Dolutegravir

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DOLUTEGRAVIR (DOLUTEGRAVIR)

Composición:

Principio activo: dolutegravir;

1 tableta contiene dolutegravir (en forma de dolutegravir sodio) equivalente a 50 mg de dolutegravir;

Sustancias auxiliares: manitol, celulosa microcristalina, povidona, croscarmelosa sódica, estearilfumarato sódico, talco, estearato de magnesio;

revestimiento de la tableta: OpaDry II 85F565260 marrón (alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), macrogol, talco, óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172)).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas recubiertas con película, de color marrón claro a marrón, forma capsular, con impresión «RL75» en un lado y una línea de fractura en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antivirales para uso sistémico. Agentes antivirales de acción directa. Otros agentes antivirales. Dolutegravir. Código ATC J05A X12.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

El dolutegravir inhibe la integrasa del VIH al unirse al centro activo de la enzima integrasa, bloqueando la etapa de integración del ácido desoxirribonucleico retroviral (ADN), fundamental en el ciclo de replicación del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Actividad antiviral en combinación con otros medicamentos antivirales.

No se observó ningún efecto antagónico in vitro cuando se utilizó dolutegravir junto con otros antirretrovirales estudiados: estavudina, abacavir, efavirenz, nevirapina, lopinavir, amprenavir, enfuvirtida, maraviroc y raltegravir. Además, no se observaron efectos antagónicos entre dolutegravir y adefovir, y la ribavirina no tuvo un impacto apreciable sobre la acción del dolutegravir.

Efecto del suero humano.

En un 100 % de suero humano, se observó un cambio promedio de 75 veces en la CI (concentración inhibitoria), resultando en una CI90 ajustada por la unión a proteínas de 0,064 µg/ml.

Resistencia.

Resistencia in vitro.

Para estudiar el desarrollo de resistencia in vitro, se utilizaron pases seriados. Al emplear la cepa de laboratorio VIH III, las mutaciones aparecieron lentamente durante 112 días de pase, con sustituciones en las posiciones S153Y y F, lo que condujo a un cambio máximo de sensibilidad igual a 4 (rango 2–4). Estas mutaciones no se observaron en pacientes que recibieron dolutegravir durante estudios clínicos. En la cepa NL432 se observaron las mutaciones E92Q (FC 3) y G193E (también FC 3). La mutación E92Q se presentó en pacientes con resistencia previa al raltegravir que posteriormente recibieron dolutegravir (clasificada como mutación secundaria para dolutegravir).

En experimentos posteriores con cultivos del subtipo B, la mutación R263K se observó en los cinco cultivos (a partir de las 20 semanas o más tarde). En cultivos del subtipo C (n=2) y A/G (n=2), la sustitución R263K en la integrasa se observó en un cultivo, y G118R en dos cultivos. Se ha informado la mutación R263K en dos pacientes que recibieron terapia antirretroviral y que no habían recibido inhibidores de la integrasa (INI) con subtipos B y C, pero sin impacto sobre la sensibilidad al dolutegravir in vitro. La mutación G118R redujo la sensibilidad al dolutegravir en mutantes dirigidos al sitio (FC 10), pero no se detectó en pacientes que recibieron dolutegravir en el programa de fase III.

Las mutaciones primarias para raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q y T66I) no afectaron la sensibilidad in vitro al dolutegravir como mutaciones individuales. Cuando se añadieron mutaciones clasificadas como secundarias, asociadas con inhibidores de la integrasa (para raltegravir/elvitegravir), a estas mutaciones primarias en experimentos con mutantes dirigidos al sitio, la sensibilidad al dolutegravir permaneció sin cambios (FC < 2 frente al tipo salvaje), excepto en los casos de mutaciones Q148, en los que combinadas con mutaciones secundarias conocidas se observó un valor de FC de 5–10 o superior. El impacto de las mutaciones Q148 (H/R/K) también fue confirmado en experimentos de pase con mutantes dirigidos al sitio. En pases seriados con la cepa NL432, comenzando con mutantes dirigidos al sitio con mutaciones ocultas N155H o E92Q, no se observó resistencia (el valor FC no cambió, permaneciendo cercano a 1). Por otro lado, comenzando con mutantes dirigidos al sitio con mutaciones ocultas Q148H (FC 1), se observó una variedad de mutaciones secundarias con posterior aumento del valor FC a niveles > 10.

No se definió un valor clínicamente significativo del fenotipo (FC frente al tipo salvaje); la resistencia genotípica fue un mejor indicador pronóstico del resultado.

Se analizaron 705 cultivos resistentes al raltegravir respecto a la sensibilidad al dolutegravir. El dolutegravir mostró un valor FC ≤ 10 en el 94 % de los 705 cultivos clínicos.

Resistencia in vivo.

En pacientes previamente no tratados que recibieron dolutegravir en combinación con dos inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTI) en las fases IIb y III, no se observó desarrollo de resistencia a los medicamentos de la clase de inhibidores de la integrasa ni a los de la clase NRTI (n=1118, seguimiento de 48–96 semanas). En pacientes previamente no tratados que recibieron dolutegravir + lamivudina en los estudios GEMINI durante 96 semanas (n=716), no se observó desarrollo de resistencia a la clase de integrasa ni a la clase de NRTI.

En pacientes con tratamiento previo fallido que no habían recibido medicamentos de la clase de inhibidores de la integrasa (estudio SAILING), se observaron sustituciones en la integrasa en 4 de 354 pacientes (seguimiento de 48 semanas) que recibieron dolutegravir en combinación con un régimen de fondo (RF) elegido por el investigador. De estos cuatro pacientes, dos presentaron una sustitución única en la integrasa R263K con un valor máximo FC de 1,93, uno presentó una sustitución polimórfica V151V/I con un valor máximo FC de 0,92, y otro tenía mutaciones previas en la integrasa, considerándose que previamente había recibido inhibidores de la integrasa o había sido infectado con un virus resistente a inhibidores de la integrasa. La mutación R263K también fue aislada in vitro (véase más arriba).

En presencia de resistencia a medicamentos de la clase de inhibidores de la integrasa (estudio VIKING-3), a las 24 semanas en 32 pacientes (todos recibieron dolutegravir 50 mg dos veces al día + fármacos de fondo optimizados) con fracaso virológico definido por el protocolo (PDVF), se identificaron las siguientes mutaciones con genotipos emparejados: L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4), N155H (n=1) y E157E/Q (n=1). La resistencia a inhibidores de la integrasa que surgió durante el tratamiento generalmente aparece en pacientes con antecedentes de mutación Q148 (nivel basal o control histórico). En otros cinco pacientes se determinó PDVF entre las semanas 24 y 28, y en dos de estos cinco se detectaron mutaciones emergentes durante el tratamiento. Las mutaciones emergentes durante el tratamiento, o combinaciones de mutaciones: L74I (n=1), N155H (n=2).

En el estudio VIKING-4, se administró dolutegravir (más tratamiento de fondo optimizado) a sujetos con resistencia genotípica primaria a inhibidores de la integrasa detectada en el cribado de 30 sujetos. Se observaron las mismas mutaciones emergentes durante el tratamiento que en el estudio VIKING-3.

Efecto sobre el electrocardiograma.

Al administrar una dosis que excedía aproximadamente en tres veces la dosis recomendada de dolutegravir, no se observó ningún efecto sobre el intervalo QT.

Eficacia y seguridad clínicas.

