Tegrad

ULOTKA DO LEKU DLA ZASTOSOWANIA MEDYCZNEGO LECZNIKA Tegrad (TEGRAD)

Skład:

substancja czynna: dolutegraviр;

1 tabletka zawiera 50 mg dolutegraviru w postaci sodowej dolutegraviru;

substancje pomocnicze: manitol, celuloza mikrokryształowa, skrobioglikolan sodu (typ A), povidon, stearylofumaran sodu, powłoka Opadry II Pink 85F540088: alkohol poliwinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), polietylenoglikol, talk, tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czarny (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki powlekane, różowego koloru, okrągłe, dwuwypukłe, z oznaczeniem „H” po jednej stronie i „D 13” po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwwirusowe do stosowania systemowego. Leki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim. Inne leki przeciwwirusowe. Kod ATX J05A X12.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Dolutegravirowir inhibuje HIV-integrazę, wiążąc się z aktywnym centrum enzymu integrazy i blokując etap integracji retrowirusowego DNA, który jest kluczowy dla cyklu replikacji wirusa HIV.

Efekty farmakodynamiczne

Działanie przeciwwirusowe w kombinacji z innymi lekami przeciwwirusowymi

In vitro nie zaobserwowano żadnego efektu antagonizmu przy stosowaniu dolutegravirowiru z innymi badanymi lekami antyretrowirusowymi: stavudydyną, abakawirowem, efawirowenkiem, nevirowapinem, lopinawirowem, amprenawirowem, enfuwirtidem, marawirowokiem i raltegrirowem. Ponadto nie zaobserwowano żadnych efektów antagonizmu dla dolutegravirowiru i adefovirowu, a rybawirowina nie wywierała widocznego wpływu na działanie dolutegravirowiru.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetyka (FK) dolutegravirowiru jest podobna u osób zdrowych i zakażonych HIV. Zmienność FK dolutegravirowiru jest niska lub średnia. W badaniach fazy I wśród zdrowych ochotników, CV% dla AUC i Cmax wahał się od ~20 do 40%, a Cτ – od 30 do 65% we wszystkich badaniach. Zmienność FK dolutegravirowiru była wyższa u pacjentów zakażonych HIV w porównaniu do zdrowych ochotników. Zmienność wewnątrzosobnicza (CVw%) jest niższa niż zmienność międzypacjentowa.

Wchłanianie

Dolutegravirowir szybko wchłania się po podaniu doustnym z średnią wartością Tmax wynoszącą 2–3 godziny po przyjęciu tabletki.

Spożycie posiłku zwiększało stopień i spowalniało szybkość wchłaniania dolutegravirowiru. Biodostępność dolutegravirowiru zależy od składu pokarmu: produkty o niskiej, średniej i wysokiej zawartości tłuszczu zwiększały AUC(0-∞) dolutegravirowiru o 33%, 41% i 66%, zwiększały Cmax o 46%, 52% i 67%, wydłużały Tmax do 3, 4 i 5 godzin z 2 godzin w warunkach czczo, odpowiednio. To zwiększenie parametrów farmakokinetycznych może mieć znaczenie kliniczne, jeśli pacjent ma pewien poziom oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy. W związku z tym tabletki dolutegravirowiru zaleca się stosować podczas posiłku pacjentom zakażonym HIV z opornością na leki z grupy inhibitorów integrazy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Bezwzględną biodostępność dolutegravirowiru nie określono.

Rozkład

Dolutegravirowir charakteryzuje się wysokim powinowactwem do wiązania z białkami osocza krwi (> 99%), co ustalono na podstawie danych in vitro. Widoczny objętość rozkładu wynosi 17–20 l u pacjentów zakażonych HIV, na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki. Wiązanie dolutegravirowiru z białkami osocza krwi nie zależy od stężenia dolutegravirowiru. Ogólne stosunki stężenia radioaktywności związanej z lekiem w krwi i osoczu krwi wahają się w zakresie od 0,441 do 0,535, co wskazuje na minimalne wiązanie radioaktywności z komórkowymi składnikami krwi. Udział niezwiązanego dolutegravirowiru w osoczu krwi wzrasta przy niskim stężeniu albuminę surowicy (< 35 g/l), co można zaobserwować u pacjentów z niewydolnością wątroby o średnim stopniu ciężkości.

