Долутегравир

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДОЛУТЕГРАВИР (DOLUTEGRAVIR)

Состав:

действующее вещество: долутегравир;

1 таблетка содержит долутегравир (в форме долутегравира натрия), эквивалентно долутегравиру 50 мг;

вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, натрия крахмалгликолят, натрия стеарилфумарат, тальк, магния стеарат;

оболочка таблетки: Опадрай II 85F565260 коричневый (спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), макрогол, тальк, оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от светло-коричневого до коричневого цвета, капсуловидной формы, с тиснением «RL75» на одной стороне и риской для деления с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Другие противовирусные средства. Долутегравир. Код АТХ J05A X12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Долутегравир подавляет ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который является ключевым этапом репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Противовирусное действие в комбинации с другими противовирусными препаратами.

In vitro не наблюдалось никакого антагонистического эффекта при применении долутегравира с другими исследованными антиретровирусными препаратами: ставудином, абакавиром, эфавиренцом, невирапином, лопинавиром, ампренавиром, энфувиртидом, маравироком и ралтегравиром. Кроме того, не отмечалось никаких антагонистических эффектов между долутегравиром и адефовиром, а рибавирин не оказывал заметного влияния на действие долутегравира.

Влияние сыворотки человека.

В 100 % сыворотки человека наблюдалось в среднем 75-кратное изменение IC (ингибирующей концентрации), в результате чего IC90, скорректированная с учётом связывания с белками, составляла 0,064 мкг/мл.

Резистентность.

Резистентность in vitro.

Для изучения развития резистентности in vitro использовались серийные пассажи. При использовании лабораторного штамма ВИЧ III в течение 112 дней пассажа мутации появлялись медленно, с заменами в положениях S153Y и F, что приводило к максимальному изменению чувствительности, равному 4 (диапазон 2–4). Эти мутации не наблюдались у пациентов, получавших долутегравир в ходе клинических исследований. В штамме NL432 были отмечены мутации E92Q (FC 3) и G193E (а также FC 3). Мутация E92Q наблюдалась у пациентов с предшествующей резистентностью к ралтегравиру, которые затем получали долутегравир (квалифицирована как вторичная мутация для долутегравира).

В последующих экспериментах с культурами подтипа В мутация R263K отмечалась во всех пяти культурах (через 20 недель и позже). В культурах подтипа С (n=2) и A/G (n=2) замена интегразы R263K была отмечена в одной культуре, а G118R — в двух культурах. О мутации R263K сообщалось у двух пациентов, получавших антиретровирусную терапию и не получавших ингибиторы интегразы (INI) с подтипами В и С, но без влияния на чувствительность к долутегравиру in vitro. Мутация G118R снижала чувствительность к долутегравиру в сайт-направленных мутантах (FC 10), но не выявлялась у пациентов, получавших долутегравир в программе фазы III.

Первичные мутации для ралтегравира/элвитегравира (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q и T66I) не влияли на in vitro чувствительность к долутегравиру как отдельные мутации. Если мутации, квалифицированные как вторичные, ассоциированные с ингибитором интегразы (для ралтегравира/элвитегравира), добавлялись к этим первичным мутациям в эксперименте с сайт-направленными мутантами, чувствительность к долутегравиру оставалась неизменной (FC < 2 по сравнению с «диким» типом вируса), за исключением случаев мутаций Q148, при которых в комбинациях с известными вторичными мутациями наблюдался показатель FC на уровне 5–10 или выше. Влияние мутаций Q148 (H/R/K) также было подтверждено в экспериментах с пассажем сайт-направленных мутантов. В серийном пассаже со штаммом NL432, начиная с сайт-направленных мутантов с исходными мутациями N155H или E92Q, резистентность не наблюдалась (значение FC не изменялось, оставаясь близким к 1). С другой стороны, начиная с сайт-направленных мутантов с исходными мутациями Q148H (FC 1), отмечалось разнообразие вторичных мутаций с последующим увеличением показателя FC до значений > 10.

Клинически значимое значение фенотипа (FC по сравнению с «диким» типом вируса) не было определено; генотипическая резистентность была лучшим прогностическим показателем исхода.

705 культур, резистентных к ралтегравиру, были проанализированы на чувствительность к долутегравиру. Долутегравир имел показатель FC ≤ 10 у 94 % из 705 клинических культур.

Резистентность in vivo.

У пациентов, ранее не получавших лечения и получавших долутегравир в комбинации с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (NRTI) на фазе IIb и фазе III, не наблюдалось возникновения резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы или к препаратам класса NRTI (n=1118, наблюдение в течение 48–96 недель). У пациентов, ранее не получавших лечение, но принимавших долутегравир + ламивудин в исследованиях GEMINI в течение 96 недель (n=716), развитие резистентности к классу интегразы или к классу НИЗТ не наблюдалось.

У пациентов с предшествующей неудачной терапией, которые не получали препараты класса ингибиторов интегразы (исследование SAILING), замены ингибитора интегразы отмечались у 4 из 354 пациентов (наблюдение в течение 48 недель), получавших долутегравир в комбинации с фоновым режимом (ФР), выбранным исследователем. Из этих четырёх пациентов у двоих была уникальная замена интегразы R263K с максимальным показателем FC 1,93, у одного пациента была полиморфная замена интегразы V151V/I с максимальным показателем FC 0,92, и у ещё одного пациента были предшествующие мутации интегразы, причём считалось, что он ранее уже получал ингибиторы интегразы или был инфицирован вирусом, резистентным к ингибиторам интегразы. Мутация R263K также была выделена in vitro (см. выше).

При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы (исследование VIKING-3) на 24-й неделе у 32 пациентов (все они получали долутегравир в дозе 50 мг два раза в сутки + оптимизированные фоновые препараты) с вирусологической неэффективностью, определённой протоколом (PDVF), были выделены следующие мутации с парными генотипами: L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4), N155H (n=1) и E157E/Q (n=1). Резистентность к ингибиторам интегразы, возникшая в ходе лечения, обычно появляется у пациентов с мутацией Q148 в анамнезе (исходный уровень или исторический контроль). У пяти других пациентов была определена PDVF между 24 и 28 неделями, и у двух из этих пяти зафиксированы мутации, возникшие в ходе лечения. Мутации, возникшие в ходе лечения, или комбинации мутаций: L74I (n=1), N155H (n=2).

В исследовании VIKING-4 применяли долутегравир (плюс оптимизированное фоновое лечение) субъектам с первичной генотипической резистентностью к ингибиторам интегразы, выявленной при скрининге 30 субъектов. Были выявлены те же мутации, возникшие в ходе лечения, что и в исследовании VIKING-3.

Влияние на электрокардиограмму.

При применении дозы, превышавшей рекомендованную дозу долутегравира примерно втрое, никакого влияния на интервал QT не отмечалось.