Pacientes previamente no tratados

La eficacia del dolutegravir en pacientes infectados con VIH previamente no tratados se basa en el análisis de datos obtenidos durante 96 semanas de dos estudios internacionales aleatorizados, doble ciego, controlados con fármaco activo (SPRING-2 [ING113086] y SINGLE [ING114467]), y además fue confirmada por datos del estudio controlado activo, abierto y aleatorizado FLAMINGO (ING114915) de 96 semanas, así como datos adicionales de la fase abierta del estudio SINGLE hasta las 144 semanas. La eficacia del dolutegravir en combinación con lamivudina en adultos se confirma con datos del estudio de 96 semanas obtenidos de dos estudios aleatorizados, multicéntricos, doble ciego, de no inferioridad GEMINI-1 (204861) y GEMINI-2 (205543).

En el estudio SPRING-2, se aleatorizaron 822 pacientes adultos que recibieron al menos una dosis de dolutegravir 50 mg una vez al día o raltegravir (RAL) 400 mg dos veces al día. Ambos fármacos se administraron con ABC/3TC o TDF/FTC. Las características basales de los pacientes fueron: edad media de 36 años, 14 % mujeres, 15 % de raza no caucásica, 11 % con infección concomitante por virus de la hepatitis B y/o C, y 2 % clasificados en clase C según la clasificación del CDC (Centro para el Control y Prevención de Enfermedades de EE. UU.). Estas características fueron similares entre los grupos de tratamiento.

En el estudio SINGLE, se aleatorizaron 833 pacientes que recibieron al menos una dosis de dolutegravir 50 mg una vez al día con la combinación fija abacavir-lamivudina (DTG + ABC/3TC) o con la combinación fija efavirenz-tenofovir-emtricitabina (EFV/TDF/FTC). Las características basales de los pacientes fueron: edad media de 35 años, 16 % mujeres, 32 % de raza no caucásica, 7 % con infección concomitante por virus de la hepatitis C y 4 % en clase C según la clasificación del CDC. Estas características fueron similares entre los grupos de tratamiento.

Los puntos finales primarios y otros resultados de SPRING-2 y SINGLE a las 48 semanas (incluyendo resultados según variables principales basales independientes) se muestran en la Tabla 1.

Respuesta de los pacientes al tratamiento en los estudios SPRING-2 y SINGLE a las 48 semanas (algoritmo Snapshot, < 50 copias/ml)

Tabla 1

* Equilibrado para factores de estratificación basales.

† Incluye pacientes que cambiaron la FR a una nueva clase de medicamento o cambiaron la FR no permitida por el protocolo, o por falta de eficacia hasta la semana 48 (solo en el estudio SPRING-2), así como pacientes que interrumpieron el tratamiento antes de la semana 48 debido a falta o pérdida de eficacia, y pacientes que tuvieron ≥ 50 copias en la ventana de la semana 48.

‡ La diferencia media equilibrada entre los grupos de tratamiento fue estadísticamente significativa (p < 0,001).

Dolutegravir no fue inferior a raltegravir en la semana 48, y en el estudio SINGLE, dolutegravir + ABC/3TC superó a efavirenz/TDF/FTC (p = 0,003), véase la tabla 1. En el estudio SINGLE, el tiempo medio hasta la supresión viral fue más corto con dolutegravir (28 frente a 84 días, p < 0,0001; el análisis fue preespecificado y ajustado por multiplicidad).

En la semana 96, los resultados fueron consistentes con los obtenidos en la semana 48. Dolutegravir en el estudio SPRING-2 no fue inferior a raltegravir (supresión viral en el 81 % frente al 76 % de los pacientes) y con un cambio medio en el recuento de linfocitos CD4 de 276 frente a 264 células/mm³, respectivamente. En el estudio SINGLE, dolutegravir + ABC/3TC siguió superando a EFV/TDF/FTC (supresión viral en el 80 % frente al 72 %, diferencia de tratamiento 8,0 % (2,3 frente a 13,8), p = 0,006), con un cambio medio ajustado en el recuento de CD4 de 325 frente a 281 células/mm³, respectivamente.

En la semana 144, durante la fase abierta del estudio SINGLE, se mantuvo la supresión virológica: en el grupo de dolutegravir + ABC/3TC fue del 71 % y fue mayor que en el grupo EFV/TDF/FTC (63 %), con una diferencia de tratamiento del 8,3 % (2,0; 14,6).

En el estudio abierto, aleatorizado y controlado activamente FLAMINGO (ING114915), 484 adultos infectados con VIH-1 sin tratamiento antirretroviral previo recibieron una dosis diaria de dolutegravir 50 mg (n = 242) o darunavir/ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg una vez al día (n = 242), ambos combinados con ABC/3TC o TDF/FTC. Al inicio, la edad media de los pacientes fue de 34 años, el 15 % eran mujeres, el 28 % pertenecían a razas no europeas, el 10 % tenían infección por hepatitis B con infección concomitante o aislada por hepatitis C y el 3 % pertenecían a la clase C según los CDC; estas características fueron similares entre los grupos de tratamiento. La supresión virológica (ARN VIH-1 < 50 copias/ml) en el grupo de dolutegravir (90 %) fue mayor que en el grupo DRV/r (83 %) en la semana 48 del estudio. La diferencia ajustada en proporción y el IC del 95 % fueron del 7,1 % (0,9; 13,2), p = 0,025. En la semana 96, la supresión virológica en el grupo dolutegravir (80 %) fue mayor que en el grupo DRV/r (68 %), siendo la diferencia de tratamiento [DTG-(DRV+RTV)]: 12,4 %; IC del 95 %: [4,7; 20,2].

En dos estudios idénticos de 148 semanas, aleatorizados y doble ciego, GEMINI-1 (204861) y GEMINI-2 (205543), se aleatorizaron 1433 adultos infectados con VIH-1 que no habían recibido previamente terapia antirretroviral en dos grupos: un grupo con un régimen de dos medicamentos que incluía dolutegravir 50 mg más lamivudina 300 mg una vez al día, o un grupo con un régimen de tres medicamentos que incluía dolutegravir 50 mg una vez al día junto con la dosis fija de tenofovir/emtricitabina (TDF/FTC). Los estudios incluyeron sujetos cuya carga viral plasmática en la selección fue de entre 1000 copias/ml y ≤ 500 000 copias/ml. En el momento de inclusión, en el análisis combinado, la edad media de los pacientes fue de 33 años, el 15 % eran mujeres, el 31 % pertenecían a razas no europeas, el 6 % tenía coinfección por hepatitis C y el 9 % presentaba estadio 3 según la clasificación del CDC. Aproximadamente un tercio de los pacientes estaban infectados con subtipos no-B del VIH; estas características fueron similares entre los grupos que recibieron diferentes tratamientos. En la semana 48, la supresión de viremia (ARN VIH-1 < 50 copias/ml) en el grupo de pacientes que recibieron dolutegravir más lamivudina no fue inferior a la del grupo que recibió dolutegravir más tenofovir/emtricitabina (TDF/FTC), como se muestra en la tabla 2. Los resultados del análisis combinado coincidieron con los resultados de los estudios individuales, donde se alcanzó el punto final primario: (diferencia en proporción con ARN VIH-1 < 50 copias/ml en plasma en la semana 48 según algoritmo puntuales). La diferencia ajustada fue de -2,6 % (IC del 95 %: -6,7; 1,5) para GEMINI-1 y -0,7 % (IC del 95 %: -4,3; 2,9) para GEMINI-2, con un límite preestablecido de no inferioridad del 10 %.