Dolutegravirowir wykrywany jest w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR). U 13 pacjentów wcześniej nieleczonego i aktualnie leczonego stabilnym trybem dolutegravirowiru w kombinacji z abakawirowem/lamiwudirowem, stężenie dolutegravirowiru w PMR wynosiło średnio 18 ng/ml (na poziomie stężenia niezwiązanego frakcji leku w osoczu krwi i powyżej IC50).

Dolutegravirowir wykrywany jest w drogach płciowych mężczyzn i kobiet. AUC w wydzielinach szyjkowo-pochwowych, tkance szyjki macicy i tkance pochwy wynosiła 6–10% odpowiedniego parametru w osoczu, określonego w stanie równowagi. AUC w nasieniu i tkance odbytnicy wynosiła odpowiednio 7 i 17% analogicznego parametru w osoczu krwi, określonego w stanie równowagi.

Biotransformacja

Dolutegravirowir metabolizowany jest głównie poprzez glukuronidację przez enzym UGT1A1 i w niewielkim stopniu – przez enzym CYP3A. Dolutegravirowir krąży głównie w osoczu krwi; wydalanie nerek niezmienionej substancji czynnej jest stosunkowo niskie (< 1% dawki). 53% całkowitej dawki leku podanego doustnie wydala się niezmienione z kałem. Nie wiadomo, czy jest to całkowicie lub częściowo związane z nieabsorbowanym lekiem lub wydzielaniem z żółcią koniugatu glukuronidu, który może następnie ulec rozkładowi z utworzeniem pierwotnej substancji w światle jelita. 32% całkowitej dawki leku podanego doustnie wydala się z moczem w postaci glukuronidu dolutegravirowiru (18,9% całkowitej dawki), metabolitu N-dealkilacji (3,6% całkowitej dawki) oraz metabolitu powstałego w wyniku utlenienia na węglu benzylowym (3% całkowitej dawki).

Interakcje z lekami

In vitro dolutegravirowir nie wykazał bezpośredniego ani słabego hamowania (IC50 > 50 µM) enzymów cytochromu P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridydodifosfo-glukuronozylotransferazy (UGT)1A1 ani UGT2B7, ani transporterów Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 ani MRP4. In vitro dolutegravirowir nie indukuje enzymów CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4. Na podstawie tych danych nie oczekuje się wpływu dolutegravirowiru na farmakokinetykę leków będących substratami głównych enzymów lub transporterów (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

In vitro dolutegravirowir nie był substratem OATP1B1, OATP1B3 ani OCT1 człowieka.

Wydalanie

Okres półtrwania dolutegravirowiru wynosi ~14 godzin. Widoczny całkowity klirens leku z osocza krwi (CL/F) wynosi około 1 l/godz. u pacjentów zakażonych HIV, ustalony na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki.

Liniowość/nieliniowość

Liniowość farmakokinetyki dolutegravirowiru zależy od dawki i postaci leku. Po doustnym podaniu tabletek ogólnie dolutegravirowir wykazuje nieliniową farmakokinetykę z mniejszym niż proporcjonalne zwiększenie stężenia leku w osoczu krwi przy dawkowaniu od 2 do 100 mg; jednak zwiększenie stężenia dolutegravirowiru jest proporcjonalne przy dawkowaniu od 25 mg do 50 mg (dla tabletek). Przy dawce 50 mg podawanej dwa razy dziennie stężenie w ciągu 24 godzin było około dwukrotnie wyższe niż przy dawkowaniu 50 mg raz dziennie.

Związek między farmakokinetyką a farmakodynamiką

W randomizowanym badaniu mającym na celu określenie optymalnej dawki pacjenci zakażeni HIV-1 otrzymywali dolutegravirowir jako monoterapię. Wykazano szybkie i zależne od dawki działanie przeciwwirusowe ze średnią redukcją RNA HIV-1 o 2,5 log10 w 11. dniu dla dawki 50 mg. Ta reakcja przeciwwirusowa utrzymywała się przez 3–4 dni po podaniu ostatniej dawki w grupie otrzymującej 50 mg leku.

Modelowanie FK/FD z wykorzystaniem połączonych danych badań klinicznych u pacjentów z opornością na inhibitory integrazy pozwala przypuszczać, że zwiększenie dawki z 50 mg dwa razy dziennie do 100 mg dwa razy dziennie może zwiększyć skuteczność dolutegravirowiru u pacjentów z opornością na inhibitory integrazy i ograniczonymi opcjami leczenia z powodu rozszerzonej oporności na kilka klas. Brakuje danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności dawki 100 mg dwa razy dziennie. Jednoczesne stosowanie z atazanawirowem znacząco zwiększa ekspozycję na dolutegravirowir i nie powinno być stosowane w połączeniu z taką wysoką dawką, ponieważ bezpieczeństwo wynikającego z tego wpływu dolutegravirowiru nie zostało ustalone.

