Rixaton 10 mg/ml
Ucraina
Indice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE RIXATHON 10 MG/ML
Composizione:
principio attivo: rituximab;
1 ml di medicinale contiene 10 mg di rituximab;
1 flaconcino (10 ml) contiene 100 mg di rituximab;
1 flaconcino (50 ml) contiene 500 mg di rituximab;
eccipienti: citrato di sodio, cloruro di sodio, polisorbato 80, idrossido di sodio, acido cloridrico, acqua per preparazioni iniettabili.
Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.
Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione incolore o leggermente giallastra.
Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Agenti antineoplastici. Anticorpi monoclonali e coniugati anticorpali. Inibitori del CD20 (cluster di differenziazione 20). Rituximab.
Codice ATC L01FA01.
Proprietà farmacodinamiche
Farmacodinamica
Rituximab è anticorpi monoclonali chimerici ingegnerizzati geneticamente di origine murina/umana, un immunoglobulina glicosilata con sequenze di dominio costante IgG1 umano e catene leggere e pesanti di domini variabili murini. Gli anticorpi vengono prodotti mediante coltura in sospensione di cellule di mammifero (ovaie del criceto cinese) e purificati tramite cromatografia di affinità e scambio ionico, utilizzando procedure specifiche di inattivazione e rimozione dei virus.
Rituximab si lega specificamente all'antigene transmembrana CD20, un fosfoproteina non glicosilata localizzata sui linfociti B precursori e sui linfociti maturi. Questo antigene è espresso in oltre il 95% di tutti i linfomi non Hodgkin di tipo B.
CD20 è presente su cellule B normali e maligne, ma è assente sulle cellule staminali ematopoietiche, sulle cellule pro-B, sulle cellule plasmatiche sane e sulle cellule sane di altri tessuti. Dopo il legame con l'anticorpo, CD20 non viene internalizzato né rilasciato dallo strato cellulare alla periferia. CD20 non circola nel plasma come antigene libero e quindi non compete con il legame agli anticorpi.
Il dominio Fab di rituximab si lega all'antigene CD20 sui linfociti B, mentre il dominio Fc innesca reazioni immunologiche che determinano la lisi delle cellule B. I possibili meccanismi di lisi cellulare includono la citotossicità mediata dal complemento (CDC) dovuta al legame di C1q e la citotossicità cellulare dipendente dagli anticorpi (ADCC), mediata da uno o più recettori Fcγ sulla superficie di granulociti, macrofagi e cellule NK. È stato inoltre dimostrato che il legame di rituximab all'antigene CD20 sui linfociti B induce la morte cellulare tramite apoptosi.
Il numero di cellule B nel sangue periferico diminuisce al di sotto dei livelli normali dopo la prima somministrazione del farmaco. Nei pazienti trattati per neoplasie ematiche maligne, il numero di cellule B inizia a ripristinarsi dopo 6 mesi, tornando ai livelli normali entro 12 mesi dal termine della terapia, anche se in alcuni pazienti il periodo di recupero può essere più lungo (mediamente 23 mesi dopo la terapia induttiva). Nei pazienti con granulomatosi con poliangioite o poliangioite microscopica, il numero di cellule B periferiche nel sangue si riduce a < 10 cellule/µl dopo due infusioni di rituximab alla dose di 375 mg/m² somministrate settimanalmente, e rimane a questo livello nella maggior parte dei pazienti fino a 6 mesi. Segni di recupero del numero di cellule B a livelli > 10 cellule/µl sono stati osservati nella maggior parte dei pazienti: nell’81% entro il 12° mese, nell’87% entro il 18° mese.
Farmacocinetica
Linforoma non Hodgkin
Secondo i dati di un’analisi farmacocinetica di popolazione effettuata su 298 pazienti con linfoma non Hodgkin, dopo somministrazione singola o ripetuta di rituximab come monoterapia o in combinazione con chemioterapia secondo lo schema CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisone) (dosi di rituximab comprese tra 100 e 500 mg/m²), la clearance non specifica (CL1), la clearance specifica (CL2) (probabilmente correlata alle cellule B o al carico tumorale) e il volume centrale di distribuzione (V1) sono risultati rispettivamente pari a 0,14 l/giorno, 0,59 l/giorno e 2,71 l. La mediana del periodo terminale di emivita di rituximab è stata di 22 giorni (da 6,1 a 52 giorni). Il livello iniziale di cellule CD19-positive e le dimensioni della lesione tumorale influenzano la CL2 di rituximab somministrato alla dose di 375 mg/m² per via endovenosa una volta alla settimana per 4 settimane (dati relativi a 161 pazienti). La CL2 era più elevata nei pazienti con livelli più alti di cellule CD19-positive o con lesioni tumorali più grandi. Tuttavia, la variabilità individuale della CL2 persiste anche dopo correzione per dimensioni della lesione tumorale e livello di cellule CD19-positive. Le variazioni relativamente ridotte del parametro V1 dipendono dalla superficie corporea e dal trattamento con chemioterapia secondo lo schema CHOP. Tale variabilità del V1 (27,1% e 19,0%) dovuta alle oscillazioni della superficie corporea (1,53–2,32 m²) e alla terapia concomitante con lo schema CHOP, rispettivamente, è stata relativamente modesta. Non sono stati osservati effetti dell’età, del sesso o dello stato generale del paziente secondo l’OMS sulla farmacocinetica di rituximab. Non ci sono motivi per ritenere un significativo abbassamento dei parametri farmacocinetici di rituximab in seguito alla correzione della dose in base a una qualsiasi delle covariate studiate.
Nel caso di somministrazione endovenosa di rituximab alla dose di 375 mg/m² con intervalli settimanali (in totale 4 dosi) a 203 pazienti con linfoma non Hodgkin che non avevano precedentemente ricevuto rituximab, la Cmax media dopo la quarta infusione è stata di 486 µg/ml (intervallo da 77,5 a 996,6 µg/ml). Rituximab è stato rilevato nel siero dei pazienti da 3 a 6 mesi dopo il completamento dell’ultimo ciclo di trattamento.
Quando rituximab è stato somministrato alla dose di 375 mg/m² mediante infusione endovenosa con intervalli settimanali (in totale 8 dosi) a 37 pazienti con linfoma non Hodgkin, la Cmax media è aumentata con ogni infusione successiva, passando da un valore medio di 243 µg/ml (intervallo da 16 a 582 µg/ml) dopo la prima infusione a 550 µg/ml (intervallo da 171 a 1177 µg/ml) dopo l’ottava infusione.
Il profilo farmacocinetico di rituximab (6 infusioni da 375 mg/m²), somministrato in combinazione con 6 cicli di chemioterapia CHOP, è stato praticamente identico a quello osservato con la monoterapia.
Pazienti pediatrici con DLBCL/BL/LGL/LPL
In uno studio clinico che ha coinvolto bambini con DLBCL/BL/LGL/LPL, la farmacocinetica è stata studiata in un sottogruppo di 35 pazienti di età pari o superiore a 3 anni. La farmacocinetica è risultata comparabile tra i due gruppi d’età (≥ 3 a < 12 anni rispetto a ≥ 12 a < 18 anni). Dopo due infusioni endovenose da 375 mg/m² di rituximab in ciascuno dei due cicli induttivi (cicli 1 e 2), seguite da un’infusione endovenosa da 375 mg/m² in ciascuno dei cicli di consolidamento (cicli 3 e 4), la concentrazione massima è stata osservata dopo la quarta infusione (ciclo 2), con un valore geometrico medio di 347 µg/ml, per poi diminuire progressivamente (ciclo 4: 247 µg/ml). Con questo regime posologico, i livelli minimi sono stati mantenuti: medie geometriche di 41,8 µg/ml (prima della dose 2, dopo 1 ciclo), 67,7 µg/ml (prima della dose 3, dopo 2 cicli) e 58,5 µg/ml (prima della dose 4, dopo 3 cicli). Il periodo medio di emivita nei pazienti di età pari o superiore a 3 anni è stato di 26 giorni.
Le caratteristiche farmacocinetiche di rituximab nei bambini con DLBCL/BL/LGL/LPL sono state simili a quelle osservate negli adulti con NHL.
Non sono disponibili dati farmacocinetici per pazienti nella fascia d’età da ≥ 6 mesi a < 3 anni, tuttavia le previsioni dell’analisi farmacocinetica di popolazione indicano un’esposizione sistemica comparabile (area sotto la curva concentrazione-tempo, AUC, Cmin) in questa fascia d’età rispetto al gruppo di pazienti di età ≥ 3 anni (tabella 1). Un carico tumorale iniziale più basso è associato a un’esposizione al farmaco più elevata dovuta a un clearance minore dipendente dal tempo, tuttavia l’esposizione sistemica, influenzata da diverse dimensioni tumorali, rimane nell’intervallo di esposizione risultato efficace e con un profilo di sicurezza accettabile.
Tabella 1. Parametri farmacocinetici previsti con il regime posologico di rituximab nei bambini con DLBCL/BL/LGL/LPL
| Gruppo di età |
da ≥ 6 mesi a < 3 anni |
da ≥ 3 anni a < 12 anni |
da ≥ 12 anni a < 18 anni |
| Cmin (μg/ml) |
47,5 (0,01-179) |
51,4 (0,00-182) |
44,1 (0,00-149) |
| AUC1-4 cicli (μg·giorno/ml) |
13501 (278-31070) |
11609 (135-31157) |
11467 (110-27066) |
I risultati sono riportati come mediana (min/max); Cmin corrisponde al pre-dose del ciclo 4.