Respuesta (<50 copias/ml, análisis puntual) en GEMINI-1 +2, datos combinados

Tabla 2

a Ajustado por los factores basales de estratificación: ARN del VIH-1 en plasma sanguíneo
(≤ 100.000 copias/ml frente a >100.000 copias/ml) y número de células CD4+ (≤ 200 células/mm³ frente a >200 células/mm³).

b Recuento confirmado de ARN del VIH-1 en plasma sanguíneo ≥ 200 copias/ml tras una supresión previamente confirmada a <200 copias/ml.

A las 96 semanas del estudio, los valores en el grupo que recibió la combinación dolutegravir + lamivudina (86 % < 50 copias/ml de ARN del VIH-1 en plasma sanguíneo [análisis combinado]) fueron comparables a los del grupo que recibió la combinación dolutegravir + dosis fija de tenofovir/emtricitabina (90 % < 50 copias/ml de ARN del VIH-1 en plasma sanguíneo [análisis combinado]). La diferencia ajustada fue de -3,4 % (IC del 95 %: -6,7; 0,0). Los resultados del análisis combinado fueron consistentes con los resultados de los estudios individuales, en los que se alcanzó el criterio de valoración secundario (diferencia en la proporción con < 50 copias/ml de ARN del VIH-1 en plasma sanguíneo en la semana 96 según el algoritmo de una sola medición). La diferencia ajustada fue de -4,9 (IC del 95 %: -9,8; 0,0) en el estudio GEMINI-1 y de -1,8 (IC del 95 %: -6,4; 2,7) en el estudio GEMINI-2, con un límite previamente establecido de no inferioridad del -10 %. El aumento medio en el recuento de células T CD4+ en la semana 96 fue de 269 en el grupo que recibió la combinación dolutegravir + lamivudina y de 259 en el grupo que recibió la combinación dolutegravir + dosis fija de tenofovir/emtricitabina (FTC/TDF).

Resistencia emergente durante el tratamiento en pacientes previamente no tratados

A las 96 semanas en los estudios SPRING-2 y FLAMINGO, y a las 144 semanas de tratamiento en el estudio SINGLE, no se observó ningún caso de resistencia primaria emergente durante el tratamiento a las enzimas de las clases de integrasa o NRTI con dolutegravir. A modo de comparación, se observó la misma ausencia de resistencia en los pacientes tratados con darunavir/ritonavir en el estudio FLAMINGO. En el estudio SPRING-2, en cuatro pacientes que recibieron raltegravir no se detectó ninguna de las mutaciones NRTI mayores y se detectó una mutación de resistencia a raltegravir; en el estudio SINGLE, en seis pacientes tratados con EFV/TDF/FTC no se detectaron mutaciones relacionadas con resistencia a inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (NNRTI), y en uno se presentó una mutación NRTI principal. Durante 96 semanas, en los estudios GEMINI-1 y GEMINI-2 no se observó desarrollo de resistencia a la clase de integrasa ni a la clase de NRTI, ni en el grupo que recibió la combinación dolutegravir + lamivudina (DTG + 3TC), ni en el grupo que recibió la combinación dolutegravir + tenofovir/emtricitabina (DTG + TDF/FTC).

Pacientes con tratamiento previo fallido que no habían recibido inhibidores de integrasa

En un estudio internacional, multicéntrico y doble ciego denominado SAILING (ING111762), 719 adultos infectados por el VIH que previamente habían recibido terapia antirretroviral (TAR) fueron aleatorizados para recibir dolutegravir 50 mg una vez al día o raltegravir 400 mg dos veces al día, junto con un régimen de fondo elegido por el investigador, que podía incluir hasta 2 fármacos (incluyendo al menos un fármaco completamente activo). Las características basales de los pacientes fueron las siguientes: edad media de 43 años, 32 % de sexo femenino, 50 % de raza no caucásica, 16 % coinfectados con el virus de la hepatitis B y/o C, y 46 % clasificados en categoría C según la clasificación del CDC. Todos los pacientes presentaban resistencia a al menos dos clases de fármacos TAR, y el 49 % tenía resistencia a tres clases de fármacos TAR al inicio.

Los resultados del estudio SAILING a las 48 semanas (incluyendo los resultados según las variables principales de valoración) se muestran en la Tabla 3.

Respuesta de los pacientes al tratamiento en el estudio SAILING a las 48 semanas
(algoritmo Snapshot, < 50 copias/ml)

Tabla 3

‡ Equilibrado por factores de estratificación basales.

§ 4 pacientes fueron excluidos del análisis de eficacia debido a la falta de concordancia de datos en un centro investigador.

* El puntaje genotípico de sensibilidad (GSS) se definió como el número total de medicamentos de TAR en el régimen que el virus del paciente mostró sensibilidad al inicio del estudio, basado en la prueba de resistencia genotípica.

† Otros grupos incluyeron complejo (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), todos los demás < 10.

En el estudio SAILING, a la semana 48, la supresión de la viremia (ARN VIH-1 < 50 copias/ml) en el grupo de dolutegravir (71 %) fue estadísticamente mayor (p=0,03) en comparación con el grupo de raltegravir (64 %).

Un número estadísticamente menor de pacientes presentó fracaso terapéutico asociado con el desarrollo de resistencia a dolutegravir durante el tratamiento (4/354, 1 %) en comparación con raltegravir (17/361, 5 %) (p=0,003) (para obtener información detallada, véase la sección «Resistencia in vivo»).

Pacientes con fracaso terapéutico previo que incluía el uso de un inhibidor de la integrasa (y presencia de resistencia a fármacos de la clase de inhibidores de la integrasa)

En el estudio multicéntrico, abierto, de grupo único VIKING-3 (ING112574), adultos infectados por el VIH-1 que previamente habían recibido terapia antirretroviral (TAR) con respuesta virológica insuficiente y que presentaban resistencia actual o previa a raltegravir y/o elvitegravir, recibieron dolutegravir 50 mg dos veces al día junto con un régimen de fondo ineficaz en ese momento durante 7 días, tras lo cual el tratamiento de fondo fue optimizado a partir del día 8. El estudio incluyó a 183 pacientes, de los cuales 133 presentaban resistencia a INI en el momento del cribado y 50 tenían evidencia de resistencia previa (pero no en el momento del cribado). Raltegravir/elvitegravir formaba parte del régimen actual ineficaz en 98 de los 183 pacientes (otros tenían antecedentes de tratamiento previo ineficaz). Las características basales de los pacientes fueron las siguientes: edad media de 48 años, 23 % mujeres, 29 % no de raza caucásica, y 20 % tenían infección concomitante por el virus de la hepatitis B y/o C. El recuento medio basal de linfocitos T CD4+ fue de 140 células/mm³, la duración media del tratamiento TAR previo fue de 14 años, y el 56 % de los pacientes pertenecían a la clase C según la clasificación del CDC. Al inicio del estudio, los pacientes mostraban multirresistencia a las siguientes clases de fármacos TAR: el 79 % tenía resistencia a ≥ 2 NRTI, el 75 % a ≥ 1 NNRTI y el 71 % presentaba ≥ 2 mutaciones principales asociadas con resistencia a los IP; el 62 % tenía virus no R5.

La reducción media del ARN del VIH respecto al valor basal al día 8 (punto final primario) fue de 1,4 log₁₀ copias/ml (IC del 95 %: -1,3 a -1,5 log₁₀, p<0,001). La respuesta se asoció con la vía basal de mutaciones de INI, como se muestra en la Tabla 4.

