Теград

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТЕГРАД (TEGRAD)

Состав:

действующее вещество: долутегравир;

1 таблетка содержит 50 мг долутегравира в форме долутегравира натрия;

вспомогательные вещества: маннит, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон, натрия стеарилфумарат, оболочка Opadry II Pink 85F540088: спирт поливиниловый, диоксид титана (E 171), полиэтиленгликоль, тальк, оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172), оксид железа черный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, круглые, двояковыпуклые, с маркировкой «Н» с одной стороны и «D 13» — с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Другие противовирусные средства. Код АТХ J05A X12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Долутегравир подавляет ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который является ключевым для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Фармакодинамические эффекты

Противовирусное действие в комбинации с другими противовирусными препаратами

In vitro не наблюдалось никакого антагонистического эффекта при применении долутегравира с другими исследуемыми антиретровирусными препаратами: ставудином, абакавиром, эфавиренцом, невирапином, лопинавиром, ампренавиром, энфувиртидом, маравироком и ралтегравиром. Кроме того, не отмечалось антагонистических эффектов между долутегравиром и адефовиром, а рибавирин не оказывал заметного влияния на действие долутегравира.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика (ФК) долутегравира аналогична у здоровых и ВИЧ-инфицированных лиц. Вариабельность ФК долутегравира низкая или средняя. В исследованиях фазы I у здоровых добровольцев коэффициент вариации (КВb%) для AUC и Cmax колебался от ~20 до 40 %, а Cτ — от 30 до 65 % во всех исследованиях. Вариабельность ФК долутегравира была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов по сравнению со здоровыми добровольцами. Внутрипациентская вариабельность (КВw%) ниже, чем межпациентская.

Всасывание

Долутегравир быстро всасывается после перорального применения со средним Tmax 2–3 часа после приёма таблетки.

Приём пищи увеличивал степень и замедлял скорость всасывания долутегравира. Биодоступность долутегравира зависела от состава пищи: продукты с низким, средним и высоким содержанием жиров увеличивали AUC(0–∞) долутегравира на 33 %, 41 % и 66 %, увеличивали Cmax на 46 %, 52 % и 67 %, а также удлиняли Tmax до 3, 4 и 5 часов соответственно по сравнению с 2 часами при приёме натощак. Данное повышение фармакокинетических показателей может быть клинически значимым у пациентов с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы. Таким образом, таблетки долутегравира рекомендуется принимать во время еды пациентам, инфицированным ВИЧ, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Абсолютная биодоступность долутегравира не определялась.

Распределение

Долутегравир обладает высокой способностью к связыванию (> 99 %) с белками плазмы крови, что установлено на основании данных in vitro. Объём распределения составляет 17–20 л у ВИЧ-инфицированных пациентов на основании популяционного анализа фармакокинетики. Связывание долутегравира с белками плазмы крови не зависит от концентрации долутегравира. Общее соотношение концентраций радиоактивности, связанной с препаратом, в крови и плазме крови колеблется в диапазоне от 0,441 до 0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивности с клеточными компонентами крови. Доля несвязанного долутегравира в плазме крови увеличивается при низком уровне сывороточного альбумина (< 35 г/л), что может наблюдаться у пациентов со средней степенью тяжести печеночной недостаточности.

Долутегравир определяется в спинномозговой жидкости (СМЖ). У 13 пациентов, ранее не получавших лечения и на момент исследования находившихся на стабильной терапии долутегравиром в комбинации с абакавиром/ламивудином, концентрация долутегравира в СМЖ в среднем составляла 18 нг/мл (что соответствует концентрации несвязанной фракции препарата в плазме крови и выше, чем IC50).

Долутегравир определяется в половых путях мужчин и женщин. AUC в цервико-вагинальных выделениях, ткани шейки матки и ткани влагалища составляла 6–10 % от соответствующего показателя в плазме, определённого в равновесном состоянии. AUC в сперме и ткани прямой кишки составляла 7 % и 17 % соответственно от аналогичного показателя в плазме крови, определённого в равновесном состоянии.