Клиническая эффективность и безопасность.

Пациенты, ранее не получавшие лечения

Эффективность долутегравира у ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших лечения, основана на анализе данных, полученных в течение 96 недель, из двух рандомизированных международных двойных слепых исследований, контролируемых по действующему веществу (SPRING-2 (ING113086) и SINGLE [ING114467]), а также подтверждена данными из 96-недельного открытого рандомизированного активно контролируемого исследования FLAMINGO (ING114915) и дополнительными данными из открытой фазы SINGLE до 144 недель. Эффективность долутегравира в комбинации с ламивудином у взрослых подтверждается данными 96-недельного исследования, полученными из двух 148-недельных рандомизированных, многоцентровых, двойных слепых исследований не меньшей эффективности GEMINI-1 (204861) и GEMINI-2 (205543).

В исследовании SPRING-2 было рандомизировано 822 взрослых пациента, которые получили по крайней мере одну дозу долутегравира 50 мг один раз в сутки или ралтегравира (RAL) 400 мг два раза в сутки. Оба препарата применяли с ABC/3TC или TDF/FTC. Исходные данные пациентов были следующими: средний возраст составлял 36 лет, 14 % пациентов были женщины, 15 % — представители неевропеоидной расы, 11 % пациентов были одновременно инфицированы вирусом гепатита В и/или С и 2 % относились к классу С по классификации CDC (Центра по контролю и профилактике заболеваний США). Эти характеристики были аналогичными в группах лечения.

В исследовании SINGLE было рандомизировано 833 пациента, которые получили по крайней мере одну дозу долутегравира 50 мг один раз в сутки с фиксированной комбинацией абакавира-ламивудина (DTG + ABC/3TC) или получали фиксированную комбинацию эфавиренца-тенофовира-эмтрицитабина (EFV/TDF/FTC). Исходные данные пациентов были следующими: средний возраст составлял 35 лет, 16 % пациентов были женщины, 32 % — представители неевропеоидной расы, 7 % пациентов были одновременно инфицированы вирусом гепатита С и 4 % относились к классу С по классификации CDC. Эти характеристики были аналогичными в группах лечения.

Первичные конечные точки и другие результаты SPRING-2 и SINGLE, полученные через 48 недель (включая результаты по основным исходным независимым переменным), представлены в таблице 1.

Ответ пациентов на лечение в исследовании SPRING-2 и SINGLE через 48 недель (алгоритм Snapshot, < 50 копий/мл)

Таблица 1

* Уравновешено по факторам стратификации при рандомизации.

† Включает пациентов, которые изменили РП на препарат новой группы или изменили РП, не разрешённый протоколом, или в связи с отсутствием эффективности до 48-й недели (только для исследования SPRING-2), а также пациентов, которые прекратили лечение до 48-й недели из-за отсутствия или потери эффективности, и пациентов, у которых в интервале 48-й недели было зарегистрировано ≥ 50 копий.

‡ Уравновешенная средняя разница между группами лечения была статистически значимой (p < 0,001).

На 48-й неделе долутегравир не уступал ралтегравиру, а в исследовании SINGLE долутегравир + АВС/3ТС превосходил эфавиренц/ТДФ/ФТС (р = 0,003), см. таблицу 1. В исследовании SINGLE среднее время достижения вирусной супрессии было короче при лечении долутегравиром (28 против 84 дней, р < 0,0001; анализ был заранее определён и с поправкой на множественные сравнения).

На 96-й неделе результаты согласуются с полученными на 48-й неделе. В исследовании SPRING-2 долутегравир не уступал ралтегравиру (вирусная супрессия у 81 % против 76 % пациентов) со средним изменением количества CD4-лимфоцитов 276 против 264 клеток/мм³ соответственно. В исследовании SINGLE долутегравир + АВС/3ТС продолжал превосходить EFV/ТДФ/ФТС (вирусная супрессия у 80 % против 72 %, разница в лечении 8,0 % (2,3; 13,8), р = 0,006) со скорректированным средним изменением количества CD4-лимфоцитов 325 против 281 клетки/мм³ соответственно.

На 144-й неделе в открытой фазе исследования SINGLE сохранялось вирусологическое подавление: в группе долутегравира + АВС/3ТС оно составило 71 % и было выше, чем в группе EFV/ТДФ/ФТС (63 %), разница в лечении составила 8,3 (2,0; 14,6).

В открытом рандомизированном и активно контролируемом исследовании FLAMINGO (ING114915) 484 взрослых пациента, инфицированных ВИЧ-1, ранее не получавших антиретровирусную терапию, получали либо долутегравир 50 мг один раз в сутки (n = 242), либо дарунавир/ритонавир (DRV/r) 800 мг/100 мг один раз в сутки (n = 242), в обоих случаях в комбинации с АВС/3ТС или ТДФ/ФТС. На момент начала исследования средний возраст пациентов составлял 34 года, 15 % составляли женщины, 28 % — представители неевропеоидной расы, 10 % имели гепатит В с сопутствующей или изолированной инфекцией гепатита С и 3 % относились к классу С по классификации CDC; эти характеристики были схожими в группах лечения. Вирусологическая супрессия (РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл) в группе долутегравира (90 %) была выше, чем в группе DRV/r (83 %), на 48-й неделе исследования. Скорректированная разница в долях и 95 % ДИ составили 7,1 % (0,9; 13,2), р = 0,025. На 96-й неделе вирусологическое подавление в группе долутегравира (80 %) было выше, чем в группе DRV/r (68 %), разница в лечении [DTG-(DRV+RTV)] составила: 12,4 %; 95 % ДИ: [4,7; 20,2].

В идентичных 148-недельных, рандомизированных, двойных слепых исследованиях GEMINI-1 (204861) и GEMINI-2 (205543) 1433 взрослых субъекта, инфицированных ВИЧ-1, ранее не получавших антиретровирусную терапию, были рандомизированы в две группы: группу с двухкомпонентной схемой, включавшей приём долутегравира 50 мг плюс ламивудин 300 мг один раз в сутки, или группу с трёхкомпонентной схемой, включавшей приём долутегравира 50 мг один раз в сутки в комбинации с фиксированной дозой тенофовира/эмтрицитабина (TDF/FTC). В исследование включали субъектов, у которых на скрининге в плазме крови выявляли уровень РНК ВИЧ-1 от 1000 копий/мл до ≤ 500 000 копий/мл. На момент включения в исследование в объединённом анализе средний возраст пациентов составлял 33 года, из них 15 % составляли женщины, 31 % — представители неевропеоидной расы, у 6 % была коинфекция гепатита С и у 9 % — стадия 3 по классификации CDC. Около трети пациентов были инфицированы неб-подтипами ВИЧ; эти характеристики были схожими в группах, получавших различное лечение. На 48-й неделе супрессия виремии (РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл) у пациентов, принимавших долутегравир плюс ламивудин, была не хуже, чем у пациентов, принимавших долутегравир плюс тенофовир/эмтрицитабин (TDF/FTC), как показано в таблице 2. Результаты объединённого анализа согласуются с результатами отдельных исследований, в которых была достигнута первичная конечная точка: (разница в долях с уровнем РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл в плазме крови на 48-й неделе по однократному алгоритму). Скорректированная разница составила -2,6 % (95 % ДИ -6,7; 1,5) для GEMINI-1 и -0,7 % (95 % ДИ: -4,3; 2,9) для GEMINI-2 при заранее установленной границе не меньшей эффективности в 10 %.