Respuesta virológica (día 8) tras 7 días de monoterapia funcional en pacientes en los que RAL/EVG formaba parte del régimen actual ineficaz, estudio VIKING-3

Tabla 4

* De 98 pacientes con RAL/EVG como parte del régimen previo fallido, 88 tenían mutaciones primarias detectables de INI al inicio del tratamiento y en el día 8 se obtuvieron muestras de plasma para evaluar el ARN del VIH.

a Incluyendo mutaciones primarias de resistencia a la integrasa: N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

b Mutaciones secundarias: G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

En pacientes sin mutaciones primarias detectadas al inicio del estudio (N=60) (es decir, RAL/EVG no formaba parte del tratamiento actualmente ineficaz), se observó una reducción de la carga viral (1,63 log10 copias/ml en el día 8).

Tras la fase de monoterapia funcional, los pacientes tuvieron la posibilidad de reoptimizar el régimen de fondo si era posible. La tasa general de respuesta a las 24 semanas de tratamiento fue del 69 % (126/183), y en general se mantuvo a las 48 semanas: 116/183 (63 %) pacientes con ARN del VIH-1 <50 copias/ml (ITT-E, algoritmo Snapshot). Tras excluir a los pacientes que interrumpieron el tratamiento por ineficacia y a aquellos con desviaciones importantes del protocolo (dosis incorrecta de dolutegravir, uso de medicamentos prohibidos), la denominada «población de respuesta virológica» (población VO), la tasa de respuesta fue del 75 % (120/161, semana 24) y del 69 % (111/160, semana 48).

La respuesta fue menor si la mutación Q148 estaba presente al inicio, y especialmente en presencia de ≥ 2 mutaciones secundarias (tabla 5). El índice fenotípico de sensibilidad global (OSS) del régimen de fondo optimizado (OBR) no se asoció con la respuesta ni a la semana 24 ni a la semana 48.

Respuesta al tratamiento según la resistencia basal, VIKING-3.

Población VO (ARN del VIH-1 < 50 copias/ml, algoritmo Snapshot)

Tabla 5

1 Solo evidencia de resistencia a inhibidores de la integrasa en la historia clínica o fenotípicamente.

2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

OSS: resistencia combinada genotípica y fenotípica (evaluación global de Monogram Biosciences).

Basándose en los datos obtenidos del estudio VIKING-3, el cambio medio en el número de linfocitos CD4+ respecto al valor basal fue de 61 células/mm³ en la semana 24 y de 110 células/mm³ en la semana 48.

En un estudio doble ciego controlado con placebo VIKING-4 (ING116529),
30 pacientes adultos infectados con VIH-1, que recibían TAR con resistencia genotípica primaria a INI durante el cribado, fueron aleatorizados para recibir dolutegravir 50 mg dos veces al día o placebo, junto con un régimen de tratamiento ineficaz en ese momento, durante 7 días, seguido de una fase abierta en la que todos los pacientes recibieron dolutegravir. Al inicio del estudio, la edad media de los pacientes fue de 49 años, el 20 % eran mujeres, el 58 % pertenecían a razas no caucásicas y el 23 % tenían coinfección por hepatitis B y/o C. El nivel medio inicial de CD4+ fue de 160 células/mm³, la duración media del tratamiento TAR previo fue de 13 años y el 63 % pertenecían a la clase C según la clasificación del CDC. Al inicio del estudio, los sujetos mostraron resistencia múltiple a clases de TAR: el 80 % presentaba ≥ 2 NRTI, el 73 % – ≥ 1 NNRTI y el 67 % – ≥ 2 mutaciones principales de IP; el 83 % tenía virus no R5. 16 de los 30 sujetos eran portadores del virus Q148 al inicio del estudio. El criterio principal de eficacia en el día 8 mostró que el dolutegravir a la dosis de 50 mg dos veces al día fue más eficaz que el placebo, con una diferencia media ajustada entre los grupos de tratamiento en el cambio respecto al valor basal del ARN del VIH-1 en plasma sanguíneo de -1,2 log₁₀ copias/ml (IC 95 %: -1,5 a -0,8 log₁₀ copias/ml, p < 0,001). Las respuestas en el día 8 en este estudio controlado con placebo fueron completamente coherentes con las respuestas observadas en el estudio VIKING-3 (sin control con placebo), incluyendo las categorías de resistencia inicial a inhibidores de la integrasa. En la semana 48, 12 de 30 (40 %) sujetos tenían ARN del VIH-1 < 50 copias/ml (ITT-E, algoritmo Snapshot).

En el análisis combinado de los estudios VIKING-3 y VIKING-4 (n=186, población VO), la proporción de sujetos con ARN del VIH < 50 copias/ml en la semana 48 fue de 123/186 (66 %). La proporción de sujetos con ARN del VIH < 50 copias/ml fue del 96/126 (76 %) en sujetos sin mutaciones Q148, del 22/41 (54 %) en sujetos con Q148 + 1 mutación secundaria y del 5/19 (26 %) en sujetos con Q148 + ≥ 2 mutaciones secundarias.

Niños

En un estudio multicéntrico, abierto, de 48 semanas, de fase I/II (P1093/ING112578), se evaluaron los parámetros farmacocinéticos, seguridad, tolerabilidad y eficacia del dolutegravir en regímenes combinados de tratamiento en niños infectados con VIH-1. Los sujetos fueron agrupados por edad y recibieron dolutegravir (70 mg: 35 mg dos veces al día, n = 1; 50 mg una vez al día, n = 5; 35 mg una vez al día, n = 6; 25 mg una vez al día, n = 8; 20 mg una vez al día, n = 3) más un régimen de fondo optimizado (RFO).

No hay datos disponibles sobre el uso en niños de la combinación dolutegravir más lamivudina como esquema de dos fármacos.

Farmacocinética.

La farmacocinética (FC) del dolutegravir es similar en personas sanas y en personas infectadas con VIH. La variabilidad de la FC del dolutegravir es baja o moderada. En estudios de fase I en voluntarios sanos, el CVb% para el AUC y la C_max osciló entre ~20 y 40 %, y la C_τ entre 30 y 65 % en todos los estudios. La variabilidad de la FC del dolutegravir fue mayor en pacientes infectados con VIH en comparación con voluntarios sanos. La variabilidad intra-paciente (CVw%) es más baja que la variabilidad inter-paciente.

Absorción

El dolutegravir se absorbe rápidamente tras la administración oral, con una T_max media de 2–3 horas tras la ingestión de la tableta.

La ingesta de alimentos aumentó el grado y ralentizó la velocidad de absorción del dolutegravir. La biodisponibilidad del dolutegravir depende de la composición de los alimentos: alimentos con bajo, medio y alto contenido graso aumentaron el AUC(0-∞) del dolutegravir en un 33 %, 41 % y 66 %, aumentaron la C_max en un 46 %, 52 % y 67 %, y prolongaron la T_max hasta 3, 4 y 5 horas, respectivamente, en comparación con las 2 horas en ayunas. Este aumento en los parámetros farmacocinéticos puede ser clínicamente relevante si el paciente presenta cierta resistencia a los fármacos de la clase de inhibidores de la integrasa. Por lo tanto, se recomienda administrarlo con alimentos a pacientes infectados con VIH que presenten resistencia a los fármacos de la clase de inhibidores de la integrasa (ver sección «Posología y forma de administración»).

No se determinó la biodisponibilidad absoluta del dolutegravir.

Distribución

El dolutegravir tiene una alta capacidad de unión (> 99 %) a las proteínas del plasma sanguíneo, según se determinó a partir de datos in vitro. El volumen aparente de distribución es de 17–20 l en pacientes infectados con VIH, según el análisis poblacional de farmacocinética. Las relaciones generales entre las concentraciones de radiactividad asociada al fármaco en sangre y plasma oscilan entre 0,441 y 0,535, lo que indica un mínimo vínculo de la radiactividad con los componentes celulares de la sangre. La fracción no unida del dolutegravir en plasma sanguíneo aumenta con niveles bajos de albúmina sérica (< 35 g/l), lo que puede observarse en pacientes con insuficiencia hepática de grado moderado.

