Dolutegravir

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE DOLUTEGRAVIR (DOLUTEGRAVIR)

Composizione:

Principio attivo: dolutegravir;

1 compressa contiene dolutegravir (in forma di sodio dolutegravir) equivalente a dolutegravir 50 mg;

Eccipienti: mannitolo, cellulosa microcristallina, povidone, sodio carbossimetilamido di amido, sodio stearyl fumarato, talco, magnesio stearato;

rivestimento della compressa: Opatray II 85F565260 marrone (alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), macrogol, talco, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rivestite con film, di colore dal marrone chiaro al marrone, forma a capsula, con impresso «RL75» su un lato e una linea di frattura sull'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antivirali per uso sistemico. Agenti antivirali a azione diretta. Altri agenti antivirali. Dolutegravir. Codice ATC J05A X12.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Il dolutegravir inibisce l'integrasi dell'HIV legandosi al sito attivo dell'enzima integrasi e bloccando la fase di integrazione del DNA retrovirale, essenziale per il ciclo di replicazione del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

Attività antivirale in combinazione con altri farmaci antivirali.

Non è stato osservato alcun effetto antagonista in vitro quando il dolutegravir è stato utilizzato con altri farmaci antiretrovirali testati: stavudina, abacavir, efavirenz, nevirapina, lopinavir, amprenavir, enfuvirtide, maraviroc e raltegravir. Inoltre, non sono stati osservati effetti antagonisti tra dolutegravir e adefovir, mentre ribavirina non ha avuto alcun effetto visibile sull'attività del dolutegravir.

Effetto del siero umano.

Nel 100% del siero umano si è osservato un cambiamento medio della IC (concentrazione inibitoria) di 75 volte, portando la IC90 corretta per il legame proteico a

0,064 mcg/ml.

Resistenza.

Resistenza in vitro.

Per studiare lo sviluppo della resistenza in vitro sono stati utilizzati passaggi seriali. Utilizzando il ceppo di laboratorio HIV III, durante 112 giorni di passaggi, le mutazioni sono apparse lentamente, con sostituzioni nei punti S153Y e F, portando a un massimo cambiamento di sensibilità pari a 4 (intervallo 2–4). Queste mutazioni non sono state osservate nei pazienti trattati con dolutegravir durante studi clinici. Nel ceppo NL432 sono state osservate le mutazioni E92Q (FC 3) e G193E (così come FC 3). La mutazione E92Q è stata osservata in pazienti con resistenza preesistente al raltegravir che successivamente hanno ricevuto dolutegravir (classificata come mutazione secondaria per il dolutegravir).

In ulteriori esperimenti con colture del sottotipo B, la mutazione R263K è stata osservata in tutte e cinque le colture (dopo 20 settimane o più). Nei sottotipi C (n=2) e A/G (n=2), la sostituzione R263K dell'integrasi è stata osservata in una coltura e G118R in due colture. La mutazione R263K è stata segnalata in due pazienti che ricevevano terapia antiretrovirale senza inibitori dell'integrasi (INI), con sottotipi B e C, ma senza impatto sulla sensibilità al dolutegravir in vitro. La mutazione G118R riduceva la sensibilità al dolutegravir in mutanti diretti al sito (FC 10), ma non è stata osservata in pazienti trattati con dolutegravir nello studio di fase III.

Le mutazioni primarie per raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q e T66I) non influivano sulla sensibilità in vitro al dolutegravir come singole mutazioni. Quando mutazioni classificate come secondarie, associate agli inibitori dell'integrasi (per raltegravir/elvitegravir), venivano aggiunte a queste mutazioni primarie in esperimenti con mutanti diretti al sito, la sensibilità al dolutegravir rimaneva invariata (FC < 2 rispetto al ceppo "wild type"), ad eccezione dei casi con mutazioni Q148, in cui combinazioni con note mutazioni secondarie mostravano valori FC di 5–10 o superiori. L'impatto delle mutazioni Q148 (H/R/K) è stato confermato anche negli esperimenti di passaggio con mutanti diretti al sito. In passaggi seriali con il ceppo NL432, partendo da mutanti diretti al sito con mutazioni nascoste N155H o E92Q, non è stata osservata resistenza (valore FC invariato, vicino a 1). D'altro canto, partendo da mutanti diretti al sito con mutazioni nascoste Q148H (FC 1), si è osservata una varietà di mutazioni secondarie con successivo aumento del valore FC a livelli > 10.

Il significato clinico del fenotipo (FC rispetto al ceppo "wild type") non è stato definito; la resistenza genotipica si è dimostrata un migliore indicatore prognostico dell'esito.

705 colture resistenti al raltegravir sono state analizzate per la sensibilità al dolutegravir. Il dolutegravir ha mostrato un valore FC ≤ 10 nel 94% delle 705 colture cliniche.

Resistenza in vivo.

In pazienti precedentemente non trattati che hanno ricevuto dolutegravir in combinazione con due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) negli studi di fase IIb e III, non è stata osservata insorgenza di resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi o della classe NRTI (n=1118, follow-up da 48 a 96 settimane). In pazienti precedentemente non trattati che hanno assunto dolutegravir + lamivudina negli studi GEMINI per 96 settimane (n=716), non è stata osservata insorgenza di resistenza alla classe degli inibitori dell'integrasi o alla classe NRTI.

In pazienti con precedente fallimento terapeutico, non precedentemente trattati con inibitori dell'integrasi (studio SAILING), mutazioni dell'inibitore dell'integrasi sono state osservate in 4 su 354 pazienti (follow-up di 48 settimane) che ricevevano dolutegravir in combinazione con un regime di base (RB) scelto dall'investigatore. Di questi quattro pazienti, due presentavano la singola mutazione R263K dell'integrasi con un valore FC massimo di 1,93, uno presentava una sostituzione polimorfica V151V/I con un valore FC massimo di 0,92 e un altro aveva mutazioni preesistenti dell'integrasi, ritenuto precedentemente esposto a inibitori dell'integrasi o infetto da un virus resistente agli inibitori dell'integrasi. La mutazione R263K è stata anche isolata in vitro (vedi sopra).

In presenza di resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi (studio VIKING-3), a 24 settimane in 32 pazienti (tutti trattati con dolutegravir 50 mg due volte al giorno + farmaci di base ottimizzati) con fallimento virologico definito dal protocollo (PDVF), sono state identificate le seguenti mutazioni con genotipi appaiati: L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4), N155H (n=1) ed E157E/Q (n=1). La resistenza agli inibitori dell'integrasi emersa durante il trattamento si manifesta generalmente in pazienti con mutazione Q148 all'anamnesi (livello basale o controllo storico). In altri cinque pazienti è stato determinato un PDVF tra le settimane 24 e 28, e in

due di questi cinque sono state osservate mutazioni emerse durante il trattamento. Le mutazioni emerse durante il trattamento, o combinazioni di mutazioni: L74I (n=1), N155H (n=2).

Nello studio VIKING-4, il dolutegravir (più terapia di base ottimizzata) è stato somministrato a soggetti con resistenza genotipica primaria agli inibitori dell'integrasi rilevata nello screening di 30 soggetti. Sono state osservate le stesse mutazioni emerse durante il trattamento riscontrate nello studio VIKING-3.

Effetto sull'elettrocardiogramma.

All'applicazione di una dose superiore a circa tre volte la dose raccomandata di dolutegravir, non è stato osservato alcun effetto sull'intervallo QT.