Ответ (<50 копий/мл, однократный анализ) в GEMINI 1+2, обобщённые данные

Таблица 2

a Скорректировано с учетом исходного уровня факторов стратификации: РНК ВИЧ-1 в плазме крови

(≤ 100 000 коп/мл по сравнению с >100 000 коп/мл) и число CD4+-клеток (≤ 200 кл/мм³ по сравнению с >200 кл/мм³).

b Подтвержденное повышение количества РНК ВИЧ-1 в плазме крови до ≥ 200 коп/мл после ранее подтвержденного подавления до <200 коп/мл.

Через 96 недель исследования значения в группе применения комбинации долутегравира + ламивудин (86 % < 50 копий/мл РНК ВИЧ-1 в плазме крови [объединённый анализ]) не уступали соответствующим значениям в группе применения комбинации долутегравира + фиксированная доза тенофовира/эмтрицитабина (90 % < 50 копий/мл РНК ВИЧ-1 в плазме крови [объединённый анализ]). Скорректированная разница составила -3,4 % (95 % ДИ: -6,7; 0,0). Результаты объединённого анализа соответствовали результатам отдельных исследований, для которых достигалась вторичная конечная точка (разница в долях пациентов с уровнем < 50 копий/мл РНК ВИЧ-1 в плазме крови на 96-й неделе на основе одномоментного алгоритма). Скорректированная разница составила -4,9 (95 % ДИ: -9,8; 0,0) для исследования GEMINI-1 и -1,8 (95 % ДИ: -6,4; 2,7) для GEMINI-2 при заранее установленной границе не меньшей эффективности -10 %. Среднее увеличение числа CD4+ Т-клеток на 96-й неделе составило 269 в группе применения комбинации долутегравира + ламивудин и 259 в группе применения комбинации долутегравира + фиксированная доза тенофовира/эмтрицитабина (FTC/TDF).

Резистентность, возникшая в ходе лечения у ранее не леченных пациентов

Через 96 недель в исследованиях SPRING-2 и FLAMINGO и через 144 недели терапии в исследовании SINGLE при применении долутегравира не было отмечено ни одного случая первичной резистентности, возникшей в ходе лечения, к ферментам классов интегразы или НИОТ. Для сравнения, такая же отсутствие резистентности было зафиксировано при лечении пациентов, получавших дарунавир/ритонавир, в исследовании FLAMINGO. В исследовании SPRING-2 у четырёх пациентов, получавших ралтегравир, не было выявлено ни одной из крупных НИОТ-мутаций, и была зафиксирована одна мутация, связанная с резистентностью к ралтегравиру; в исследовании SINGLE у шести пациентов, получавших лечение EFV/TDF/FTC, не было выявлено мутаций, связанных с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (ННИОТ), и у одного пациента возникла основная НИОТ-мутация. В течение 96 недель в исследованиях GEMINI-1 и GEMINI-2 не наблюдалось ни одного случая развития резистентности к классу интегразы или к классу НИОТ как в группе, принимавшей комбинацию долутегравира + ламивудин (DTG + 3TC), так и в группе, принимавшей комбинацию долутегравира + тенофовир/эмтрицитабин (DTG + TDF/FTC).

Пациенты с предшествующей неэффективной терапией, ранее не получавшие препараты класса ингибиторов интегразы

В международном многоцентровом двойном слепом исследовании SAILING (ING111762) 719 ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию (АРТ), были рандомизированы для получения долутегравира в дозе 50 мг один раз в сутки или ралтегравира в дозе 400 мг два раза в сутки в комбинации с фоновым режимом, выбранным исследователем, который мог включать до 2 препаратов (включая по крайней мере один полностью активный препарат). Исходные данные пациентов были следующими: средний возраст составлял 43 года, 32 % пациентов были женского пола, 50 % — представители неевропеоидной расы, 16 % имели сопутствующую инфекцию вирусом гепатита В и/или С, и 46 % относились к классу С по классификации CDC. Все пациенты имели резистентность по крайней мере к двум классам препаратов АРТ, а 49 % пациентов имели резистентность к 3 классам препаратов АРТ на момент начала исследования.

Результаты исследования SAILING, полученные через 48 недель (включая результаты по основным исходным показателям), представлены в таблице 3.

Ответ пациентов на лечение в исследовании SAILING через 48 недель

(алгоритм Snapshot, < 50 копий/мл)

Таблица 3

‡ Сбалансировано по стратификационным факторам.

§ 4 пациента были исключены из анализа эффективности из-за отсутствия данных в одном исследовательском центре.

* Генотипический показатель чувствительности (GSS) определялся как общее количество препаратов АРТ в режиме лечения, к которым вирусные изоляты пациента были чувствительны в начале исследования, на основании анализа генотипической резистентности.

† Другие группы включали комплекс (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), все остальные < 10.

В исследовании SAILING на 48-й неделе подавление вирусемии (РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл) в группе долутегравира (71 %) было статистически значимо выше (p=0,03), по сравнению с группой ралтегравира (64 %).

У статистически меньшего числа пациентов наблюдалась неэффективность лечения, обусловленная развитием резистентности к долутегравиру в ходе терапии (4/354, 1 %), по сравнению с ралтегравиром (17/361, 5 %) (p=0,003) (подробную информацию см. в разделе «Резистентность in vivo»).