Биотрансформация

Долутегравир преимущественно метаболизируется путём глюкуронидации ферментом UGT1A1 и в незначительной степени — ферментом CYP3A. Долутегравир циркулирует преимущественно в плазме крови; выведение почками неизменённого действующего вещества достаточно низкое (< 1 % дозы). 53 % общей дозы препарата, введённой перорально, выводится в неизменённом виде с калом. Неизвестно, полностью или частично это связано с неабсорбированным препаратом или экскрецией с желчью конъюгата глюкуронида, который может в дальнейшем расщепляться с образованием исходного соединения в просвете кишечника. 32 % общей дозы препарата, введённой перорально, выделяется с мочой в виде глюкуронида долутегравира (18,9 % от общей дозы), метаболита N-деалкилирования (3,6 % от общей дозы) и метаболита, образованного путём окисления на бензильном углероде (3 % от общей дозы).

Взаимодействие с лекарственными средствами

In vitro долутегравир не проявлял прямого или слабого ингибирования (IC50 > 50 мкМ) ферментов цитохрома P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераз (UGT)1A1 или UGT2B7, а также транспортеров Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 или MRP4. In vitro долутегравир не индуцирует ферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. На основании этих данных не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами основных ферментов или транспортеров (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

In vitro долутегравир не был субстратом OATP1B1, OATP1B3 или OCT1 человека.

Выведение

Период полувыведения долутегравира составляет ~14 часов. Видимый общий клиренс препарата из плазмы крови (CL/F) составляет приблизительно 1 л/час у ВИЧ-инфицированных пациентов, что установлено на основании популяционного анализа фармакокинетики.

Линейность/нелинейность

Линейность фармакокинетики долутегравира зависит от дозы и лекарственной формы. После перорального применения таблетированной лекарственной формы в целом долутегравир демонстрирует нелинейную фармакокинетику с менее чем пропорциональным увеличением содержания препарата в плазме крови при дозировании от 2 до 100 мг; однако увеличение концентрации долутегравира пропорционально дозе при применении доз от 25 мг до 50 мг (для таблеток). При применении дозы 50 мг 2 раза в сутки концентрация в течение 24 часов приблизительно удваивалась по сравнению с таковой при дозировании 50 мг 1 раз в сутки.

Связь между фармакокинетикой и фармакодинамикой

В рандомизированном исследовании по определению оптимальной дозы пациенты, инфицированные ВИЧ-1, получали долутегравир в качестве монотерапии. Было показано быстрое и дозозависимое противовирусное действие со средним снижением РНК ВИЧ-1 на 2,5 log10 на 11-й день при дозе 50 мг. Этот противовирусный ответ сохранялся в течение 3–4 дней после приёма последней дозы в группе, получавшей 50 мг препарата.

Моделирование ФК/ФД с использованием объединённых данных клинических исследований у пациентов с резистентностью к ингибиторам интегразы позволяет предположить, что увеличение дозы с 50 мг 2 раза в сутки до 100 мг 2 раза в сутки может повысить эффективность долутегравира у пациентов с резистентностью к ингибиторам интегразы и ограниченными вариантами лечения из-за расширенной резистентности к нескольким классам. Клинические данные о безопасности и эффективности дозы 100 мг 2 раза в сутки отсутствуют. Одновременное применение с атазанавиром значительно увеличивает экспозицию долутегравира, и его не следует применять в сочетании с такой высокой дозой, поскольку безопасность при результирующем воздействии долутегравира не установлена.

Особые популяции

Дети

Фармакокинетика долутегравира у 10 детей в возрасте от 12 лет, инфицированных ВИЧ-1, получавших антиретровирусную терапию, показывает, что пероральная доза таблеток долутегравира 50 мг 1 раз в сутки приводит к концентрации долутегравира, сопоставимой с концентрацией, наблюдаемой у взрослых, получавших перорально таблетки долутегравира в дозе 50 мг 1 раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Популяционный анализ фармакокинетики долутегравира с использованием данных у взрослых, инфицированных ВИЧ-1, показал отсутствие клинически значимого влияния возраста на концентрацию долутегравира.