Efficacia clinica e sicurezza.

Pazienti precedentemente non trattati

L'efficacia del dolutegravir in pazienti infettati da HIV precedentemente non trattati si basa sull'analisi dei dati raccolti per 96 settimane da due studi internazionali randomizzati in doppio cieco controllati con principio attivo (SPRING-2 (ING113086) e SINGLE [ING114467]), ed è stata confermata dai dati di uno studio aperto randomizzato controllato attivamente di 96 settimane FLAMINGO (ING114915) e da dati aggiuntivi della fase aperta dello studio SINGLE fino a 144 settimane. L'efficacia del dolutegravir in combinazione con lamivudina negli adulti è confermata dai dati a 96 settimane ottenuti da due studi randomizzati, multicentrici, in doppio cieco di non inferiorità della durata di 148 settimane, GEMINI-1 (204861) e GEMINI-2 (205543).

Nello studio SPRING-2, 822 adulti sono stati randomizzati e hanno ricevuto almeno una dose di dolutegravir 50 mg una volta al giorno o raltegravir (RAL) 400 mg due volte al giorno. Entrambi i farmaci sono stati somministrati con ABC/3TC o TDF/FTC. Le caratteristiche basali dei pazienti erano: età media di 36 anni, il 14% erano donne,

il 15% apparteneva a razze non caucasiche, l'11% era coinfetto da virus dell'epatite B e/o C e il 2% apparteneva alla classe C secondo la classificazione del CDC (Centro per il Controllo e la Prevenzione delle Malattie degli Stati Uniti). Queste caratteristiche erano simili nei gruppi di trattamento.

Nello studio SINGLE, 833 pazienti sono stati randomizzati e hanno ricevuto almeno una dose di dolutegravir 50 mg una volta al giorno in combinazione con la combinazione fissa abacavir-lamivudina (DTG + ABC/3TC) oppure la combinazione fissa efavirenz-tenofovir-emtricitabina (EFV/TDF/FTC). Le caratteristiche basali dei pazienti erano: età media di 35 anni, il 16% erano donne, il 32% apparteneva a razze non caucasiche, il 7% era coinfetto da virus dell'epatite C e il 4% apparteneva alla classe C secondo la classificazione del CDC. Queste caratteristiche erano simili nei gruppi di trattamento.

I punti finali primari e altri risultati degli studi SPRING-2 e SINGLE a 48 settimane (inclusi i risultati per le principali variabili indipendenti basali) sono riportati nella Tabella 1.

Risposta dei pazienti al trattamento negli studi SPRING-2 e SINGLE a 48 settimane (algoritmo Snapshot, < 50 copie/ml)

Tabella 1

* Bilanciato per i fattori di stratificazione iniziali.

† Include pazienti che hanno modificato la terapia di riferimento (TR) con un nuovo classe di farmaci o hanno modificato la TR non consentita dal protocollo o per mancanza di efficacia entro la 48ª settimana (solo nello studio SPRING-2), nonché pazienti che hanno interrotto il trattamento entro la 48ª settimana per mancanza o perdita di efficacia, e pazienti che hanno presentato ≥ 50 copie nell’intervallo della 48ª settimana.

‡ La differenza media bilanciata tra i gruppi di trattamento è risultata statisticamente significativa (p < 0,001).

A 48 settimane, il dolutegravir non era inferiore al raltegravir e nello studio SINGLE il dolutegravir + ABC/3TC ha superato l'efavirenz/TDF/FTC (p=0,003), vedere tabella 1. Nello studio SINGLE, il tempo medio fino alla soppressione virale è risultato più breve con il trattamento a base di dolutegravir (28 contro 84 giorni, p < 0,0001; l'analisi era predefinita e corretta per la molteplicità).

A 96 settimane, i risultati erano coerenti con quelli ottenuti a 48 settimane. Nel trial SPRING-2, il dolutegravir non era inferiore al raltegravir (soppressione virale rispettivamente nell’81 % e nel 76 % dei pazienti) con un incremento medio dei linfociti CD4 pari a 276 contro 264 cellule/mm³. Nello studio SINGLE, il dolutegravir + ABC/3TC ha ulteriormente superato l'efavirenz/TDF/FTC (soppressione virale rispettivamente nell’80 % e nel 72 %, differenza di trattamento 8,0 % (2,3; 13,8), p=0,006), con un incremento medio corretto dei linfociti CD4 di 325 contro 281 cellule/mm³.

A 144 settimane, nella fase in aperto dello studio SINGLE, il controllo virologico è stato mantenuto: nel gruppo dolutegravir + ABC/3TC era del 71 %, superiore rispetto al gruppo EFV/TDF/FTC (63 %), con una differenza di trattamento pari a 8,3 (2,0; 14,6).

In uno studio randomizzato, in aperto, controllato attivamente, FLAMINGO (ING114915), 484 adulti infetti da HIV-1 non precedentemente sottoposti a terapia antiretrovirale sono stati assegnati casualmente a ricevere una dose giornaliera di dolutegravir 50 mg (n=242) oppure darunavir/ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg una volta al giorno (n=242), in entrambi i casi associati ad ABC/3TC o TDF/FTC. All'inizio dello studio, l'età media era di 34 anni, il 15 % erano donne, il 28 % appartenevano a razze non caucasiche, il 10 % avevano un'infezione da epatite B con o senza coinfezione da epatite C e il 3 % erano classificati come classe C secondo i criteri CDC; queste caratteristiche erano simili nei gruppi di trattamento. La soppressione virologica (RNA HIV-1 < 50 copie/ml) nel gruppo dolutegravir (90 %) è risultata superiore a quella del gruppo DRV/r (83 %) alla 48ª settimana dello studio. La differenza corretta nella proporzione e l'intervallo di confidenza (IC) al 95 % erano pari a 7,1 % (0,9; 13,2), p=0,025. Alla 96ª settimana, il controllo virologico nel gruppo dolutegravir (80 %) è risultato superiore a quello del gruppo DRV/r (68 %), con una differenza di trattamento [DTG-(DRV+RTV)] pari al 12,4 %; IC 95 %: [4,7; 20,2].

Negli studi gemelli, randomizzati, in doppio cieco, della durata di 148 settimane, GEMINI-1 (204861) e GEMINI-2 (205543), 1433 adulti infetti da HIV-1 precedentemente non trattati con terapia antiretrovirale sono stati randomizzati in due gruppi: un regime a due farmaci comprendente dolutegravir 50 mg più lamivudina 300 mg una volta al giorno, oppure un regime a tre farmaci comprendente dolutegravir 50 mg una volta al giorno più la dose fissa di tenofovir/emtricitabina (TDF/FTC). Gli studi hanno incluso soggetti con carica virale plasmatica HIV-1 compresa tra 1000 copie/ml e ≤ 500.000 copie/ml al momento dello screening. All'inclusione, nell'analisi combinata, l'età media dei pazienti era di 33 anni, il 15 % erano donne, il 31 % appartenevano a razze non caucasiche, il 6 % aveva una coinfezione da epatite C e il 9 % era allo stadio 3 secondo la classificazione CDC. Circa un terzo dei pazienti era infetto da sottotipi non-B di HIV; queste caratteristiche erano simili nei gruppi sottoposti a trattamenti diversi. A 48 settimane, la soppressione della viremia (RNA HIV-1 < 50 copie/ml) nel gruppo che assumeva dolutegravir più lamivudina non era inferiore a quella del gruppo che assumeva dolutegravir più tenofovir/emtricitabina (TDF/FTC), come mostrato nella tabella 2. I risultati dell'analisi combinata erano coerenti con quelli degli studi singoli, nei quali è stato raggiunto l'obiettivo primario (differenza nelle proporzioni di pazienti con RNA HIV-1 < 50 copie/ml nel plasma alla 48ª settimana, basato sull'algoritmo "time-to-loss-of-virologic-response"). La differenza corretta è stata -2,6 % (IC 95 %: -6,7; 1,5) per GEMINI-1 e -0,7 % (IC 95 %: -4,3; 2,9) per GEMINI-2, con un limite predefinito di non inferiorità del 10 %.