Leucemia linfatica cronica
Rituximab è stato somministrato per infusione endovenosa: la prima dose di 375 mg/m² è stata aumentata a 500 mg/m² in ciascun ciclo, con un totale di 5 dosi, in combinazione con fludarabina e ciclofosfamide nel trattamento della leucemia linfatica cronica. La concentrazione massima media (Cmax) (N = 15) dopo la quinta infusione di 500 mg/m² di rituximab è stata di 408 µg/ml (intervallo 97–764 µg/ml), mentre la semivita terminale media è stata di 32 giorni (da 14 a 62 giorni).
Granulomatosi con poliangioite e poliangioite microscopica
Adulti
Un’analisi farmacocinetica popolazionale condotta su 97 pazienti con granulomatosi con poliangioite e poliangioite microscopica, trattati con 4 dosi settimanali di rituximab da 375 mg/m², ha mostrato una semivita terminale media di 23 giorni (intervallo 9–49 giorni). La clearance media di rituximab e il volume di distribuzione sono stati rispettivamente 0,313 l/giorno (intervallo 0,116–0,726 l/giorno) e 4,50 l (intervallo 2,25–7,39 l). La concentrazione massima nei primi 180 giorni (Cmax), la concentrazione minima al giorno 180 (C180) e l’area sotto la curva concentrazione-tempo cumulativa nei 180 giorni (AUC180) sono state rispettivamente (mediana [intervallo]) 372,6 (252,3–533,5) µg/ml, 2,1 (0–29,3) µg/ml e 10302 (3653–21874) µg/ml·giorno.
Bambini
Un’analisi farmacocinetica popolazionale condotta su 25 bambini (età compresa tra 6 e 17 anni) con GPA e MPA, trattati con quattro dosi settimanali di rituximab da 375 mg/m², ha mostrato una semivita terminale media di 22 giorni (intervallo 11–42 giorni). La clearance media di rituximab e il volume di distribuzione sono stati rispettivamente 0,221 l/giorno (intervallo 0,0996–0,381 l/giorno) e 2,27 l (intervallo 1,43–3,17 l). La concentrazione massima nei primi 180 giorni (Cmax), la concentrazione minima al giorno 180 (C180) e l’area sotto la curva concentrazione-tempo cumulativa nei 180 giorni (AUC180) sono state rispettivamente (mediana [intervallo]) 382,8 (270,6–513,6) µg/ml, 0,9 (0–17,7) µg/ml e 9787 (4838–20446) µg/ml·giorno. I parametri farmacocinetici di rituximab nei pazienti pediatrici con GPA o MPA sono risultati simili a quelli osservati negli adulti con GPA o MPA, tenendo conto dell’influenza della superficie corporea sui parametri di clearance e volume di distribuzione.
Pemfigo volgare
I parametri farmacocinetici nei pazienti adulti con pemfigo volgare che hanno ricevuto 1000 mg di rituximab ai giorni 1, 15, 168 e 182 sono riportati nella tabella 2.
Tabella 2. Parametri farmacocinetici popolazionali nei pazienti adulti con pemfigo volgare, ottenuti nello studio VP-2
| Parametro |
Ciclo di infusione |
|
| 1° ciclo con 1000 mg |
2° ciclo con 1000 mg giorno 168 e giorno 182 |
|
| Periodo di emivita (giorni) |
21,0 |
26,5 |
| Clearance (l/giorno) Media (intervallo) |
391 |
247 |
| Volume di distribuzione centrale (l) |
3,52 |
3,52 |
Dopo le prime due somministrazioni di rituximab (giorno 1 e giorno 15, corrispondenti al ciclo 1), i parametri farmacocinetici del rituximab nei pazienti con pemfigo volgare sono risultati simili a quelli osservati nei pazienti con GPA/MPO-ANCA. Dopo le ultime due somministrazioni (giorno 168 e giorno 182, corrispondenti al ciclo 2), il clearance del rituximab è diminuito, mentre il volume di distribuzione centrale è rimasto invariato.
Artrite reumatoide
Dopo due infusioni endovenose di rituximab alla dose di 1000 mg con un intervallo di due settimane, il tempo medio di emieliminazione terminale è risultato pari a 20,8 giorni (da 8,58 a 35,9 giorni), il clearance sistemico medio pari a 0,23 l/giorno (da 0,091 a 0,67 l/giorno) e il volume di distribuzione medio allo stato stazionario pari a 4,61 l (da 1,7 a 7,51 l). Secondo i dati dell’analisi farmacocinetica di popolazione, il clearance sistemico e il tempo di emieliminazione sono risultati rispettivamente pari a 0,26 l/giorno e 20,4 giorni. Dall’analisi farmacocinetica di popolazione è emerso che la superficie corporea e il sesso del paziente erano le covariate più significative nel spiegare la variabilità individuale dei parametri farmacocinetici del farmaco. Dopo aggiustamento per la superficie corporea, i pazienti di sesso maschile presentavano un volume di distribuzione e un clearance maggiori rispetto ai pazienti di sesso femminile. Le differenze legate al sesso nei parametri farmacocinetici non hanno rilevanza clinica, pertanto non è necessario alcun aggiustamento della dose. Non sono disponibili dati sui parametri farmacocinetici nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica o renale.
La farmacocinetica del rituximab è stata valutata dopo due somministrazioni endovenose di 500 mg e 1000 mg al giorno 1 e al giorno 15 in quattro studi. La farmacocinetica del rituximab è risultata proporzionale alla dose nell’intervallo di dosaggio esaminato. Il valore medio di Cmax del rituximab nel siero dopo la prima infusione è variato da 157 a 171 µg/ml per le due dosi da 500 mg e da 298 a 341 µg/ml per le due dosi da 1000 mg. Dopo la seconda infusione, il valore medio di Cmax è variato da 183 a 198 µg/ml per le due dosi da 500 mg e da 355 a 404 µg/ml per le due dosi da 1000 mg. Il tempo medio di emieliminazione terminale è variato da 15 a 16 giorni con due dosi da 500 mg e da 17 a 21 giorni con due dosi da 1000 mg. Il valore medio di Cmax è risultato più elevato del 16–19% dopo la seconda infusione rispetto alla prima, per entrambe le dosi.
La farmacocinetica del rituximab è stata valutata dopo due infusioni endovenose di due dosi da 500 mg e due dosi da 1000 mg durante il secondo ciclo di trattamento. Il valore medio di Cmax del rituximab nel siero dopo la prima infusione è risultato compreso tra 170 e 175 µg/ml per le due dosi da 500 mg e tra 317 e 370 µg/ml per le due dosi da 1000 mg. Il valore di Cmax dopo la seconda infusione è risultato pari a 207 µg/ml per le due dosi da 500 mg e compreso tra 377 e 386 µg/ml per le due dosi da 1000 mg. Il tempo medio di emieliminazione terminale dopo la seconda infusione del secondo ciclo è risultato pari a 19 giorni per le due dosi da 500 mg e compreso tra 21 e 22 giorni per le due dosi da 1000 mg. I parametri farmacocinetici del rituximab sono risultati comparabili durante i due cicli di trattamento.
I parametri farmacocinetici nella popolazione di pazienti con risposta inadeguata alla terapia con inibitori del fattore di necrosi tumorale, dopo l’applicazione dello stesso schema terapeutico (due infusioni da 1000 mg endovena a due settimane di distanza), sono risultati simili, con una Cmax media nel siero pari a 369 µg/ml e un tempo medio di emieliminazione terminale pari a 19,2 giorni.
Caratteristiche cliniche
Indicazioni
Linfomi non Hodgkin (LNH)
Trattamento negli adulti di linfoma follicolare di stadio III-IV non precedentemente trattato, in combinazione con chemioterapia.
Terapia di mantenimento nei linfomi follicolari dopo risposta alla terapia di induzione.
Monoterapia nei pazienti con linfoma follicolare di stadio III-IV che sono refrattari alla chemioterapia o che si trovano in recidiva secondaria o successiva dopo chemioterapia.
Trattamento del linfoma non Hodgkin a grandi cellule B CD20-positivo, in combinazione con chemioterapia secondo lo schema CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisone).
Trattamento nei bambini (di età ≥ 6 mesi e < 18 anni) con linfoma a grandi cellule B diffuso (DLBCL) CD20-positivo, linfoma di Burkitt (LB)/leucemia di Burkitt (leucemia acuta a cellule B mature) (ALL) o linfoma di tipo Burkitt (BL), in stadio avanzato e non precedentemente trattati, in combinazione con chemioterapia.
Leucemia linfatica cronica (LLC)
Trattamento della leucemia linfatica cronica non precedentemente trattata e di quella recidivante/refrattaria, in combinazione con chemioterapia. I dati disponibili sull'efficacia e sulla sicurezza nell'uso in pazienti precedentemente trattati con anticorpi monoclonali, inclusa rituximab, o in pazienti refrattari al trattamento precedente con rituximab più chemioterapia, sono limitati.
Granulomatosi con poliangioite e poliangioite microscopica
Trattamento delle forme gravi attive di granulomatosi con poliangioite (granulomatosi di Wegener) (GPA) e poliangioite microscopica (PAM), in combinazione con glucocorticoidi, per l'induzione della remissione in pazienti adulti.