Фармакокинетические данные для долутегравира у пациентов в возрасте > 65 лет ограничены.

Почечная недостаточность

Почечный клиренс неизменённого активного вещества — второстепенный путь выведения долутегравира. Исследования фармакокинетики долутегравира проводились у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (CLcr < 30 мл/мин) и здоровых добровольцев контрольной группы. Концентрация долутегравира снижалась приблизительно на 40 % у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью. Механизм этого явления неизвестен. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с почечной недостаточностью. Таблетки долутегравира не изучались у пациентов, находящихся на диализе.

Печеночная недостаточность

Долутегравир преимущественно метаболизируется и выводится печенью. Однократная доза долутегравира 50 мг применялась у 8 пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлда–Пью) и 8 здоровых взрослых контрольной группы. Хотя общая концентрация долутегравира в плазме крови была аналогичной, у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести наблюдалось увеличение концентрации несвязанного долутегравира в 1,5–2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами контрольной группы. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с печеночной недостаточностью лёгкой или средней степени тяжести. Влияние тяжёлой печеночной недостаточности на фармакокинетику таблеток долутегравира не изучалось.

Полиморфизм ферментов, метаболизирующих препарат

Доказательств того, что обычный полиморфизм ферментов, метаболизирующих препарат, оказывает существенное клиническое влияние на фармакокинетику долутегравира, нет. В мета-анализе с использованием образцов фармакогеномики, собранных в клинических исследованиях у здоровых добровольцев, лица с генотипами UGT1A1 (n=7), обеспечивающими слабый метаболизм долутегравира, имели клиренс долутегравира на 32 % ниже и AUC на 46 % выше по сравнению с лицами, имеющими генотипы, ассоциированные с нормальным метаболизмом препарата через UGT1A1 (n=41).

Пол

Популяционный анализ ФК с использованием объединённых данных фармакокинетики из исследований фазы IIb и фазы III у взрослых не выявил клинически значимого влияния пола на концентрацию долутегравира.

Раса

Популяционный анализ ФК с использованием объединённых данных фармакокинетики из исследований фазы IIb и фазы III у взрослых не выявил клинически значимого влияния расы на концентрацию долутегравира. Фармакокинетика долутегравира после однократной пероральной дозы у японских пациентов схожа с наблюдаемыми параметрами у западных (США) пациентов.

Сопутствующая инфекция вирусом гепатита В или С

Популяционный анализ фармакокинетики указывает на то, что сопутствующая инфекция вирусом гепатита С не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию долутегравира. Данные о пациентах с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В ограничены.

Клинические характеристики.

Показания.

Теград показан в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами для лечения взрослых и детей в возрасте от 12 лет, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов.

Одновременное применение с лекарственными средствами с узким терапевтическим окном, являющимися субстратами переносчика органических катионов 2 (OCT2), включая, но не ограничиваясь, фампридином (также известным как далфамприн) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других препаратов на фармакокинетику долутегравира.

При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы необходимо избегать любых факторов, которые могут снижать концентрацию долутегравира.

Долутегравир преимущественно выводится за счёт метаболизма под действием фермента UGT1A1. Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp и BCRP (белка резистентности рака молочной железы); таким образом, лекарственные средства, индуцирующие эти ферменты, могут снижать плазменную концентрацию долутегравира и ослаблять его терапевтический эффект (см. таблицу 1). Одновременное применение долутегравира с другими лекарственными средствами, ингибирующими эти ферменты, может повышать плазменную концентрацию долутегравира (см. таблицу 1).

Всасывание долутегравира снижается при одновременном применении с определёнными антацидами (см. таблицу 1).