Risposta (<50 copie/ml, analisi puntuale) in GEMINI-1 +2, dati aggregati

Tabella 2

a Aggiustato per i fattori di stratificazione basali: RNA del VIH-1 nel plasma

(≤ 100.000 copie/ml rispetto a >100.000 copie/ml) e numero di cellule CD4+ (≤ 200 cellule/mm3 rispetto a >200 cellule/mm3).

b Confermato livello di RNA del VIH-1 nel plasma ≥ 200 copie/ml dopo una precedente soppressione confermata a <200 copie/ml.

Dopo 96 settimane di studio, i valori nel gruppo trattato con la combinazione dolutegravir + lamivudina (86 % < 50 copie/ml di RNA del VIH-1 nel plasma [analisi combinata]) non furono inferiori ai valori del gruppo trattato con la combinazione dolutegravir + dose fissa di tenofovir/emtricitabina (90 % < 50 copie/ml di RNA del VIH-1 nel plasma [analisi combinata]). La differenza aggiustata è stata pari a -3,4 % (IC 95 %: -6,7; 0,0). I risultati dell'analisi combinata corrispondevano ai risultati dei singoli studi, per i quali fu raggiunta l'endpoint secondario (differenza nella proporzione di pazienti con RNA del VIH-1 nel plasma < 50 copie/ml alla settimana 96 in base all'algoritmo Snapshot). La differenza aggiustata è stata pari a -4,9 (IC 95 %: -9,8; 0,0) nello studio GEMINI-1 e -1,8 (IC 95 %: -6,4; 2,7) nello studio GEMINI-2, con un limite predefinito di non inferiorità pari a -10 %. L'aumento medio del numero di cellule T CD4+ alla settimana 96 è stato pari a 269 nel gruppo trattato con la combinazione dolutegravir + lamivudina e a 259 nel gruppo trattato con la combinazione dolutegravir + dose fissa di tenofovir/emtricitabina (FTC/TDF).

Resistenza emergente durante il trattamento in pazienti precedentemente non trattati

Dopo 96 settimane negli studi SPRING-2 e FLAMINGO e dopo 144 settimane di terapia nello studio SINGLE, con l'uso di dolutegravir non sono stati osservati casi di resistenza primaria emergente durante il trattamento nei confronti degli enzimi delle classi integrasi o NRTI. A titolo di confronto, è stata osservata la stessa assenza di resistenza nei pazienti trattati con darunavir/ritonavir nello studio FLAMINGO. Nello studio SPRING-2, in quattro pazienti trattati con raltegravir non è stata osservata alcuna delle principali mutazioni NRTI e una sola mutazione associata alla resistenza a raltegravir; nello studio SINGLE, in sei pazienti trattati con EFV/TDF/FTC non sono state osservate mutazioni associate alla resistenza agli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) e in un paziente è emersa una mutazione principale NRTI. Durante 96 settimane negli studi GEMINI-1 e GEMINI-2 non si è verificato alcun caso di sviluppo di resistenza alla classe delle integrasi o alla classe degli NRTI né nel gruppo trattato con la combinazione dolutegravir + lamivudina (DTG + 3TC), né nel gruppo trattato con la combinazione dolutegravir + tenofovir/emtricitabina (DTG + TDF/FTC).

Pazienti con precedente terapia inefficace che non avevano ricevuto inibitori dell'integrasi

In uno studio internazionale, multicentrico, in doppio cieco SAILING (ING111762), 719 adulti infetti da VIH, precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (ART), sono stati randomizzati per ricevere dolutegravir 50 mg una volta al giorno oppure raltegravir 400 mg due volte al giorno, in combinazione con un regime di base scelto dall'investigatore, che poteva includere fino a 2 farmaci (incluso almeno un farmaco completamente attivo). Le caratteristiche basali dei pazienti erano le seguenti: età media di 43 anni, il 32 % delle pazienti di sesso femminile, il 50 % appartenenti a razza non caucasica, il 16 % contemporaneamente infettati dal virus dell'epatite B e/o C e il 46 % classificati come classe C secondo la classificazione CDC. Tutti i pazienti presentavano resistenza ad almeno due classi di farmaci ART e il 49 % aveva resistenza a 3 classi di farmaci ART all'inizio dello studio.

I risultati dello studio SAILING a 48 settimane (inclusi i risultati relativi alle variabili primarie di studio) sono riportati nella Tabella 3.

Risposta al trattamento dei pazienti nello studio SAILING a 48 settimane

(algoritmo Snapshot, < 50 copie/ml)

Tabella 3

‡ Bilanciato per i fattori di stratificazione iniziali.

§ 4 pazienti sono stati esclusi dall'analisi di efficacia a causa della mancanza di dati in un centro di ricerca.

* Il punteggio di sensibilità genotipica (GSS) è stato definito come il numero totale di farmaci ART nel regime di fondo a cui le colture virali del paziente risultavano sensibili all'inizio dello studio, in base al test di resistenza genotipica.

† Gli altri gruppi includevano CRF (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), tutti gli altri < 10.

Nello studio SAILING, al 48° settimana, la soppressione della viremia (RNA HIV-1 < 50 copie/ml) nel gruppo dolutegravir (71%) è risultata statisticamente maggiore (p=0,03) rispetto al gruppo raltegravir (64%).

Un numero statisticamente inferiore di pazienti ha mostrato un trattamento inefficace correlato allo sviluppo di resistenza a dolutegravir durante il trattamento (4/354, 1%) rispetto a raltegravir (17/361, 5%) (p=0,003) (per informazioni dettagliate, vedere il paragrafo «Resistenza in vivo»).

Pazienti con precedente trattamento inefficace contenente un inibitore dell'integrasi (e con resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi)

In uno studio multicentrico in aperto, VIKING-3 (ING112574), pazienti adulti infettati da HIV-1, precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (ART) e con risposta virologica inefficace, nonché con resistenza attuale o anamnestica a raltegravir e/o elvitegravir, hanno ricevuto dolutegravir 50 mg due volte al giorno in aggiunta al regime di fondo inefficace per 7 giorni, con ottimizzazione della terapia ART di fondo a partire dal giorno 8. Lo studio ha coinvolto 183 pazienti, di cui 133 presentavano resistenza agli INI al momento dello screening e 50 avevano evidenza di resistenza anamnestica (ma non al momento dello screening). Raltegravir/elvitegravir faceva parte del regime di trattamento attualmente inefficace in 98 dei 183 pazienti (parte di un precedente trattamento inefficace negli altri). Le caratteristiche basali dei pazienti erano le seguenti: età media di 48 anni, il 23% delle pazienti di sesso femminile, il 29% di razza non caucasica e il 20% dei pazienti coinfetti da epatite B e/o C. Il valore medio iniziale dei linfociti CD4+ era di 140 cellule/mm³, la durata media della precedente ART era di 14 anni e il 56% dei pazienti apparteneva alla classe C secondo la classificazione CDC. All'inizio dello studio, i pazienti presentavano resistenza multipla alle seguenti classi di farmaci ART: il 79% aveva resistenza a ≥ 2 NRTI, il 75% a ≥ 1 NNRTI e il 71% presentava ≥ 2 mutazioni principali associate alla resistenza ai PI; il 62% aveva un virus non-R5.

