Dolutegravir

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU DOŁUTEGRWIR (DOLUTEGRAVIR)

Skład:

substancja czynna: dolutegravir;

1 tabletka zawiera dolutegravir (w formie sodu dolutegraviru) odpowiadający dolutegravirowi 50 mg;

substancje pomocnicze: manitol, celuloza mikrokryształyczna, povidon, skrobiopochodny sodu glikolian, sodu stearylofumaran, talk, stearynian magnezu;

otoczka tabletu: Opadry II 85F565260 brązowy (alkohol poliwinylowy, ditlenek tytanu (E 171), makrogol, talk, żelazo tlenek żółty (E 172), żelazo tlenek czerwony (E 172)).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki powlekane, od jasnobrązowego do brązowego koloru, w kształcie kapsułkowym, z oznaczeniem „RL75” po jednej stronie i linia podziału po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwwirusowe do stosowania systemowego. Leki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim. Inne leki przeciwwirusowe. Dolutegravir. Kod ATX J05A X12.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Dolutegravir hamuje HIV-integrazę, wiążąc się z aktywnym centrum enzymu integracji i blokując etap integracji retrowirusowego DNA (dezoksyrybonukleinowego), który jest kluczowy dla cyklu replikacji wirusa HIV (ludzkiego wirusa niedoboru odporności).

Oddziaływanie przeciwwirusowe w kombinacji z innymi lekami przeciwwirusowymi.

Nie zaobserwowano żadnego efektu antagonizmu in vitro przy stosowaniu dolutegraviru z innymi badanymi lekami przeciwwirusowymi: stavudydyną, abakawirem, efawirenzem, nevirapinem, lopinawirem, amprenawirem, enfuwertydem, marawirokiem i raltegravirem. Ponadto nie zaobserwowano żadnych efektów antagonizmu dla dolutegraviru i adefoviru, a rybawiryna nie wywierała widocznego wpływu na działanie dolutegraviru.

Wpływ surowicy ludzkiej.

W 100% surowicy ludzkiej zaobserwowano średnio 75-krotne zmiany IC (stężenia hamującego), w wyniku czego IC90 skorygowane z uwzględnieniem wiązania z białkami wynosiło

0,064 μg/ml.

Odporność.

Odporność in vitro.

Do badań rozwoju oporności in vitro wykorzystywano sekwencyjne przeszczepy. Przy użyciu laboratoryjnego szczepu HIV III, podczas przeszczepów trwających 112 dni, mutacje pojawiały się powoli, z substytucjami w pozycjach S153Y i F, co prowadziło do maksymalnej zmiany wrażliwości równej 4 (zakres 2–4). Te mutacje nie występowały u pacjentów leczonych dolutegravirem w badaniach klinicznych. U szczepu NL432 zaobserwowano mutacje E92Q (FC 3) oraz G193E (a także FC 3). Mutacja E92Q występowała u pacjentów z wcześniejszą opornością na raltegravir, którzy następnie otrzymywali dolutegravir (zakwalifikowana jako mutacja wtórna dla dolutegraviru).

W dalszych eksperymentach z udziałem kultur podtypu B mutacja R263K występowała we wszystkich pięciu kulturach (po 20 tygodniach i później). W kulturach podtypu C (n=2) oraz A/G (n=2) substytucja integrazy R263K odnotowana została w jednej kulturze, a G118R – w dwóch kulturach. O mutacji R263K donoszono u dwóch pacjentów leczonych terapią przeciwwirusową, którzy nie otrzymywali inhibitorów integracji (INI) z podtypami B i C, bez wpływu na wrażliwość na dolutegravir in vitro. Mutacja G118R obniżała wrażliwość na dolutegravir w mutantaх kierowanych do miejsca (FC 10), ale nie występowała u pacjentów leczonych dolutegravirem w programie fazy III.

Pierwotne mutacje dla raltegraviru/elvitegraviru (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q oraz T66I) nie wpływały na wrażliwość in vitro na dolutegravir jako pojedyncze mutacje. Jeśli mutacje zakwalifikowane jako wtórne, związane z inhibitorem integracji (dla raltegraviru/elvitegraviru), dodawano do tych mutacji pierwotnych w eksperymencie z mutantaми kierowanymi do miejsca, wrażliwość na dolutegravir pozostawała niezmieniona (FC < 2 w porównaniu z typem „dzikim”), z wyjątkiem przypadków mutacji Q148, w których w kombinacjach z znanymi mutacjami wtórnymi obserwowano wartość FC na poziomie 5–10 lub wyższym. Wpływ mutacji Q148 został również potwierdzony w eksperymentach z przeszczepami z mutantaми kierowanymi do miejsca. W sekwencyjnym przeszczepie z szczepem NL432, począwszy od mutanta kierowanego do miejsca z ukrytymi mutacjami N155H lub E92Q, nie obserwowano oporności (wartość FC nie zmieniała się, pozostając bliska 1). Z drugiej strony, począwszy od mutanta kierowanego do miejsca z ukrytymi mutacjami Q148H (FC 1), zaobserwowano różnorodność mutacji wtórnych z dalszym wzrostem wartości FC do poziomu > 10.

Nie określono klinicznie istotnego znaczenia fenotypu (FC w porównaniu z typem „dzikim”); oporność genotypowa była lepszym wskaźnikiem prognostycznym wyniku.

705 kultur opornych na raltegravir analizowano pod kątem wrażliwości na dolutegravir. Dolutegravir wykazywał wartość FC ≤ 10 u 94% z 705 kultur klinicznych.

Odporność in vivo.

U pacjentów wcześniej nieleczonych, którzy otrzymywali dolutegravir w połączeniu z dwoma nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI) w fazie IIb i III, nie zaobserwowano rozwoju oporności na leki z klasy inhibitorów integracji ani na leki z klasy NRTI (n=1118, obserwacja przez 48–96 tygodni). U pacjentów wcześniej nieleczonych, którzy przyjmowali dolutegravir + lamiwudynę w badaniach GEMINI przez 96 tygodni (n=716), nie obserwowano rozwoju oporności na klasy integrazy ani na klasy NRTI.

U pacjentów z wcześniejszą nieudaną terapią, którzy nie otrzymywali leków z klasy inhibitorów integracji (badanie SAILING), zmiany integrazy odnotowano u 4 z 354 pacjentów (obserwacja przez 48 tygodni), którzy otrzymywali dolutegravir w kombinacji z reżimem tła (RT) wybranym przez badacza. Spośród tych czterech pacjentów dwoje miało unikalną substytucję integrazy R263K z maksymalną wartością FC 1,93, jeden miał polimorficzną substytucję integrazy V151V/I z maksymalną wartością FC 0,92, a u kolejnego pacjenta stwierdzono wcześniej istniejące mutacje integrazy, przy czym uważano, że wcześniej otrzymywał inhibitory integracji lub był zakażony wirusem opornym na inhibitory integracji. Mutacja R263K została również wyizolowana in vitro (patrz wyżej).

W przypadku istniejącej oporności na leki z klasy inhibitorów integracji (badanie VIKING-3), po 24 tygodniach u 32 pacjentów (wszyscy otrzymywali dolutegravir w dawce 50 mg dwa razy dziennie + zoptymalizowane leki tła) z niepowodzeniem wirusologicznym zdefiniowanym protokołem (PDVF), wyizolowano następujące mutacje z parzystymi genotypami: L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4), N155H (n=1) oraz E157E/Q (n=1). Odporność na inhibitory integracji, która rozwinęła się w trakcie leczenia, pojawia się zazwyczaj u pacjentów z mutacją Q148 w wywiadzie (poziom podstawowy lub kontrola historyczna). U pięciu innych pacjentów stwierdzono PDVF między 24 a 28 tygodniem, a u

dwóch z tych pięciu zaobserwowano mutacje, które pojawiły się w trakcie leczenia. Mutacje, które pojawiły się w trakcie leczenia, lub kombinacje mutacji: L74I (n=1), N155H (n=2).

W badaniu VIKING-4 stosowano dolutegravir (wraz z zoptymalizowanym leczeniem tła) u podmiotów z pierwotną genotypową opornością na inhibitory integracji, wykrytą podczas skriningu 30 podmiotów. Zaobserwowano te same mutacje, które pojawiły się w trakcie leczenia, co w badaniu VIKING-3.