Trattamento delle forme gravi attive di GPA e PAM, in combinazione con glucocorticoidi, per l'induzione della remissione nei bambini (di età ≥ 2 e < 18 anni).
Pemfigo volgare
Trattamento del pemfigo volgare moderato o grave.
Artrite reumatoide
Trattamento dell'artrite reumatoide grave (forma attiva) negli adulti, in combinazione con metotrexato, in caso di inefficacia o intolleranza al trattamento con altri farmaci antireumatici modificanti la malattia, inclusi uno o più inibitori del fattore di necrosi tumorale.
Quando somministrato in combinazione con metotrexato, Rixaton 10 mg/ml riduce la velocità di progressione delle alterazioni distruttive articolari ai raggi X e migliora la funzione fisica.
Controindicazioni
Controindicazioni per l'uso nei linfomi non Hodgkin e nella leucemia linfatica cronica
Ipersensibilità al principio attivo o alle proteine murine o a qualsiasi altro eccipiente (vedere sezione «Composizione»).
Infezioni gravi attive (vedere sezione «Precauzioni per l'uso»).
Immunodeficienza marcata.
Controindicazioni per l'uso nella granulomatosi con poliangioite e poliangioite microscopica e nel pemfigo volgare
Ipersensibilità al principio attivo o alle proteine murine o a qualsiasi altro eccipiente (vedere sezione «Composizione»).
Infezioni gravi attive (vedere sezione «Precauzioni per l'uso»).
Immunodeficienza marcata.
Insufficienza cardiaca grave (classe funzionale IV secondo la classificazione della New York Heart Association [NYHA]) o malattie cardiache gravi e scompensate (vedere sezione «Precauzioni per l'uso» per altre patologie cardiovascolari).
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
I dati disponibili sulle interazioni di rituximab con altri farmaci sono attualmente limitati. Nei pazienti con LLC, la somministrazione concomitante di rituximab non ha influenzato la farmacocinetica di fludarabina o ciclofosfamide. Non è stato osservato alcun effetto evidente di fludarabina e ciclofosfamide sulla farmacocinetica di rituximab.
Nei pazienti con titoli di anticorpi antitopo umani (HAMA) o anticorpi contro il farmaco, possono verificarsi reazioni allergiche o di ipersensibilità alla somministrazione di altri anticorpi monoclonali a scopo diagnostico o terapeutico.
Caratteristiche particolari di impiego
Per migliorare il tracciamento dei medicinali biologici, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente documentati (o indicati) nella cartella clinica del paziente.
PML progressiva multifocale (PML)
A tutti i pazienti che ricevono Rixaton 10 mg/ml per artrite reumatoide (AR), granulomatosi con poliangite (GPA), poliangite microscopica (PMA) o pemfigo comune (PC), deve essere consegnata una scheda informativa ad ogni infusione. Tale scheda contiene informazioni importanti per i pazienti riguardo al rischio di infezioni, inclusa la PML progressiva multifocale (PML).
Casi molto rari di PML con esito fatale sono stati riportati dopo l'uso di rituximab per il trattamento dell'artrite reumatoide e malattie autoimmuni [incluso lupus eritematoso sistemico (LES) e vasculiti], nonché durante l'uso post-marketing di rituximab in linfomi non-Hodgkin (LNH) e leucemia linfocitica cronica (LLC) (dove la maggior parte dei pazienti riceveva rituximab in combinazione con chemioterapia o come parte di un trapianto di cellule staminali ematopoietiche). I pazienti devono essere esaminati regolarmente per qualsiasi sintomo neurologico nuovo o peggiorativo che possa indicare PML. In caso di sospetto di PML, il trattamento deve essere sospeso fino all'esclusione della diagnosi di PML. I clinici devono valutare il paziente per determinare se i sintomi indicano una disfunzione neurologica e, in tal caso, se tali sintomi potrebbero indicare PML. Una consulenza neurologica dovrebbe essere considerata indicata dal punto di vista clinico.
In caso di dubbi, si dovrebbe considerare la possibilità di effettuare ulteriori esami, inclusa una risonanza magnetica (MRI), preferibilmente con mezzo di contrasto, l'analisi del liquido cerebrospinale per il DNA del virus di John Cunningham (JC) e una valutazione neurologica ripetuta.
I medici devono prestare particolare attenzione ai pazienti nei quali si sospetta la presenza di sintomi di PML che il paziente stesso potrebbe non notare (ad esempio sintomi cognitivi, neurologici o psichiatrici). I pazienti dovrebbero inoltre essere consigliati di informare familiari e persone vicine del trattamento in corso, poiché queste potrebbero notare sintomi che il paziente non ha rilevato.
In caso di sviluppo di PML, il trattamento con Rixaton 10 mg/ml deve essere definitivamente interrotto.
Nei pazienti con PML e immunosoppressione, la stabilizzazione o il miglioramento clinico è stata osservata dopo il recupero del sistema immunitario. Non è noto se la diagnosi precoce di PML e l'interruzione del trattamento con rituximab possano portare a una simile stabilizzazione o miglioramento.
Disturbi cardiaci. Durante il trattamento con rituximab sono stati riportati casi di angina e aritmie, come fibrillazione e flutter atriale, insufficienza cardiaca e/o infarto miocardico. Pertanto, i pazienti con patologie cardiache anamnestiche devono essere attentamente monitorati (vedi sezione «Reazioni da infusione (RI)» di seguito).
Infezioni. A causa del meccanismo d'azione di rituximab e del ruolo cruciale delle cellule B nel mantenimento della normale risposta immunitaria, i pazienti hanno un rischio aumentato di infezioni dopo il trattamento con rituximab (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Durante la terapia con rituximab possono svilupparsi infezioni gravi, anche con esito fatale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Rixaton 10 mg/ml non deve essere somministrato a pazienti con infezioni attive gravi (come tubercolosi, sepsi e infezioni opportuniste) o a pazienti con immunosoppressione significativa (ad esempio con livelli molto bassi di CD4 o CD8) (vedi sezione «Controindicazioni»). I medici devono prestare particolare attenzione quando si considera l'uso di rituximab in pazienti con infezioni ricorrenti o croniche anamnestiche o con malattie di base che possono aumentare la suscettibilità a infezioni gravi, come l'ipogammaglobulinemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si raccomanda la determinazione dei livelli di immunoglobuline prima dell'inizio del trattamento con Rixaton 10 mg/ml.
I pazienti che sviluppano segni e sintomi di infezione dopo il trattamento con Rixaton 10 mg/ml devono essere immediatamente esaminati e trattati in modo appropriato. Prima dell'inizio del successivo ciclo di trattamento con Rixaton 10 mg/ml, i pazienti devono essere nuovamente valutati per qualsiasi potenziale rischio di infezione.
Sono stati riportati casi isolati di PML con esito fatale dopo l'uso di rituximab per il trattamento dell'AR e malattie autoimmuni, inclusi lupus eritematoso sistemico (LES) e vasculite.
Sono stati riportati casi di meningoencefalite da enterovirus, anche con esito fatale, dopo l'uso di rituximab.
Durante l'uso post-marketing di rituximab in LNH e LLC sono stati riportati casi molto rari di PML progressiva multifocale (PML) (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La maggior parte dei pazienti riceveva rituximab in combinazione con chemioterapia o come parte di un programma di trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
Epatite B
Sono stati riportati casi di riattivazione dell'epatite B in soggetti trattati con rituximab, inclusi casi di epatite fulminante con esito fatale. La maggior parte di questi pazienti riceveva anche chemioterapia citotossica. Informazioni limitate da uno studio su pazienti con LLC recidivante/refrattario indicano che il trattamento con rituximab può anche aggravare le conseguenze di un'infezione primaria da virus dell'epatite B. Tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per il virus dell'epatite B (HBV) prima dell'inizio del trattamento con Rixaton 10 mg/ml, che deve includere almeno la ricerca di HBsAg e HBcAb, e può essere integrato con altri marker secondo le raccomandazioni locali. Rixaton 10 mg/ml non deve essere usato in pazienti con epatite B attiva. I pazienti con risultati positivi per il virus dell'epatite B (HBsAg o HBcAb) devono consultare specialisti epatologi prima dell'inizio del trattamento. Tali pazienti devono essere monitorati e gestiti secondo gli standard medici locali per la prevenzione della riattivazione del virus dell'epatite B.
Test sierologici falsi negativi per infezioni. A causa del rischio di risultati falsi negativi nei test sierologici per infezioni, si dovrebbe considerare l'uso di metodi diagnostici alternativi per pazienti con sintomi che indicano infezioni rare, come il virus del Nilo occidentale e la neuroborreliosi.
Reazioni cutanee. Sono state riportate gravi reazioni cutanee, come necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens-Johnson (alcune con esito fatale) (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di tali reazioni cutanee, se sospettate correlate all'uso di rituximab, il trattamento deve essere definitivamente interrotto.
Linfomi non-Hodgkin (LNH) e leucemia linfocitica cronica (LLC)
Reazioni da infusione
L'uso di rituximab è associato a reazioni da infusione, che possono essere correlate al rilascio di citochine e/o altri mediatori chimici. Il sindrome da rilascio di citochine può essere clinicamente indistinguibile dalle reazioni acute di ipersensibilità.
Questo spettro di reazioni, tra cui il sindrome da rilascio di citochine, il sindrome da lisi tumorale, reazioni anafilattiche e reazioni di ipersensibilità, è descritto di seguito.