La riduzione media del RNA HIV rispetto al valore basale all'8° giorno (endpoint primario) è stata di -1,4 log₁₀ copie/ml (IC 95% -1,3 – -1,5 log₁₀, p<0,001). La risposta era correlata al percorso mutazionale INI basale, come mostrato nella Tabella 4.

Risposta virologica (8° giorno) dopo 7 giorni di monoterapia funzionale in pazienti in cui RAL/EVG faceva parte del regime di trattamento attualmente inefficace, studio VIKING-3

Tabella 4

* Di 98 pazienti con RAL/EVG come parte del regime di fallimento effettivo, 88 avevano mutazioni primarie INI rilevabili all'inizio del trattamento e all'8° giorno di plasma HIV RNA per valutazione.

a Inclusi mutazioni primarie di resistenza all'integrasi N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

b Mutazioni secondarie G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

Nei pazienti senza mutazioni primarie identificate all'inizio dello studio (N=60) (cioè RAL/EVG non era parte della terapia attualmente inefficace), si osservò una riduzione del carico virale (1,63 log10 copie/ml all'8° giorno).

Dopo la fase di monoterapia funzionale, ai pazienti fu data la possibilità di riottimizzare il regime di base, se possibile. La frequenza complessiva di risposta dopo 24 settimane di trattamento fu del 69% (126/183), in generale mantenuta anche dopo 48 settimane – 116/183 (63%) pazienti con RNA HIV-1 <50 copie/ml (ITT-E, algoritmo Snapshot). Escludendo i pazienti che hanno interrotto il trattamento per mancata efficacia e quelli con deviazioni principali dal protocollo (errata somministrazione di dolutegravir, uso di farmaci vietati), la cosiddetta "popolazione di risposta virologica" (popolazione VO), la frequenza di risposta fu del 75% (120/161, settimana 24) e del 69% (111/160, settimana 48).

La risposta fu più debole se la mutazione Q148 era presente all'inizio, specialmente in presenza di ≥ 2 mutazioni secondarie (tabella 5). L'indice fenotipico di sensibilità globale (OSS) del regime di base ottimizzato (OBR) non fu associato alla risposta né alla settimana 24 né alla settimana 48.

Risposta al trattamento in base alla resistenza basale, VIKING-3.

Popolazione VO (RNA HIV-1 < 50 copie/ml, algoritmo Snapshot)

Tabella 5

1 Solo dimostrazione di resistenza agli inibitori dell'integrasi in anamnesi o fenotipica.

2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

OSS: resistenza genotipica e fenotipica combinata (valutazione globale di Monogram Biosciences).

Sulla base dei dati ottenuti dallo studio VIKING-3, il valore medio di variazione del numero di linfociti T CD4+ rispetto al basale è stato di 61 cellule/mm3 alla 24ª settimana e di 110 cellule/mm3 alla 48ª settimana.

In uno studio in doppio cieco controllato con placebo, VIKING-4 (ING116529), 30 adulti infettati da HIV-1, con resistenza genotipica primaria agli INI al momento dello screening, sono stati randomizzati a ricevere dolutegravir 50 mg due volte al giorno o placebo, insieme a un regime di trattamento inefficace al momento, per 7 giorni, seguiti da una fase aperta in cui tutti i pazienti hanno ricevuto dolutegravir. All'inizio dello studio, l'età media dei pazienti era di 49 anni, il 20% erano donne, il 58% apparteneva a razze non caucasiche e il 23% aveva coinfezione da epatite B e/o C. Il livello medio iniziale di CD4+ era di 160 cellule/mm3, la durata media della precedente terapia antiretrovirale (ART) era di 13 anni e il 63% era classificato come classe C secondo la classificazione CDC. All'inizio dello studio, i soggetti presentavano resistenza multipla ai farmaci antiretrovirali: l'80% aveva ≥ 2 NRTI, il 73% – ≥ 1 NNRTI e il 67% – ≥ 2 mutazioni principali dei PI; l'83% aveva virus non-R5. 16 su 30 soggetti erano portatori del virus Q148 all'inizio dello studio. Il criterio principale di efficacia all'8° giorno ha mostrato che dolutegravir alla dose di 50 mg due volte al giorno era più efficace rispetto al placebo, con una differenza media corretta tra i gruppi di trattamento nel cambiamento rispetto al basale della RNA di HIV-1 nel plasma sanguigno di -1,2 log10 copie/ml (IC 95%: -1,5 a -0,8 log10 copie/ml, p < 0,001). Le risposte all'8° giorno in questo studio controllato con placebo corrispondevano pienamente alle risposte osservate nello studio VIKING-3 (senza controllo con placebo), inclusi i gruppi di resistenza iniziale agli inibitori dell'integrasi. Alla 48ª settimana, 12/30 (40%) dei soggetti avevano RNA di HIV-1 <50 copie/ml (ITT-E, algoritmo Snapshot).

Nell'analisi combinata degli studi VIKING-3 e VIKING-4 (n=186, popolazione VO), la proporzione di soggetti con RNA di HIV <50 copie/ml alla 48ª settimana è stata di 123/186 (66%). La proporzione di soggetti con RNA di HIV <50 copie/ml è stata del 96/126 (76%) nei soggetti senza mutazioni Q148, del 22/41 (54%) nei soggetti con Q148+1 mutazione secondaria e del 5/19 (26%) nei soggetti con Q148+≥2 mutazioni secondarie.

Bambini

In uno studio multicentrico aperto di 48 settimane di Fase I/II (P1093/ING112578) sono stati valutati i parametri di farmacocinetica, sicurezza, tollerabilità ed efficacia di dolutegravir in regimi combinati per bambini infettati da HIV-1. I soggetti sono stati suddivisi per età e hanno ricevuto dolutegravir (70 mg: 35 mg due volte al giorno, n = 1; 50 mg una volta al giorno, n = 5; 35 mg una volta al giorno, n = 6; 25 mg una volta al giorno, n = 8; 20 mg una volta al giorno, n = 3) più un regime di base ottimizzato (OBR).

Non sono disponibili dati sull'uso nei bambini della combinazione dolutegravir più lamivudina come schema a due farmaci.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica (PK) di dolutegravir è simile in soggetti sani e in soggetti infettati da HIV. La variabilità della PK di dolutegravir è bassa o media. Negli studi di Fase I condotti su volontari sani, il CVb% per AUC e Cmax variava da ~20 a 40%, mentre il Cτ variava dal 30 al 65% in tutti gli studi. La variabilità della PK di dolutegravir è risultata più elevata nei pazienti con HIV rispetto ai volontari sani. La variabilità intra-paziente (CVw%) è più bassa rispetto alla variabilità inter-paziente.