Wpływ na elektrokardiogram.

Po podaniu dawki przekraczającej zalecaną dawkę dolutegraviru około trzykrotnie, nie zaobserwowano wpływu na interwał QT.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo.

Pacjenci wcześniej nieleczoni

Skuteczność dolutegraviru u pacjentów zakażonych HIV, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia, opiera się na analizie danych uzyskanych po 96 tygodniach z dwóch randomizowanych międzynarodowych podwójnie ślepych badań kontrolowanych aktywną substancją (SPRING-2 (ING113086) oraz SINGLE [ING114467]), a także potwierdzona danymi z

96-tygodniowego otwartego randomizowanego badania kontrolowanego aktywnie FLAMINGO (ING114915) oraz dodatkowymi danymi z otwartej fazy SINGLE do 144 tygodnia. Skuteczność dolutegraviru w połączeniu z lamiwudyną u dorosłych potwierdzają dane 96-tygodniowego badania, uzyskane z dwóch 148-tygodniowych randomizowanych, wieloośrodkowych, podwójnie ślepych badań braku mniejszej skuteczności GEMINI-1 (204861) oraz GEMINI-2 (205543).

W badaniu SPRING-2 zrandomizowano 822 dorosłych pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę dolutegraviru 50 mg raz dziennie lub raltegraviru (RAL) 400 mg dwa razy dziennie. Oba leki stosowano z ABC/3TC lub TDF/FTC. Dane wyjściowe pacjentów były następujące: średni wiek wynosił 36 lat, 14% pacjentów stanowiły kobiety,

15% – osoby spoza rasy europejskiej, 11% pacjentów było jednoczesnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby B i/lub C, a 2% należało do klasy C według klasyfikacji CDC (Centrum Kontroli i Profilaktyki Chorób USA). Te cechy były podobne w grupach leczenia.

W badaniu SINGLE zrandomizowano 833 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę dolutegraviru 50 mg raz dziennie z ustaloną kombinacją abakawiru-lamivudyny (DTG + ABC/3TC) lub otrzymywali ustaloną kombinację efawirenzu-tenofoviru-emtrycytabiny (EFV/TDF/FTC). Dane wyjściowe pacjentów były następujące: średni wiek wynosił 35 lat, 16% pacjentów stanowiły kobiety, 32% – osoby spoza rasy europejskiej, 7% pacjentów było jednoczesnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby C, a 4% należało do klasy C według klasyfikacji CDC. Te cechy były podobne w grupach leczenia.

Pierwotne punkty końcowe oraz inne wyniki badań SPRING-2 i SINGLE po 48 tygodniach (w tym wyniki dotyczące głównych zmiennych niezależnych) przedstawiono w tabeli 1.

Odpowiedź pacjentów na leczenie w badaniach SPRING-2 i SINGLE po 48 tygodniach (algorytm Snapshot, < 50 kopii/ml)

Tabela 1

* Zrównoważone dla czynników wyjściowych warstwowania.

† Obejmuje pacjentów, którzy zmienili RTAL na nową klasę leków lub zmienili RTAL niedozwoloną protokołem, lub z powodu braku skuteczności do 48 tygodnia (tylko badanie SPRING-2), a także pacjentów, którzy przerwali leczenie do 48 tygodnia z powodu braku lub utraty skuteczności oraz pacjentów, którzy mieli ≥ 50 kopii w oknie 48-tygodniowym.

‡ Zrównoważona średnia różnica między grupami leczenia była istotna statystycznie (p < 0,001).

Dolutegravir nie ustępował raltegraviru w 48. tygodniu, a w badaniu SINGLE dolutegravir + ABC/3TC wykazywał lepszą skuteczność niż efawirenz/TDF/FTC (p=0,003), zob. tabela 1. W badaniu SINGLE średnia czasu do supresji wirusa była krótsza u pacjentów leczonych dolutegravirem (28 vs. 84 dni, p < 0,0001; analiza była wcześniej ustalona i skorygowana pod kątem wielokrotności).

W 96. tygodniu wyniki były zgodne z uzyskanymi w 48. tygodniu. Dolutegravir w badaniu SPRING-2 nie ustępował raltegraviru (supresja wirusa u 81 % vs. 76 % pacjentów) oraz ze średnią zmianą liczby limfocytów CD4 276 vs. 264 komórek/mm³ odpowiednio. W badaniu SINGLE dolutegravir + ABC/3TC nadal wykazywał lepsze wyniki niż EFV/TDF/FTC (supresja wirusa u 80 % vs. 72 %, różnica w leczeniu 8,0 % (2,3; 13,8), p=0,006) ze skorygowaną średnią zmianą liczby limfocytów CD4 325 vs. 281 komórek/mm³ odpowiednio.

W 144. tygodniu w otwartej fazie badania SINGLE utrzymywało się wirusologiczne podożnienie: w grupie dolutegravir + ABC/3TC wynosiło 71 % i było wyższe niż w grupie EFV/TDF/FTC (63 %), różnica w leczeniu wyniosła 8,3 (2,0; 14,6).

W otwartym, randomizowanym, aktywnie kontrolowanym badaniu FLAMINGO (ING114915) 484 dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1, którzy nie otrzymywali dotąd terapii przeciwwirusowej, otrzymywało jedną dawkę albo dolutegraviru 50 mg raz dziennie (n=242), albo darunawir/rytonawir (DRV/r) 800 mg/100 mg raz dziennie (n=242), w obu przypadkach w połączeniu z ABC/3TC lub TDF/FTC. Na początku średnia wieku pacjentów wynosiła 34 lata, 15 % stanowiły kobiety, 28 % to osoby nieeuropejskiej rasy, 10 % było zakażonych wirusem zapalenia wątroby B z jednoczesnym lub oddzielnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby C, a 3 % należało do klasy C według klasyfikacji CDC; te cechy były podobne w grupach leczenia. Supresja wirusologiczna (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) w grupie dolutegraviru (90 %) była wyższa niż w grupie DRV/r (83 %) w 48. tygodniu badania. Skorygowana różnica w proporcjach oraz 95 % CI wyniosła 7,1 % (0,9; 13,2), p=0,025. W 96. tygodniu podożnienie wirusologiczne w grupie dolutegraviru (80 %) było wyższe niż w grupie DRV/r (68 %), różnica w leczeniu [DTG-(DRV+RTV)] wyniosła: 12,4 %; 95 % CI: [4,7; 20,2].

W identycznych, 148-tygodniowych, randomizowanych, podwójnie ślepych badaniach GEMINI-1 (204861) oraz GEMINI-2 (205543) 1433 dorosłych zakażonych HIV-1, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii przeciwwirusowej, podzielono losowo na dwie grupy: grupę z dwuskładnikowym schematem leczenia obejmującym dolutegravir 50 mg plus lamiwudyna 300 mg raz dziennie, lub grupę z trójskładnikowym schematem leczenia obejmującym dolutegravir 50 mg raz dziennie wraz z ustaloną dawką tenofovir/emtrycytabin (TDF/FTC). Do badań zakwalifikowano osoby, u których w czasie skriningu stwierdzono poziom RNA HIV-1 w osoczu od 1000 kopii/ml do ≤ 500 000 kopii/ml. W momencie włączenia do badań w analizie połączonej średni wiek pacjentów wynosił 33 lata, wśród nich 15 % stanowiły kobiety, 31 % – osoby nieeuropejskiej rasy, u 6 % stwierdzono coinfekcję wirusem zapalenia wątroby C, a u 9 % – stadium 3 choroby według klasyfikacji CDC. Mniej więcej jedna trzecia pacjentów była zakażona nie-B podtypami HIV; te cechy były podobne w grupach otrzymujących różne leczenia. W 48. tygodniu supresja wiremii (RNA HIV-1 <50 kopii/ml) w grupie pacjentów przyjmujących dolutegravir plus lamiwudynę była nie gorsza niż w grupie pacjentów przyjmujących dolutegravir plus tenofovir/emtrycytabin (TDF/FTC), jak pokazano w tabeli 2. Wyniki analizy połączonej zgadzały się z wynikami poszczególnych badań, w których osiągnięto pierwotny punkt końcowy: (różnica w proporcji <50 kopii/ml RNA HIV-1 w osoczu krwi w 48. tygodniu na podstawie jednopunktowego algorytmu). Skorygowana różnica wyniosła -2,6 % (95 % CI -6,7; 1,5) dla GEMINI-1 oraz -0,7 % (95 % CI: -4,3; 2,9) dla GEMINI-2 przy ustalonej wcześniej granicy niegorszości wynoszącej 10 %.