Влияние долутегравира на фармакокинетику других препаратов

In vivo долутегравир не влияет на мидазолам — субстрат CYP3A4. На основании in vivo и in vitro данных, не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами основных ферментов или транспортных белков, таких как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp.

In vitro долутегравир ингибирует почечный белок — переносчик органических катионов 2 (OCT2) и многофункциональный переносчик препаратов и переносчик токсинов экструзии 1 (MATE-1). In vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10–14 % (секреторная фракция зависит от переносчиков OCT2 и MATE-1). In vivo долутегравир может повышать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OCT2 или MATE-1 (таких как фампридин (также известный как далфамприн), метформин) (см. таблицу 1).

In vitro долутегравир ингибирует почечные переносчики захвата субстратов — органические анионные транспортеры (OAT1 и OAT3). С учётом незначительного влияния субстрата тенофовира на фармакокинетику ОАТ in vivo, ингибирование ОАТ1 in vivo маловероятно. Ингибирование OAT3 in vivo не изучалось. Долутегравир может повышать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OAT3.

Установленные и возможные взаимодействия с определёнными антиретровирусными и другими лекарственными средствами указаны в таблице 1, где повышение обозначается символом ↑, снижение — ↓, отсутствие изменений — ↔, площадь под кривой «концентрация-время» — AUC, максимальная зарегистрированная концентрация — Cmax, концентрация в конце периода дозирования — Cτ).

Таблица 1

Взаимодействия препаратов

Дети

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых пациентов.

Особенности применения.

Хотя было доказано, что эффективное подавление вируса антиретровирусными препаратами существенно снижает риск его передачи половым путем, остаточный риск исключать нельзя. Необходимо принимать меры предосторожности для предотвращения передачи вируса в соответствии с национальными рекомендациями.

Резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, вызывающая особое беспокойство.

При принятии решения о применении долутегравира при резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы необходимо учитывать, что активность долутегравира существенно снижается при инфицировании пациента штаммами вируса, содержащими вторичные мутации Q148+>2 от G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Неясно, насколько долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Реакции повышенной чувствительности.

При применении долутегравира сообщалось о реакциях повышенной чувствительности, которые характеризуются сыпью, структурными изменениями, а иногда — дисфункцией органов, включая тяжелые реакции со стороны печени. Долутегравир и другие препараты, вызывающие подозрение в возможном возникновении реакций повышенной чувствительности, необходимо немедленно отменить, если возникают признаки или симптомы реакций повышенной чувствительности (включая, но не ограничиваясь, сильную сыпь или сыпь, сопровождающуюся повышением уровня печеночных ферментов, лихорадку, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, образование пузырей, поражение полости рта, конъюнктивит, отек лица, эозинофилию, ангионевротический отек). Необходимо контролировать клиническое состояние, включая исследование уровня печеночных аминотрансфераз и билирубина. Задержка в отмене лечения долутегравиром или другими подозреваемыми в возможном возникновении реакций повышенной чувствительности действующими веществами после появления реакций повышенной чувствительности может привести к развитию аллергической реакции, угрожающей жизни.

Синдром иммунной реактивации.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические возбудители и вызвать серьезные клинические проявления или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или фокальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы необходимо оценить, и при необходимости начать лечение. Также были сообщения об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), которые возникали в условиях восстановления иммунной системы. Однако время возникновения заболевания, о котором сообщалось, является более вариабельным, и эти явления могут возникнуть через много месяцев после начала лечения.

У некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С наблюдалось повышение биохимических показателей функции печени в начале лечения долутегравиром. Контроль биохимических показателей функции печени рекомендуется осуществлять у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С. С особой осторожностью необходимо относиться к началу или поддержанию эффективной терапии гепатита В, если терапия на основе долутегравира начинается у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В (см. раздел «Побочные реакции»).

Оппортунистические инфекции.