Пациенты с предшествующей неэффективной терапией, включавшей применение ингибитора интегразы (и наличием резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы)

В многоцентровом открытом исследовании VIKING-3 с одной группой (ING112574) взрослые пациенты, инфицированные ВИЧ-1, ранее получавшие антиретровирусную терапию (АРТ) и имевшие неудовлетворительный вирусологический ответ, а также резистентность к ралтегравиру и/или элвитегравиру в настоящем или в анамнезе, получали долутегравир в дозе 50 мг два раза в сутки в сочетании с фоновым режимом в течение 7 дней, который в настоящее время был неэффективным, однако фоновая АРТ была оптимизирована с 8-го дня. Исследование включало 183 пациента, из которых у 133 была резистентность к ИНИ на момент скрининга, а у 50 — имелись доказательства резистентности в анамнезе (но не на момент скрининга). Ралтегравир/элвитегравир входил в текущий неэффективный режим лечения у 98 из 183 пациентов (входил в предыдущую неэффективную терапию у остальных). Исходные характеристики пациентов были следующими: средний возраст — 48 лет, 23 % пациентов были женщинами, 29 % — неевропеоидной расы, 20 % пациентов имели сопутствующую инфекцию вирусом гепатита В и/или С. Средний исходный уровень CD4+ Т-лимфоцитов составлял 140 клеток/мм3, средняя продолжительность предыдущей АРТ — 14 лет, 56 % пациентов относились к категории С по классификации CDC. На начало исследования у пациентов отмечалась мультирезистентность к следующим классам препаратов АРТ: у 79 % — резистентность к ≥ 2 ННПТ, у 75 % — к ≥ 1 НННИ и у 71 % — наличие ≥ 2 основных мутаций, связанных с резистентностью к ИП; у 62 % пациентов был не-R5 вирус.

Среднее снижение РНК ВИЧ от исходного уровня на 8-й день (первичная конечная точка) составило 1,4log10 копий/мл (95 % ДИ -1,3 – -1,5log10, p<0,001). Ответ коррелировал с исходным мутационным путем ИНИ, как показано в таблице 4.

Вирусологический ответ (8-й день) после 7 дней функциональной монотерапии у пациентов, у которых РАЛ/ЭВГ входил в текущий неэффективный режим лечения, исследование VIKING-3

Таблица 4

* Из 98 пациентов, получавших РАЛ/ЭВГ в составе действующего режима неудачной терапии, у 88 были выявлены первичные мутации ИНИ, определяемые в начале лечения и на 8-й день получения плазмы ВИЧ РНК для оценки.

a Включая первичные мутации устойчивости интегразы N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

b Вторичные мутации G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

У пациентов без первичных мутаций, определённых в начале исследования (N=60) (то есть РАЛ/ЭВГ не входил в состав текущей неэффективной терапии), отмечалось снижение вирусной нагрузки (1,63 log10 копий/мл на 8-й день).

После фазы функциональной монотерапии пациенты имели возможность повторно оптимизировать фоновую терапию, если это было возможно. Общая частота ответа через 24 недели лечения составила 69 % (126/183), и в целом сохранялась к 48 неделям — 116/183 (63 %) пациентов с ВИЧ-1 РНК <50 копий/мл (ITT-E, алгоритм Snapshot). После исключения пациентов, прекративших терапию из-за её неэффективности, и пациентов с основными отклонениями от протокола (неправильная дозировка долутегравира, применение запрещённых препаратов), так называемая «популяция вирусологического ответа» (VО-популяция), частота ответа составила 75 % (120/161, 24-я неделя) и 69 % (111/160, 48-я неделя).

Ответ был слабее, если мутация Q148 присутствовала в начале, особенно в сочетании с ≥ 2 вторичными мутациями (таблица 5). Общий фенотипический индекс чувствительности (OSS) оптимизированного фонового режима (ОФР) лечения не был связан с ответом ни на 24-й, ни на 48-й неделе.

Ответ на лечение в зависимости от исходной резистентности, VIKING-3.

Популяция VO (ВИЧ-1 РНК < 50 копий/мл, алгоритм Snapshot)

Таблица 5

1 Только доказ резистентности к ингибиторам интегразы в анамнезе или фенотипически.

2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

OSS: комбинированная генотипическая и фенотипическая резистентность (общая оценка Monogram Biosciences).

На основании полученных данных для исследования VIKING-3 средний показатель изменения количества CD4+ Т-лимфоцитов от исходного уровня составил 61 клетку/мм3 на 24-й неделе и 110 клеток/мм3 на 48-й неделе.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании VIKING-4 (ING116529)

30 взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, которые получали АРТ с первичной генотипической резистентностью к ИНИ на момент скрининга, были рандомизированы для получения долутегравира в дозе 50 мг два раза в сутки или плацебо и режима неэффективного на данный момент лечения в течение 7 дней с последующей открытой фазой, в которой все пациенты получали долутегравир. На старте исследования средний возраст пациентов составлял 49 лет, 20 % — женщины, 58 % — представители неевропеоидной расы и 23 % пациентов имели коинфекцию гепатита В и/или С. Средний исходный уровень CD4+ составлял 160 клеток/мм3, средняя продолжительность предыдущей АРТ была 13 лет и 63 % были класса С по классификации CDC. На начало исследования субъекты продемонстрировали множественный класс резистентности к АРТ: 80 % имели ≥ 2 НПТ, 73 % — ≥ 1 ННИПТ и 67 % — ≥ 2 основные мутации ПИ; 83 % имели не R5 вирус. 16 из 30 субъектов были носителями вируса Q148 на начало исследования. Основной критерий эффективности на 8-й день показал, что долутегравир в дозировке 50 мг два раза в сутки был эффективнее, чем плацебо, со сбалансированной средней разницей между группами лечения в отклонении от исходного уровня РНК ВИЧ-1 в плазме крови -1,2 log10 копий/мл (95 % ДИ: -1,5 — -0,8 log10 копий/мл, p < 0,001). Реакции на 8-й день в этом плацебо-контролируемом исследовании полностью соответствовали реакциям в исследовании VIKING-3 (без плацебо-контроля), включая категории исходной резистентности к ингибиторам интегразы. На 48-й неделе 12/30 (40 %) субъектов имели РНК ВИЧ-1 в количестве <50 копий/мл (ITT-E, алгоритм Snapshot).

При совместном анализе исследований VIKING-3 и VIKING-4 (n=186, популяция VO) доля субъектов с РНК ВИЧ <50 копий/мл на 48-й неделе была 123/186 (66 %). Доля субъектов с РНК ВИЧ <50 копий/мл была 96/126 (76 %) для субъектов без мутаций Q148, 22/41 (54 %) для субъектов с Q148+1 вторичными мутациями и 5/19 (26 %) для субъектов с Q148+≥ 2 вторичными мутациями.

Дети

В многоцентровом открытом 48-недельном исследовании фазы I/II (P1093/ING112578) оценивались параметры фармакокинетики, безопасности, переносимости и эффективности долутегравира в комбинированных режимах лечения детей, инфицированных ВИЧ-1. Субъекты были разделены по возрасту, получая долутегравир (70 мг: 35 мг два раза в сутки, n = 1; 50 мг один раз в сутки, n = 5; 35 мг один раз в сутки, n = 6; 25 мг один раз в сутки, n = 8; 20 мг один раз в сутки, n = 3) плюс оптимизированный фоновый режим (ОФР).