Osobliwe populacje

Dzieci

Farmakokinetyka dolutegravirowiru u 10 dzieci w wieku od 12 lat, zakażonych HIV-1, otrzymujących terapię antyretrowirusową, wskazuje, że doustna dawka tabletek dolutegravirowiru 50 mg raz dziennie prowadzi do stężenia dolutegravirowiru porównywalnego ze stężeniem obserwowanym u dorosłych przyjmujących doustnie tabletki dolutegravirowiru w dawce 50 mg raz dziennie.

Pacjenci starsi

Analiza populacyjna farmakokinetyki dolutegravirowiru z wykorzystaniem danych od dorosłych zakażonych HIV-1 wykazała brak klinicznie istotnego wpływu wieku na stężenie dolutegravirowiru.

Dane farmakokinetyczne dotyczące dolutegravirowiru u pacjentów w wieku > 65 lat są ograniczone.

Niewydolność nerek

Klirens nerek niezmienionej substancji czynnej jest drugorzędną drogą wydalania dolutegravirowiru. Badania farmakokinetyki dolutegravirowiru przeprowadzono u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CLcr < 30 ml/min) i zdrowych ochotników z grupy kontrolnej. Stężenie dolutegravirowiru zmniejszyło się o około 40% u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Mechanizm tego zjawiska jest nieznany. Korekta dawki nie jest uważana za konieczną u pacjentów z niewydolnością nerek. Tabletki dolutegravirowiru nie były badane u pacjentów poddawanych dializie.

Niewydolność wątroby

Dolutegravirowir metabolizowany jest głównie i wydalany przez wątrobę. Jednorazową dawkę dolutegravirowiru 50 mg podano 8 pacjentom z niewydolnością wątroby o średnim stopniu ciężkości (klasa B wg skali Childa-Pugha) i 8 zdrowym dorosłym z grupy kontrolnej. Chociaż całkowite stężenie dolutegravirowiru w osoczu krwi było podobne, u pacjentów z niewydolnością wątroby o średnim stopniu ciężkości obserwowano 1,5–2-krotne zwiększenie stężenia niezwiązanego dolutegravirowiru w porównaniu do zdrowych ochotników z grupy kontrolnej. Korekta dawki nie jest uważana za konieczną u pacjentów z niewydolnością wątroby o lekkim lub średnim stopniu ciężkości. Wpływ ciężkiej niewydolności wątroby na farmakokinetykę tabletek dolutegravirowiru nie był badany.

Polimorfizm enzymów metabolizujących lek

Brak dowodów, że typowy polimorfizm enzymów metabolizujących lek wywiera istotny kliniczny wpływ na farmakokinetykę dolutegravirowiru. W meta-analizie z wykorzystaniem próbek farmakogenomiki zebranych w badaniach klinicznych wśród zdrowych ochotników, osoby z genotypami UGT1A1 (n=7), które zapewniają słaby metabolizm dolutegravirowiru, miały klirens dolutegravirowiru o 32% niższy i AUC o 46% wyższe w porównaniu do osób z genotypami skojarzonymi z normalnym metabolizmem leku przez UGT1A1 (n=41).

Płeć

Analiza populacyjna FK z wykorzystaniem połączonych danych farmakokinetyki z badań fazy IIb i fazy III u dorosłych nie wykazała klinicznie istotnego wpływu płci na stężenie dolutegravirowiru.

Rasa

Analiza populacyjna FK z wykorzystaniem połączonych danych farmakokinetyki z badań fazy IIb i fazy III u dorosłych nie wykazała klinicznie istotnego wpływu rasy na stężenie dolutegravirowiru. Farmakokinetyka dolutegravirowiru po jednorazowej dawce doustnej u japońskich pacjentów jest podobna do obserwowanych parametrów u pacjentów zachodnich (USA).

Współistnienie zakażenia wirusem zapalenia wątroby B lub C

Analiza populacyjna farmakokinetyki wskazuje, że współistnienie zakażenia wirusem zapalenia wątroby C nie ma klinicznie istotnego wpływu na stężenie dolutegravirowiru. Dane dotyczące pacjentów z współistnieniem zakażenia wirusem zapalenia wątroby B są ograniczone.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Tegrad jest wskazany w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi w leczeniu dorosłych i dzieci od 12. roku życia zakażonych wirusem niedoboru odporności człowieka (HIV).