Пациентов необходимо предупредить о том, что долутегравир или любой другой антиретровирусный препарат не лечит ВИЧ-инфекцию, и о том, что у них могут возникнуть оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Следовательно, пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения заболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией.

Взаимодействия препаратов.

Если у пациента имеется резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо избегать действия факторов, которые снижают эффект долутегравира. К таким факторам относятся одновременное применение лекарственных средств, которые снижают концентрацию долутегравира (таких как антациды, содержащие магний/алюминий, биодобавки с железом и кальцием, поливитамины и стимуляторы, этравирин (без усиленных ингибиторов протеазы), типранавир/ритонавир, рифампицин, зверобой и некоторые противосудорожные препараты) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Под влиянием долутегравира повышалась концентрация метформина. Может потребоваться коррекция дозы метформина при начале и завершении одновременного применения долутегравира с метформином, чтобы поддерживать гликемический контроль (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Метформин выводится почками, и поэтому важно контролировать функцию почек при одновременном применении с долутегравиром. Рекомендуется осторожный подход, поскольку такое сочетание может увеличить риск развития лактоацидоза у пациентов с умеренным нарушением функции почек (стадия 3а [CrCl] (клиренс креатинина) 45–59 мл/мин). В таком случае необходимо рассмотреть снижение дозы метформина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Остеонекроз.

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, бисфосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), случаи этого заболевания сообщались у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и/или при длительном воздействии КАРТ. Пациентов необходимо предупредить о необходимости консультации с врачом, если у них возникли ломота и боль в суставах, скованность суставов или затруднения движений.

Масса тела и метаболические показатели.

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и повышение уровня липидов и глюкозы крови. Такие изменения частично могут быть связаны с контролем над заболеванием и изменением образа жизни. Что касается повышения уровня липидов, то в некоторых случаях наблюдается эффект лечения, тогда как нет убедительных доказательств связи увеличения массы тела с лечением. Мониторинг уровня липидов и глюкозы крови следует проводить с соблюдением рекомендаций по лечению ВИЧ. Нарушения липидного обмена следует лечить в соответствии с клиническими требованиями.

Ламивудин и долутегравир.

Была исследована комбинированная схема лечения с применением долутегравира 50 мг 1 раз в сутки и ламивудина 300 мг 1 раз в сутки. Этот режим подходит только для лечения инфекции ВИЧ-1, когда нет известной или подозреваемой резистентности к классу ингибиторов интегразы или к ламивудину.

Теград содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста.

Женщин репродуктивного возраста перед применением препарата долутегравир следует проконсультировать относительно потенциального риска возникновения дефектов нервной трубки (см. ниже) и предупредить о необходимости использования эффективных средств контрацепции.

Если женщина планирует забеременеть, следует оценить преимущества и риски лечения долутегравиром.

Беременность.

В исследовании наблюдения результатов родов в Ботсване было продемонстрировано незначительное увеличение дефектов нервной трубки: зарегистрировано 7 случаев дефектов нервной трубки, зафиксированных при 3591 родах (0,19 %; 95 % ДИ 0,09 %, 0,40 %) среди матерей, которые придерживались схемы лечения, содержащей долутегравир, с момента оплодотворения, по сравнению с 21 случаем на 19 361 родов (0,11 %; 95 % ДИ 0,07 %, 0,17 %) у матерей, которые придерживались схемы лечения, не содержащей долутегравир, с момента оплодотворения.

В этом же исследовании два новорожденных, матери которых принимали долутегравир в период беременности, из 4448 родов (0,04 %) имели дефект нервной трубки, по сравнению с пятью случаями на 6748 (0,07 %) родов среди матерей, придерживавшихся схемы лечения, не содержащей долутегравир.

Частота возникновения дефектов нервной трубки в общей популяции колеблется от 0,5–1 случаев на 1000 живорождённых (0,05–0,1 %). Большинство дефектов нервной трубки возникают в течение первых 4 недель эмбрионального развития после зачатия (примерно через 6 недель после последней менструации). Если беременность подтверждена в I триместре в период лечения долутегравиром, следует оценить преимущества и риски приема долутегравира и рассмотреть переход на другие антиретровирусные схемы лечения, учитывая срок беременности и критический период развития дефекта нервной трубки.