Durante il periodo post-marketing sono stati riportati casi di gravi reazioni da infusione con esito fatale dopo somministrazione endovenosa di rituximab, che si sono verificate 30 minuti-2 ore dopo l'inizio della prima infusione endovenosa del farmaco. Tali reazioni si sono manifestate con sintomi polmonari, e in alcuni casi si è osservato un rapido lisi tumorale e segni di sindrome da lisi tumorale in aggiunta a febbre, brividi, rigidità, ipotensione, orticaria, angioedema e altri sintomi (vedi sezione «Effetti indesiderati»).
Il sindrome da rilascio di citochine grave è caratterizzato da dispnea marcata, spesso accompagnata da broncospasmo e ipossia, in aggiunta a febbre, brividi, tremori, orticaria e angioedema. Questo sindrome può essere associato ad alcuni segni di sindrome da lisi tumorale, come iperuricemia, iperkaliemia, ipocalcemia, iperfosfatemia, insufficienza renale acuta, aumento dei livelli di lattato deidrogenasi (LDH) e può anche essere associato a insufficienza respiratoria acuta e morte. L'insufficienza respiratoria acuta può essere accompagnata da infiltrazione interstiziale o edema polmonare, visibili alla radiografia del torace. Spesso il sindrome si manifesta entro una o due ore dall'inizio della prima infusione. I pazienti con insufficienza respiratoria anamnestica o infiltrazione tumorale polmonare hanno un rischio maggiore di esito sfavorevole e pertanto richiedono particolare cautela nel trattamento. In caso di sviluppo di sindrome da rilascio di citochine grave, l'infusione deve essere immediatamente interrotta (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio») e deve essere iniziato un trattamento sintomatico intensivo. Poiché dopo un'iniziale riduzione dei sintomi clinici può verificarsi un peggioramento, tali pazienti richiedono un attento monitoraggio fino a quando non sia escluso o trattato il sindrome da lisi tumorale e l'infiltrazione polmonare. Ulteriori trattamenti dopo la completa scomparsa dei sintomi raramente hanno portato a un nuovo sviluppo di sindrome da rilascio di citochine grave.
Il trattamento di pazienti con massa tumorale elevata o con un alto numero (≥ 25 × 109/l) di cellule maligne circolanti (ad esempio pazienti con LLC), che hanno un rischio aumentato di sviluppare un particolarmente grave sindrome da rilascio di citochine, deve essere effettuato con estrema cautela. Tali pazienti richiedono un monitoraggio particolarmente attento durante l'intera prima infusione. Se durante il primo ciclo o qualsiasi ciclo successivo il numero di linfociti rimane > 25 × 109/l, si dovrebbe considerare la possibilità di ridurre la velocità della prima infusione o suddividere la dose in due giorni.
Reazioni da infusione di ogni tipo sono state osservate nel 77% dei pazienti trattati con rituximab (incluso il sindrome da rilascio di citochine con ipotensione arteriosa e broncospasmo nel 10% dei pazienti) (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Questi sintomi sono generalmente reversibili interrompendo l'infusione di rituximab e somministrando antipiretici, antistaminici e, in alcuni casi, ossigeno, soluzione fisiologica endovenosa o broncodilatatori, nonché corticosteroidi se necessario. Reazioni gravi correlate al sindrome da rilascio di citochine sono descritte sopra.
Sono stati riportati casi di reazioni anafilattiche e altre reazioni di ipersensibilità dopo somministrazione endovenosa di prodotti proteici. A differenza del sindrome da rilascio di citochine, le vere reazioni di ipersensibilità si sviluppano generalmente entro pochi minuti dall'inizio dell'infusione. Farmaci per il trattamento delle reazioni di ipersensibilità, come adrenalina (epinefrina), antistaminici e corticosteroidi, devono essere disponibili per un uso immediato in caso di reazione allergica durante la somministrazione di rituximab.
Le manifestazioni cliniche di anafilassi possono essere simili a quelle del sindrome da rilascio di citochine (descritto sopra). Le reazioni di ipersensibilità sono state riportate meno frequentemente rispetto a quelle legate al rilascio di citochine.
In alcuni casi sono state riportate reazioni aggiuntive, come infarto miocardico, fibrillazione atriale, edema polmonare e trombocitopenia acuta reversibile.
Poiché durante l'infusione di rituximab può verificarsi ipotensione arteriosa, si raccomanda di evitare l'assunzione di farmaci antipertensivi nelle 12 ore precedenti l'infusione di Rixaton 10 mg/ml.
Toxicità ematologica. Sebbene rituximab in monoterapia non causi mielosoppressione, il farmaco deve essere somministrato con cautela a pazienti con numero di neutrofili inferiore a 1,5 × 109/l e/o numero di piastrine inferiore a 75 × 109/l, poiché l'esperienza clinica con rituximab in tali pazienti è limitata. Rituximab è stato somministrato a 21 pazienti con trapianto autologo di midollo osseo e ad altri gruppi a rischio con possibile compromissione della funzione del midollo osseo, senza causare tossicità mielotossica.
Durante il trattamento con Rixaton 10 mg/ml deve essere effettuato regolarmente un emocromo completo con conteggio di neutrofili e piastrine.
Immunizzazione. La sicurezza dell'immunizzazione con vaccini virali vivi dopo il trattamento con rituximab non è stata studiata in pazienti con LNH e LLC, pertanto la vaccinazione con vaccini virali vivi non è raccomandata. Ai pazienti che hanno ricevuto Rixaton 10 mg/ml possono essere somministrati vaccini che non contengono virus vivi. Tuttavia, l'uso di vaccini inattivati può ridurre la frequenza della risposta. In uno studio non randomizzato, pazienti con LNH a basso grado recidivanti trattati con rituximab in monoterapia hanno mostrato una risposta più bassa all'anatossina tetanica (16% vs 81%) e all'antigene neo KLH (4% vs 76% per titolo anticorpale aumentato più di 2 volte) rispetto a volontari sani del gruppo di controllo. Considerando la somiglianza tra le due malattie, si può supporre che risultati simili si verifichino in pazienti con LLC, sebbene non siano stati condotti studi clinici specifici.
I titoli medi di anticorpi contro una serie di antigeni (Streptococcus pneumoniae, influenza A, parotite, rosolia, varicella), determinati prima del trattamento, sono stati mantenuti per un periodo fino a 6 mesi dopo il trattamento con rituximab.
Pediatria
I dati sul trattamento di pazienti di età inferiore a 3 anni sono limitati. Ulteriori informazioni sono riportate nella sezione «Proprietà farmacologiche».
Artrite reumatoide (AR), granulomatosi con poliangite (GPA), poliangite microscopica (PMA) e pemfigo comune (PC)
Popolazioni di pazienti con artrite reumatoide non precedentemente trattati con metotrexato
L'uso di rituximab non è raccomandato in pazienti non precedentemente trattati con metotrexato, poiché il rapporto beneficio/rischio favorevole per questa popolazione non è stato stabilito.
Reazioni da infusione (RI)
L'uso di rituximab è associato a RI, che possono essere dovute al rilascio di citochine e/o altri mediatori chimici.
Durante il periodo post-marketing sono stati riportati casi di gravi RI con esito fatale in pazienti con AR. Nei pazienti con AR, la maggior parte delle RI osservate negli studi clinici era di lieve o moderata gravità. I sintomi più comuni erano reazioni allergiche, manifestate come cefalea, prurito, irritazione della mucosa faringea, iperemia, eruzioni cutanee, orticaria, ipertensione arteriosa e ipertermia. In generale, il numero di pazienti che sviluppavano qualsiasi reazione da infusione era maggiore dopo la prima infusione rispetto alla seconda infusione di qualsiasi ciclo di trattamento. La frequenza delle reazioni da infusione diminuiva nei cicli successivi di trattamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Tali reazioni sono generalmente reversibili riducendo la velocità o interrompendo l'infusione di rituximab e somministrando antipiretici, antistaminici e, in alcuni casi, ossigeno, soluzione fisiologica endovenosa (9 mg/ml (0,9%)) o broncodilatatori, nonché corticosteroidi se necessario. Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti con patologie cardiache anamnestiche e di quelli con precedenti reazioni avverse cardio-polmonari. A seconda della gravità delle reazioni da infusione e del livello di intervento necessario, si raccomanda l'interruzione temporanea o la sospensione del trattamento con Rixaton 10 mg/ml. Nella maggior parte dei casi, una volta che i sintomi sono completamente risolti, l'infusione può essere ripresa riducendo la velocità del 50% (ad esempio da 100 mg/ora a 50 mg/ora).
Farmaci per il trattamento delle reazioni di ipersensibilità, come adrenalina (epinefrina), antistaminici e corticosteroidi, devono essere disponibili per un uso immediato in caso di reazione allergica durante la somministrazione di Rixaton 10 mg/ml.
Non sono disponibili dati sulla sicurezza dell'uso di rituximab in pazienti con insufficienza cardiaca moderata (classe III secondo la classificazione NYHA) o con grave malattia cardiovascolare non controllata. Nei pazienti trattati con rituximab sono stati osservati casi di esacerbazione di patologie ischemiche cardiache preesistenti, come angina, nonché fibrillazione e flutter atriale. Pertanto, prima dell'inizio del trattamento con Rixaton 10 mg/ml, si deve considerare il rischio di complicanze cardiovascolari dovute a reazioni da infusione in pazienti con patologie cardiache anamnestiche e in quelli con precedenti reazioni avverse cardio-polmonari, e si deve garantire un attento monitoraggio durante la somministrazione del farmaco. Poiché durante la somministrazione di rituximab può svilupparsi ipotensione arteriosa, si raccomanda di evitare l'assunzione di farmaci antipertensivi nelle 12 ore precedenti l'infusione di Rixaton 10 mg/ml.