Odpowiedź (<50 kopii/ml, analiza jednopunktowa) w GEMINI 1+2, dane uogólnione

Tabela 2

a Skorygowano z uwagi na wyjściowy poziom czynników stratyfikacji: RNA HIV-1 we krwi (≤ 100 000 kopii/ml w porównaniu z >100 000 kopii/ml) oraz liczba komórek CD4+ (≤ 200 komórek/mm3 w porównaniu z >200 komórek/mm3).

b Potwierdzona liczba RNA HIV-1 we krwi ≥ 200 kopii/ml po wcześniejszym potwierdzonym stłumieniu do <200 kopii/ml.

Po 96 tygodniach badania wartości w grupie stosującej kombinację dolutegravir + lamiwudyna (86 % < 50 kopii/ml RNA HIV-1 we krwi [analiza łączna]) nie były gorsze niż w grupie stosującej kombinację dolutegravir + stała dawka tenofowiru/emtrycytabinu (90 % < 50 kopii/ml RNA HIV-1 we krwi [analiza łączna]). Skorygowana różnica wyniosła -3,4 % (95 % CI: -6,7; 0,0). Wyniki analizy łącznej odpowiadały wynikom poszczególnych badań, dla których osiągnięto wtórną punkt końcowy (różnica w proporcji < 50 kopii/ml RNA HIV-1 we krwi w 96. tygodniu na podstawie jednopunktowego algorytmu). Skorygowana różnica wyniosła -4,9 (95 % CI: -9,8; 0,0) dla badania GEMINI-1 oraz -1,8 (95 % CI: -6,4; 2,7) dla GEMINI-2 przy ustalonej granicy nieprzewyższenia skuteczności na poziomie -10 %. Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ T po 96 tygodniach wyniosło 269 w grupie stosującej kombinację dolutegravir + lamiwudyna oraz 259 w grupie stosującej kombinację dolutegravir + stała dawka tenofowiru/emtrycytabinu (FTC/TDF).

Odporność wywołana w trakcie leczenia u wcześniej nieleczonych pacjentów

Po 96 tygodniach w badaniach SPRING-2 i FLAMINGO oraz po 144 tygodniach terapii w badaniu SINGLE, podczas stosowania dolutegraviru nie zaobserwowano żadnego przypadku pierwotnej oporności wywołanej w trakcie leczenia, wobec enzymów klasy integrazy ani NRTI. Dla porównania, taką samą brak oporności odnotowano u pacjentów leczonych darunavirem/ritonavirem w badaniu FLAMINGO. W badaniu SPRING-2 u czterech pacjentów leczonych raltegravirem nie zaobserwowano żadnej z dużych mutacji NRTI i odnotowano jedną mutację odporności na raltegravir; w badaniu SINGLE u sześciu pacjentów leczonych EFV/TDF/FTC nie odnotowano mutacji związanych z opornością na nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI), a u jednego wystąpiła główna mutacja NRTI. W trakcie 96 tygodni w badaniach GEMINI-1 i GEMINI-2 nie zaobserwowano żadnego przypadku rozwoju oporności na klasy integrazy ani NRTI zarówno w grupie przyjmującej kombinację dolutegravir + lamiwudyna (DTG + 3TC), jak i w grupie przyjmującej kombinację dolutegravir + tenofowir/emtrycytabin (DTG + TDF/FTC).

Pacjenci z wcześniejszym nieskutecznym leczeniem, którzy nie otrzymywali leków z klasy inhibitorów integrazy

W międzynarodowym, wieloośrodkowym, podwójnie ślepych badaniach SAILING (ING111762) 719 dorosłych pacjentów zakażonych HIV, którzy wcześniej otrzymywali terapię antyretrowirusową (ART), zostało zrandomizowanych do otrzymywania dolutegraviru w dawce 50 mg raz dziennie albo raltegraviru w dawce 400 mg dwa razy dziennie, w połączeniu z reżimem tła wybranym przez badacza, który mógł zawierać do 2 leków (w tym co najmniej jeden lek w pełni aktywny). Dane wyjściowe pacjentów były następujące: średni wiek wynosił 43 lata, 32 % stanowiły kobiety, 50 % to osoby nieeuropejskiej rasy, 16 % było jednoczesnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby B i/lub C, a 46 % należało do klasy C według klasyfikacji CDC. Wszyscy pacjenci mieli oporność na co najmniej dwa klasy leków ART, a 49 % pacjentów na początku miało oporność na 3 klasy leków ART.

Wyniki badania SAILING po 48 tygodniach (w tym wyniki dotyczące głównych zmiennych wyjściowych) przedstawiono w tabeli 3.

Odpowiedź pacjentów na leczenie w badaniu SAILING po 48 tygodniach

(algorytm Snapshot, < 50 kopii/ml)

Tabela 3

‡ Zrównoważono pod kątem czynników stratyfikacji.

§ 4 pacjentów zostało wykluczonych z analizy skuteczności z powodu braku danych w jednym ośrodku badawczym.

* Indeks wrażliwości genotypowej (GSS) określano jako całkowitą liczbę leków ART w OTR, na które kultury wirusa pacjenta wykazywały wrażliwość na początku badania, na podstawie testu genotypowej oporności.

† Inne grupy obejmowały krążek (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), wszystkie pozostałe < 10.

W badaniu SAILING na 48. tygodniu supresja wiremii (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) w grupie dolutegraviru (71 %) była statystycznie większa (p=0,03) w porównaniu z grupą raltegraviru (64 %).

U statystycznie mniejszej liczby pacjentów wystąpiła niepowodzenie leczenia związane z rozwojem oporności na dolutegravir w trakcie leczenia (4/354, 1 %) niż na raltegravir (17/361, 5 %) (p=0,003) (szczegóły patrz punkt „Odporność in vivo”).

Pacjenci z wcześniejszym nieskutecznym leczeniem obejmującym stosowanie inhibitora integrasy (oraz obecność oporności na leki z klasy inhibitorów integrasy)

W wieloośrodkowym otwartym badaniu VIKING-3 z jedną grupą (ING112574) dorośli pacjenci zakażeni HIV-1, którzy wcześniej otrzymywali terapię przeciwwirusową (ART) i mieli nieskuteczną odpowiedź wirusologiczną oraz oporność na raltegravir i/lub elvitegravir w chwili obecnej lub w wywiadzie, otrzymywali dolutegravir w dawce 50 mg dwa razy dziennie w połączeniu z tłem leczenia przez 7 dni, które aktualnie było nieskuteczne, ale tło ART zostało zoptymalizowane od 8. dnia. Badanie obejmowało 183 pacjentów, z których 133 miało oporność na INI podczas skriningu, a 50 miało dowody oporności w wywiadzie (ale nie miało jej w chwili skriningu). Raltegravir/elvitegravir był częścią aktualnie nieskutecznego trybu leczenia u 98 z 183 pacjentów (część poprzedniego nieskutecznego leczenia u pozostałych). Dane wyjściowe pacjentów były następujące: średni wiek wynosił 48 lat, 23 % pacjentów stanowiły kobiety, 29 % to rasa nieeuropejska, a 20 % pacjentów miało współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby B i/lub C. Średnia wyjściowa liczba limfocytów CD4+ wynosiła 140 komórek/mm³, średni czas trwania poprzedniego ART wynosił 14 lat, a 56 % pacjentów należało do klasy C według klasyfikacji CDC. Na początku badania pacjenci wykazywali wielolekooporność na klasy leków ART: 79 % miało oporność na ≥ 2 NRTI, 75 % – na ≥ 1 NNRTI oraz 71 % – miało ≥ 2 główne mutacje związane z opornością na PI; 62 % miało wirusa nie-R5.