Данные, проанализированные из регистра случаев приема антиретровирусных лекарственных средств в период беременности (Antiretroviral Pregnancy Registry), не указывают на повышенный риск развития основных дефектов плода у более чем 600 женщин, которые принимали долутегравир в период беременности. Однако этих данных недостаточно для решения вопроса о риске дефектов нервной трубки.

В исследованиях репродуктивной токсичности долутегравира на животных не было выявлено неблагоприятного влияния на развитие плода, включая дефекты нервной трубки. Долутегравир проникал через плаценту у животных.

Более 1000 результатов воздействия долутегравира на женщин во II или III триместре свидетельствуют об отсутствии повышенного риска фето/неонатальной токсичности. Долутегравир можно применять во II или III триместре беременности только в случае, если ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью.

Долутегравир экскретируется в грудное молоко человека в небольших количествах.

Информация о влиянии долутегравира на новорожденных/младенцев недостаточна.

ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется кормить грудью младенцев, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Репродуктивная функция.

Данные о влиянии долутегравира на репродуктивную функцию мужчин и женщин отсутствуют. Исследования на животных не показывают влияния долутегравира на репродуктивную функцию самцов и самок.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований, изучающих способность долутегравира влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, не проводили. Однако пациентов необходимо информировать о случаях возникновения головокружения при лечении долутегравиром. Необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных реакций при принятии решения о способности пациента управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

ТЕГРАД назначает врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Дозы

Взрослые

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, без документально подтвержденной или клинически подозреваемой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг (1 таблетка) для перорального применения 1 раз в сутки.

ТЕГРАД можно применять 2 раза в сутки при одновременном применении с некоторыми препаратами (такими как эфавиренц, невирапин, типранавир/ритонавир или рифампицин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (документально подтвержденной или клинически подозреваемой)

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки.

При наличии документально подтвержденной резистентности, включающей Q148 + ≥2 вторичные мутации с G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, моделирование показывает, что увеличение дозы можно рассматривать у пациентов с ограниченными возможностями лечения (менее двух активных агентов) благодаря расширенной резистентности нескольких классов.

При принятии решения о применении долутегравира таким пациентам необходимо учитывать резистентность к ингибиторам интегразы.

Пропущенная доза.

Если пациент пропускает дозу препарата Теград, он должен принять препарат как можно скорее, если следующую дозу не нужно принимать в течение следующих 4 часов. Если следующую дозу необходимо принимать в течение 4 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу и должен вернуться к обычному режиму дозирования.

Дети в возрасте от 12 лет

Для детей в возрасте от 12 до 18 лет, масса тела которых не менее 40 кг, инфицированных ВИЧ-1, без резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы, рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 1 раз в сутки. При наличии резистентности к ингибиторам интегразы недостаточно данных для рекомендованной дозы долутегравира у подростков.

Пациенты пожилого возраста

Имеется ограниченное количество данных о применении долутегравира пациентам в возрасте 65 лет и старше. Доказательств необходимости применения иной дозы пожилым пациентам по сравнению с более молодыми взрослыми пациентами не выявлено.

Почечная недостаточность.

Коррекция дозы не требуется для пациентов с легкой, умеренной или тяжелой степенью почечной недостаточности (Cl_кр (клиренс креатинина) < 30 мл/мин), не находящихся на диализе. Данные для пациентов, находящихся на диализе, отсутствуют, хотя различий в фармакокинетике для этой популяции не ожидается.

Печеночная недостаточность

Коррекция дозы не требуется для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени (класс А или В по шкале Чайлда-Пью). Данные о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют (класс С по шкале Чайлда-Пью); следовательно, долутегравир следует применять с осторожностью у таких пациентов.