I tassi di RI in pazienti con GPA, PMA e PC sono stati simili a quelli in pazienti con AR durante gli studi clinici e nel periodo post-marketing (vedi sezione «Effetti indesiderati»).
Neutropenia tardiva
Prima di ogni ciclo di trattamento con Rixaton 10 mg/ml deve essere determinato il numero di neutrofili nel sangue, e regolarmente per 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento e in caso di comparsa di sintomi di infezione (vedi sezione «Effetti indesiderati»).
Immunizzazione
Prima dell'inizio della terapia con Rixaton 10 mg/ml, i medici devono valutare lo stato vaccinale del paziente, effettuare tutte le vaccinazioni necessarie e seguire le raccomandazioni locali sull'immunizzazione. La vaccinazione deve essere completata almeno 4 settimane prima della prima somministrazione di Rixaton 10 mg/ml.
La sicurezza dell'immunizzazione con vaccini virali vivi dopo il trattamento con rituximab non è stata studiata. Pertanto, la vaccinazione con vaccini virali vivi durante il trattamento con Rixaton 10 mg/ml o durante la riduzione del numero di cellule B periferiche non è raccomandata.
Ai pazienti che hanno ricevuto il trattamento con Rixaton 10 mg/ml possono essere somministrati vaccini che non contengono componenti vivi. Tuttavia, l'uso di vaccini inattivati può ridurre la frequenza della risposta alla vaccinazione. In uno studio randomizzato, pazienti con AR trattati con rituximab e metotrexato hanno mostrato una frequenza simile di risposta all'antigene tetanico (39% vs 42%), una ridotta frequenza di risposta al vaccino polisaccaridico antipneumococcico (43% vs 82% per almeno 2 sierotipi di anticorpi antipneumococcici) e all'antigene neo KLH (47% vs 93%) quando la vaccinazione è stata effettuata 6 mesi dopo la somministrazione di rituximab, rispetto a pazienti che assumevano solo metotrexate. Se la necessità di vaccinazione con vaccini inattivati si verifica durante il trattamento con rituximab, questa deve essere completata almeno 4 settimane prima dell'inizio del successivo ciclo di trattamento con rituximab.
Dall'esperienza generale di trattamento ripetuto con rituximab entro un anno in AR, si sa che il numero di pazienti con titolo positivo di anticorpi contro S. pneumoniae, influenza, parotite, rosolia, varicella e tetano è stato generalmente simile a quello all'inizio del trattamento.
Uso concomitante o sequenziale di altri farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) nell'artrite reumatoide
L'uso concomitante di Rixaton 10 mg/ml e altri farmaci antireumatici, oltre a quelli menzionati nelle sezioni relative all'indicazione «artrite reumatoide (AR)», non è raccomandato.
I dati degli studi clinici sono troppo limitati per valutare pienamente la sicurezza dell'uso sequenziale di altri DMARD (inclusi inibitori del fattore di necrosi tumorale e altri farmaci biologici) dopo il trattamento con rituximab (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). I dati disponibili indicano che l'uso di tale terapia non modifica la frequenza di infezioni clinicamente significative in pazienti precedentemente trattati con rituximab, tuttavia tali pazienti devono essere attentamente monitorati per segni di infezione se dopo il trattamento con rituximab vengono usati farmaci biologici e/o DMARD.
Neoplasie maligne
I farmaci immunomodulanti possono aumentare il rischio di sviluppare neoplasie maligne. Tuttavia, i dati disponibili non indicano un aumento del rischio di neoplasie maligne con l'uso di rituximab in malattie autoimmuni rispetto al rischio già associato alla malattia autoimmune di base.
Eccipienti
Questo medicinale contiene 2,3 mmol (o 52,6 mg) di sodio per flaconcino da 10 ml e 11,5 mmol (o 263,2 mg) di sodio per flaconcino da 50 ml, equivalente al 2,6% (per flaconcino da 10 ml) e al 13,2% (per flaconcino da 50 ml) della dose giornaliera massima raccomandata dall'OMS di sodio per adulti, pari a 2 g.
Questo medicinale contiene 7,0 mg di polisorbato 80 (E 433) nel flaconcino da 10 ml e 35,0 mg di polisorbato 80 (E 433) nel flaconcino da 50 ml, equivalente a 0,7 mg/ml. I polisorbati possono causare reazioni allergiche.
Uso durante la gravidanza o l'allattamento
Donne in età fertile / Contraccezione in donne
A causa del lungo tempo di permanenza di rituximab nell'organismo di pazienti con deplezione delle cellule B, le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 12 mesi dopo la fine della terapia con Rixaton 10 mg/ml.
Gravidanza
È noto che le immunoglobuline IgG attraversano la barriera placentare.
Il livello di linfociti B nei neonati di madri trattate con rituximab non è stato studiato negli studi clinici. Non esistono dati adeguati e ben controllati in donne in gravidanza, sebbene siano stati riportati casi di deplezione transitoria del pool di cellule B e linfopenia in alcuni neonati di madri trattate con rituximab durante la gravidanza. Effetti simili sono stati osservati negli studi sugli animali. Pertanto, Rixaton 10 mg/ml non deve essere somministrato in gravidanza a meno che il beneficio potenziale per la donna non superi il rischio potenziale per il feto.
Allattamento
Non è noto se rituximab passi nel latte materno. Tuttavia, considerando che le immunoglobuline di classe IgG circolanti nel sangue materno passano nel latte materno e che rituximab è stato rilevato nel latte di scimmie allattanti, le donne non devono allattare durante il trattamento e per 12 mesi dopo la fine della terapia con Rixaton 10 mg/ml.
Fertilità
Gli studi sugli animali non hanno evidenziato un effetto statisticamente significativo di rituximab sugli organi riproduttivi.
Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari
Non sono stati condotti studi sull'effetto di rituximab sulla capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari, sebbene l'attività farmacologica e gli effetti indesiderati descritti finora indichino che rituximab non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.
Modalità e dosaggio di somministrazione
Le infusioni devono essere effettuate sotto stretta supervisione di personale medico esperto in reparti specializzati dove sia possibile fornire assistenza d’urgenza (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Terapie premedicanti e misure preventive
Per tutte le indicazioni
Prima di ogni somministrazione di Rixaton 10 mg/ml, deve essere sempre effettuata una premedicazione con un antipiretico e un antistaminico, ad esempio paracetamolo e difenidramina.
Linfomi non Hodgkin (LNH) e leucemia linfatica cronica (LLC)
Nei pazienti adulti con linfoma non Hodgkin e leucemia linfatica cronica, si deve considerare la premedicazione con glucocorticoidi se Rixaton 10 mg/ml non viene somministrato in combinazione con una chemioterapia contenente glucocorticoidi.
Nei pazienti adulti con linfoma non Hodgkin e leucemia linfatica cronica che ricevono Rixaton 10 mg/ml mediante infusione di 90 minuti, si deve considerare l’opportunità di utilizzare glucocorticoidi se Rixaton 10 mg/ml non viene somministrato in combinazione con una chemioterapia contenente glucocorticoidi.
Nei bambini con LNH, la premedicazione con paracetamolo e un antistaminico H1 (dimenidrinato o equivalente) deve essere somministrata 30–60 minuti prima dell’inizio dell’infusione di rituximab. Inoltre, deve essere somministrato prednisone come indicato nella Tabella 3.
Nei pazienti con leucemia linfatica cronica è necessario attuare una profilassi con adeguata idratazione e agenti riduttori dell’acido urico 48 ore prima dell’inizio della terapia, al fine di ridurre il rischio di sindrome da lisi tumorale. Nei pazienti con leucemia linfatica cronica con un conteggio di linfociti superiore a 25 × 109/l si raccomanda l’uso di prednisone/prednisolone alla dose di 100 mg per via endovenosa poco prima dell’infusione di rituximab, per ridurre la frequenza e la gravità delle reazioni da infusione acuta e/o della sindrome da rilascio di citochine.
Artrite reumatoide, granulomatosi con poliangioite (GPA) e poliangioite microscopica (PAM), pemfigo volgare
Nei pazienti con artrite reumatoide, GPA, PAM o pemfigo volgare, la premedicazione deve essere effettuata con metilprednisolone per via endovenosa alla dose di 100 mg, completata 30 minuti prima dell’infusione di Rixaton 10 mg/ml, al fine di ridurre la frequenza e la gravità delle reazioni avverse correlate all’infusione.
Ai pazienti adulti con GPA o PAM si raccomanda la somministrazione endovenosa di metilprednisolone alla dose di 1000 mg/giorno per 1–3 giorni prima della prima infusione di Rixaton 10 mg/ml (l’ultima dose di metilprednisolone può essere somministrata nello stesso giorno della prima dose di Rixaton 10 mg/ml). Successivamente, ai pazienti deve essere somministrato per via orale prednisone alla dose di 1 mg/kg/giorno (non superiore a 80 mg/giorno), riducendo il dosaggio il più rapidamente possibile in base alle necessità cliniche, durante e dopo il ciclo di 4 settimane di terapia induttiva con Rixaton 10 mg/ml.