Średnia zmiana RNA HIV od wartości wyjściowej w 8. dniu (główny punkt końcowy) wyniosła -1,4 log₁₀ kopii/ml (95 % CI -1,3 – -1,5 log₁₀, p<0,001). Odpowiedź wiązano z wyjściową ścieżką mutacji INI, jak pokazano w tabeli 4.

Odpowiedź wirusologiczna (8. dzień) po 7 dniach funkcjonalnej monoterapii u pacjentów, u których RAL/EVG był częścią aktualnie nieskutecznego trybu leczenia, badanie VIKING-3

Tabela 4

* Spośród 98 pacjentów leczonych RAL/EVG jako częścią rzeczywistego trybu niepowodzenia u 88 stwierdzono pierwotne mutacje INI możliwe do wykrycia na początku leczenia oraz w 8. dniu pobrania plazmy w celu oceny RNA HIV.

a W tym pierwotne mutacje oporności integrazy: N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

b Mutacje wtórne: G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

U pacjentów bez pierwotnych mutacji wykrytych na początku badania (N=60) (tj. RAL/EVG nie był częścią aktualnie nieskutecznego leczenia) zaobserwowano zmniejszenie obciążenia wirusem (1,63 log10 kopii/ml w 8. dniu).

Po fazie funkcjonalnej monoterapii pacjenci mieli możliwość ponownej optymalizacji tła leczniczego, jeśli było to możliwe. Całkowita częstość odpowiedzi po 24 tygodniach leczenia wyniosła 69% (126/183) i ogólnie utrzymywała się po 48 tygodniach – 116/183 (63%) pacjentów z RNA HIV-1 <50 kopii/ml (ITT-E, algorytm Snapshot). Po wykluczeniu pacjentów, którzy przerwali terapię z powodu jej nieskuteczności, oraz pacjentów z istotnymi odstępstwami od protokołu (niewłaściwe dawkowanie dolutegraviru, stosowanie leków zabronionych), tzw. populacja odpowiedzi wirusologicznej (populacja VO), częstość odpowiedzi wynosiła 75% (120/161, 24. tydzień) i 69% (111/160, 48. tydzień).

Odpowiedź była słabsza, gdy mutacja Q148 była obecna na wstępie, a szczególnie w obecności ≥2 mutacji wtórnych (tabela 5). Ogólny fenotypowy indeks wrażliwości (OSS) zoptymalizowanego trybu tła (OBT) leczenia nie był związany z odpowiedzią ani w 24., ani w 48. tygodniu.

Odpowiedź na leczenie w zależności od oporności wyjściowej, badanie VIKING-3.

Populacja VO (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml, algorytm Snapshot)

Tabela 5

1 Tylko udokumentowana oporność na inhibitory integrAZY w wywiadzie lub fenotypowo.

2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

OSS: połączona oporność genotypowa i fenotypowa (ogólna ocena Monogram Biosciences).

Na podstawie danych z badania VIKING-3 średnia zmiana liczby limfocytów CD4+ od wartości wyjściowej wynosiła 61 komórek/mm3 w 24. tygodniu i 110 komórek/mm3 w 48. tygodniu.

W podwójnie ślepej, placebo-kontrolowanej próbie VIKING-4 (ING116529)

30 dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1, którzy mieli pierwotną genotypową oporność na INI w czasie skriningu, zostało losowo przydzielonych do otrzymywania dolutegraviru w dawce 50 mg dwa razy dziennie lub placebo oraz nieefektywnej w tym momencie terapii przez 7 dni, po czym nastąpiła otwarta faza, w której wszyscy pacjenci otrzymywali dolutegravir. Średni wiek pacjentów na początku badania wynosił 49 lat, 20 % stanowiły kobiety, 58 % to przedstawiciele nieeuropejskiej rasy oraz 23 % pacjentów miało współinfekcję wirusem zapalenia wątroby B i/lub C. Średnie początkowe stężenie CD4+ wynosiło 160 komórek/mm3, średnia długość wcześniejszej terapii ART wynosiła 13 lat, a 63 % pacjentów należało do klasy C wg klasyfikacji CDC. Na początku badania pacjenci wykazywali wieloklasową oporność na ART: 80 % miało ≥ 2 NRTI, 73 % – ≥ 1 NNRTI oraz 67 % – ≥ 2 mutacje główne PI; 83 % miało wirusa nie-R5. 16 z 30 pacjentów było nosicielami wirusa Q148 na początku badania. Głównym kryterium skuteczności w 8. dniu było większe skrócenie średniego log10 RNA HIV-1 w osoczu krwi dla dolutegraviru w dawce 50 mg dwa razy dziennie w porównaniu do placebo, z wyrównaną średnią różnicą między grupami leczenia w odniesieniu do wartości wyjściowej wynoszącą -1,2 log10 kopii/ml (95 % CI: -1,5 do -0,8 log10 kopii/ml, p < 0,001). Reakcje w 8. dniu w tym badaniu placebo-kontrolowanym odpowiadały całkowicie reakcjom w badaniu VIKING-3 (bez kontroli placebo), w tym w kategoriach pierwotnej oporności na inhibitory integrAZY. W 48. tygodniu 12/30 (40 %) pacjentów miało RNA HIV-1 poniżej 50 kopii/ml (ITT-E, algorytm Snapshot).

W analizie połączonej badań VIKING-3 i VIKING-4 (n=186, populacja VO) odsetek pacjentów z RNA HIV <50 kopii/ml w 48. tygodniu wyniósł 123/186 (66 %). Odsetek pacjentów z RNA HIV <50 kopii/ml wyniósł 96/126 (76 %) u pacjentów bez mutacji Q148, 22/41 (54 %) u pacjentów z Q148+1 dodatkową mutacją oraz 5/19 (26 %) u pacjentów z Q148+≥ 2 dodatkowymi mutacjami.

Dzieci

W wieloośrodkowym, otwartym badaniu fazy I/II trwającym 48 tygodni (P1093/ING112578) oceniano parametry farmakokinetyki, bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności dolutegraviru w trybach leczenia skojarzonych u dzieci zakażonych HIV-1. Pacjenci byli podzieleni według wieku i otrzymywali dolutegravir (70 mg: 35 mg dwa razy dziennie, n = 1; 50 mg raz dziennie, n = 5; 35 mg raz dziennie, n = 6; 25 mg raz dziennie, n = 8; 20 mg raz dziennie, n = 3) oraz zoptymalizowaną terapię tła (OBT).

Brak danych dotyczących stosowania dzieciom kombinacji dolutegravir plus lamiwudyna jako schematu dwulekowego.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetyka (FK) dolutegraviru jest podobna u osób zdrowych i zakażonych HIV. Zmienność FK dolutegraviru jest niska lub średnia. W badaniach fazy I u zdrowych ochotników CVb% dla AUC i Cmax wynosił od około 20 do 40 %, a dla Cτ – od 30 do 65 % we wszystkich badaniach. Zmienność FK dolutegraviru była wyższa u pacjentów zakażonych HIV w porównaniu do zdrowych ochotników. Zmienność w obrębie pacjenta (CVw%) jest niższa niż zmienność między pacjentami.

Wchłanianie

Dolutegravir jest szybko wchłaniany po doustnym podaniu, z medianą Tmax wynoszącą 2–3 godziny po przyjęciu tabletki.

Jedzenie zwiększa stopień i spowalnia szybkość wchłaniania dolutegraviru. Biodostępność dolutegraviru zależy od składu posiłku: posiłki o niskiej, średniej i wysokiej zawartości tłuszczu zwiększały AUC(0-∞) dolutegraviru odpowiednio o 33 %, 41 % i 66 %, zwiększały Cmax o 46 %, 52 % i 67 % oraz wydłużały Tmax do 3, 4 i 5 godzin w porównaniu do 2 godzin przy podawaniu na czczo. Takie zwiększenie parametrów farmakokinetycznych może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów z opornością na inhibitory integrAZY. Dlatego zaleca się stosowanie dolutegraviru podczas posiłku u pacjentów zakażonych HIV z opornością na inhibitory integrAZY (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Bezwzględną biodostępność dolutegraviru nie określono.