Отсутствуют данные о применении детям комбинации долутегравир плюс ламивудин как схемы с двумя препаратами.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика (ФК) долутегравира аналогична у здоровых и ВИЧ-инфицированных лиц. Вариабельность ФК долутегравира низкая или средняя. В исследованиях фазы I у здоровых добровольцев КВb% для AUC и Cmax колебался от ~20 до 40 %, а Cτ — от 30 до 65 % во всех исследованиях. Вариабельность ФК долутегравира была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов по сравнению со здоровыми добровольцами. Вариабельность в пределах пациента (КВw%) ниже, чем вариабельность между пациентами.

Всасывание

Долутегравир быстро всасывается после перорального применения со средним Tmax

2–3 часа после приема таблетки.

Прием пищи увеличивал степень и замедлял скорость всасывания долутегравира. Биодоступность долутегравира зависела от состава продуктов питания: продукты с низким, средним и высоким содержанием жиров увеличивали AUC(0-∞) долутегравира на 33 %, 41 % и 66 %, увеличивали Cmax на 46 %, 52 % и 67 %, удлиняли Tmax до 3, 4 и 5 часов с 2 часов в условиях приема натощак соответственно. Указанное повышение фармакокинетических показателей может быть клинически значимым, если у пациента имеется определенная резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы. Таким образом, рекомендуется применять во время приема пищи пациентам, инфицированным ВИЧ, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Абсолютная биодоступность долутегравира не определялась.

Распределение

Долутегравир имеет высокую способность к связыванию (> 99 %) с белками плазмы крови, что было установлено на основе данных in vitro. Видимый объем распределения составляет 17–20 л у пациентов, инфицированных ВИЧ, на основе популяционного анализа фармакокинетики. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанной с препаратом, в крови и плазме колеблются в диапазоне от 0,441 до 0,535, что указывает на минимальное связывание радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная фракция долутегравира в плазме крови увеличивается при низком уровне сывороточного альбумина (< 35 г/л), что можно наблюдать у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести.

Долутегравир определяется в спинномозговой жидкости (СМЖ). У 13 пациентов, которые ранее не получали лечение и на данный момент находились на стабильном режиме долутегравира в комбинации с абакавиром/ламивудином, концентрация долутегравира в СМЖ в среднем составляла 18 нг/мл (что соответствует уровню концентрации несвязанной фракции препарата в плазме крови и выше, чем IC50).

Долутегравир определяется в половых путях мужчин и женщин. AUC в шейково-влагалищных выделениях, ткани шейки матки и ткани влагалища составляла 6–10 % соответствующего показателя в плазме, определенного в равновесном состоянии. AUC в сперме и ткани прямой кишки составляла соответственно 7 и 17 % аналогичного показателя в плазме крови, определенного в равновесном состоянии.

Биотрансформация

Долутегравир преимущественно метаболизируется в процессе глюкуронизации ферментом UGT1A1 и в незначительной степени — ферментом CYP3A. Долутегравир циркулирует преимущественно в плазме крови; выведение почками неизмененной действующего вещества достаточно низкое (< 1 % дозы). 53 % общей дозы препарата, введенной перорально, выводится в неизмененном виде с фекалиями. Неизвестно, полностью или частично это связано с неабсорбированным препаратом или экскрецией с желчью конъюгата глюкуронида, который может в дальнейшем разлагаться с образованием исходного соединения в просвете кишечника. 32 % общей дозы препарата, введенной перорально, выделяется с мочой в виде глюкуронида долутегравира (18,9 % общей дозы), метаболита N-деалкилирования (3,6 % общей дозы) и метаболита, образованного путем окисления на бензильном углероде (3 % общей дозы).

Взаимодействие с лекарственными средствами

In vitro долутегравир не показал прямого или слабого ингибирования (IC50 > 50 мкМ) ферментов цитохрома P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT)1A1 или UGT2B7, а также переносчиков Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 или MRP4. In vitro долутегравир не индуцирует ферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. На основании этих данных не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами основных ферментов или переносчиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

In vitro долутегравир не был субстратом OATP1B1, OATP1B3 или OCT1 человека.

Выведение

Период полувыведения долутегравира составляет ~14 часов. Видимый общий клиренс препарата из плазмы крови (CL/F) составляет приблизительно 1 л/час у пациентов, инфицированных ВИЧ, что было установлено на основе популяционного анализа фармакокинетики.

Линейность/нелинейность

Линейность фармакокинетики долутегравира зависит от дозы и лекарственной формы. После перорального применения таблетированной лекарственной формы в целом долутегравир демонстрирует нелинейную фармакокинетику с менее чем пропорциональным увеличением содержания препарата в плазме крови при дозировке от 2 до 100 мг; однако увеличение концентрации долутегравира является пропорциональным при применении доз от 25 мг до 50 мг (для таблеток). При применении дозы 50 мг два раза в сутки концентрация в течение 24 часов примерно удваивалась по сравнению с такой при дозировке 50 мг один раз в сутки.

Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой

В рандомизированном исследовании для определения оптимальной дозы пациенты, инфицированные ВИЧ-1, получали долутегравир как монотерапию (ING111521). Было показано быстрое и дозозависимое противовирусное действие со средним снижением РНК ВИЧ-1 на 2,5 log10 на 11-й день для дозы 50 мг. Эта противовирусная реакция поддерживалась в течение 3–4 дней после применения последней дозы в группе, получавшей 50 мг препарата.

Особые популяции

Дети

Фармакокинетика долутегравира у 10 детей в возрасте от 12 лет, инфицированных ВИЧ-1, которые получали антиретровирусную терапию, показывает, что пероральная доза препарата Долутегравир 50 мг один раз в сутки приводит к образованию концентрации долутегравира, которую можно сравнить с концентрацией, наблюдаемой у взрослых, которые перорально получали долутегравир в дозе 50 мг один раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Популяционный анализ фармакокинетики долутегравира с использованием данных о взрослых, инфицированных ВИЧ-1, показал отсутствие клинически значимого влияния возраста на концентрацию долутегравира.

Фармакокинетические данные долутегравира у пациентов в возрасте > 65 лет ограничены.

Почечная недостаточность

Почечный клиренс неизмененной активного вещества — это второстепенный путь выведения долутегравира. Исследование фармакокинетики долутегравира проводили у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr < 30 мл/мин) и здоровых добровольцев из группы контроля. Концентрация долутегравира уменьшалась приблизительно на 40 % у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Механизм этого явления неизвестен. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с почечной недостаточностью. Долутегравир не изучался у пациентов, находящихся на диализе.

Печеночная недостаточность

Долутегравир преимущественно метаболизируется и выводится печенью. Одну дозу долутегравира 50 мг применяли 8 пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Child–Pugh) и 8 здоровым добровольцам из группы контроля. Хотя общая концентрация долутегравира в плазме крови была аналогичной, у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести наблюдалось увеличение концентрации несвязанного долутегравира в 1,5–2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами из группы контроля. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести. Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику долутегравира не изучалось.