Se necessario, ai pazienti adulti e pediatrici con GPA/PAM o pemfigo volgare si raccomanda di attuare una profilassi per la pneumocisti da Pneumocystis jirovecii durante o dopo la terapia con rituximab, in conformità con i principi guida locali sulla pratica clinica.
Nei bambini con GPA o PAM si raccomanda la somministrazione endovenosa di metilprednisolone alla dose di 30 mg/kg/giorno (non superiore a 1 g/giorno) per prevenire sintomi gravi di vasculite prima della prima infusione di rituximab. Prima della prima infusione di rituximab possono essere somministrate fino a 3 dosi giornaliere aggiuntive di 30 mg/kg di metilprednisolone per via endovenosa.
Dopo il completamento della somministrazione endovenosa di metilprednisolone, ai pazienti deve essere somministrato per via orale prednisone alla dose di 1 mg/kg/giorno (non superiore a 60 mg/giorno), riducendo il dosaggio il più rapidamente possibile in base alle necessità cliniche.
Dosaggio
È necessario verificare le etichette sull’imballaggio del medicinale per assicurarsi che il paziente riceva esattamente la dose prescritta.
Modificazione del dosaggio durante il trattamento
Non si raccomanda di ridurre la dose di Rixaton 10 mg/ml. Se Rixaton 10 mg/ml viene somministrato in combinazione con chemioterapia, si devono seguire le raccomandazioni standard per la riduzione della dose dei farmaci chemioterapici.
Linfoma non Hodgkin
Linfoma follicolare non Hodgkin
Terapia combinata
La dose raccomandata di Rixaton 10 mg/ml in combinazione con chemioterapia per il trattamento induttivo di pazienti precedentemente non trattati o con linfomi follicolari recidivanti/refrattari è di 375 mg/m2 di superficie corporea per ciclo, con una durata totale del trattamento fino a 8 cicli.
Rixaton 10 mg/ml deve essere somministrato il giorno 1 di ogni ciclo di chemioterapia, dopo la somministrazione endovenosa del componente glucocorticosteroideo della chemioterapia, se previsto dal regime terapeutico.
Terapia di mantenimento
Linfora follicolare precedentemente non trattata
Ai pazienti precedentemente non trattati che hanno ottenuto una risposta alla terapia induttiva, Rixaton 10 mg/ml viene somministrato alla dose di 375 mg/m2 di superficie corporea ogni 2 mesi (2 mesi dopo l’ultima dose della terapia induttiva) fino alla progressione della malattia o per un periodo massimo di 2 anni (complessivamente 12 infusioni).
Linfora follicolare recidivante/refrattaria
Ai pazienti con malattia recidivante/refrattaria che hanno ottenuto una risposta alla terapia induttiva, Rixaton 10 mg/ml viene somministrato alla dose di 375 mg/m2 di superficie corporea ogni 3 mesi (3 mesi dopo l’ultima dose della terapia induttiva) fino alla progressione della malattia o per un periodo massimo di 2 anni (complessivamente 8 infusioni).
Monoterapia
Linfora follicolare recidivante/refrattaria
La dose raccomandata di Rixaton 10 mg/ml quando utilizzato come monoterapia per il trattamento induttivo di pazienti adulti con linfomi follicolari stadio III–IV resistenti alla chemioterapia o in recidiva secondaria o successiva dopo chemioterapia è di 375 mg/m2 di superficie corporea, somministrata per infusione endovenosa una volta alla settimana per 4 settimane.
La dose raccomandata per il trattamento ripetuto con Rixaton 10 mg/ml, utilizzato come monoterapia in pazienti che hanno ottenuto una risposta alla precedente monoterapia con rituximab per linfora follicolare recidivante/refrattaria, è di 375 mg/m2 di superficie corporea, somministrata per infusione endovenosa una volta alla settimana per 4 settimane (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).
Linfora non Hodgkin B a grandi cellule diffuse negli adulti
Rixaton 10 mg/ml deve essere utilizzato in combinazione con la chemioterapia CHOP. La dose raccomandata è di 375 mg/m2 di superficie corporea, somministrata il giorno 1 di ciascuno degli 8 cicli di chemioterapia, dopo la somministrazione endovenosa del componente glucocorticosteroideo del regime CHOP. La sicurezza e l’efficacia dell’uso di rituximab in combinazione con altri agenti chemioterapici per il trattamento dei linfomi non Hodgkin B a grandi cellule diffuse non sono state stabilite.
Leucemia linfatica cronica
La dose raccomandata di Rixaton 10 mg/ml in combinazione con chemioterapia per pazienti precedentemente non trattati e con leucemia linfatica cronica recidivante/refrattaria è di 375 mg/m2 di superficie corporea, somministrata al giorno 0 del primo ciclo e successivamente alla dose di 500 mg/m2 di superficie corporea al giorno 1 di ogni ciclo successivo per 6 cicli. La chemioterapia deve essere effettuata dopo l’infusione di Rixaton 10 mg/ml.
Artrite reumatoide
Ai pazienti che ricevono infusioni di Rixaton 10 mg/ml deve essere consegnato un foglietto informativo per il paziente ad ogni infusione.
Il ciclo di trattamento con Rixaton 10 mg/ml consiste in 2 somministrazioni endovenose di 1000 mg ciascuna, somministrate a 2 settimane di distanza.
La necessità di ulteriori cicli deve essere valutata a 24 settimane dal ciclo precedente. In tale momento, il trattamento ripetuto deve essere effettuato se persistono segni di attività residua della malattia; altrimenti, il trattamento ripetuto deve essere rimandato fino al ritorno dell’attività della malattia.
I dati disponibili indicano che la risposta clinica viene generalmente raggiunta entro 16–24 settimane dal ciclo iniziale di trattamento. La necessità di proseguire la terapia deve essere riesaminata nei pazienti che non mostrano evidenti benefici terapeutici entro questo periodo.
Granulomatosi con poliangioite e poliangioite microscopica
Prima di ogni infusione, ai pazienti che assumono rituximab deve essere consegnato un foglietto informativo per il paziente.
Induzione della remissione negli adulti
La dose raccomandata di Rixaton 10 mg/ml negli adulti per l’induzione della remissione di GPA o PAM è di 375 mg/m2 di superficie corporea, somministrata per infusione endovenosa una volta alla settimana per 4 settimane (complessivamente 4 infusioni).
Terapia di mantenimento negli adulti
Dopo l’induzione della remissione con rituximab, la terapia di mantenimento negli adulti con GPA o PAM deve essere iniziata entro 16 settimane dalla somministrazione dell’ultima infusione di rituximab.
Dopo l’induzione della remissione con un’altra terapia immunosoppressiva standard, la terapia di mantenimento con rituximab deve essere iniziata entro 4 settimane dalla remissione della malattia.
Rituximab deve essere somministrato mediante due infusioni endovenose da 500 mg a 2 settimane di distanza, seguite da infusioni endovenose da 500 mg ogni 6 mesi. I pazienti devono ricevere rituximab per almeno 24 mesi dopo il raggiungimento della remissione (assenza di segni e sintomi clinici). I medici devono considerare un periodo più lungo di terapia di mantenimento con rituximab (fino a 5 anni) nei pazienti con alto rischio di recidiva della malattia.
Pemfigo volgare
Prima di ogni infusione, ai pazienti che assumono rituximab deve essere consegnato un foglietto informativo per il paziente.
La dose raccomandata di rituximab per il trattamento del pemfigo volgare è di 1000 mg, somministrata per infusione endovenosa, seguita da una seconda dose di 1000 mg somministrata per infusione endovenosa dopo 2 settimane, in combinazione con un ciclo di glucocorticoidi con riduzione graduale della dose.
Terapia di mantenimento
Un’infusione endovenosa di mantenimento da 500 mg deve essere effettuata ai mesi 12 e 18, e successivamente, se necessario, regolarmente ogni 6 mesi in base alla valutazione clinica.
Trattamento della recidiva
In caso di recidiva, i pazienti possono ricevere 1000 mg per via endovenosa. Il professionista sanitario deve inoltre considerare la possibilità di ripristinare o aumentare la dose di glucocorticoidi in base alla valutazione clinica.
Ulteriori infusioni possono essere effettuate non prima di 16 settimane dopo l’infusione precedente.
Dosaggio in situazioni particolari
Bambini
Linfora non Hodgkin
Nei bambini di età compresa tra ≥ 6 mesi e < 18 anni con linfora B a grandi cellule diffuse (DBCL)/linfora di Burkitt (LB)/linfora linfoblastica (LLB)/linfora di Burkitt primitiva (BPL) CD20-positiva precedentemente non trattata e avanzata, rituximab deve essere utilizzato in combinazione con chemioterapia sistemica secondo il protocollo per linfora maligna B (vedere tabelle 3 e 4). La dose raccomandata di rituximab è di 375 mg/m2 di superficie corporea, somministrata per infusione endovenosa. Non è necessaria alcuna ulteriore correzione della dose di rituximab oltre quella basata sulla superficie corporea.
La sicurezza e l’efficacia di rituximab nei bambini di età compresa tra ≥ 6 mesi e < 18 anni per indicazioni diverse dalla DBCL/LB/LLB/BPL CD20-positiva precedentemente non trattata non sono state stabilite. Sono disponibili dati limitati per pazienti di età inferiore a 3 anni.