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek składnik pomocniczy.

Jednoczesne stosowanie z lekami o wąskim oknie terapeutycznym, które są substratami przenośnika kationów organicznych 2 (OCT2), w tym, choć nie wyłącznie, fampirydyną (znaną również jako dalfampirydyna) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę dolutegraviru.

W przypadku oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy należy unikać wszelkich czynników, które zmniejszają stężenie dolutegraviru.

Dolutegravir jest wydalany głównie poprzez metabolizm pod wpływem enzymu UGT1A1. Dolutegravir jest również substratem UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp oraz BCRP (białka odporności na raka piersi); dlatego leki indukujące działanie tych enzymów mogą obniżyć stężenie dolutegraviru we krwi i osłabić jego efekt terapeutyczny (patrz tabela 1). Jednoczesne stosowanie dolutegraviru z innymi lekami, które hamują te enzymy, może zwiększyć stężenie dolutegraviru we krwi (patrz tabela 1).

Wchłanianie dolutegraviru jest zmniejszane przez niektóre leki przeciwwskrzepowe (patrz tabela 1).

Wpływ dolutegraviru na farmakokinetykę innych leków

In vivo dolutegravir nie wpływa na midazolam – detektor CYP3A4. Na podstawie danych in vivo i in vitro, nie oczekuje się wpływu dolutegraviru na farmakokinetykę leków będących substratami głównych enzymów lub przenośników, takich jak CYP3A4, CYP2C9 czy P-gp.

In vitro dolutegravir hamuje nerkowy białkowy przenośnik – przenośnik kationów organicznych 2 (OCT2) oraz wielopracujący przenośnik leków i przenośnik toksyn ekstruzyjnych 1 (MATE-1). In vivo u pacjentów zaobserwowano zmniejszenie klirensu kreatyniny o 10–14% (frakcja sekrecyjna zależy od przenośników OCT2 i MATE-1). In vivo dolutegravir może zwiększać stężenia w osoczu leków, których wydalanie zależy od OCT2 lub MATE-1 (takich jak fampirydyna (znana również jako dalfampirydyna), metformina) (patrz tabela 1).

In vitro dolutegravir hamuje nerkowe przenośniki pobierania substratów, przenośniki organicznych anionów (OAT1) i OAT3. Ze względu na niewystarczający wpływ substancji czynnej tenofowiru na farmakokinetykę OAT in vivo, hamowanie OAT1 in vivo jest mało prawdopodobne. Hamowanie OAT3 nie zostało zbadane in vivo. Dolutegravir może zwiększać stężenia w osoczu leków, których wydalanie zależy od OAT3.

Ustalone i potencjalne interakcje z niektórymi lekami przeciwwirusowymi i innymi lekami przedstawiono w tabeli 1, gdzie wzrost oznaczono symbolem ↑, spadek – ↓, brak zmian – ↔, pole pod krzywą „stężenie-czas” – AUC, maksymalne zarejestrowane stężenie – Cmax, stężenie na końcu okresu dawkowania – Cτ.

Tabela 1

Interakcje leków

Dzieci

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Chociaż wykazano, że skuteczne supresja wirusa za pomocą leków przeciwwirusowych znacząco zmniejsza ryzyko jego przeniesienia drogą seksualną, nie można wykluczyć ryzyka resztkowego. Należy podjąć środki zapobiegawcze w celu zapobiegania przeniesieniu wirusa zgodnie z krajowymi wytycznymi.

Odporność na inhibitory integrazy, która budzi szczególne zaniepokojenie.

Przy podejmowaniu decyzji o stosowaniu dolutegraviru w przypadku oporności na inhibitory integrazy należy wziąć pod uwagę, że aktywność dolutegraviru istotnie zmniejsza się przy zakażeniu pacjenta szczepami wirusa zawierającymi wtórne mutacje Q148+>2 w połączeniu z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Nie jest jasne, w jakim stopniu dolutegravir zapewnia dodatkową skuteczność w obecności takiej oporności na inhibitory integrazy.

Reakcje nadwrażliwości.