El dolutegravir se detecta en el líquido cefalorraquídeo (LCR). En 13 pacientes previamente no tratados y actualmente estables en un régimen de dolutegravir en combinación con abacavir/lamivudina, la concentración media de dolutegravir en LCR fue de 18 ng/ml (nivel comparable con la concentración de la fracción no unida del fármaco en plasma sanguíneo y superior a la IC₅₀).

El dolutegravir se detecta en las vías genitales de hombres y mujeres. El AUC en secreciones cervico-vaginales, tejido cervical y tejido vaginal fue del 6–10 % del valor correspondiente en plasma, determinado en estado de equilibrio. El AUC en semen y tejido rectal fue del 7 % y 17 %, respectivamente, del valor correspondiente en plasma sanguíneo, determinado en estado de equilibrio.

Biotransformación

El dolutegravir se metaboliza principalmente mediante glucuronidación por la enzima UGT1A1 y, en menor medida, por la enzima CYP3A. El dolutegravir circula principalmente en plasma sanguíneo; la excreción renal de la sustancia activa sin cambios es bastante baja (< 1 % de la dosis). El 53 % de la dosis total administrada por vía oral se elimina sin cambios en las heces. No se sabe si esto está completamente o parcialmente relacionado con el fármaco no absorbido o con la excreción biliar del conjugado de glucurónido, que puede descomponerse posteriormente en el compuesto original en la luz intestinal. El 32 % de la dosis total administrada por vía oral se excreta en orina como glucurónido del dolutegravir (18,9 % de la dosis total), metabolito de N-dealquilación (3,6 % de la dosis total) y metabolito formado por oxidación en el carbono bencílico (3 % de la dosis total).

Interacción con otros medicamentos

In vitro, el dolutegravir no mostró inhibición directa o débil (IC₅₀ > 50 µM) de las enzimas del citocromo P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridín difosfato-glucuronosiltransferasas (UGT)1A1 o UGT2B7, ni de los transportadores Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 o MRP4. In vitro, el dolutegravir no induce las enzimas CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. Basándose en estos datos, no se espera que el dolutegravir afecte la farmacocinética de medicamentos que son sustratos de las principales enzimas o transportadores (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

In vitro, el dolutegravir no fue sustrato de OATP1B1, OATP1B3 ni OCT1 humano.

Eliminación

El periodo de semieliminación del dolutegravir es de ~14 horas. El aclaramiento aparente total del fármaco desde el plasma sanguíneo (CL/F) es de aproximadamente 1 l/hora en pacientes infectados con VIH, según se determinó a partir del análisis poblacional de farmacocinética.

Linealidad/no linealidad

La linealidad de la farmacocinética del dolutegravir depende de la dosis y de la forma farmacéutica. Tras la administración oral de la forma farmacéutica en tabletas, el dolutegravir muestra en general una farmacocinética no lineal, con un aumento menor que proporcional al aumento de la dosis en el contenido del fármaco en plasma sanguíneo para dosis de 2 a 100 mg; sin embargo, el aumento de la concentración de dolutegravir es proporcional a la dosis cuando se administran dosis de 25 mg a 50 mg (para tabletas). Al administrar una dosis de 50 mg dos veces al día, la concentración durante 24 horas se duplicó aproximadamente en comparación con la dosis de 50 mg una vez al día.

Relación entre farmacocinética y farmacodinámica

En un estudio aleatorizado para determinar la dosis óptima, pacientes infectados con VIH-1 recibieron dolutegravir como monoterapia (ING111521). Se demostró una acción antiviral rápida y dependiente de la dosis, con una reducción media del ARN del VIH-1 de 2,5 log₁₀ en el día 11 para la dosis de 50 mg. Esta respuesta antiviral se mantuvo durante 3–4 días tras la administración de la última dosis en el grupo que recibió 50 mg.

Poblaciones especiales

Niños

La farmacocinética del dolutegravir en 10 niños de 12 años o más, infectados con VIH-1, que recibían terapia antirretroviral, muestra que la dosis oral de 50 mg una vez al día de dolutegravir produce concentraciones comparables a las observadas en adultos que recibieron dolutegravir oralmente a 50 mg una vez al día.

Pacientes de edad avanzada

El análisis poblacional de la farmacocinética del dolutegravir utilizando datos de adultos infectados con VIH-1 mostró ausencia de impacto clínicamente relevante del envejecimiento sobre la concentración de dolutegravir.

Los datos farmacocinéticos del dolutegravir en pacientes mayores de 65 años son limitados.

Insuficiencia renal

El aclaramiento renal de la sustancia activa sin cambios es una vía secundaria de eliminación del dolutegravir. Se realizó un estudio de farmacocinética del dolutegravir en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min) y voluntarios sanos del grupo control. La concentración de dolutegravir disminuyó aproximadamente en un 40 % en pacientes con insuficiencia renal grave. El mecanismo de este fenómeno es desconocido. No se considera necesaria la ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. El dolutegravir no ha sido estudiado en pacientes sometidos a diálisis.

Insuficiencia hepática

El dolutegravir se metaboliza y elimina principalmente por vía hepática. Una dosis única de dolutegravir 50 mg se administró a 8 pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B según la escala de Child-Pugh) y a 8 voluntarios sanos del grupo control. Aunque la concentración total de dolutegravir en plasma fue similar, en pacientes con insuficiencia hepática moderada se observó un aumento de la concentración de dolutegravir no unido entre 1,5 y 2 veces en comparación con voluntarios sanos del grupo control. No se considera necesaria la ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se ha estudiado el impacto de la insuficiencia hepática grave sobre la farmacocinética del dolutegravir.

Polimorfismo de las enzimas que metabolizan el fármaco

No hay evidencia de que el polimorfismo habitual de las enzimas que metabolizan el fármaco tenga un impacto clínico significativo sobre la farmacocinética del dolutegravir. En un metaanálisis utilizando muestras de farmacogenómica recopiladas en estudios clínicos en voluntarios sanos, las personas con genotipos UGT1A1 (n=7), que determinan un metabolismo débil del dolutegravir, tuvieron un aclaramiento del dolutegravir un 32 % menor y un AUC un 46 % mayor en comparación con personas que tenían genotipos asociados con un metabolismo normal del fármaco mediante UGT1A1 (n=41).

Sexo

El análisis poblacional de FC utilizando datos combinados de farmacocinética de estudios de fase IIb y III en adultos no reveló un impacto clínicamente significativo del sexo sobre la concentración de dolutegravir.

Raza

El análisis poblacional de FC utilizando datos combinados de farmacocinética de estudios de fase IIb y III en adultos no reveló un impacto clínicamente significativo de la raza sobre la concentración de dolutegravir.

Coinfección con virus de hepatitis B o C

El análisis poblacional de farmacocinética indica que la coinfección con el virus de la hepatitis C no tiene un impacto clínicamente significativo sobre la concentración de dolutegravir. Los datos en pacientes con coinfección por el virus de la hepatitis B son limitados.

Datos de estudios preclínicos de seguridad

El dolutegravir no mostró propiedades mutagénicas o clastogénicas en ensayos in vitro en bacterias y células cultivadas de mamíferos, ni en la prueba de micronúcleos en ratas in vivo. El dolutegravir no mostró propiedades carcinogénicas en estudios prolongados en ratones y ratas.