Rituximab non deve essere utilizzato nei bambini dalla nascita fino a < 6 mesi di età con linfora B a grandi cellule diffuse CD20-positiva.
Tabella 3. Dosaggio di rituximab per bambini con linfora non Hodgkin
| Ciclo |
Giorno di trattamento |
Dettagli sulla somministrazione |
| Fase precedente (COP) |
Rituximab non viene somministrato |
- |
| Corso induttivo 1 (COPDAM1) |
Giorno -2 (corrisponde al 6° giorno della fase precedente) 1ª infusione di rituximab |
Durante il 1° corso induttivo la prednisone viene somministrata come parte del regime chemioterapico, prima del rituximab. |
| Giorno 1 2ª infusione di rituximab |
Rituximab viene somministrato 48 ore dopo la prima infusione di rituximab. |
|
| Corso induttivo 2 (COPDAM2) |
Giorno -2 3ª infusione di rituximab |
Durante il secondo corso induttivo la prednisone non viene somministrata durante l'infusione di rituximab. |
| Giorno 1 4ª infusione di rituximab |
Rituximab viene somministrato 48 ore dopo la terza infusione di rituximab. |
|
| Corso di consolidamento 1 (CYM/CYVE) |
Giorno 1 5ª infusione di rituximab |
La prednisone non viene somministrata durante l'infusione di rituximab. |
| Corso di consolidamento 2 (CYM/CYVE) |
Giorno 1 6ª infusione di rituximab |
La prednisone non viene somministrata durante l'infusione di rituximab. |
| Corso di mantenimento 1 (M1) |
Giorno 25–28 del corso di consolidamento 2 (CYVE) Rituximab non viene somministrato |
Inizia dopo il recupero del numero di linfociti B periferici dopo il corso di consolidamento 2 (CYVE), con ANC > 1,0 × 109/l e piastrine > 100 × 109/l |
| Corso di mantenimento 2 (M2) |
Giorno 28 del corso di mantenimento 1 (M1) Rituximab non viene somministrato |
- |
| ANC – conteggio assoluto di neutrofili; COP – ciclofosfamide, vincristina, prednisone; COPDAM – ciclofosfamide, vincristina, prednisone, doxorubicina, metotrexato; CYM – citarabina (citarabina, Ara-C), metotrexato; CYVE – citarabina (citarabina, Ara-C), vepesid (VP16) |
||
Tabella 4. Schema di trattamento per i bambini con linfoma non-Hodgkin: chemioterapia concomitante con rituximab
| Piano di trattamento |
Stadio |
Dettagli sulla somministrazione |
| Gruppo B |
Stadio III con livelli elevati di LDH (> N × 2), stadio IV, CNS-negativo |
Fase iniziale seguita da 4 cicli: 2 cicli induttivi (COPADM) con MTX 3 g/m² e 2 cicli di consolidamento (CYM) |
| Gruppo C |
Gruppo C1: LGB CNS-negativa, stadio IV, e LGB CNS-positiva e LCS-negativa |
Fase iniziale seguita da 6 cicli: 2 cicli induttivi (COPADM) con MTX 8 g/m², 2 cicli di consolidamento (CYVE) e 2 cicli di mantenimento (M1 e M2) |
| Gruppo C3: LGB LCS-positiva, stadio IV, LCS-positiva |
||
| I cicli consecutivi devono essere effettuati non appena possibile dopo il recupero ematologico, non appena lo stato del paziente lo permette, ad eccezione dei cicli di mantenimento, che vengono effettuati con intervallo di 28 giorni. |
||
| LGB – leucemia di Burkitt (leucemia acuta a cellule B mature); LCS – liquore; CNS – sistema nervoso centrale; MTX – metotressato ad alta dose; LDH – lattato deidrogenasi |
||
Granulomatosi con poliangioite (GPA) e poliangioite microscopica (MPA)
Induzione della remissione
La dose raccomandata di rituximab per l'induzione della remissione nei bambini con GPA o MPA grave e attiva è di 375 mg/m² di superficie corporea, somministrata per infusione endovenosa una volta alla settimana per 4 settimane.
La sicurezza e l'efficacia dell'uso di rituximab nei bambini di età compresa tra ≥ 2 e < 18 anni per indicazioni diverse dalla GPA o MPA grave e attiva non sono state stabilite.
Il rituximab non deve essere somministrato ai bambini di età inferiore ai 2 anni con GPA o MPA grave e attiva a causa della probabile inadeguatezza della risposta immunitaria ai vaccini contro le comuni malattie dell'infanzia (come morbillo, parotite, rosolia e poliomielite).
Pazienti anziani (> 65 anni)
Nei pazienti anziani non è necessaria alcuna correzione della dose.
Modalità di somministrazione
Tutte le indicazioni
Rixaton 10 mg/ml è destinato all'uso endovenoso.
Rixaton 10 mg/ml deve essere somministrato per infusione endovenosa (lenta) attraverso un catetere separato.
Il farmaco non deve essere somministrato per via endovenosa in bolo o per iniezione rapida.
I pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa del sindrome da rilascio di citochine (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Nei pazienti in cui si manifestano reazioni gravi, in particolare dispnea marcata, broncospasmo o ipossia, l'infusione deve essere immediatamente interrotta. Dopo la comparsa di tali reazioni, i pazienti con linfoma non-Hodgkin devono essere sottoposti a valutazione per evidenziare segni di sindrome da lisi tumorale, compresi gli opportuni esami di laboratorio e una radiografia del torace per rilevare infiltrati polmonari. L'infusione non deve essere ripresa finché tutti i sintomi non si siano completamente risolti e i parametri di laboratorio e i risultati della radiografia del torace non siano tornati alla normalità. Successivamente, l'infusione può essere ripresa a una velocità non superiore alla metà della velocità iniziale. Se si verificano nuovamente reazioni gravi di questo tipo, si deve seriamente considerare la sospensione del trattamento nel singolo caso.
Le reazioni leggere o moderate legate all'infusione (vedere sezione «Effetti indesiderati») di solito si risolvono riducendo la velocità dell'infusione. La velocità dell'infusione può essere aumentata quando i sintomi si attenuano.
Linforoma non-Hodgkin negli adulti, leucemia linfatica cronica, artrite reumatoide, granulomatosi con poliangioite e poliangioite microscopica
Prima infusione
La velocità iniziale raccomandata dell'infusione è di 50 mg/ora; dopo 30 minuti, può essere aumentata di 50 mg/ora ogni 30 minuti fino al raggiungimento della velocità massima di 400 mg/ora.
Infusioni successive
Le infusioni successive di Rixaton 10 mg/ml possono essere iniziate a una velocità di 100 mg/ora, aumentando di 100 mg/ora ogni 30 minuti fino al raggiungimento della velocità massima di 400 mg/ora.
Linforoma non-Hodgkin nei bambini
Prima infusione
La velocità iniziale raccomandata dell'infusione è di 0,5 mg/kg/ora (massimo 50 mg/ora); ogni 30 minuti può essere aumentata di 0,5 mg/kg/ora in assenza di ipersensibilità o reazioni da infusione, fino al raggiungimento della velocità massima di 400 mg/ora.
Infusioni successive
Le infusioni successive di rituximab possono essere iniziate a una velocità di 1 mg/kg/ora (massimo 50 mg/ora) e aumentate di 1 mg/kg/ora ogni 30 minuti fino al raggiungimento della velocità massima di 400 mg/ora.
Linforoma non-Hodgkin (LNH) e leucemia linfocitica cronica (LLC) negli adulti
Nei pazienti che non hanno presentato effetti indesiderati di grado 3 o 4 legati all'infusione durante il ciclo 1, un'infusione di 90 minuti può essere somministrata nel ciclo 2 con un regime chemioterapico contenente glucocorticoidi. Si inizia con una velocità di somministrazione pari al 20% della dose totale nei primi 30 minuti, e il restante 80% della dose totale viene somministrato nei successivi 60 minuti. Se l'infusione di 90 minuti nel ciclo 2 è ben tollerata, la stessa velocità può essere utilizzata per le somministrazioni successive del regime di trattamento (fino al ciclo 6 o 8).
Ai pazienti con malattie cardiovascolari clinicamente significative, inclusa aritmia, o con precedenti reazioni gravi da infusione a qualsiasi terapia biologica precedente o al rituximab, non deve essere somministrata un'infusione a velocità maggiore.
Artrite reumatoide
Schema alternativo di somministrazione successiva con velocità di infusione maggiore
Se il paziente non ha manifestato gravi reazioni da infusione alla prima o alle infusioni successive di Rixaton 10 mg/ml alla dose di 1000 mg somministrata secondo lo schema standard, la seconda e le infusioni successive possono essere effettuate a velocità maggiore, utilizzando il farmaco alla stessa concentrazione delle infusioni precedenti (4 mg/ml in un volume di 250 ml). Il farmaco viene somministrato a una velocità di 250 mg/ora per i primi 30 minuti e a una velocità di 600 mg/ora per i successivi 90 minuti. Se il paziente tollera bene la velocità maggiore di infusione, il farmaco può essere somministrato secondo questo schema anche in futuro.
Ai pazienti con malattie cardiovascolari clinicamente significative, compresa aritmia, o a coloro che hanno avuto gravi reazioni da infusione a un precedente trattamento con qualsiasi farmaco biologico o con rituximab, non deve essere aumentata la velocità di infusione.