Assorbimento

Dolutegravir viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale, con un Tmax medio di 2–3 ore dopo l'assunzione della compressa.

L'assunzione di cibo aumenta il grado e rallenta la velocità di assorbimento di dolutegravir. La biodisponibilità di dolutegravir dipende dalla composizione degli alimenti: alimenti con contenuto basso, medio e alto di grassi aumentano l'AUC(0-∞) di dolutegravir rispettivamente del 33%, 41% e 66%, aumentano la Cmax rispettivamente del 46%, 52% e 67% e prolungano il Tmax a 3, 4 e 5 ore rispetto alle 2 ore in condizioni di digiuno. Tale aumento dei parametri farmacocinetici può essere clinicamente rilevante in pazienti con resistenza nota ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi. Pertanto, si raccomanda di somministrare il farmaco durante i pasti ai pazienti con HIV che presentano resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

La biodisponibilità assoluta di dolutegravir non è stata determinata.

Distribuzione

Dolutegravir presenta un'elevata capacità di legame (> 99%) con le proteine plasmatiche, come stabilito su dati in vitro. Il volume apparente di distribuzione è di 17–20 l in pazienti con HIV, sulla base di un'analisi di popolazione della farmacocinetica. I rapporti totali tra concentrazioni di radioattività legata al farmaco nel sangue e nel plasma variano da 0,441 a 0,535, indicando un legame minimo della radioattività con i componenti cellulari del sangue. La frazione non legata di dolutegravir nel plasma aumenta in caso di bassi livelli di albumina sierica (< 35 g/l), situazione osservabile in pazienti con insufficienza epatica di grado moderato.

Dolutegravir è rilevabile nel liquido cerebrospinale (CSF). In 13 pazienti precedentemente non trattati e attualmente in regime stabile con dolutegravir in combinazione con abacavir/lamivudina, la concentrazione media di dolutegravir nel CSF era di 18 ng/ml (pari alla concentrazione della frazione non legata nel plasma e superiore all'IC50).

Dolutegravir è rilevabile nei tratti genitali maschili e femminili. L'AUC nelle secrezioni cervico-vaginali, nel tessuto cervicale e nel tessuto vaginale era pari al 6–10% di quella plasmatica allo stato stazionario. L'AUC nel liquido seminale e nel tessuto rettale era rispettivamente del 7% e del 17% di quella plasmatica allo stato stazionario.

Biotrasformazione

Dolutegravir è principalmente metabolizzato attraverso il processo di glucuronizzazione mediato dall'enzima UGT1A1 e in misura minore dall'enzima CYP3A. Dolutegravir circola principalmente nel plasma; l'escrezione renale della sostanza attiva immodificata è molto bassa (< 1% della dose). Il 53% della dose totale del farmaco somministrata per via orale viene escreto immodificato nelle feci. Non è noto se ciò sia completamente o parzialmente dovuto al farmaco non assorbito o all'escrezione biliare del coniugato glucuronide, che potrebbe successivamente degradarsi nel lume intestinale riformando il composto originale. Il 32% della dose totale del farmaco somministrata per via orale viene escreto nelle urine come glucuronide di dolutegravir (18,9% della dose totale), metabolita N-dealchilato (3,6% della dose totale) e metabolita formato per ossidazione sul carbonio benzilico (3% della dose totale).

Interazioni con altri farmaci

In vitro, dolutegravir non ha mostrato inibizione diretta o debole (IC50 > 50 µM) degli enzimi del citocromo P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridina difosfato glucuronosiltransferasi (UGT)1A1 o UGT2B7, né dei trasportatori Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 o MRP4. In vitro, dolutegravir non induce gli enzimi CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. Sulla base di questi dati, non è previsto un impatto di dolutegravir sulla farmacocinetica di farmaci substrato dei principali enzimi o trasportatori (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

In vitro, dolutegravir non è risultato substrato di OATP1B1, OATP1B3 o OCT1 umano.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione di dolutegravir è di circa 14 ore. La clearance apparente totale del farmaco dal plasma (CL/F) è di circa 1 l/ora in pazienti con HIV, come determinato da un'analisi di popolazione della farmacocinetica.

Linearità/non linearità

La linearità della farmacocinetica di dolutegravir dipende dalla dose e dalla forma farmaceutica. Dopo somministrazione orale della forma compressa, dolutegravir mostra in generale una farmacocinetica non lineare, con un aumento meno che proporzionale alla dose del farmaco nel plasma per dosi comprese tra 2 e 100 mg; tuttavia, l'aumento della concentrazione di dolutegravir è proporzionale alla dose per dosi comprese tra 25 mg e 50 mg (per le compresse). Con una dose di 50 mg due volte al giorno, la concentrazione nel plasma nell'arco di 24 ore è approssimativamente raddoppiata rispetto a quella ottenuta con 50 mg una volta al giorno.

Relazione tra farmacocinetica e farmacodinamica

In uno studio randomizzato per determinare la dose ottimale, pazienti con HIV-1 hanno ricevuto dolutegravir come monoterapia (ING111521). È stata dimostrata un'azione antivirale rapida e dose-dipendente, con una riduzione media di 2,5 log10 dell'RNA di HIV-1 all'11° giorno per la dose di 50 mg. Questa risposta antivirale è stata mantenuta per 3–4 giorni dopo l'ultima dose nel gruppo che ha ricevuto 50 mg.

Popolazioni speciali

Bambini

La farmacocinetica di dolutegravir in 10 bambini di età ≥12 anni, infettati da HIV-1 e in terapia antiretrovirale, mostra che una dose orale di Dolutegravir 50 mg una volta al giorno produce concentrazioni di dolutegravir paragonabili a quelle osservate negli adulti che ricevono dolutegravir 50 mg una volta al giorno per via orale.

Pazienti di età avanzata

Un'analisi di popolazione della farmacocinetica di dolutegravir, basata su dati di adulti infettati da HIV-1, ha mostrato l'assenza di un impatto clinicamente significativo dell'età sulla concentrazione di dolutegravir.

I dati farmacocinetici di dolutegravir in pazienti con età > 65 anni sono limitati.

Insufficienza renale

La clearance renale della sostanza attiva immodificata è un percorso secondario di eliminazione di dolutegravir. Studi di farmacocinetica di dolutegravir sono stati condotti in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) e in volontari sani di controllo. La concentrazione di dolutegravir diminuisce di circa il 40% nei pazienti con grave insufficienza renale. Il meccanismo di questo fenomeno è sconosciuto. Non si ritiene necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con insufficienza renale. Dolutegravir non è stato studiato in pazienti in dialisi.

Insufficienza epatica

Dolutegravir è principalmente metabolizzato ed eliminato attraverso il fegato. Una dose singola di dolutegravir 50 mg è stata somministrata a 8 pazienti con insufficienza epatica di grado moderato (classe B secondo la scala di Child-Pugh) e a 8 volontari sani di controllo. Sebbene la concentrazione totale di dolutegravir nel plasma fosse simile, nei pazienti con insufficienza epatica di grado moderato si è osservato un aumento della concentrazione di dolutegravir non legato da 1,5 a 2 volte rispetto ai volontari sani di controllo. Non si ritiene necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata. L'impatto dell'insufficienza epatica grave sulla farmacocinetica di dolutegravir non è stato studiato.