El dolutegravir no afectó la función reproductiva de machos o hembras de rata a dosis de hasta 1000 mg/kg/día, la dosis más alta ensayada (24 veces superior a la dosis de 50 mg dos veces al día utilizada en humanos en la práctica clínica, según el parámetro AUC).

La administración oral de dolutegravir a dosis de hasta 1000 mg/kg/día del día 6 al 17 de gestación en hembras de rata preñadas no provocó efectos tóxicos en la madre ni en el feto, ni efectos teratogénicos (dosis 27 veces superior a la dosis de 50 mg dos veces al día utilizada en humanos en la práctica clínica, según el parámetro AUC).

La administración oral de dolutegravir a dosis de hasta 1000 mg/kg/día del día 8 al 18 de gestación en hembras de conejo preñadas no provocó efectos tóxicos en el feto ni efectos teratogénicos (dosis 0,40 veces superior a la dosis de 50 mg dos veces al día utilizada en humanos en la práctica clínica, según el parámetro AUC). En conejos, se observaron efectos tóxicos en la madre (disminución del consumo de alimento, escasa o ausente defecación/diuresis, disminución del aumento de peso corporal) a la dosis de 1000 mg/kg (0,40 veces superior a la dosis de 50 mg dos veces al día utilizada en humanos en la práctica clínica, según el parámetro AUC).

El impacto del tratamiento diario prolongado con dosis altas de dolutegravir se evaluó en estudios de toxicidad con dosis repetidas mediante administración oral en ratas (hasta 26 semanas) y monos (hasta 38 semanas). En ratas y monos, el efecto principal del dolutegravir a dosis que producen exposición sistémica y que son aproximadamente 21 y 0,82 veces superiores, respectivamente, a la dosis clínicamente utilizada en humanos de 50 mg dos veces al día (según el parámetro AUC), se asoció con alteraciones en la tolerancia gastrointestinal o irritación del tracto gastrointestinal. Dado que las alteraciones en la tolerancia gastrointestinal (GI) están relacionadas con la administración local de la sustancia activa, las unidades de medida mg/kg o mg/m² son unidades adecuadas para los parámetros de seguridad en esta toxicidad. Las alteraciones en la tolerancia GI en monos ocurrieron a una dosis 15 veces superior a la dosis equivalente en humanos expresada en mg/kg (considerando un humano de 50 kg de peso corporal) y 5 veces superior a la dosis equivalente en humanos expresada en mg/m², para la dosis terapéutica de 50 mg dos veces al día.

Características clínicas.

Indicaciones.

Dolutegravir está indicado en combinación con otros medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de adultos y niños a partir de 12 años de edad infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Uso concomitante con medicamentos con un estrecho margen terapéutico que sean sustratos del transportador de catiónes orgánicos 2 (OCT2), incluyendo, sin limitarse a, fampridina (también conocida como dalfampridina) (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo.

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética de dolutegravir.

En caso de resistencia a medicamentos de la clase de inhibidores de la integrasa, debe evitarse cualquier factor que reduzca la concentración de dolutegravir.

Dolutegravir se elimina principalmente por metabolismo mediado por la enzima UGT1A1. Dolutegravir también es sustrato de UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp y BCRP (proteína de resistencia del cáncer de mama); por lo tanto, los medicamentos que inducen estas enzimas pueden reducir la concentración plasmática de dolutegravir y disminuir su efecto terapéutico (ver tabla 6). La administración concomitante de dolutegravir con otros medicamentos que inhiben estas enzimas puede aumentar la concentración plasmática de dolutegravir (ver tabla 6).

La absorción de dolutegravir se reduce con ciertos medicamentos antiácidos (ver tabla 6).

Efecto de dolutegravir sobre la farmacocinética de otros medicamentos

In vivo, dolutegravir no afecta al midazolam – sustrato de detección de CYP3A4. Según datos in vivo e in vitro, no se espera que dolutegravir afecte la farmacocinética de medicamentos que sean sustratos de cualquier enzima o transportador principales, tales como CYP3A4, CYP2C9 y P-gp.

In vitro, dolutegravir inhibe la proteína renal – transportador de catiónes orgánicos 2 (OCT2) y el transportador múltiple de medicamentos y de toxinas de extrusión 1 (MATE-1). In vivo, en pacientes se ha observado una reducción del aclaramiento de creatinina entre 10–14 % (la fracción secretora depende del transportador OCT2 y MATE-1). In vivo, dolutegravir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos cuya eliminación dependa de OCT2 o MATE-1 (como fampridina (también conocida como dalfampridina), metformina) (ver tabla 6).

In vitro, dolutegravir inhibe los transportadores renales de captación de sustratos, los transportadores de aniones orgánicos OAT1 y OAT3. Dado el escaso efecto del sustrato tenofovir sobre la farmacocinética de OAT in vivo, es poco probable la inhibición de OAT1 in vivo. La inhibición de OAT3 no ha sido estudiada in vivo. Dolutegravir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos cuya eliminación dependa de OAT3.

Las interacciones establecidas y potenciales con ciertos medicamentos antirretrovirales y otros fármacos se enumeran en la tabla 6, donde el aumento se indica con el símbolo ↑, la disminución con ↓, la ausencia de cambios con ↔, el área bajo la curva de concentración-tiempo con AUC, la concentración máxima registrada con Cmax y la concentración al final del período de dosificación con Cτ.

Interacciones entre medicamentos

Tabla 6

Niños.

Los estudios de interacción se realizaron únicamente en adultos.

Características de uso.

Aunque se ha demostrado que la supresión eficaz del virus mediante fármacos antirretrovirales reduce significativamente el riesgo de transmisión sexual, no puede descartarse completamente el riesgo residual. Deben adoptarse medidas preventivas para evitar la transmisión del virus, de acuerdo con las recomendaciones nacionales.

Resistencia a los inhibidores de la integrasa, motivo de especial preocupación.

Al tomar la decisión de utilizar dolutegravir en caso de resistencia a los inhibidores de la integrasa, debe tenerse en cuenta que la actividad de dolutegravir se reduce significativamente en pacientes infectados con cepas virales que presentan mutaciones secundarias Q148 + ≥ 2 de G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (véase la sección «Farmacodinamia»). No está claro en qué medida dolutegravir proporciona eficacia adicional en presencia de esta resistencia a los inhibidores de la integrasa.

Reacciones de hipersensibilidad.

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad durante el tratamiento con dolutegravir, caracterizadas por erupciones cutáneas, alteraciones sistémicas y, en ocasiones, disfunción orgánica, incluyendo reacciones graves hepáticas. Dolutegravir y otros medicamentos que puedan provocar sospecha de reacciones de hipersensibilidad deben suspenderse inmediatamente si aparecen signos o síntomas de hipersensibilidad (incluyendo erupciones graves o erupciones acompañadas de aumento de enzimas hepáticas, fiebre, malestar general, fatiga, dolor muscular o articular, formación de ampollas, lesiones en la boca, conjuntivitis, edema facial, eosinofilia, angioedema, sin limitarse a estos). Debe controlarse el estado clínico, incluyendo análisis de transaminasas hepáticas y bilirrubina. La demora en la suspensión del tratamiento con dolutegravir u otros principios activos sospechosos tras la aparición de una reacción de hipersensibilidad puede provocar una reacción alérgica potencialmente mortal.

Síndrome de reactivación inmune.