Rozkład

Dolutegravir wykazuje wysokie powinowactwo do wiązania (> 99 %) z białkami osocza krwi, co ustalono na podstawie danych in vitro. Widoczny objętość rozkładu wynosi 17–20 l u pacjentów zakażonych HIV, na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki. Ogólne stosunki stężeń radioaktywności związanej z lekiem w krwi i osoczu wahają się w granicach od 0,441 do 0,535, co wskazuje na minimalne wiązanie radioaktywności z komórkowymi składnikami krwi. Udział niezwiązany dolutegraviru w osoczu krwi wzrasta przy niskim stężeniu albuminę surowicy (< 35 g/l), co można zaobserwować u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby.

Dolutegravir wykrywany jest w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR). U 13 pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni i obecnie byli na stabilnej terapii dolutegravirem w kombinacji z abakawirem/lamiwudyną, stężenie dolutegraviru w PMR wynosiło średnio 18 ng/ml (na poziomie stężenia frakcji niezwiązanej w osoczu krwi i powyżej IC50).

Dolutegravir wykrywany jest w drogach płciowych mężczyzn i kobiet. AUC w wydzielinach szyjkowo-pochwowych, tkance szyjki macicy i tkance pochwy wynosiła 6–10 % odpowiednich wartości w osoczu w stanie równowagi. AUC w nasieniu i tkance odbytnicy wynosiła odpowiednio 7 i 17 % odpowiednich wartości w osoczu krwi w stanie równowagi.

Biokonwersja

Dolutegravir jest głównie metabolizowany poprzez glukuronidację przez enzym UGT1A1 i w niewielkim stopniu przez CYP3A. Dolutegravir krąży głównie w osoczu krwi; wydalanie niewyizolowanej substancji czynnej przez nerki jest bardzo niskie (< 1 % dawki). 53 % całkowitej dawki leku podanej doustnie wydalone jest w niewyizolowanej formie z kałem. Nie wiadomo, czy jest to całkowicie lub częściowo związane z nieabsorbowanym lekiem lub wydalaniem z żółcią koniugatu glukuronidowego, który może ulec dalszemu rozkładowi z utworzeniem pierwotnej substancji w światle jelita. 32 % całkowitej dawki leku podanej doustnie wydalone jest z moczem jako glukuronid dolutegraviru (18,9 % całkowitej dawki), metabolit N-dealkilacji (3,6 % całkowitej dawki) oraz metabolit powstający w wyniku utlenienia na węglu benzylowym (3 % całkowitej dawki).

Interakcje z lekami

In vitro dolutegravir nie wykazywał bezpośredniego ani słabego hamowania (IC50 > 50 µM) enzymów cytochromu P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridylo-difosfato-glukuronozylotransferaz (UGT)1A1 lub UGT2B7, ani transporterów Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 lub MRP4. In vitro dolutegravir nie indukuje enzymów CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4. Na podstawie tych danych nie oczekuje się wpływu dolutegraviru na farmakokinetykę leków będących substratami głównych enzymów lub transporterów (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

In vitro dolutegravir nie był substratem OATP1B1, OATP1B3 ani OCT1 u ludzi.

Eliminacja

Okres półtrwania dolutegraviru wynosi ~14 godzin. Widoczny całkowity klirens leku z osocza krwi (CL/F) wynosi około 1 l/godz. u pacjentów zakażonych HIV, ustalony na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki.

Liniowość/nieliniowość

Liniowość farmakokinetyki dolutegraviru zależy od dawki i postaci leku. Po doustnym podaniu tabletek dolutegravir ogólnie wykazuje nieliniową farmakokinetykę z mniej niż proporcjonalnym wzrostem stężenia leku w osoczu przy dawkowaniu od 2 do 100 mg; jednak wzrost stężenia dolutegraviru jest proporcjonalny do dawki przy dawkowaniu od 25 mg do 50 mg (dla tabletek). Po podaniu dawki 50 mg dwa razy dziennie stężenie w ciągu 24 godzin było podwojone w porównaniu do dawki 50 mg raz dziennie.

Zależność między farmakokinetyką a farmakodynamiką

W randomizowanym badaniu doboru dawki pacjenci zakażeni HIV-1 otrzymywali dolutegravir jako monoterapię (ING111521). Wykazano szybki i zależny od dawki efekt przeciwwirusowy ze średnią redukcją RNA HIV-1 o 2,5 log10 w 11. dniu dla dawki 50 mg. Ten efekt przeciwwirusowy utrzymywał się przez 3–4 dni po podaniu ostatniej dawki w grupie otrzymującej 50 mg.

Osobliwe populacje

Dzieci

Farmakokinetyka dolutegraviru u 10 dzieci w wieku od 12 lat, zakażonych HIV-1 i leczonych terapią przeciwwirusową, wskazuje, że doustna dawka leku Dolutegravir 50 mg raz dziennie prowadzi do stężenia dolutegraviru porównywalnego do stężenia obserwowanego u dorosłych przy doustnej dawce dolutegraviru 50 mg raz dziennie.

Pacjenci starsi

Analiza populacyjna farmakokinetyki dolutegraviru z wykorzystaniem danych z dorosłych zakażonych HIV-1 wykazała brak klinicznie istotnego wpływu wieku na stężenie dolutegraviru.

Dane farmakokinetyczne dolutegraviru u pacjentów w wieku > 65 lat są ograniczone.

Niewydolność nerek

Klirens niewyizolowanej substancji czynnej przez nerki jest drugorzędną drogą eliminacji dolutegraviru. Badania farmakokinetyki dolutegraviru przeprowadzono u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CLcr < 30 ml/min) i zdrowych ochotników z grupy kontrolnej. Stężenie dolutegraviru zmniejszyło się o około 40 % u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Mechanizm tego zjawiska jest nieznany. Korekta dawki nie jest uważana za konieczną u pacjentów z niewydolnością nerek. Dolutegravir nie był badany u pacjentów poddawanych dializie.

Niewydolność wątroby

Dolutegravir jest głównie metabolizowany i wydalany przez wątrobę. Jednorazową dawkę dolutegraviru 50 mg podano 8 pacjentom z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B wg skali Childa-Puga) i 8 zdrowym ochotnikom z grupy kontrolnej. Chociaż całkowite stężenie dolutegraviru w osoczu krwi było podobne, u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby zaobserwowano 1,5–2-krotne zwiększenie stężenia niezwiązanego dolutegraviru w porównaniu do zdrowych ochotników z grupy kontrolnej. Korekta dawki nie jest uważana za konieczną u pacjentów z niewydolnością wątroby o lekkim lub umiarkowanym stopniu nasilenia. Wpływ ciężkiej niewydolności wątroby na farmakokinetykę dolutegraviru nie był badany.

Polimorfizm enzymów metabolizujących lek

Brak dowodów, że typowy polimorfizm enzymów metabolizujących lek wywiera istotny kliniczny wpływ na farmakokinetykę dolutegraviru. W metaanalizie z wykorzystaniem próbek farmakogenomiki zebranych w badaniach klinicznych u zdrowych ochotników, osoby z genotypami UGT1A1 (n=7), które zapewniają słaby metabolizm dolutegraviru, miały klirens dolutegraviru o 32 % niższy i AUC o 46 % wyższe w porównaniu do osób z genotypami związanymi z normalnym metabolizmem leku przez UGT1A1 (n=41).

Płeć

Analiza populacyjna FK z wykorzystaniem połączonych danych farmakokinetycznych z badań fazy IIb i fazy III u dorosłych nie wykazała klinicznie istotnego wpływu płci na stężenie dolutegraviru.

Rasa

Analiza populacyjna FK z wykorzystaniem połączonych danych farmakokinetycznych z badań fazy IIb i fazy III u dorosłych nie wykazała klinicznie istotnego wpływu rasy na stężenie dolutegraviru.

Współinfekcja wirusem zapalenia wątroby B lub C

Analiza populacyjna farmakokinetyki wskazuje, że współinfekcja wirusem zapalenia wątroby C nie ma klinicznie istotnego wpływu na stężenie dolutegraviru. Dane dotyczące pacjentów z współinfekcją wirusem zapalenia wątroby B są ograniczone.