Способ применения.

Пероральное применение.

Теград можно применять независимо от приема пищи. При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы Теград необходимо применять одновременно с приемом пищи, чтобы повысить его эффективность (особенно у пациентов с мутациями Q148).

Дети.

Препарат применяется детям в возрасте от 12 лет. Безопасность и эффективность применения таблеток долутегравира детям в возрасте до 12 лет или с массой тела менее 40 кг не изучались. При наличии резистентности к ингибиторам интегразы данных для рекомендации применения Теграда детям недостаточно.

Передозировка.

На данный момент опыт передозировки долутегравира ограничен.

Ограниченный опыт однократного применения более высоких доз (до 250 мг у здоровых людей) не выявил каких-либо специфических симптомов или признаков, кроме указанных в качестве побочных реакций.

Дальнейшие инструкции по оказанию помощи при отравлении должны быть основаны на клинических показаниях или в соответствии с рекомендациями имеющегося национального токсикологического центра. Специфического лечения при передозировке долутегравира не существует. В случае передозировки пациент должен получать симптоматическое лечение с соответствующим контролем, если это необходимо. Поскольку долутегравир в значительной степени связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что он будет существенно удаляться при гемодиализе.

Побочные реакции.

Обзор профиля безопасности

Самой тяжелой нежелательной реакцией, наблюдавшейся у отдельных пациентов, была реакция повышенной чувствительности, включавшая сыпь и тяжелое поражение печени (см. раздел «Особенности применения»). Нежелательными реакциями, которые чаще всего возникали во время лечения, были тошнота (13 %), диарея (18 %) и головная боль (13 %).

Перечень побочных реакций.

Побочные реакции, которые считаются возможными при применении долутегравира, перечислены по классам органов и систем и абсолютной частоте их возникновения. Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 — <1/10), нечасто (≥1/1000 — <1/100), редко (≥1/10000 — <1/1000), очень редко (<1/10000).

Таблица 2

Побочные реакции

* см. ниже в подразделе «Некоторые нежелательные реакции»;

** в сочетании с повышением уровней трансаминаз.

Некоторые нежелательные реакции

Изменения показателей лабораторных биохимических анализов

Повышение уровня сывороточного креатинина отмечалось в течение первой недели лечения долутегравиром и сохранялось в течение 48 недель. Через 48 недель лечения наблюдалось среднее отклонение от исходного показателя, составлявшее 9,96 мкмоль/л. Повышение уровня креатинина было схожим при различных фоновых режимах. Эти изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отражают изменений скорости клубочковой фильтрации.

Сопутствующая инфекция вирусом гепатита В или С

В исследованиях III фазы допускалось включение пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В и/или С при условии, что исходные биохимические показатели функции печени не превышали верхнюю границу нормы (ВГН) в 5 раз. В целом профиль безопасности у пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В и/или С был аналогичен профилю безопасности у пациентов без сопутствующей инфекции вирусом гепатита В или С, хотя патологически изменённые показатели АСТ и АЛТ были выше в подгруппе с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В и/или С во всех группах лечения. Повышение биохимических показателей функции печени, соответствующее синдрому иммунной реактивации, наблюдалось у некоторых пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В и/или С в начале лечения долутегравиром, особенно у тех, у кого было прекращено лечение гепатита В (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); однако время возникновения заболеваний, о которых сообщалось, было более вариабельным, и эти явления могут возникать спустя много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Метаболические показатели

При антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и повышение уровня липидов и глюкозы в крови (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

На основании ограниченных данных у детей в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 40 кг не было зарегистрировано дополнительных типов нежелательных реакций, кроме определённых у взрослых.

Сообщения о побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 ºС и защищать от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 30 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

По 10 таблеток в блистере; по 8 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Гетеро Лабз Лимитед/Hetero Labs Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит III, Формулейшн Плот № 22 - 110 ИДА, Джидиметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Индия/ Unit III, Formulation Plot Nо 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.