Polimorfismi degli enzimi metabolizzanti

Non ci sono evidenze che i comuni polimorfismi degli enzimi metabolizzanti abbiano un impatto clinico significativo sulla farmacocinetica di dolutegravir. In una meta-analisi condotta su campioni di farmacogenomica raccolti in studi clinici su volontari sani, gli individui con genotipi UGT1A1 (n=7) associati a un metabolismo debole di dolutegravir hanno mostrato un clearance di dolutegravir inferiore del 32% e un'AUC superiore del 46% rispetto a individui con genotipi associati a un metabolismo normale tramite UGT1A1 (n=41).

Sesso

Un'analisi di popolazione della PK, basata su dati combinati di farmacocinetica da studi di Fase IIb e III in adulti, non ha evidenziato un impatto clinicamente significativo del sesso sulla concentrazione di dolutegravir.

Razza

Un'analisi di popolazione della PK, basata su dati combinati di farmacocinetica da studi di Fase IIb e III in adulti, non ha evidenziato un impatto clinicamente significativo della razza sulla concentrazione di dolutegravir.

Co-infezione da virus dell'epatite B o C

L'analisi di popolazione della farmacocinetica indica che la co-infezione da virus dell'epatite C non ha un impatto clinicamente significativo sulla concentrazione di dolutegravir. I dati disponibili su pazienti con co-infezione da virus dell'epatite B sono limitati.

Dati preclinici di sicurezza

Dolutegravir non ha mostrato proprietà mutagene o clastogene nei test in vitro su batteri e cellule di mammifero coltivate, né nel test micronucleo nei ratti in vivo. Dolutegravir non ha mostrato proprietà cancerogene in studi a lungo termine su topi e ratti.

Dolutegravir non influenza la funzione riproduttiva di maschi o femmine di ratto alla dose fino a 1000 mg/kg/die, la dose più alta testata (24 volte superiore alla dose di 50 mg due volte al giorno utilizzata nell'uomo in pratica clinica, basata sull'indice AUC).

La somministrazione orale di dolutegravir fino a 1000 mg/kg/die dal 6° al 17° giorno di gravidanza in femmine di ratto gravide non ha causato effetti tossici sulla madre o sul feto né effetti teratogeni (dose 27 volte superiore alla dose di 50 mg due volte al giorno utilizzata nell'uomo in pratica clinica, basata sull'indice AUC).

La somministrazione orale di dolutegravir fino a 1000 mg/kg/die dal 8° al 18° giorno di gravidanza in femmine di coniglio gravide non ha causato effetti tossici sul feto né effetti teratogeni (dose 0,40 volte superiore alla dose di 50 mg due volte al giorno utilizzata nell'uomo in pratica clinica, basata sull'indice AUC). Nei conigli, effetti tossici sulla madre (riduzione dell'assunzione di cibo, ridotta o assente defecazione/diuresi, riduzione del guadagno ponderale) sono stati osservati alla dose di 1000 mg/kg (0,40 volte superiore alla dose di 50 mg due volte al giorno utilizzata nell'uomo in pratica clinica, basata sull'indice AUC).

L'impatto di un trattamento prolungato quotidiano con alte dosi di dolutegravir è stato valutato in studi di tossicità con dosi ripetute su ratti (fino a 26 settimane) e scimmie (fino a 38 settimane). In ratti e scimmie, l'effetto principale di dolutegravir a dosi che producono un'esposizione sistemica approssimativamente 21 e 0,82 volte superiore alla dose clinica di 50 mg due volte al giorno nell'uomo (basata sull'indice AUC) è stato associato a disturbi della tollerabilità o irritazione del tratto gastrointestinale (GI). Poiché i disturbi della tollerabilità gastrointestinale (GI) sono legati all'esposizione locale del principio attivo, le unità di misura mg/kg o mg/m² sono appropriate per valutare la sicurezza di questa tossicità. I disturbi della tollerabilità GI nelle scimmie si sono verificati a una dose 15 volte superiore alla dose equivalente nell'uomo espressa in mg/kg (assumendo un peso corporeo umano di 50 kg) e 5 volte superiore alla dose equivalente nell'uomo espressa in mg/m², per la dose terapeutica di 50 mg due volte al giorno.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Dolutegravir è indicato in associazione con altri agenti antiretrovirali per il trattamento di adulti e bambini a partire dai 12 anni di età, infettati dal virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Somministrazione concomitante con medicinali con una finestra terapeutica ristretta che sono substrati del trasportatore di cationi organici 2 (OCT2), inclusi ma non limitati a fampridina (nota anche come dalpramidina) (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di dolutegravir.

In presenza di resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi, è necessario evitare fattori che riducono la concentrazione di dolutegravir.

Dolutegravir è eliminato principalmente attraverso il metabolismo mediato dall'enzima UGT1A1. Dolutegravir è inoltre un substrato di UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp e BCRP (proteina di resistenza al cancro della mammella); pertanto, medicinali che inducono questi enzimi possono ridurre la concentrazione plasmatica di dolutegravir e diminuirne l'effetto terapeutico (vedere tabella 6). La somministrazione concomitante di dolutegravir con altri medicinali che inibiscono questi enzimi può aumentare la concentrazione plasmatica di dolutegravir (vedere tabella 6).

L'assorbimento di dolutegravir è ridotto da alcuni farmaci antiacidi (vedere tabella 6).

Effetto di dolutegravir sulla farmacocinetica di altri medicinali

In vivo, dolutegravir non influenza il midazolam – un marcatore del CYP3A4. Sulla base di dati in vivo e in vitro, non è previsto un effetto di dolutegravir sulla farmacocinetica di medicinali che sono substrati di enzimi o trasportatori principali come CYP3A4, CYP2C9 e P-gp.

In vitro, dolutegravir inibisce la proteina renale – trasportatore di cationi organici 2 (OCT2) e il trasportatore multiresistenza farmaci e trasportatore di tossine di estrusione 1 (MATE-1). In vivo, nei pazienti è stato osservato un riduzione del clearance della creatinina del 10–14% (la frazione secretoria dipende dai trasportatori OCT2 e MATE-1). In vivo, dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali il cui smaltimento dipende da OCT2 o MATE-1 (come fampridina (nota anche come dalpramidina), metformina) (vedere tabella 6).

In vitro, dolutegravir inibisce i trasportatori renali per l'assunzione di substrati, i trasportatori di anioni organici OAT1 e OAT3. Considerando l'insufficiente impatto del substrato tenofovir sulla farmacocinetica di OAT in vivo, l'inibizione di OAT1 in vivo è improbabile. L'inibizione di OAT3 non è stata studiata in vivo. Dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali il cui smaltimento dipende da OAT3.

Le interazioni stabilite e potenziali con determinati antiretrovirali e altri medicinali sono elencate nella tabella 6, in cui l'aumento è indicato con il simbolo ↑, la riduzione con ↓, l'assenza di variazione con ↔, l'area sotto la curva concentrazione-tempo con AUC, la concentrazione massima registrata con Cmax e la concentrazione al termine dell'intervallo di dosaggio con Cτ.

Interazioni tra farmaci

Tabella 6

Bambini.

Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo negli adulti.

Caratteristiche di impiego.

Sebbene sia stato dimostrato che la soppressione efficace del virus mediante terapia antiretrovirale riduce significativamente il rischio di trasmissione sessuale, non si può escludere un rischio residuo. È necessario adottare misure di prevenzione per evitare la trasmissione del virus, in conformità con le raccomandazioni nazionali.

Resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell’integrasi, motivo di particolare preoccupazione.

Nella decisione di utilizzare dolutegravir in caso di resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell’integrasi, si deve considerare che l’attività di dolutegravir è notevolmente ridotta in pazienti infettati da ceppi virali che presentano le mutazioni secondarie Q148+ ≥ 2 di G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»). Non è chiaro in che misura dolutegravir offra un’efficacia aggiuntiva in presenza di tale resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell’integrasi.

Reazioni di ipersensibilità.

Durante l’uso di dolutegravir sono state riportate reazioni di ipersensibilità, caratterizzate da rash, alterazioni sistemiche e talvolta da disfunzione d’organo, inclusi gravi effetti epatici. Dolutegravir e altri farmaci sospettati di poter causare reazioni di ipersensibilità devono essere immediatamente interrotti se compaiono segni o sintomi di reazioni di ipersensibilità (inclusi rash intensi o rash accompagnati da aumento degli enzimi epatici, febbre, malessere generale, affaticamento, dolore muscolare o articolare, formazione di vesciche, lesioni della mucosa orale, congiuntivite, edema facciale, eosinofilia, angioedema, ma non limitatamente a questi). È necessario monitorare lo stato clinico, compresi i livelli delle transaminasi epatiche e della bilirubina. Ritardi nell’interruzione del trattamento con dolutegravir o con altri principi attivi sospettati di causare reazioni di ipersensibilità dopo l’insorgenza di tali reazioni possono portare allo sviluppo di reazioni allergiche potenzialmente letali.

Sindrome da riattivazione immunitaria.

In pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale combinata (TARCC), può verificarsi una reazione infiammatoria a patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando manifestazioni cliniche gravi o un peggioramento dei sintomi. Tali reazioni sono generalmente osservate nelle prime settimane o mesi dopo l’inizio della TARCC. Esempi appropriati includono retinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere avviato un trattamento. Sono stati inoltre riportati disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune) che si verificano durante il recupero immunitario. Tuttavia, il tempo di insorgenza di tali malattie è più variabile e questi eventi possono manifestarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

In alcuni pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C si è osservato un aumento dei parametri biochimici della funzionalità epatica all’inizio del trattamento con dolutegravir.

Il monitoraggio dei parametri biochimici della funzionalità epatica è raccomandato nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C. È necessaria particolare cautela all’inizio e durante il mantenimento di una terapia efficace contro l’epatite B (secondo le linee guida terapeutiche), qualora la terapia a base di dolutegravir venga iniziata in pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Infezioni opportuniste.

I pazienti devono essere informati che dolutegravir o qualsiasi altro farmaco antiretrovirale non cura l’infezione da HIV e che possono sviluppare infezioni opportuniste e altre complicanze associate all’HIV. Pertanto, i pazienti devono rimanere sotto stretto monitoraggio clinico da parte di medici esperti nel trattamento delle malattie associate all’infezione da HIV.

Interazioni tra farmaci.

In caso di resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell’integrasi, è necessario evitare fattori che riducono l’effetto di dolutegravir. Tali fattori includono l’assunzione concomitante di medicinali che riducono la concentrazione di dolutegravir (come antiacidi contenenti magnesio/alluminio, integratori con ferro e calcio, multivitaminici e stimolanti, etravirina (senza inibitori della proteasi potenziati), tipranavir/ritonavir, rifampicina, erba di San Giovanni e alcuni farmaci antiepilettici) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Dolutegravir aumenta la concentrazione di metformina. Potrebbe essere necessaria una regolazione della dose di metformina all’inizio e alla fine di un trattamento concomitante con dolutegravir e metformina per mantenere un controllo glicemico adeguato (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). La metformina viene eliminata dai reni, pertanto è importante monitorare la funzionalità renale durante un trattamento concomitante con dolutegravir. La combinazione di questi farmaci può aumentare il rischio di acidosi lattica in pazienti con insufficienza renale moderata (stadio 3a, clearance della creatinina [CrCl] 45–59 ml/min), pertanto si raccomanda particolare attenzione. Il medico deve considerare la possibilità di ridurre la dose di metformina.

Osteonecrosi.

Sebbene l’eziologia dell’osteonecrosi sia considerata multifattoriale (incluso l’uso di corticosteroidi, bifosfonati, consumo di alcol, grave immunosoppressione, indice di massa corporea elevato), sono stati riportati casi di questa patologia in pazienti con infezione da HIV in stadio avanzato e/o con esposizione prolungata alla TARCC. I pazienti devono essere informati della necessità di consultare un medico se dovessero manifestarsi dolori articolari, rigidità articolare o difficoltà di movimento.

Massa corporea e parametri metabolici.

Durante la terapia antiretrovirale può verificarsi un aumento della massa corporea e dei livelli di lipidi e glucosio nel sangue. Tali cambiamenti possono essere in parte correlati al controllo della malattia e ai cambiamenti nello stile di vita. Per quanto riguarda l’aumento dei livelli lipidici, in alcuni casi è stato dimostrato un effetto del trattamento, mentre non ci sono prove solide di un legame tra aumento della massa corporea e trattamento. Il monitoraggio dei livelli lipidici e del glucosio nel sangue deve essere effettuato in conformità con le raccomandazioni per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere trattati in base alle esigenze cliniche.

Lamivudina e dolutegravir.

In due grandi studi randomizzati in cieco, GEMINI 1 e GEMINI 2 (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»), è stata studiata una terapia a due componenti con dolutegravir 50 mg una volta al giorno e lamivudina 300 mg una volta al giorno. Questo regime è indicato esclusivamente per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in assenza di resistenza nota o sospetta alla classe degli inibitori dell’integrasi o alla lamivudina.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile.

Alle donne in età fertile deve essere fornita consulenza riguardo al potenziale rischio di difetti del tubo neurale (vedere di seguito) prima di iniziare il trattamento con dolutegravir e deve essere raccomandato l’uso di metodi contraccettivi efficaci.

Se una donna prevede una gravidanza, devono essere valutati i benefici e i rischi del trattamento con dolutegravir.

Gravidanza.

Nello studio di sorveglianza degli esiti alla nascita in Botswana è stato osservato un lieve aumento dei difetti del tubo neurale: sono stati registrati 7 casi di difetti del tubo neurale su 3591 parti (0,19%; IC 95% 0,09%, 0,40%) tra madri che seguivano uno schema terapeutico contenente dolutegravir dal momento del concepimento, rispetto a 21 casi su 19.361 parti (0,11%; IC 95% 0,07%, 0,17%) tra madri che seguivano uno schema terapeutico senza dolutegravir dal momento del concepimento.

In questo stesso studio, due neonati, le cui madri avevano assunto dolutegravir durante la gravidanza, su 4448 parti (0,04%) presentavano difetti del tubo neurale, rispetto a cinque casi su 6748 parti (0,07%) tra madri che seguivano uno schema terapeutico senza dolutegravir.

La frequenza di difetti del tubo neurale nella popolazione generale varia da 0,5 a 1 caso ogni 1000 nati (0,05-0,1%). La maggior parte dei difetti del tubo neurale si verifica entro le prime 4 settimane di sviluppo embrionale dopo il concepimento (circa 6 settimane dopo l’ultima mestruazione). Se la gravidanza viene confermata durante il primo trimestre mentre si assume dolutegravir, devono essere valutati i benefici e i rischi dell’assunzione di dolutegravir e si deve considerare il passaggio a un altro regime antiretrovirale, tenendo conto della durata della gravidanza e del periodo critico dello sviluppo del difetto del tubo neurale.