Dane badań przedklinicznych bezpieczeństwa

Dolutegravir nie wykazywał właściwości mutagennych ani klastogennych w badaniach in vitro na bakteriach i hodowlach komórek ssaków oraz w teście mikrojądrowym u szczurów in vivo. Dolutegravir nie wykazywał właściwości kancerogennych w długotrwałych badaniach na myszach i szczurach.

Dolutegravir nie wpływa na funkcję rozrodczą samców ani samic szczurów w dawce do 1000 mg/kg/dobę, najwyższej dawce badanej (24 razy wyższej niż dawka 50 mg dwa razy dziennie stosowana u ludzi w praktyce klinicznej, określona na podstawie AUC).

Doustne podawanie dolutegraviru w dawce do 1000 mg/kg/dobę od 6. do 17. dnia ciąży u ciężarnych samic szczurów nie powodowało toksycznego wpływu na organizm matki i płód ani nie wywierało działania teratogennego (dawka 27 razy wyższa niż dawka 50 mg dwa razy dziennie stosowana u ludzi w praktyce klinicznej, określona na podstawie AUC).

Doustne podawanie dolutegraviru w dawce do 1000 mg/kg/dobę od 8. do 18. dnia ciąży u ciężarnych samic królików nie powodowało toksycznego wpływu na płód ani nie wywierało działania teratogennego (dawka 0,40 razy wyższa niż dawka 50 mg dwa razy dziennie stosowana u ludzi w praktyce klinicznej, określona na podstawie AUC). U królików toksyczny wpływ na organizm matki (zmniejszenie spożycia pokarmu, mała ilość/brak wypróżnień/wydalania moczu, zmniejszenie przyrostu masy ciała) odnotowano przy dawce 1000 mg/kg (0,40 razy wyższa niż dawka 50 mg dwa razy dziennie stosowana u ludzi w praktyce klinicznej, określona na podstawie AUC).

Wpływ długotrwałego, codziennego leczenia wysokimi dawkami dolutegraviru oceniano w badaniach toksyczności przy powtarzanym podawaniu doustnych dawek u szczurów (do 26 tygodni) i małp (do 38 tygodni). U szczurów i małp główny wpływ dolutegraviru w dawkach powodujących systemowy wpływ i wyższych o około 21 i 0,82 razy niż dawka 50 mg dwa razy dziennie stosowana klinicznie u ludzi, określona na podstawie AUC, był związany z zaburzeniem tolerancji ze strony przewodu pokarmowego lub jego podrażnieniem. Ponieważ zaburzenia tolerancji ze strony przewodu pokarmowego (GI) są związane z miejscowym podaniem substancji czynnej, jednostki pomiaru mg/kg lub mg/m2 są odpowiednimi jednostkami wskaźników bezpieczeństwa dla tej toksyczności. Zaburzenia tolerancji ze strony GI u małp występowały przy dawce 15 razy wyższej niż równoważna dawka u człowieka wyrażona w mg/kg (przyjmując masę ciała człowieka 50 kg) i 5 razy wyższej niż równoważna dawka u człowieka wyrażona w mg/m2, dla dawki terapeutycznej 50 mg dwa razy dziennie.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Dolutegravir jest wskazany w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi w leczeniu dorosłych oraz dzieci od 12. roku życia zakażonych wirusem HIV (wirus HIV).

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek ze składników pomocniczych.

Jednoczesne stosowanie z lekami o wąskim oknie terapeutycznym, które są substratami przenośnika kationów organicznych 2 (OCT2), w tym, ale nie wyłącznie, fampirydyną (znanej również jako dalfampirydyna) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę dolutegraviru.

W przypadku oporności na leki z klasy inhibitorów integrazy należy unikać czynników, które zmniejszają stężenie dolutegraviru.

Dolutegravir jest wydalany głównie drogą metabolizmu pod wpływem enzymu UGT1A1. Dolutegravir jest również substratem UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp oraz BCRP (białka odporności nowotworu piersi); w związku z tym leki indukujące te enzymy mogą obniżyć stężenie dolutegraviru we krwi i osłabić jego działanie terapeutyczne (patrz tabela 6). Jednoczesne stosowanie dolutegraviru z innymi lekami, które hamują te enzymy, może zwiększyć stężenie dolutegraviru we krwi (patrz tabela 6).

Wchłanianie dolutegraviru jest zmniejszane przez niektóre leki przeciwwysięowe (patrz tabela 6).

Wpływ dolutegraviru na farmakokinetykę innych leków

In vivo dolutegravir nie wpływa na midazolam – substrat CYP3A4. Na podstawie danych in vivo i in vitro nie oczekuje się wpływu dolutegraviru na farmakokinetykę leków będących substratami głównych enzymów lub przenośników, takich jak CYP3A4, CYP2C9 czy P-gp.

In vitro dolutegravir hamuje nerkowy białkowy przenośnik kationów organicznych 2 (OCT2) oraz wielolekowy przenośnik i przenośnik toksyn ekstruzyjnych 1 (MATE-1). In vivo u pacjentów zaobserwowano zmniejszenie klirensu kreatyniny o 10–14% (frakcja sekrecyjna zależy od przenośników OCT2 i MATE-1). In vivo dolutegravir może zwiększać stężenia we krwi leków, których wydalanie zależy od OCT2 lub MATE-1 (takich jak fampirydyna (znana również jako dalfampirydyna), metformyna) (patrz tabela 6).

In vitro dolutegravir hamuje nerkowe przenośniki pobierania substratów – organiczne przenośniki anionów OAT1 i OAT3. Ze względu na niewielki wpływ tenofoviru jako substratu na farmakokinetykę OAT in vivo, hamowanie OAT1 in vivo jest mało prawdopodobne. Hamowanie OAT3 nie zostało zbadane in vivo. Dolutegravir może zwiększać stężenia we krwi leków, których wydalanie zależy od OAT3.

Ustalone oraz potencjalne interakcje z niektórymi lekami przeciwwirusowymi oraz innymi lekami przedstawiono w tabeli 6, gdzie wzrost oznaczono symbolem ↑, spadek – ↓, brak zmian – ↔, pole pod krzywą „stężenie-czas” – AUC, maksymalne zarejestrowane stężenie – Cmax, stężenie na końcu okresu dawkowania – Cτ.

Interakcje leków

Tabela 6

Dzieci.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania.

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą leków przeciwwirusowych znacząco zmniejsza ryzyko jego przeniesienia drogą płciową, ryzyko resztkowe nie może być wykluczone. Należy podjąć środki ostrożności w celu zapobiegania przeniesieniu wirusa zgodnie z krajowymi wytycznymi.

Odporność na inhibitory integrAZY, która budzi szczególne zaniepokojenie.

Przy podejmowaniu decyzji o stosowaniu dolutegraviru w przypadku oporności na inhibitory integrAZY należy wziąć pod uwagę, że aktywność dolutegraviru istotnie zmniejsza się u pacjentów zakażonych szczepami wirusa posiadającymi mutacje wtórne Q148+ ≥ 2 z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (patrz punkt „Farmakodynamika”). Nie jest jasne, w jakim stopniu dolutegravir zapewnia dodatkową skuteczność w obecności takiej oporności na inhibitory integrAZY.

Reakcje nadwrażliwości.