Podczas stosowania dolutegraviru zgłaszano reakcje nadwrażliwości, charakteryzujące się wysypką, zmianami strukturalnymi, a czasem – dysfunkcją narządów, w tym ciężkie uszkodzenia wątroby. Dolutegravir oraz inne leki, które mogą powodować podejrzenia o reakcje nadwrażliwości, należy natychmiast odstawić, jeśli wystąpią objawy lub oznaki reakcji nadwrażliwości (w tym, ale nie tylko: silna wysypka lub wysypka towarzysząca podniesieniu poziomu enzymów wątrobowych, gorączka, niedyspozycja, zmęczenie, ból mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęk twarzy, eozynofilia, obrzęk naczynioruchowy). Należy kontrolować stan kliniczny, w tym poziom aminotransferaz wątrobowych i bilirubiny. Odstawienie leczenia dolutegravirem lub innych podejrzewanych substancji czynnych po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości może prowadzić do rozwoju reakcji alergicznej zagrożonej życiu.

Zespół reaktywacji immunologicznej.

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia skojarzonej terapii przeciwwirusowej (ART) może wystąpić zapalna reakcja na bezobjawowe lub resztkowe patogeny oportunisticzne, co może prowadzić do poważnych objawów klinicznych lub nasilenia istniejących objawów. Takie reakcje obserwowano zazwyczaj w ciągu pierwszych kilku tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu ART. Typowymi przykładami są retinopatia cytomegalowirusowa, ogólnoustrojowe i/lub ogniskowe infekcje mykobakteriami oraz zapalenie płuc wywołane Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy zapalne należy ocenić, a w razie potrzeby rozpocząć leczenie. Zgłaszano również przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), które pojawiały się w warunkach regeneracji układu odpornościowego. Jednak czas wystąpienia tych chorób był bardziej zmienny, a mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

U niektórych pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby B i/lub C obserwowano wzrost biochemicznych wskaźników funkcji wątroby na początku leczenia dolutegravirem. Zaleca się kontrolę biochemicznych wskaźników funkcji wątroby u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby B i/lub C. Szczególną ostrożność należy zachować przy rozpoczęciu lub kontynuowaniu skutecznego leczenia wirusa zapalenia wątroby B, jeśli terapia oparta na dolutegravirze rozpoczyna się u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby B (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Infekcje oportunistyczne.

Pacjentów należy poinformować, że dolutegravir ani żaden inny lek przeciwwirusowy nie leczy infekcji HIV, oraz że mogą u nich wystąpić infekcje oportunistyczne i inne powikłania związane z infekcją HIV. Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod staranną opieką lekarską specjalistów mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z infekcją HIV.

Interakcje leków.

W przypadku oporności pacjenta na inhibitory integrazy należy unikać czynników zmniejszających działanie dolutegraviru. Do takich czynników należy jednoczesne stosowanie leków, które zmniejszają stężenie dolutegraviru (takich jak leki przeciwwskazowe zawierające magnez/aluminium, suplementy żelaza i wapnia, wielowitaminy i stymulatory, etravin, (bez wzmocnionych inhibitorów proteazy), tipranawir/rytonawir, ryfampicyna, dziurawiec i niektóre leki przeciwpadaczkowe) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pod wpływem dolutegraviru wzrasta stężenie metformyny. Może być konieczna korekta dawki metformyny na początku i przy kończeniu jednoczesnego stosowania dolutegraviru z metformyną w celu utrzymania kontroli glikemicznej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Metformyna jest wydalana przez nerki, dlatego ważne jest monitorowanie funkcji nerek przy jednoczesnym stosowaniu z dolutegravirem. Zaleca się ostrożność, ponieważ takie połączenie może zwiększyć ryzyko rozwoju kwasicy mlekowej u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (etap 3a [CrCl] (klirens kreatyniny) 45–59 ml/min). W takim przypadku należy rozważyć zmniejszenie dawki metformyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Osteonekroza.

Chociaż etiologia osteonekrozy uważa się za wieloczynnikową (w tym stosowanie kortykosteroidów, bifosfonianów, spożywanie alkoholu, ciężka immunosupresja, wysoki wskaźnik masy ciała), zgłaszano przypadki tej choroby u pacjentów z zaawansowanym stadium infekcji HIV i/lub po długotrwałym stosowaniu ART. Pacjentów należy poinformować o konieczności konsultacji z lekarzem, jeśli wystąpią u nich dolegliwości bólowe i ból w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Masa ciała i parametry metaboliczne.