Полиморфизм ферментов, которые метаболизируют препарат

Доказательства того, что обычный полиморфизм ферментов, которые метаболизируют препарат, создает существенное клиническое влияние на фармакокинетику долутегравира, отсутствуют. В метаанализе с использованием образцов фармакогеномики, собранных в клинических исследованиях у здоровых добровольцев, лица с генотипами UGT1A1 (n=7), обеспечивающими слабый метаболизм долутегравира, имели клиренс долутегравира, на 32 % ниже, и AUC, на 46 % выше по сравнению с лицами, имеющими генотипы, ассоциирующиеся с нормальным метаболизмом препарата путем UGT1A1 (n=41).

Пол

Популяционный анализ ФК с использованием объединенных данных фармакокинетики из исследований фазы IIb и фазы III у взрослых не выявил клинически значимого влияния пола на концентрацию долутегравира.

Раса

Популяционный анализ ФК с использованием объединенных данных фармакокинетики из исследований фазы IIb и фазы III у взрослых не выявил клинически значимого влияния расы на концентрацию долутегравира.

Одновременное инфицирование вирусом гепатита В или С

Популяционный анализ фармакокинетики указывает на то, что одновременное инфицирование вирусом гепатита С не имеет клинически значимого влияния на концентрацию долутегравира. Данные о пациентах с одновременным инфицированием вирусом гепатита В ограничены.

Данные доклинических исследований безопасности

Долутегравир не выявил мутагенных или кластогенных свойств при испытаниях in vitro на бактериях и культивируемых клетках млекопитающих и при микроядерном тесте у крыс in vivo. Долутегравир не выявил канцерогенных свойств при длительных исследованиях на мышах и крысах.

Долутегравир не влияет на репродуктивную функцию самцов или самок крыс в дозе до

1000 мг/кг/сут, самой высокой дозе испытания (в 24 раза выше, чем доза 50 мг два раза в сутки, применяемая человеку в клинической практике, определенная на основе показателя AUC).

Пероральное применение долутегравира в дозе до 1000 мг/кг/сут с 6 по 17 день беременности у беременных самок крыс не вызывало токсического влияния на организм матери и плода и не оказывало тератогенного действия (доза, в 27 раз выше, чем доза 50 мг два раза в сутки, применяемая человеку в клинической практике, определенная на основе показателя AUC).

Пероральное применение долутегравира в дозе до 1000 мг/кг/сут с 8 по 18 день беременности у беременных самок кроликов не вызывало токсического влияния на плод или не оказывало тератогенного действия (доза, в 0,40 раза выше, чем доза 50 мг два раза в сутки, применяемая человеку в клинической практике, определенная на основе показателя AUC). У кроликов токсическое влияние на организм матери (уменьшение потребления пищи, малое количество/отсутствие физиологических испражнений/диуреза, уменьшение прироста массы тела) отмечалось при дозе 1000 мг/кг (в

0,40 раза выше, чем доза 50 мг два раза в сутки, применяемая человеку в клинической практике, определенная на основе показателя AUC).

Влияние длительного ежедневного лечения высокими дозами долутегравира оценивалось в исследованиях токсичности при повторном введении пероральных доз крысам (до 26 недель) и обезьянам (до 38 недель). У крыс и обезьян основное влияние долутегравира в дозах, которые создают системное воздействие и являются выше примерно в 21 и 0,82 раза, чем доза 50 мг два раза в сутки, клинически применяемая человеку и определенная на основе показателя AUC, связано с нарушением толерантности со стороны желудочно-кишечного тракта или его раздражением. Поскольку нарушение толерантности со стороны ЖКТ (ЖКТ) связано с местным введением действующего вещества, системы измерения мг/кг или мг/м2 являются соответствующими единицами показателей безопасности для такой токсичности. Нарушение толерантности со стороны ЖКТ у обезьян возникало при дозе, которая в 15 раз выше, чем эквивалентная доза у человека, выраженная в мг/кг (за основу берут человека с массой тела 50 кг), и в 5 раз выше, чем эквивалентная доза у человека, выраженная в мг/м2, для терапевтической дозы 50 мг два раза в сутки.

Клинические характеристики.

Показания.

Долутегравир показан в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами для лечения взрослых и детей в возрасте от 12 лет, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов.

Одновременное применение с лекарственными средствами с узким терапевтическим окном, являющимися субстратами транспортера органических катионов 2 (OCT2), включая, но не ограничиваясь, фампридином (также известным как далфамприн) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других препаратов на фармакокинетику долутегравира.

При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы необходимо избегать факторов, которые снижают концентрацию долутегравира.

Долутегравир преимущественно выводится путем метаболизма под действием фермента UGT1A1. Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp и BCRP (белка резистентности рака молочной железы); таким образом, лекарственные средства, индуцирующие эти ферменты, могут снижать плазменную концентрацию долутегравира и ослаблять его терапевтический эффект (см. таблицу 6). Одновременное применение долутегравира с другими лекарственными средствами, ингибирующими эти ферменты, может повышать плазменную концентрацию долутегравира (см. таблицу 6).

Всасывание долутегравира снижается некоторыми антацидными препаратами (см. таблицу 6).

Влияние долутегравира на фармакокинетику других препаратов

In vivo долутегравир не влияет на мидазолам — субстрат CYP3A4. На основании in vivo и in vitro данных, не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами какого-либо основного фермента или транспортера, таких как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp.

In vitro долутегравир ингибирует почечный белок-транспортер органических катионов 2 (OCT2) и мультилекарственный транспортер и транспортер экструзии токсинов 1 (MATE-1). In vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10–14 % (секреторная фракция зависит от транспортеров OCT2 и MATE-1). In vivo долутегравир может повышать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OCT2 или MATE-1 (таких как фампридин (также известный как далфамприн), метформин) (см. таблицу 6).

In vitro долутегравир ингибирует почечные транспортеры захвата субстратов — органические анионные транспортеры OAT1 и OAT3. С учетом незначительного влияния субстрата тенофовира на фармакокинетику ОАТ in vivo, ингибирование ОАТ1 in vivo маловероятно. Ингибирование OAT3 in vivo не изучалось. Долутегравир может повышать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OAT3.

Установленные и возможные взаимодействия с определенными антиретровирусными и другими лекарственными средствами перечислены в таблице 6, где повышение обозначается символом ↑, снижение — ↓, отсутствие изменений — ↔, площадь под кривой «концентрация-время» — AUC, максимальная зарегистрированная концентрация — Cmax, концентрация в конце периода дозирования — Cτ.

Взаимодействия препаратов

Таблица 6

Дети.

Исследования взаимодействия проводили только у взрослых.

Особенности применения.

Хотя было доказано, что эффективное подавление вируса антиретровирусными препаратами существенно снижает риск его передачи половым путем, остаточный риск исключать нельзя. Необходимо принимать профилактические меры для предотвращения передачи вируса в соответствии с национальными рекомендациями.

Резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, вызывающая особое беспокойство.

При принятии решения о применении долутегравира при резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы необходимо учитывать, что активность долутегравира существенно снижается при инфицировании пациента штаммами вируса, содержащими вторичные мутации Q148+ ≥ 2 от G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (см. подраздел «Фармакодинамика»). Неясно, насколько долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Реакции повышенной чувствительности.

При применении долутегравира сообщалось о реакциях повышенной чувствительности, характеризующихся сыпью, структурными изменениями, а иногда — дисфункцией органов, включая тяжелые реакции со стороны печени. Долутегравир и другие препараты, вызывающие подозрение в возможном возникновении реакций повышенной чувствительности, необходимо немедленно отменить, если появляются признаки или симптомы реакций повышенной чувствительности (включая сильную сыпь или сыпь, сопровождающуюся повышением уровня печеночных ферментов, лихорадку, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, образование пузырей, поражение полости рта, конъюнктивит, отек лица, эозинофилию, ангионевротический отек, но не ограничиваясь этим). Необходимо контролировать клиническое состояние, включая исследование уровня печеночных аминотрансфераз и билирубина. Задержка в отмене лечения долутегравиром или другими подозреваемыми в возможном возникновении реакций повышенной чувствительности действующими веществами после появления таких реакций может привести к развитию аллергической реакции, угрожающей жизни.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические возбудители и вызвать серьезные клинические проявления или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или фокальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы необходимо оценить, и при необходимости начать лечение. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), которые возникали в процессе восстановления иммунитета. Однако время возникновения заболеваний, о которых сообщалось, было более вариабельным, и эти явления могут возникнуть спустя много месяцев после начала лечения.

У некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С наблюдалось повышение биохимических показателей функции печени в начале лечения долутегравиром.

Контроль биохимических показателей функции печени рекомендуется проводить у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С. Особая осторожность необходима при начале и поддержании эффективной терапии гепатита В (в соответствии с руководствами по лечению), если терапия на основе долутегравира начинается у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В (см. раздел «Побочные реакции»).

Оппортунистические инфекции.

Пациентов необходимо предупредить о том, что долутегравир или любой другой антиретровирусный препарат не лечит ВИЧ-инфекцию, и о том, что у них могут развиться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Следовательно, пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения заболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией.

Взаимодействия препаратов.

Если у пациента имеется резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо избегать факторов, снижающих эффект долутегравира. К таким факторам относятся одновременное применение лекарственных средств, снижающих концентрацию долутегравира (таких как антациды, содержащие магний/алюминий, биодобавки с железом и кальцием, поливитамины и стимуляторы, этравирин (без бустеров протеазных ингибиторов), типранавир/ритонавир, рифампицин, зверобой и некоторые противосудорожные препараты) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Долутегравир повышает концентрацию метформина. Для поддержания гликемического контроля может потребоваться коррекция дозы метформина при начале и завершении совместного лечения долутегравиром и метформином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Метформин выводится почками, поэтому важно контролировать функцию почек при совместном лечении с долутегравиром. Комбинация этих препаратов может повысить риск лактоацидоза у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (стадия 3а, клиренс креатинина [CrCl] 45–59 мл/мин), поэтому рекомендуется особое внимание. Врачу следует рассмотреть возможность снижения дозы метформина.

Остеонекроз.

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, бисфосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), случаи этого заболевания сообщались у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и/или при длительном воздействии КАРТ. Пациентов необходимо предупредить о необходимости консультации с врачом, если у них возникли ломота и боль в суставах, скованность в суставах или затруднения движений.

Масса тела и метаболические показатели

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и повышение уровня липидов и глюкозы крови. Такие изменения частично могут быть связаны с контролем над заболеванием и изменением образа жизни. Что касается повышения уровня липидов, то в некоторых случаях наблюдается эффект лечения, тогда как нет убедительных доказательств связи увеличения массы тела с лечением. Мониторинг уровня липидов и глюкозы крови следует проводить в соответствии с рекомендациями по лечению ВИЧ. Нарушения липидного обмена следует лечить в соответствии с клиническими требованиями.

Ламивудин и долутегравир

В двух крупных рандомизированных слепых исследованиях, GEMINI 1 и GEMINI 2 (см. раздел «Фармакологические свойства») изучалась двухкомпонентная схема приема лекарственного средства долутегравир 50 мг один раз в сутки и ламивудин 300 мг один раз в сутки. Такая схема предназначена только для лечения инфекции ВИЧ-1 при отсутствии известной резистентности к классу ингибиторов интегразы или к ламивудину или подозрения на нее.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Женщин репродуктивного возраста перед применением препарата долутегравир следует проконсультировать относительно потенциального риска возникновения дефектов нервной трубки (см. ниже) и предупредить о необходимости использования эффективных средств контрацепции.

Если женщина планирует забеременеть, следует оценить преимущества и риски лечения долутегравиром.

Беременность.

В исследовании наблюдения за исходами родов в Ботсване было продемонстрировано незначительное увеличение дефектов нервной трубки: зарегистрировано 7 случаев дефектов нервной трубки, зафиксированных при 3591 родах (0,19 %; 95 % ДИ 0,09 %, 0,40 %) среди матерей, которые придерживались схемы лечения, содержащей долутегравир, с момента оплодотворения, по сравнению с 21 случаем на 19 361 род (0,11 %; 95 % ДИ 0,07 %, 0,17 %) среди матерей, придерживавшихся схемы лечения, не содержащей долутегравир, с момента оплодотворения.

В этом же исследовании у двух новорожденных, матери которых принимали долутегравир во время беременности, из 4448 родов (0,04 %) были дефекты нервной трубки, по сравнению с пятью случаями на 6748 (0,07 %) родов среди матерей, придерживавшихся схемы лечения, не содержащей долутегравир.

Частота возникновения дефектов нервной трубки в общей популяции составляет от 0,5 до 1 случая на 1000 новорожденных (0,05–0,1%). Большинство дефектов нервной трубки возникают в течение первых 4 недель эмбрионального развития после зачатия (примерно через 6 недель после последней менструации). Если беременность подтверждена в первом триместре во время лечения долутегравиром, следует оценить преимущества и риски приема долутегравира и рассмотреть возможность перехода на другие антиретровирусные схемы лечения с учетом срока беременности и критического периода развития дефекта нервной трубки.

Данные, проанализированные из регистра случаев приема антиретровирусных лекарственных средств во время беременности (Antiretroviral Pregnancy Registry), не указывают на повышенный риск развития основных дефектов плода у более чем 600 женщин, принимавших долутегравир во время беременности. Однако этих данных недостаточно для решения вопроса о риске дефектов нервной трубки.