Podczas stosowania dolutegraviru zgłaszano reakcje nadwrażliwości, charakteryzujące się wysypką, zmianami strukturalnymi, a czasem – zaburzeniami funkcji narządów, w tym ciężkimi reakcjami ze strony wątroby. Dolutegravir oraz inne leki, które mogą powodować podejrzenie reakcji nadwrażliwości, należy natychmiast odstawić, jeśli wystąpią objawy lub oznaki reakcji nadwrażliwości (w tym ciężką wysypkę lub wysypkę towarzyszoną podwyższeniu poziomu enzymów wątrobowych, gorączkę, osłabienie, zmęczenie, ból mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany jamy ustnej, zapalenie spojówek, obrzęk twarzy, eozynofilię, obrzęk naczynioruchowy, ale nie ograniczając się tylko do tych objawów). Należy monitorować stan kliniczny, w tym badania poziomu aminotransferaz wątrobowych i bilirubiny. Opóźnienie w odstawieniu leczenia dolutegravirem lub innymi podejrzanymi substancjami aktywnymi po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości może prowadzić do rozwoju reakcji alergicznej zagrażającej życiu.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia skojarzonej terapii przeciwwirusowej (ART) może wystąpić zapalna reakcja na bezobjawowe lub resztkowe patogeny oportunisticzne, powodując poważne objawy kliniczne lub nasilenie istniejących objawów. Takie reakcje zazwyczaj obserwowano w ciągu pierwszych kilku tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu ART. Typowymi przykładami są retinitis cytomegalovirusowa, ogólna i/lub ogniskowa infekcja mikobakteriami oraz zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii. Wszystkie zapalne objawy należy ocenić, a w razie potrzeby rozpocząć leczenie. Zgłaszano również o autoimmunologiczne choroby (takie jak choroba Gravesa czy autoimmunologiczne zapalenie wątroby), które pojawiały się w trakcie odbudowy odporności. Jednak czas wystąpienia tych chorób był bardziej zmienny, a zjawiska te mogły pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

U niektórych pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C obserwowano podwyższenie biochemicznych wskaźników funkcji wątroby na początku leczenia dolutegravirem.

Monitorowanie biochemicznych wskaźników funkcji wątroby zaleca się u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C. Szczególna ostrożność jest wymagana na początku i w trakcie utrzymywania skutecznego leczenia wirusa zapalenia wątroby typu B (zgodnie z wytycznymi terapii), jeśli terapia oparta na dolutegravirze rozpoczyna się u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Infekcje oportunisticzne.

Pacjentów należy poinformować, że dolutegravir ani żaden inny lek przeciwwirusowy nie leczy infekcji HIV, oraz że mogą u nich wystąpić infekcje oportunisticzne i inne powikłania związane z infekcją HIV. Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod dokładnym klinicznym nadzorem lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z infekcją HIV.

Interakcje leków.

Jeśli u pacjenta występuje oporność na inhibitory integrAZY, należy unikać czynników, które zmniejszają działanie dolutegraviru. Do takich czynników należy jednoczesne stosowanie leków zmniejszających stężenie dolutegraviru (takich jak leki przeciwwskazowe zawierające magnez/aluminium, suplementy żelaza i wapnia, wieloskładnikowe witaminy i stymulatory, etywaryna (bez inhibitorów proteazy wspomaganych przez boostery), tipranawir/rytonawir, ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny oraz niektóre leki przeciwpadaczkowe) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dolutegravir zwiększa stężenie metformyny. W celu utrzymania kontroli glikemicznej może być konieczna korekta dawki metformyny na początku i pod koniec wspólnej terapii dolutegravirem i metformyną (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Metformyna jest wydalana przez nerki, dlatego ważne jest monitorowanie funkcji nerek podczas wspólnej terapii z dolutegravirem. Kombinacja tych leków może zwiększyć ryzyko kwasicy mlekowej u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (stopień 3a, klirens kreatyniny [CrCl] 45–59 ml/min), dlatego zaleca się szczególną ostrożność. Lekarz powinien rozważyć możliwość zmniejszenia dawki metformyny.

Osteonekroza.

Chociaż etiologia osteonekrozy uważa się za wieloczynnikową (w tym stosowanie kortykosteroidów, bifosfonianów, spożywanie alkoholu, ciężka immunosupresja, wysoki wskaźnik masy ciała), przypadki tej choroby zgłaszano u pacjentów z zaawansowanym stadium infekcji HIV i/lub po długotrwałym stosowaniu ART. Pacjentów należy poinformować o konieczności konsultacji z lekarzem, jeśli wystąpią u nich dolegliwości bólowe i ból stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas terapii przeciwwirusowej możliwe jest zwiększenie masy ciała oraz podwyższenie poziomu lipidów i glukozy we krwi. Te zmiany mogą częściowo wynikać z kontroli nad chorobą i zmiany stylu życia. W przypadku podwyższenia poziomu lipidów, w niektórych przypadkach obserwowano efekt leczenia, podczas gdy nie ma przekonujących dowodów na związek zwiększenia masy ciała z terapią. Monitorowanie poziomu lipidów i glukozy we krwi należy przeprowadzać zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia HIV. Zaburzenia lipidowe należy leczyć zgodnie z wymogami klinicznymi.

Lamiwudyna i dolutegravir

W dwóch dużych randomizowanych badaniach ślepych, GEMINI 1 i GEMINI 2 (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”), badano dwuskładnikowy schemat leczenia dolutegravir 50 mg raz dziennie oraz lamiwudyna 300 mg raz dziennie. Ten schemat przeznaczony jest wyłącznie do leczenia infekcji HIV-1 w przypadku braku znanej oporności na inhibitory integrAZY lub lamiwudynę lub podejrzenia takiej oporności.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobietom w wieku rozrodczym przed zastosowaniem dolutegraviru należy doradzić w kwestii potencjalnego ryzyka wystąpienia wad rurki nerwowej (patrz niżej) oraz ostrzec o konieczności stosowania skutecznych środków antykoncepcyjnych.

Jeśli kobieta planuje zajść w ciążę, należy ocenić korzyści i ryzyko związane z leczeniem dolutegravirem.

Ciąża.

W badaniu obserwacyjnym wyników porodów w Botswanie stwierdzono niewielkie zwiększenie wad rurki nerwowej: zarejestrowano 7 przypadków wad rurki nerwowej z 3591 porodów (0,19 %; 95 % CI 0,09 %, 0,40 %) u matek stosujących schemat leczenia zawierający dolutegravir od momentu zapłodnienia, w porównaniu do 21 przypadków na 19 361 porodów (0,11 %; 95 % CI 0,07 %, 0,17 %) u matek stosujących schemat leczenia niezawierający dolutegraviru od momentu zapłodnienia.

W tym samym badaniu u dwóch noworodków, których matki przyjmowały dolutegravir w czasie ciąży, na 4448 porodów (0,04 %) stwierdzono wadę rurki nerwowej, w porównaniu do pięciu przypadków na 6748 porodów (0,07 %) u matek stosujących schemat leczenia niezawierający dolutegraviru.

Częstość występowania wad rurki nerwowej w ogólnej populacji wynosi od 0,5 do 1 przypadku na 1000 urodzeń (0,05–0,1%). Większość wad rurki nerwowej pojawia się w ciągu pierwszych 4 tygodni rozwoju embrionalnego po zapłodnieniu (około 6 tygodni po ostatniej miesiączce). Jeśli ciąża zostanie potwierdzona w pierwszym trymestrze podczas leczenia dolutegravirem, należy ocenić korzyści i ryzyko stosowania dolutegraviru oraz rozważyć przejście na inne schematy terapii przeciwwirusowej, biorąc pod uwagę wiek ciąży i krytyczny okres rozwoju wady rurki nerwowej.

Dane przeanalizowane z Rejestru przypadków stosowania leków przeciwwirusowych w czasie ciąży (Antiretroviral Pregnancy Registry) nie wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia poważnych wad płodu u ponad 600 kobiet, które przyjmowały dolutegravir w czasie ciąży. Jednak te dane są niewystarczające do rozstrzygnięcia kwestii ryzyka wad rurki nerwowej.

W badaniach toksyczności reprodukcyjnej dolutegraviru na zwierzętach nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozwój płodu, w tym wad rurki nerwowej. Dolutegravir przenikał przez łożysko u zwierząt.

Dane z ponad 1000 przypadków wpływu dolutegraviru na kobiety w II i III trymestrze wskazują na brak zwiększonego ryzyka toksyczności płodowej/neonatalnej. Dolutegravir może być stosowany w II i III trymestrze ciąży wyłącznie wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla kobiety przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią.

Dolutegravir wydzielany jest w niewielkich ilościach do mleka matki.

Brak wystarczających danych dotyczących wpływu dolutegraviru na noworodki/dzieci.

Kobietom zakażonym HIV nie zaleca się karmienia piersią niemowląt w żadnym przypadku, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV.

Funkcja rozrodcza.

Brak danych dotyczących wpływu dolutegraviru na funkcję rozrodczą mężczyzn i kobiet. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu dolutegraviru na funkcję rozrodczą samców i samic.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ dolutegraviru na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami. Jednak pacjentów należy poinformować o przypadkach wystąpienia zawrotów głowy podczas leczenia dolutegravirem. Należy wziąć pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych przy podejmowaniu decyzji o zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Dolutegravir powinien przepisywać lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.