I dati analizzati dal registro di esposizione ai farmaci antiretrovirali durante la gravidanza (Antiretroviral Pregnancy Registry) non indicano un aumento del rischio di malformazioni principali nel feto in oltre 600 donne che hanno assunto dolutegravir durante la gravidanza. Tuttavia, questi dati non sono sufficienti per risolvere il quesito sul rischio di difetti del tubo neurale.

Negli studi di tossicità riproduttiva su animali, dolutegravir non ha mostrato effetti avversi sullo sviluppo fetale, inclusi difetti del tubo neurale. Dolutegravir attraversa la placenta negli animali.

Più di 1000 esiti di esposizione a dolutegravir in donne durante il II e III trimestre indicano l’assenza di un aumento del rischio di tossicità fetale/neonatale. Dolutegravir può essere utilizzato durante il II e III trimestre di gravidanza solo se il beneficio atteso per la donna supera il rischio potenziale per il feto.

Allattamento.

Dolutegravir è escreto nel latte materno umano in piccole quantità.

Non ci sono informazioni sufficienti sull’effetto di dolutegravir su neonati/lattanti.

Alle donne con infezione da HIV non è raccomandato allattare al seno in nessuna circostanza, al fine di evitare la trasmissione dell’HIV.

Funzione riproduttiva.

Non sono disponibili dati sull’effetto di dolutegravir sulla funzione riproduttiva negli uomini e nelle donne. Gli studi sugli animali non hanno mostrato effetti di dolutegravir sulla funzione riproduttiva di maschi e femmine.

*Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi specifici sull’effetto di dolutegravir sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere informati della possibilità di capogiri durante il trattamento con dolutegravir. Nella decisione sulla capacità del paziente di guidare veicoli a motore o di lavorare con macchinari, si deve tenere conto dello stato clinico del paziente e del profilo degli effetti indesiderati.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dolutegravir deve essere prescritto da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV.

Dosi.

Adulti.

Pazienti infettati da HIV-1, senza resistenza documentata o clinicamente sospetta ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi.

La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg (una compressa) per somministrazione orale una volta al giorno.

Dolutegravir può essere somministrato due volte al giorno in associazione con alcuni farmaci (come efavirenz, nevirapina, tipranavir/ritonavir o rifampicina) (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti infettati da HIV-1 con resistenza agli inibitori dell'integrasi (documentata o clinicamente sospetta).

La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg (una compressa) due volte al giorno. Nella decisione di utilizzare dolutegravir in questi pazienti, occorre tenere in considerazione la resistenza agli inibitori dell'integrasi (vedere sottosezione «Farmacodinamica»).

Dose dimenticata.

Se un paziente dimentica una dose di Dolutegravir, deve assumerla appena possibile, purché la dose successiva non debba essere assunta entro le successive 4 ore. Se la dose successiva deve essere assunta entro le prossime 4 ore, il paziente non deve assumere la dose dimenticata e deve tornare al normale schema di somministrazione.

Bambini a partire dai 12 anni.

Per i bambini (di età compresa tra 12 e 17 anni, con peso corporeo di almeno 40 kg) infettati da HIV-1 e senza resistenza agli inibitori dell'integrasi, la dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg una volta al giorno.

Pazienti anziani.

I dati disponibili sull'uso di dolutegravir nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni sono limitati. Non esistono evidenze che questi pazienti necessitino di una dose diversa rispetto ai pazienti adulti più giovani (vedere sottosezione «Farmacocinetica»).

Insufficienza renale.

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale da lieve a grave (clearance della creatinina, Clcr < 30 ml/min), non sottoposti a dialisi. Non sono disponibili dati per i pazienti in dialisi, sebbene non si prevedano differenze nella farmacocinetica in questa popolazione (vedere sottosezione «Farmacocinet游戏副本

Effetti indesiderati.

Profilo di sicurezza generale.

La reazione avversa più grave osservata in singoli pazienti è stata una reazione di ipersensibilità, che comprendeva eruzioni cutanee e gravi effetti epatici (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Gli effetti indesiderati più comunemente riportati durante il trattamento sono stati nausea (13%), diarrea (18%) e cefalea (13%).

Elenco delle reazioni avverse.

Le reazioni avverse ritenute possibilmente correlate all’uso di Dolutegravir sono elencate per sistemi e organi, classi di organi e frequenza assoluta di occorrenza. La frequenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 - < 1/10), non comune (≥ 1/1000 - < 1/100), raro (≥ 1/10000 - < 1/1000), molto raro (< 1/10000).

Tabella 7

*Vedere sotto nella sezione «Alcune reazioni avverse».

** - in combinazione con aumento delle transaminasi

Alcune reazioni avverse

Modifiche dei parametri degli esami biochimici di laboratorio

Un aumento del livello sierico di creatinina si è verificato durante la prima settimana di trattamento con dolutegravir ed è persistito fino a 48 settimane. Dopo 48 settimane di trattamento, la deviazione media rispetto al valore basale era di 9,96 µmol/l. L'aumento dei livelli di creatinina è stato simile con diversi regimi terapeutici di base. Tali modifiche non sono considerate clinicamente rilevanti poiché non riflettono variazioni della velocità di filtrazione glomerulare.

Infezione concomitante da virus dell'epatite B o C

Negli studi di fase III era consentito arruolare pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B e/o C, a condizione che i parametri biochimici epatici basali non superassero di oltre 5 volte il limite superiore della norma (ULN). Nel complesso, il profilo di sicurezza nei pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B e/o C è risultato analogo a quello dei pazienti senza infezione concomitante da virus dell'epatite B o C, anche se i valori alterati di AST e ALT sono risultati più elevati nel sottogruppo con infezione concomitante da virus dell'epatite B e/o C, in tutte le branche di trattamento. Un aumento dei parametri biochimici epatici, compatibile con il sindrome da reazione immunitaria, è stato osservato in alcuni pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B e/o C all'inizio del trattamento con dolutegravir, in particolare in quelli in cui era stato sospeso il trattamento per l'epatite B (vedere sezione «Informazioni importanti sull'uso»).

Sindrome da reazione immunitaria

In pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza all'inizio della terapia antiretrovirale combinata (TAR), può insorgere una reazione infiammatoria nei confronti di infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono state segnalate anche malattie autoimmuni (come la malattia di Graves e l'epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza riportato è molto variabile e questi eventi possono manifestarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere sezione «Informazioni importanti sull'uso»).

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale può verificarsi un aumento del peso corporeo e dei livelli ematici di lipidi e glucosio (vedere sezione «Informazioni importanti sull'uso»).

Bambini

Sulla base di dati limitati in bambini di età pari o superiore a 12 anni e con peso corporeo non inferiore a 40 kg, non sono state osservate reazioni avverse aggiuntive rispetto a quelle già note negli adulti.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari, i farmacisti, i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, in un luogo protetto dall'umidità e non accessibile ai bambini.

Confezionamento.

30 o 90 compresse rivestite con film in flacone di polietilene ad alta densità.

30 o 90 compresse rivestite con film in flacone di polietilene ad alta densità. Un flacone per confezione di cartone.

Categoria di dispensazione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

San Pharmaceuticals Industries Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

V. Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh 173025, India.