Podczas terapii przeciwwirusowej możliwe jest zwiększenie masy ciała oraz poziomu lipidów i glukozy we krwi. Te zmiany mogą częściowo wynikać z kontroli nad chorobą i zmiany stylu życia. W przypadku podwyższenia poziomu lipidów w niektórych przypadkach obserwuje się efekt leczenia, podczas gdy nie ma przekonujących dowodów na związek zwiększenia masy ciała z leczeniem. Monitorowanie poziomu lipidów i glukozy we krwi należy przeprowadzać zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie z wymaganiami klinicznymi.

Lamiwudyna i dolutegravir.

Zbadano skojarzony schemat leczenia z zastosowaniem dolutegraviru 50 mg raz dziennie i lamiwudyny 300 mg raz dziennie. Ten schemat jest odpowiedni wyłącznie do leczenia infekcji HIV-1, gdy nie ma znanej lub podejrzewanej oporności na inhibitory integrazy ani na lamiwudynę.

Tegrad zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, co oznacza praktycznie brak sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Kobiety w wieku rozrodczym przed zastosowaniem dolutegraviru należy poinformować o potencjalnym ryzyku wystąpienia wad rurki nerwowej (patrz niżej) oraz o konieczności stosowania skutecznych środków antykoncepcyjnych.

Jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, należy ocenić korzyści i ryzyko związane z leczeniem dolutegravirem.

Ciąża.

W badaniu obserwacyjnym wyników porodów w Botswanie stwierdzono nieznaczny wzrost wad rurki nerwowej: zarejestrowano 7 przypadków wad rurki nerwowej spośród 3591 porodów (0,19 %; 95 % CI 0,09 %, 0,40 %) u matek stosujących schemat leczenia zawierający dolutegravir od momentu zapłodnienia, w porównaniu do 21 przypadków na 19 361 porodów (0,11 %; 95 % CI 0,07 %, 0,17 %) u matek stosujących schemat leczenia niezawierający dolutegraviru od momentu zapłodnienia.

W tym samym badaniu dwa noworodki, których matki przyjmowały dolutegravir w czasie ciąży, miały wadę rurki nerwowej na 4448 porodów (0,04 %), w porównaniu do pięciu przypadków na 6748 porodów (0,07 %) u matek stosujących schemat leczenia niezawierający dolutegraviru.

Częstość występowania wad rurki nerwowej w populacji ogólnej wynosi od 0,5 do 1 przypadku na 1000 żywych urodzeń (0,05–0,1 %). Większość wad rurki nerwowej pojawia się w ciągu pierwszych 4 tygodni rozwoju embrionalnego po zapłodnieniu (około 6 tygodni po ostatniej miesiączce). Jeśli ciąża zostanie potwierdzona w I trymestrze podczas leczenia dolutegravirem, należy ocenić korzyści i ryzyko związane z przyjmowaniem dolutegraviru oraz rozważyć przejście na inne schematy terapii przeciwwirusowej, biorąc pod uwagę termin ciąży i krytyczny okres rozwoju wady rurki nerwowej.

Dane przeanalizowane z Rejestru przypadków przyjmowania leków przeciwwirusowych w czasie ciąży (Antiretroviral Pregnancy Registry) nie wskazują na zwiększony ryzyko wystąpienia poważnych wad płodu u ponad 600 kobiet przyjmujących dolutegravir w czasie ciąży. Jednak dane te są niewystarczające do rozstrzygnięcia kwestii ryzyka wad rurki nerwowej.

W badaniach toksyczności rozrodczej dolutegraviru przeprowadzonych na zwierzętach nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozwój płodu, w tym wad rurki nerwowej. Dolutegravir przenikał przez łożysko u zwierząt.

Dane z ponad 1000 przypadków stosowania dolutegraviru u kobiet w II lub III trymestrze wskazują na brak zwiększonego ryzyka toksyczności płodowej/neonatalnej. Dolutegravir może być stosowany w II lub III trymestrze ciąży wyłącznie wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla kobiety przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią.

Dolutegravir wydzielany jest w niewielkich ilościach do mleka matki.

Brak wystarczających danych dotyczących wpływu dolutegraviru na noworodki/dzieci w wieku niemowlęcym.

Kobietom zakażonym HIV nie zaleca się karmienia piersią niemowląt w żadnych okolicznościach, aby uniknąć przeniesienia HIV.

Funkcja rozrodcza.