Dawki.

Dorośli.

Pacjenci zakażeni HIV-1 bez potwierdzonej dokumentacyjnie lub klinicznie podejrzewanej oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy.

Zalecana dawka dolutegraviru wynosi 50 mg (jedna tabletka) doustnie raz dziennie.

Dolutegravir może być stosowany dwa razy dziennie w połączeniu z niektórymi lekami (takimi jak efawirenz, nevirapina, tipranawir/rytonawir lub ryfampicyna) (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pacjenci zakażeni HIV-1 z opornością na leki z grupy inhibitorów integrazy (potwierdzoną dokumentacyjnie lub klinicznie podejrzaną).

Zalecana dawka dolutegraviru wynosi 50 mg (jedna tabletka) dwa razy dziennie. Decydując o stosowaniu dolutegraviru u tych pacjentów, należy wziąć pod uwagę oporność na inhibitory integrazy (patrz podrozdział „Farmakodynamika”).

Pominięta dawka.

Jeśli pacjent pominie dawkę leku Dolutegravir, powinien przyjąć lek tak szybko jak to możliwe, pod warunkiem że następna dawka nie powinna być przyjmowana w ciągu najbliższych 4 godzin. Jeśli następna dawka powinna być przyjmowana w ciągu najbliższych 4 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki, a powinien powrócić do normalnego schematu dawkowania.

Dzieci w wieku od 12 lat.

Dla dzieci (w wieku od 12 do 17 lat, o masie ciała co najmniej 40 kg) zakażonych HIV-1, bez oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy, zalecana dawka dolutegraviru wynosi 50 mg raz dziennie.

Pacjenci w wieku starszym.

Dane dotyczące stosowania dolutegraviru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Nie ma dowodów, że pacjenci w wieku starszym wymagają innej dawki niż młodszy pacjenci dorosli (patrz podrozdział „Farmakokinetyka”).

Niewydolność nerek.

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z niewydolnością nerek lekkiego, średniego lub ciężkiego stopnia (klirens kreatyniny Clсr < 30 ml/min, nie poddawani dializie). Brak danych dotyczących pacjentów poddawanych dializie, choć nie oczekuje się różnic w farmakokinetyce u tej populacji (patrz podrozdział „Farmakokinetyka”).

Niewydolność wątroby.

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego lub średniego stopnia (klasa A lub B wg skali Childa-Pugha). Brak danych dotyczących pacjentów z niewydolnością wątroby ciężkiego stopnia (klasa C wg skali Childa-Pugha); w związku z tym dolutegravir należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów (patrz podrozdział „Farmakokinetyka”).

Sposób stosowania.

Stosowanie doustne.

Dolutegravir można stosować niezależnie od posiłku (patrz podrozdział „Farmakokinetyka”). Jeśli występuje oporność na leki z grupy inhibitorów integrazy, Dolutegravir należy stosować jednocześnie z posiłkiem, aby zwiększyć jego działanie (szczególnie u pacjentów z mutacjami Q148) (patrz podrozdział „Farmakokinetyka”).

Dzieci.

Lek stosuje się u dzieci w wieku od 12 lat. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania Dolutegraviru u dzieci poniżej 12 roku życia lub o masie ciała mniejszej niż 40 kg nie zostały ocenione. Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, brakuje danych umożliwiających zalecenie stosowania Dolutegraviru u dzieci.

Przedawkowanie.

Doświadczenie w zakresie przedawkowania dolutegraviru jest dotychczas ograniczone.

Na podstawie ograniczonego doświadczenia z podawaniem pojedynczych wysokich dawek (do 250 mg zdrowym ochotnikom) nie stwierdzono innych specyficznych objawów lub oznak oprócz tych wymienionych jako działania niepożądane. W razie potrzeby dalsze leczenie powinno być prowadzone zgodnie z wskazaniami klinicznymi lub zaleceniami krajowego ośrodka toksykologicznego. Nie istnieje specyficzne leczenie przedawkowania dolutegraviru. W przypadku przedawkowania pacjent powinien otrzymać leczenie objawowe z odpowiednim nadzorem, jeśli to konieczne. Ponieważ dolutegravir w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza krwi, mało prawdopodobne jest jego istotne usunięcie podczas hemodializy.

Efekty uboczne.

Omówienie profilu bezpieczeństwa.

Najcięższą niepożądaną reakcją obserwowaną u poszczególnych pacjentów była reakcja nadwrażliwości obejmująca wysypkę oraz ciężkie uszkodzenie wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”). Niepożądane reakcje, które występowały najczęściej podczas leczenia, to nudności (13%), biegunka (18%) oraz ból głowy (13%).

Lista niepożądanych reakcji.

Niepożądane reakcje uznane za możliwe powikłania związane z zastosowaniem dolutegraviru wymieniono według układów organizmu, klas narządów oraz bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania określa się następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 – < 1/100), niezwykle rzadko (≥ 1/10000 – < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000).

Tabela 7

*Zob. poniżej w podrozdziale „Niektóre niepożądane reakcje”.

** – w połączeniu ze wzrostem transaminaz

Niektóre niepożądane reakcje

Zmiany wyników laboratoryjnych badań biochemicznych

Podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy występowało w ciągu pierwszego tygodnia leczenia dolutegravirem i utrzymywało się przez 48 tygodni. Po 48 tygodniach leczenia odnotowano średnią zmianę od wartości wyjściowej wynoszącą 9,96 μmol/l. Zmiany stężenia kreatyniny były podobne przy różnych schematach terapii tła. Zmiany te nie są uważane za klinicznie istotne, ponieważ nie odzwierciedlają zmian szybkości filtracji kłębuszkowej.

Współinfekcja wirusem zapalenia wątroby typu B lub C

W badaniach fazy III dopuszczono do udziału pacjentów z współinfekcją wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C pod warunkiem, że wyjściowe biochemiczne parametry funkcji wątroby nie przekraczały górnej granicy normy (ULN) więcej niż 5-krotnie. Ogólnie profil bezpieczeństwa u pacjentów z współinfekcją wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C był podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów bez współinfekcji wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, choć patologicznie zmienione wartości AST i ALT były wyższe w podgrupie z współinfekcją wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C we wszystkich grupach leczonych. Wzrost biochemicznych parametrów funkcji wątroby odpowiadający zespołowi immunologicznej reaktywacji obserwowano u niektórych pacjentów z współinfekcją wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C na początku leczenia dolutegravirem, szczególnie u tych, u których przerwano leczenie zapalenia wątroby typu B (zob. rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zespół immunologicznej reaktywacji

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku leczenia kombinowaną terapią przeciwwirusową (KAART) może wystąpić zapalna reakcja na bezobjawowe lub utrzymujące się infekcje oportunisticzne. Zgłaszano również o chorobach autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby); jednak czas wystąpienia chorób, o których informowano, był bardziej zmienny, a te zjawiska mogą pojawić się po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia (zob. rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Wskaźniki metaboliczne

Podczas terapii przeciwwirusowej może dojść do przyrostu masy ciała oraz wzrostu poziomu lipidów i glukozy we krwi (zob. rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Dzieci

Na podstawie ograniczonych danych u dzieci w wieku od 12 lat z masą ciała nie mniejszą niż 40 kg nie odnotowano dodatkowych typów niepożądanych reakcji poza tymi, które wystąpiły u dorosłych.

Zgłaszanie niepożądanych reakcji po dopuszczeniu leku do obrotu ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni opiekunowie powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych niepożądanych reakcji oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem zautomatyzowanego systemu informacyjnego nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w miejscu chronionym przed wilgocią i niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

30 lub 90 tabletek powlekanych powłoką filmową w fiolce z polietylenu o wysokiej gęstości.

30 lub 90 tabletek powlekanych powłoką filmową w fiolce z polietylenu o wysokiej gęstości. Po jednej fiolce w opakowaniu tekturowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

San Pharmaceuticals Industries Limited.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

s. Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh 173025, Indie.

V. Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh 173025, India.