.

TEGRAV puede administrarse dos veces al día cuando se utiliza simultáneamente con ciertos medicamentos (como efavirenz, nevirapina, tipranavir/ritonavir o rifampicina) (Véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes infectados por VIH-1 con resistencia a los medicamentos de la clase de inhibidores de la integrasa (documentada o clínicamente sospechada)

La dos游戏副本 recomendada de dolutegravir es de 50 mg (1 comprimido) dos veces al día.

En caso de resistencia documentada que incluya Q148 + ≥2 mutaciones secundarias con G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, la modelización muestra que puede considerarse un aumento de la dosis en pacientes con opciones limitadas de tratamiento (menos de dos agentes activos) debido a resistencia amplia a múltiples clases.

Al tomar la decisión de utilizar dolutegravir en estos pacientes, debe considerarse la resistencia a los inhibidores de la integrasa.

Dosis olvidada.

Si el paciente olvida tomar una dosis de TEGRAV, debe tomarla tan pronto como sea posible, siempre que la siguiente dosis no deba tomarse dentro de las próximas 4 horas. Si la siguiente dosis debe tomarse dentro de las próximas 4 horas, el paciente no debe tomar la dosis olvidada y debe continuar con su horario habitual de dosificación.

Niños a partir de 12 años

Para niños de 12 a 18 años de edad, con un peso corporal de al menos 40 kg, infectados por VIH-1 y sin resistencia a los medicamentos de la clase de inhibidores de la integrasa, la dosis recomendada de dolutegravir es de 50 mg una vez al día. En caso de resistencia a los inhibidores de la integrasa, no hay suficientes datos para recomendar una dosis de dolutegravir en adolescentes.

Pacientes de edad avanzada

Existe una cantidad limitada de datos sobre el uso de dolutegravir en pacientes de 65 años o más. No hay evidencia que indique que los pacientes de edad avanzada necesiten una dosis diferente a la de los adultos más jóvenes.

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave (aclaramiento de creatinina, Clcr < 30 ml/min), que no estén en diálisis. No existen datos en pacientes en diálisis, aunque no se espera que haya diferencias significativas en la farmacocinética en esta población.

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clase A o B según la escala de Child-Pugh). No existen datos en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según la escala de Child-Pugh); por lo tanto, debe administrarse dolutegravir con precaución en estos pacientes.

Vía de administración

Vía oral.

TEGRAV puede administrarse independientemente de las comidas. Si existe resistencia a los medicamentos de la clase de inhibidores de la integrasa, TEGRAV debe administrarse con las comidas para aumentar su efecto (especialmente en pacientes con mutaciones Q148).

Niños

El medicamento está indicado para su uso en niños a partir de 12 años. No se ha estudiado la seguridad y eficacia de los comprimidos de dolutegravir en niños menores de 12 años o con un peso corporal inferior a 40 kg. En caso de resistencia a los inhibidores de la integrasa, no hay suficientes datos para recomendar el uso de TEGRAV en niños.

Sobredosis

Actualmente, la experiencia con sobredosis de dolutegravir es limitada.

La experiencia limitada con dosis más altas (hasta 250 mg en personas sanas) no ha revelado síntomas ni signos específicos distintos de los indicados como reacciones adversas.

Las instrucciones adicionales sobre el manejo de la intoxicación deben basarse en indicaciones clínicas o en las recomendaciones del centro toxicológico nacional disponible. No existe un tratamiento específico para la sobredosis de dolutegravir. En caso de sobredosis, el paciente debe recibir tratamiento sintomático con el control adecuado, si es necesario. Dado que dolutegravir se une en gran medida a las proteínas plasmáticas, es poco probable que sea eliminado significativamente mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Perfil de seguridad general

La reacción adversa más grave observada en algunos pacientes fue una reacción de hipersensibilidad que incluyó erupción cutánea y afectación hepática grave (ver sección «Precauciones de uso»). Las reacciones adversas que se presentaron con mayor frecuencia durante el tratamiento fueron náuseas (13 %), diarrea (18 %) y cefalea (13 %).

Lista de reacciones adversas

Las reacciones adversas consideradas posiblemente relacionadas con el uso de dolutegravir se indican por clases de órganos y sistemas y por frecuencia absoluta de aparición. La frecuencia se define como sigue: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 - <1/10), poco frecuente (≥1/1.000 - <1/100), rara (≥1/10.000 - <1/1.000), muy rara (<1/10.000).

Tabla 2

Reacciones adversas

* véase más abajo en la sección «Algunas reacciones adversas»;

** en combinación con aumento de los niveles de transaminasas.

Algunas reacciones adversas

Alteraciones en los parámetros de los análisis bioquímicos de laboratorio

Se observó un aumento del nivel sérico de creatinina durante la primera semana de tratamiento con dolutegravir, que se mantuvo durante 48 semanas. Tras 48 semanas de tratamiento, la desviación media respecto al valor basal fue de 9,96 µmol/l. El aumento de los niveles de creatinina fue similar con independencia del régimen de fondo. Estos cambios no se consideran clínicamente relevantes, ya que no reflejan alteraciones en la tasa de filtración glomerular.

Infección concomitante por el virus de la hepatitis B o C

En los estudios de fase III, se permitió la inclusión de pacientes con infección concomitante por el virus de la hepatitis B y/o C siempre que los parámetros bioquímicos basales de función hepática no superaran en más de cinco veces el límite superior de la normalidad (LSN). En general, el perfil de seguridad en pacientes con infección concomitante por el virus de la hepatitis B y/o C fue similar al perfil de seguridad en pacientes sin infección concomitante por el virus de la hepatitis B o C, aunque los valores anormalmente elevados de AST y ALT fueron más frecuentes en el subgrupo con infección concomitante por el virus de la hepatitis B y/o C en todos los grupos de tratamiento. Se observó un aumento de los parámetros bioquímicos de función hepática, correspondiente a un síndrome de reactivación inmune, en algunos pacientes con infección concomitante por el virus de la hepatitis B y/o C al inicio del tratamiento con dolutegravir, especialmente en aquellos en los que se había interrumpido el tratamiento contra la hepatitis B (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Síndrome de reconstitución inmune

En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TAR), puede aparecer una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales. También se han notificado enfermedades autoinmunes (como la enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune); sin embargo, el momento de aparición notificado es más variable, y estos fenómenos pueden ocurrir varios meses después del inicio del tratamiento (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Parámetros metabólicos

Durante la terapia antirretroviral puede producirse un aumento de la masa corporal, así como un incremento de los niveles de lípidos y glucosa en sangre (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Pacientes pediátricos

Con base en datos limitados en niños a partir de 12 años de edad con un peso corporal de al menos 40 kg, no se han observado tipos adicionales de reacciones adversas distintas de las identificadas en adultos.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua/.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 ºC y proteger de la humedad. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 30 comprimidos en un recipiente; 1 recipiente por caja de cartón.

10 comprimidos en blíster; 8 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Hetero Labs Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Unidad III, Parcela de formulación Nº 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India / Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.