В исследованиях репродуктивной токсичности долутегравира на животных не было выявлено неблагоприятного влияния на развитие плода, включая дефекты нервной трубки. Долутегравир проникал через плаценту у животных.

Более 1000 результатов воздействия долутегравира на женщин во II и III триместрах свидетельствуют об отсутствии повышенного риска фето/неонатальной токсичности. Долутегравир можно применять во II и III триместрах беременности только в случае, если ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью.

Долутегравир выделяется в грудное молоко человека в небольших количествах.

Информации о влиянии долутегравира на новорожденных/младенцев недостаточно.

ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется кормить грудью младенцев, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Репродуктивная функция.

Данных о влиянии долутегравира на репродуктивную функцию мужчин и женщин нет. Исследования на животных не показали влияния долутегравира на репродуктивную функцию самцов и самок.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований, изучающих способность долутегравира влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, не проводилось. Однако пациентов необходимо информировать о случаях возникновения головокружения при лечении долутегравиром. Необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных реакций при принятии решения о способности пациента управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Долутегравир должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Дозы.

Взрослые.

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, без документально подтверждённой или клинически подозреваемой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг (одна таблетка) для перорального применения один раз в сутки.

Долутегравир можно применять дважды в сутки при одновременном применении с некоторыми препаратами (такими как эфавиренц, невирапин, типрававир/ритонавир или рифампицин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (документально подтверждённой или клинически подозреваемой).

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг (одна таблетка) дважды в сутки. При принятии решения о применении долутегравира у таких пациентов необходимо учитывать резистентность к ингибиторам интегразы (см. подраздел «Фармакодинамика»).

Пропущенная доза.

Если пациент пропускает дозу препарата Долутегравир, он должен принять препарат как можно скорее, при условии, что следующую дозу не нужно принимать в течение следующих 4 часов. Если следующую дозу необходимо принимать в течение следующих 4 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу, а должен вернуться к обычному режиму дозирования.

Дети в возрасте от 12 лет.

Для детей (в возрасте от 12 до 17 лет, масса тела которых не менее 40 кг), инфицированных ВИЧ-1, без резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы, рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг один раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста.

Имеется ограниченное количество данных по применению долутегравира у пациентов в возрасте 65 лет и старше. Доказательств необходимости назначения иной дозы пожилым пациентам по сравнению с более молодыми взрослыми пациентами нет (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность.

Коррекция дозы не требуется для пациентов с лёгкой, умеренной или тяжёлой степенью почечной недостаточности (Clсr (клиренс креатинина) < 30 мл/мин, не находящиеся на диализе). Данные по пациентам, находящимся на диализе, отсутствуют, хотя различий в фармакокинетике у этой популяции не ожидается (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность.

Коррекция дозы не требуется для пациентов с лёгкой или умеренной степенью печеночной недостаточности (класс А или В по шкале Чайлда–Пью). Данные по пациентам с тяжёлой степенью печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлда–Пью) отсутствуют; таким образом, долутегравир следует применять с осторожностью у таких пациентов (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Способ применения.

Пероральное применение.

Долутегравир можно применять независимо от приёма пищи (см. подраздел «Фармакокинетика»). При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы долутегравир следует применять одновременно с приёмом пищи, чтобы повысить его воздействие (особенно у пациентов с мутациями Q148) (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Дети.

Препарат применяется детям в возрасте от 12 лет. Безопасность и эффективность применения Долутегравира детям в возрасте до 12 лет или с массой тела менее 40 кг не изучались. При наличии резистентности к ингибиторам интегразы данных недостаточно для рекомендации применения Долутегравира детям.

Передозировка.

На данный момент опыт передозировки долутегравира ограничен.

На основании ограниченного опыта применения однократных высоких доз (до 250 мг здоровым добровольцам) не было выявлено других специфических симптомов или признаков, кроме указанных в качестве побочных реакций. При необходимости дальнейшее лечение должно проводиться в соответствии с клиническими показаниями или в соответствии с рекомендациями национального токсикологического центра. Специфического лечения при передозировке долутегравиром не существует. В случае передозировки пациент должен получать симптоматическое лечение с соответствующим контролем, если это необходимо. Поскольку долутегравир в значительной степени связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что он будет существенно удаляться при гемодиализе.

Побочные реакции.

Обзор профиля безопасности.

Наиболее тяжелой нежелательной реакцией, наблюдавшейся у отдельных пациентов, была реакция повышенной чувствительности, включавшая сыпь и тяжелое поражение печени (см. раздел «Особенности применения»). Наиболее часто возникающими нежелательными реакциями во время лечения были тошнота (13 %), диарея (18 %) и головная боль (13 %).

Перечень нежелательных реакций.

Нежелательные реакции, которые считались возможно связанными с применением долутегравира, перечислены по системам органов, классам органов и абсолютной частоте их возникновения. Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥ 1/10000 – < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Таблица 7

*См. ниже в подразделе «Некоторые нежелательные реакции».

** - в комбинации с повышением трансаминаз

Некоторые нежелательные реакции

Изменения показателей лабораторных биохимических анализов

Повышение уровня сывороточного креатинина возникало в течение первой недели лечения долутегравиром и сохранялось в течение 48 недель. Через 48 недель лечения отмечалось среднее отклонение от исходного показателя, составлявшее 9,96 мкмоль/л. Повышение уровня креатинина было схожим при различных фоновых режимах. Эти изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отражают изменений скорости клубочковой фильтрации.

Сопутствующая инфекция вирусом гепатита В и/или С

В исследованиях фазы III допускалось включение пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В и/или С при условии, что исходные биохимические показатели функции печени не превышали верхнюю границу нормы (ULN) более чем в 5 раз. В целом профиль безопасности у пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В и/или С был аналогичен профилю безопасности у пациентов без сопутствующей инфекции вирусом гепатита В или С, хотя патологически изменённые показатели АСТ и АЛТ были выше в подгруппе с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В и/или С во всех группах лечения. Повышение биохимических показателей функции печени, соответствующее синдрому иммунной реактивации, наблюдалось у некоторых пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В и/или С в начале лечения долутегравиром, особенно у тех, у кого было прекращено лечение гепатита В (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); однако время возникновения заболеваний, о которых сообщалось, было более вариабельным, и эти явления могут развиваться спустя много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Метаболические показатели

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела, а также повышение уровня липидов и глюкозы в крови (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

На основании ограниченных данных у детей в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 40 кг не было зарегистрировано дополнительных типов нежелательных реакций, кроме определённых у взрослых.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в защищённом от влаги и недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 30 или 90 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, во флаконе из полиэтилена высокой плотности.

По 30 или 90 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, во флаконе из полиэтилена высокой плотности. По 1 флакону в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

San Pharmaceuticals Industries Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

с. Гангувала, Паонта Сахиб, район Сирмаур, Химачал Прадеш 173025, Индия.

V. Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh 173025, India.