Brak danych dotyczących wpływu dolutegraviru na funkcję rozrodczą mężczyzn i kobiet. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu dolutegraviru na funkcję rozrodczą samców i samic.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ dolutegraviru na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami. Jednak pacjentów należy poinformować o przypadkach wystąpienia zawrotów głowy podczas leczenia dolutegravirem. Przy podejmowaniu decyzji o zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami należy wziąć pod uwagę stan kliniczny pacjenta oraz profil niepożądanych reakcji.

Sposób stosowania i dawki.

Tegrad przepisuje lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.

Dawki

Dorośli

Pacjenci zakażeni HIV-1 bez potwierdzonej dokumentacją lub klinicznie podejrzewanej oporności na leki z klasy inhibitorów integrAZY

Zalecana dawka dolutegraviru wynosi 50 mg (1 tabletka) doustnie, 1 raz dziennie.

Tegrad można stosować 2 razy dziennie w połączeniu z niektórymi lekami (takimi jak efawirenz, nevirapina, tipranawir/rytonawir lub ryfampicyna) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjenci zakażeni HIV-1 z opornością na inhibitory integrAZY (potwierdzoną dokumentacją lub klinicznie podejrzaną)

Zalecana dawka dolutegraviru wynosi 50 mg (1 tabletka) 2 razy dziennie.

W przypadku potwierdzonej dokumentacją oporności obejmującej Q148 + ≥2 dodatkowe mutacje z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, symulacje wskazują, że zwiększenie dawki można rozważyć u pacjentów z ograniczonymi możliwościami leczenia (mniej niż dwa czynniki aktywne) z powodu rozszerzonej oporności na kilka klas.

Przy decyzji o stosowaniu dolutegraviru u takich pacjentów należy uwzględnić oporność na inhibitory integrAZY.

Pominięta dawka.

Jeśli pacjent pominie dawkę Tegradu, powinien przyjąć lek tak szybko jak to możliwe, pod warunkiem że następnej dawki nie należy przyjmować w ciągu najbliższych 4 godzin. Jeśli następnej dawki należy przyjąć w ciągu 4 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien powrócić do normalnego harmonogramu dawkowania.

Dzieci w wieku od 12 lat

Dla dzieci w wieku od 12 do 18 lat, o masie ciała co najmniej 40 kg, zakażonych HIV-1, bez oporności na inhibitory integrAZY, zalecana dawka dolutegraviru wynosi 50 mg 1 raz dziennie. W przypadku oporności na inhibitory integrAZY brakuje wystarczających danych do ustalenia zalecanej dawki dolutegraviru u nastolatków.

Pacjenci w wieku podeszłym

Istnieje ograniczona liczba danych dotyczących stosowania dolutegraviru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Nie ma dowodów, że pacjenci w wieku podeszłym wymagają innej dawki niż młodsi dorośli.

Niewydolność nerek

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z niewydolnością nerek lekkiego, średniego lub ciężkiego stopnia (Cl_cr (klirens kreatyniny) < 30 ml/min), którzy nie są na dializie. Brakuje danych dotyczących pacjentów poddawanych dializie, choć nie przewiduje się różnic w farmakokinetyce u tej populacji.

Niewydolność wątroby

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego lub średniego stopnia (klasa A lub B wg skali Childa-Pugha). Brakuje danych dotyczących pacjentów z niewydolnością wątroby ciężkiego stopnia (klasa C wg skali Childa-Pugha); dlatego dolutegravir należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów.

Sposób stosowania.

Stosowanie doustne.

Tegrad można stosować niezależnie od posiłku. Jeśli występuje oporność na inhibitory integrAZY, Tegrad należy stosować w połączeniu z posiłkiem, aby zwiększyć jego działanie (szczególnie u pacjentów z mutacjami Q148).

Dzieci.

Lek należy stosować dzieciom w wieku od 12 lat. Bezpieczeństwo i skuteczność tabletek dolutegraviru u dzieci poniżej 12. roku życia lub o masie ciała mniejszej niż 40 kg nie zostały zbadane. Jeśli występuje oporność na inhibitory integrAZY, brakuje danych umożliwiających zalecenie stosowania Tegradu dzieciom.

Przedawkowanie.

Obecnie doświadczenie w zakresie przedawkowania dolutegraviru jest ograniczone.

Ograniczone doświadczenie z pojedynczymi wyższymi dawkami (do 250 mg u zdrowych osób) nie wykazało żadnych specyficznych objawów lub oznak poza tymi wymienionymi jako działania niepożądane.