En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave en el momento de iniciar la terapia antirretroviral combinada (TARV), puede ocurrir una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales, provocando manifestaciones clínicas graves o empeoramiento de los síntomas. Estas reacciones generalmente se observan durante las primeras semanas o meses tras iniciar la TARV. Ejemplos típicos incluyen retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o focales y neumonía por Pneumocystis jirovecii. Cualquier síntoma inflamatorio debe evaluarse y, si es necesario, iniciarse el tratamiento. También se han notificado enfermedades autoinmunes (como la enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune) que surgen durante la recuperación inmunitaria. Sin embargo, el momento de aparición de estas enfermedades es más variable, y estos fenómenos pueden ocurrir varios meses después del inicio del tratamiento.

En algunos pacientes con infección concomitante por el virus de la hepatitis B y/o C, se ha observado un aumento de los parámetros bioquímicos de función hepática al comienzo del tratamiento con dolutegravir.

Se recomienda el control de los parámetros bioquímicos de función hepática en pacientes con infección concomitante por el virus de la hepatitis B y/o C. Especial precaución es necesaria al iniciar y mantener un tratamiento eficaz contra la hepatitis B (según las guías de tratamiento), cuando se inicia un tratamiento basado en dolutegravir en pacientes con infección concomitante por el virus de la hepatitis B (véase la sección «Reacciones adversas»).

Infecciones oportunistas.

Debe advertirse a los pacientes de que dolutegravir o cualquier otro fármaco antirretroviral no cura la infección por el VIH, y de que pueden desarrollar infecciones oportunistas y otras complicaciones asociadas al VIH. Por lo tanto, los pacientes deben permanecer bajo estrecha vigilancia clínica por médicos con experiencia en el tratamiento de enfermedades asociadas al VIH.

Interacciones medicamentosas.

En pacientes con resistencia a los inhibidores de la integrasa, deben evitarse factores que reduzcan el efecto de dolutegravir. Estos factores incluyen la administración concomitante de medicamentos que disminuyen la concentración de dolutegravir (como antiácidos que contienen magnesio/aluminio, suplementos dietéticos con hierro y calcio, polivitamínicos, estimulantes, etravirina (sin inhibidores de proteasa potenciados), tipranavir/ritonavir, rifampicina, hipérico y ciertos antiepilépticos) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Dolutegravir aumenta la concentración de metformina. Puede ser necesaria la ajuste de la dosis de metformina al inicio y al finalizar el tratamiento combinado con dolutegravir para mantener el control glucémico (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La metformina se elimina por los riñones, por lo que es importante controlar la función renal durante el tratamiento combinado con dolutegravir. La combinación de estos fármacos puede aumentar el riesgo de acidosis láctica en pacientes con insuficiencia renal moderada (estadio 3a, aclaramiento de creatinina [CrCl] 45–59 ml/min), por lo que se recomienda especial atención. El médico debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de metformina.

Osteonecrosis.

Aunque la etiología de la osteonecrosis se considera multifactorial (incluyendo el uso de corticosteroides, bifosfonatos, consumo de alcohol, inmunosupresión grave e índice de masa corporal elevado), se han notificado casos de esta enfermedad en pacientes con infección por el VIH en estadio avanzado y/o con exposición prolongada a la TARV. Debe advertirse a los pacientes que consulten a su médico si experimentan rigidez, dolor o dificultad para mover las articulaciones.

Masa corporal y parámetros metabólicos.

Durante la terapia antirretroviral puede producirse un aumento de la masa corporal y niveles elevados de lípidos y glucosa en sangre. Estos cambios pueden estar parcialmente relacionados con el control de la enfermedad y con cambios en el estilo de vida. En cuanto al aumento de los lípidos, en algunos casos se ha demostrado un efecto del tratamiento, aunque no hay pruebas concluyentes de una relación directa entre el aumento de peso y el tratamiento. El control de los niveles de lípidos y glucosa en sangre debe realizarse según las recomendaciones para el tratamiento del VIH. Los trastornos del metabolismo lipídico deben tratarse según las necesidades clínicas.

Lamivudina y dolutegravir.

En dos estudios aleatorizados y doble ciego grandes, GEMINI 1 y GEMINI 2 (véase la sección «Propiedades farmacológicas»), se evaluó un régimen de dos componentes con dolutegravir 50 mg una vez al día y lamivudina 300 mg una vez al día. Este régimen está indicado únicamente para el tratamiento de la infección por el VIH-1 en ausencia de resistencia conocida o sospechada a los inhibidores de la integrasa o a lamivudina.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil.

A las mujeres en edad fértil debe informárseles sobre el riesgo potencial de defectos del tubo neural antes de iniciar el tratamiento con dolutegravir (véase más abajo) y advertírseles sobre la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos eficaces.

Si una mujer planea quedar embarazada, deben evaluarse los beneficios y riesgos del tratamiento con dolutegravir.

Embarazo.

En un estudio de vigilancia de resultados de natalidad en Botsuana, se observó un ligero aumento de defectos del tubo neural: se registraron 7 casos de defectos del tubo neural entre 3591 nacimientos (0,19 %; IC 95 %: 0,09 %, 0,40 %) en madres que siguieron un régimen de tratamiento que incluía dolutegravir desde el momento de la concepción, en comparación con 21 casos entre 19.361 partos (0,11 %; IC 95 %: 0,07 %, 0,17 %) en madres que siguieron un régimen sin dolutegravir desde la concepción.

En el mismo estudio, dos recién nacidos cuyas madres tomaron dolutegravir durante el embarazo tuvieron defectos del tubo neural entre 4448 nacimientos (0,04 %), en comparación con cinco casos entre 6748 nacimientos (0,07 %) en madres que siguieron un régimen sin dolutegravir.

La frecuencia de defectos del tubo neural en la población general oscila entre 0,5 y 1 caso por cada 1000 nacidos (0,05-0,1 %). La mayoría de los defectos del tubo neural ocurren durante las primeras 4 semanas del desarrollo embrionario tras la concepción (aproximadamente a las 6 semanas tras la última menstruación). Si se confirma el embarazo durante el primer trimestre mientras se está tratando con dolutegravir, deben evaluarse los beneficios y riesgos del tratamiento y considerarse la posibilidad de cambiar a otro régimen antirretroviral, teniendo en cuenta la edad gestacional y el período crítico de desarrollo del defecto del tubo neural.

Los datos analizados del registro de uso de medicamentos antirretrovirales durante el embarazo (Antiretroviral Pregnancy Registry) no indican un riesgo aumentado de malformaciones mayores en más de 600 mujeres que tomaron dolutegravir durante el embarazo. Sin embargo, estos datos son insuficientes para resolver la cuestión del riesgo de defectos del tubo neural.

En estudios de toxicidad reproductiva en animales, no se observaron efectos adversos sobre el desarrollo fetal, incluyendo defectos del tubo neural. Dolutegravir atraviesa la placenta en animales.

Más de 1000 resultados del uso de dolutegravir en mujeres durante el segundo y tercer trimestre indican ausencia de riesgo aumentado de toxicidad feto/neonatal. Dolutegravir puede usarse durante el segundo y tercer trimestre del embarazo solo si el beneficio esperado para la mujer supera el riesgo potencial para el feto.

Lactancia.

Dolutegravir se excreta en la leche materna humana en pequeñas cantidades.

La información sobre el efecto de dolutegravir en recién nacidos/lactantes es insuficiente.

A las mujeres infectadas por el VIH no se les recomienda amamantar bajo ninguna circunstancia, con el fin de evitar la transmisión del VIH.

Función reproductiva.

No existen datos sobre el efecto de dolutegravir sobre la función reproductiva en hombres y mujeres. Los estudios en animales no mostraron efecto de dolutegravir sobre la función reproductiva de machos ni hembras.

Efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios que evalúen el efecto de dolutegravir sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, debe informarse a los pacientes sobre la posibilidad de mareos durante el tratamiento con dolutegravir. Debe tenerse en cuenta el estado clínico del paciente y el perfil de reacciones adversas al tomar decisiones sobre su capacidad para conducir o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Dolutegravir debe ser prescrito por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Dosis.

Adultos.

Pacientes infectados por VIH-1, sin resistencia documentada o clínicamente sospechada a los medicamentos de la clase de inhibidores de la integrasa.

La dosis recomendada de dolutegravir es de 50 mg (un comprimido) por vía oral una vez al día.

Dolutegravir puede administrarse dos veces al día cuando se utiliza concomitantemente con ciertos medicamentos (tales como efavirenz, nevirapina, tipranavir/ritonavir o rifampicina) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes infectados por VIH-1 con resistencia a los medicamentos de la clase de inhibidores de la integrasa (documentada o clínicamente sospechada).

La dosis recomendada de dolutegravir es de 50 mg (un comprimido) dos veces al día. Al tomar la decisión de utilizar dolutegravir en estos pacientes, debe considerarse la resistencia a los inhibidores de la integrasa (véase el apartado «Farmacodinámica»).

Dosis olvidada.

Si el paciente olvida tomar una dosis de Dolutegravir, debe tomarla tan pronto como sea posible, siempre que la siguiente dosis no deba tomarse dentro de las próximas 4 horas. Si la siguiente dosis debe tomarse dentro de las próximas 4 horas, el paciente no debe tomar la dosis olvidada y debe continuar con su horario habitual de dosificación.

Niños a partir de 12 años.

Para niños (de 12 a 17 años de edad, con un peso corporal de al menos 40 kg) infectados por VIH-1 y sin resistencia a los medicamentos de la clase de inhibidores de la integrasa, la dosis recomendada de dolutegravir es de 50 mg una vez al día.

Pacientes de edad avanzada.

Hay una cantidad limitada de datos sobre el uso de dolutegravir en pacientes de 65 años o más. No existen evidencias de que los pacientes de edad avanzada requieran una dosis diferente a la de los adultos más jóvenes (véase el apartado «Farmacocinética»).

Insuficiencia renal.

No es necesaria la ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave (aclaramiento de creatinina Cl_cr < 30 ml/min, no en diálisis). No existen datos en pacientes en diálisis, aunque no se espera que haya diferencias farmacocinéticas en esta población (véase el apartado «Farmacocinética»).

Insuficiencia hepática.

No es necesaria la ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clase A o B según la escala de Child-Pugh). No existen datos en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según la escala de Child-Pugh); por lo tanto, dolutegravir debe usarse con precaución en estos pacientes (véase el apartado «Farmacocinética»).

Vía de administración.

Vía oral.

Dolutegravir puede administrarse independientemente de las comidas (véase el apartado «Farmacocinética»). Si existe resistencia a los medicamentos de la clase de inhibidores de la integrasa, Dolutegravir debe administrarse junto con las comidas para aumentar su efecto (especialmente en pacientes con mutaciones Q148) (véase el apartado «Farmacocinética»).

Niños.

El medicamento está indicado para su uso en niños a partir de 12 años. No se ha estudiado la seguridad y eficacia de Dolutegravir en niños menores de 12 años o con un peso corporal inferior a 40 kg. En caso de resistencia a los inhibidores de la integrasa, no hay suficientes datos para recomendar el uso de Dolutegravir en niños.

Sobredosis.

Actualmente, la experiencia con sobredosis de dolutegravir es limitada.

Basado en la experiencia limitada con dosis únicas altas (hasta 250 mg en voluntarios sanos), no se han observado síntomas ni signos adicionales distintos de los indicados como reacciones adversas. Si fuera necesario, el tratamiento adicional debe realizarse de acuerdo con las indicaciones clínicas o según las recomendaciones del centro nacional de toxicología. No existe un tratamiento específico para la sobredosis con dolutegravir. En caso de sobredosis, el paciente debe recibir tratamiento sintomático con el control adecuado, si fuera necesario. Dado que dolutegravir se une en gran medida a las proteínas plasmáticas, es poco probable que sea eliminado significativamente mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Perfil de seguridad general.

La reacción adversa más grave observada en algunos pacientes fue una reacción de hipersensibilidad que incluyó erupción cutánea y afectación hepática grave (ver sección «Advertencias y precauciones especiales de uso»). Las reacciones adversas que se presentaron con mayor frecuencia durante el tratamiento fueron náuseas (13 %), diarrea (18 %) y cefalea (13 %).

Lista de reacciones adversas.

Las reacciones adversas consideradas posiblemente relacionadas con el uso de dolutegravir se enumeran por órganos y sistemas afectados, clases de órganos y frecuencia absoluta de aparición. La frecuencia de aparición se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000).

Tabla 7

*Véase más abajo en la sección «Algunas reacciones adversas».

** - en combinación con elevación de transaminasas

Algunas reacciones adversas

Cambios en los parámetros de los análisis bioquímicos de laboratorio

El aumento del nivel sérico de creatinina ocurrió durante la primera semana de tratamiento con dolutegravir y se mantuvo durante 48 semanas. Tras 48 semanas de tratamiento, la desviación media respecto al valor basal fue de 9,96 µmol/l. El aumento del nivel de creatinina fue similar con diferentes regímenes de fondo. Estos cambios no se consideran clínicamente significativos, ya que no reflejan alteraciones en la tasa de filtración glomerular.

Infección concomitante por virus de la hepatitis B o C

En los estudios de fase III se permitió la inclusión de pacientes con infección concomitante por virus de la hepatitis B y/o C, siempre que los parámetros bioquímicos basales de función hepática no superaran más de cinco veces el límite superior de la normalidad (LSN). En general, el perfil de seguridad en pacientes con infección concomitante por virus de la hepatitis B y/o C fue similar al perfil de seguridad en pacientes sin infección concomitante por virus de la hepatitis B o C, aunque los valores anormales de AST y ALT fueron más elevados en el subgrupo con infección concomitante por virus de la hepatitis B y/o C en todos los grupos de tratamiento. Se observó un aumento de los parámetros bioquímicos de función hepática, correspondiente a un síndrome de reactivación inmune, en algunos pacientes con infección concomitante por virus de la hepatitis B y/o C al inicio del tratamiento con dolutegravir, especialmente en aquellos en quienes se había suspendido el tratamiento contra la hepatitis B (véase la sección «Precauciones de uso»).

Síndrome de reconstitución inmune

En pacientes infectados por VIH con inmunodeficiencia grave al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TARV), puede presentarse una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales. También se han notificado enfermedades autoinmunes (como la enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune); sin embargo, el momento de aparición notificado es más variable, y estos fenómenos pueden ocurrir varios meses después del inicio del tratamiento (véase la sección «Precauciones de uso»).

Parámetros metabólicos

Durante la terapia antirretroviral puede producirse un aumento de la masa corporal, así como de los niveles de lípidos y glucosa en sangre (véase la sección «Precauciones de uso»).

Niños

Con base en datos limitados en niños a partir de 12 años de edad con un peso corporal de al menos 40 kg, no se han detectado tipos adicionales de reacciones adversas distintas de las observadas en adultos.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C, en un lugar protegido de la humedad y fuera del alcance de los niños.

Envase.

30 o 90 comprimidos recubiertos con película en un frasco de polietileno de alta densidad.

30 o 90 comprimidos recubiertos con película en un frasco de polietileno de alta densidad. Un frasco por envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

San Pharmaceuticals Industries Limited.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Pueblo de Ganguwala, Paonta Sahib, Distrito de Sirmour, Himachal Pradesh 173025, India.

V. Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh 173025, India.