Dalsze instrukcje dotyczące pomocy w przypadku zatrucia należy dostosować do wskazań klinicznych lub zaleceń istniejącego krajowego ośrodka toksykologicznego. Nie istnieje specyficzne leczenie przedawkowania dolutegraviru. W przypadku przedawkowania pacjent powinien otrzymać leczenie objawowe z odpowiednim nadzorem, jeśli to konieczne. Ponieważ dolutegravir znacznie wiąże się z białkami osocza, mało prawdopodobne jest jego istotne usunięcie podczas hemodializy.

Działania niepożądane.

Omówienie profilu bezpieczeństwa

Najcięższym niepożadanym działaniem obserwowanym u pojedynczych pacjentów była reakcja nadwrażliwości obejmująca wysypkę oraz ciężkie uszkodzenie wątroby (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Niepożadanymi reakcjami, które występowały najczęściej podczas leczenia, były nudności (13%), biegunka (18%) oraz ból głowy (13%).

Wykaz działań niepożądanych.

Działania niepożądane, które uznaje się za możliwe powikłania związane z zastosowaniem dolutegraviru, wymieniono według klas narządów i układów organizmu oraz bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania określa się następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 – <1/10), rzadko (≥1/1000 – <1/100), niezwykle rzadko (≥1/10000 – <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000).

Tabela 2

Efekty uboczne

* patrz poniżej w podrozdziale „Niektóre działania niepożądane”;

** w połączeniu ze wzrostem poziomów transaminaz.

Niektóre działania niepożądane

Zmiany wyników badań biochemicznych

Wzrost stężenia kreatyniny w surowicy występował w ciągu pierwszego tygodnia leczenia dolutegravirom i utrzymywał się przez 48 tygodni. Po 48 tygodniach leczenia średnie odchylenie od wartości wyjściowej wynosiło 9,96 μmol/l. Wzrost stężenia kreatyniny był podobny przy różnych schematach terapii towarzyszącej. Zmiany te nie są uważane za klinicznie istotne, ponieważ nie odzwierciedlają zmian szybkości filtracji kłębuszkowej.

Zakażenie wirusami zapalenia wątroby B lub C

W badaniach fazy III dopuszczono pacjentów zakażonych wirusami zapalenia wątroby B i/lub C pod warunkiem, że wyjściowe biochemiczne parametry funkcji wątroby nie przekraczały pięciokrotnie górnej granicy normy (ULN). Ogólnie profil bezpieczeństwa u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusami zapalenia wątroby B i/lub C był podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów bez jednoczesnego zakażenia wirusami zapalenia wątroby B lub C, choć patologicznie zmienione wartości AST i ALT były wyższe w podgrupie pacjentów zakażonych wirusami zapalenia wątroby B i/lub C we wszystkich grupach leczonych. Wzrost biochemicznych parametrów funkcji wątroby, odpowiadający zespołowi immunologicznej reaktywacji, obserwowano u niektórych pacjentów zakażonych wirusami zapalenia wątroby B i/lub C na początku leczenia dolutegravirom, szczególnie u tych, u których leczenie zapalenia wątroby B zostało odstawione (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Zespół immunologicznej reaktywacji

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku skojarzonej terapii antyretrowirusowej (KAART) może wystąpić stan zapalny spowodowany reakcją immunologiczną na bezobjawowe lub pozostałe infekcje oportunisticzne. Zgłaszano również o autoimmunologiczne choroby (takie jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby); jednak czas wystąpienia chorób, o których informowano, był bardziej zmienny, a te zjawiska mogły wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Wskaźniki metaboliczne

Podczas terapii antyretrowirusowej może dojść do przyrostu masy ciała oraz wzrostu poziomu lipidów i glukozy we krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Dzieci

Na podstawie ograniczonych danych u dzieci w wieku od 12 lat z masą ciała nie mniejszą niż 40 kg nie zaobserwowano dodatkowych typów działań niepożądanych poza tymi występującymi u dorosłych.

<Powiadomienia o działaniach niepożądanych

Powiadamianie o działaniach niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawieni reprezentanci powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua/.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 ºC i chronić przed wilgocią. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 30 tabletek w pojemniku; 1 pojemnik w tekturowej puszce.

10 tabletek w blisterze; 8 blisterów w tekturowej puszce.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Hetero Labs Limited.

Miejsce produkcji i adres działalności.

Jednostka III, Plac budowy Formuła nr 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, Indie / Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.