Norme per la preparazione e conservazione della soluzione
Rixaton 10 mg/ml è fornito in flaconi sterili, senza conservanti, apiretici, monouso. Deve essere utilizzata una siringa e un ago sterili per la preparazione della soluzione del medicinale Rixaton 10 mg/ml.
Durante la preparazione della soluzione per infusione deve essere garantita l'asepsi. La preparazione deve essere effettuata:
- da personale addestrato, in condizioni asettiche, in conformità con le norme accettate e tenendo conto della preparazione asettica di soluzioni parenterali;
- in una cappa a flusso laminare o in una cassetta di sicurezza biologica, applicando le normali misure di precauzione per la manipolazione sicura di farmaci per uso endovenoso.
La quantità necessaria di Rixaton 10 mg/ml deve essere aspirata in condizioni asettiche e diluita alla concentrazione calcolata di rituximab (1–4 mg/ml) in un flacone (sacca) per infusione contenente soluzione sterile apiretica di sodio cloruro 0,9% o soluzione di glucosio 5%. Per mescolare la soluzione, il flacone (sacca) deve essere capovolto delicatamente per evitare la formazione di schiuma. Si deve garantire la sterilità della soluzione preparata. Poiché il medicinale non contiene alcun conservante antibatterico o agente batteriostatico, è necessario seguire le norme di asepsi. Prima dell'uso, il medicinale deve essere ispezionato visivamente per verificare la presenza di particelle estranee o cambiamenti di colore.
Qualsiasi farmaco non utilizzato o rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.
Bambini
Questo medicinale è indicato per il trattamento dei bambini (di età compresa tra ≥ 6 mesi e < 18 anni) con linfoma B diffuso di grandi cellule (DLBCL) CD20-positivo allo stadio avanzato precedentemente non trattato, linfoma di Burkitt (LB)/leucemia di Burkitt (leucemia acuta B matura) (VGL) o linfoma simile a Burkitt (LSB), in combinazione con chemioterapia, e per l'induzione della remissione nei bambini (di età compresa tra ≥ 2 e < 18 anni) con GPA e MPA grave e attiva, in combinazione con glucocorticoidi.
Sovradosaggio
L'esperienza clinica con l'uso di rituximab a dosi superiori a quelle approvate per somministrazione endovenosa è limitata. Attualmente, la dose endovenosa più alta di rituximab studiata nell'uomo è stata di 5000 mg (2250 mg/m²), utilizzata in uno studio clinico con aumento progressivo della dose in pazienti con leucemia linfocitica cronica. Non sono stati osservati ulteriori rischi per la sicurezza dei pazienti.
In caso di sovradosaggio, l'infusione deve essere immediatamente interrotta e il paziente deve essere attentamente monitorato.
Durante il monitoraggio post-commercializzazione sono stati riportati cinque casi di sovradosaggio di rituximab. In tre casi non sono stati segnalati effetti indesiderati. Negli altri due casi sono stati riportati sintomi simil-influenzali con una dose di rituximab di 1,8 g e insufficienza respiratoria con esito fatale con una dose di rituximab di 2 g.
Reazioni avverse
Linforomi non-Hodgkin e leucemia linfatica cronica negli adulti
Il profilo di sicurezza generale dell’uso di rituximab nei linfomi non-Hodgkin e nella leucemia linfatica cronica è stato definito sulla base dei dati provenienti da pazienti che hanno partecipato a studi clinici e da dati di sorveglianza post-commercializzazione. I pazienti hanno ricevuto rituximab come monoterapia (per il trattamento induttivo o il trattamento di mantenimento dopo il trattamento induttio) o in combinazione con chemioterapia.
Le reazioni avverse più comuni nei pazienti che hanno ricevuto rituximab erano correlate alla reazione da infusione e si sono verificate nella maggior parte dei casi durante la prima infusione. La frequenza delle reazioni avverse correlate all’infusione diminuisce significativamente durante le successive infusioni e scende a meno dell’1% dopo la somministrazione dell’ottava dose di rituximab.
Durante gli studi clinici, infezioni (principalmente batteriche e virali) sono state osservate in circa il 30–55% dei pazienti con linfoma non-Hodgkin e nel 30–50% dei pazienti con leucemia linfatica cronica.
Le reazioni avverse gravi più comuni sono state reazioni correlate all’infusione (incluso il sindrome da rilascio di citochine, sindrome da lisi tumorale); infezioni; effetti sul sistema cardiovascolare (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Altre reazioni avverse gravi comprendevano la riattivazione dell’epatite B e la leucoencefalopatia multifocale progressiva (LEMP) (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Di seguito sono riportate le reazioni avverse osservate durante la monoterapia con rituximab o durante il trattamento combinato con chemioterapia. Per descrivere la frequenza delle reazioni avverse vengono utilizzate le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 e < 1/100), raro (≥ 1/10.000 e < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), frequenza non nota (non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. Le reazioni avverse identificate solo durante la sorveglianza post-commercializzazione, la cui frequenza non può essere calcolata, sono indicate nella categoria «frequenza non nota».
Infezioni e infestazioni: molto comune – infezioni batteriche, infezioni virali, bronchite*; comune – sepsi, polmonite*, infezione febbrile*, herpes zoster*, infezioni delle vie respiratorie*, infezioni fungine, infezioni di etiologia sconosciuta, bronchite acuta*, sinusite*, epatite B1; raro – infezioni virali gravi2, pneumocistosi causata da Pneumocystis jirovecii; molto raro – leucoencefalopatia multifocale progressiva; frequenza non nota – meningoencefalite da enterovirus2,3.
Ematologico e sistema linfatico: molto comune – neutropenia, leucopenia, neutropenia febbrile*, trombocitopenia*; comune – anemia, pancitopenia*, granulocitopenia*; non comune – disturbi della coagulazione, anemia aplastica, anemia emolitica, linfoadenopatia; molto raro – aumento transitorio dei livelli di IgM nel siero4; frequenza non nota – neutropenia tardiva4.
Sistema immunitario: molto comune – reazioni da infusione5, angioedema; comune – ipersensibilità; raro – anafilassi; molto raro – sindrome da lisi tumorale, sindrome da rilascio di citochine5, reazione da siero; frequenza non nota – trombocitopenia acuta reversibile correlata all’infusione5.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: comune – iperglicemia, perdita di peso, edema periferico, edema facciale, aumento dell’attività della lattato deidrogenasi, ipocalcemia.
Disturbi psichici: non comune – depressione, ansia.
Sistema nervoso: comune – parestesia, ipoestesia, ansia, insonnia, vasodilatazione, capogiri, irrequietezza; non comune – alterazione del gusto; molto raro – neuropatia periferica, paralisi del nervo facciale6; frequenza non nota – neuropatia cranica, perdita di altra sensibilità6.
Organi della vista: comune – disturbi della lacrimazione, congiuntivite; molto raro – grave perdita della vista6.
Organi dell’udito e dell’equilibrio: comune – acufene, dolore all’orecchio; frequenza non nota – perdita dell’udito6.
Cuore: comune – infarto del miocardio5 e 7*, aritmia*, fibrillazione atriale*, tachicardia*, disturbi cardiaci*; non comune – insufficienza ventricolare sinistra*, tachicardia sopraventricolare*, tachicardia ventricolare*, angina*, ischemia miocardica*, bradicardia; raro – malattie cardiache gravi5 e 7; molto raro – insufficienza cardiaca5 e 7.
Vascolari: comune – ipertensione arteriosa, ipotensione ortostatica, ipotensione arteriosa; molto raro – vasculite (prevalentemente cutanea), vasculite leucocitoclastica.
Apparato respiratorio, torace e mediastino: comune – broncospasmo5, malattia respiratoria, dolore toracico, dispnea, aumento della tosse, rinite; non comune – asma, bronchiolite oblitterante, coinvolgimento polmonare, ipossia; raro – malattia interstiziale polmonare8; molto raro – insufficienza respiratoria5; frequenza non nota – infiltrati polmonari.
Apparato gastrointestinale: molto comune – nausea; comune – vomito, diarrea, dolore addominale, disfagia, stomatite, costipazione, dispepsia, anoressia, irritazione alla gola; non comune – meteorismo; molto raro – perforazione gastrointestinale8.
Pelle e tessuto sottocutaneo: molto comune – prurito, eruzione cutanea, alopecia*; comune – orticaria, sudorazione, sudorazione notturna, disturbi cutanei*; molto raro – reazioni cutanee bollose gravi, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell)8.
Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: comune – ipertono muscolare, mialgia, dolore articolare, dolore alla schiena, dolore al collo, dolore.
Renale e sistema urinario: molto raro – insufficienza renale5.
Condizioni generali e reazioni nel sito di somministrazione: molto comune – febbre, brividi, astenia, cefalea; comune – dolore al tumore, vampate, malessere, sintomi da raffreddore, debolezza*, tremore*, insufficienza multiorgano5*; raro – dolore nel sito di infusione.
Esami: molto comune – riduzione dei livelli di IgG.
Per ogni reazione avversa, la frequenza è stata calcolata sulla base di reazioni di tutti i gradi di gravità (da lieve a grave), eccetto per le reazioni avverse contrassegnate con «*», la cui frequenza è stata calcolata solo per reazioni gravi (≥ grado 3 secondo i criteri generali di tossicità del National Cancer Institute (NCI)).
1 Inclusa riattivazione e infezioni primarie; frequenza con regime R-FC (rituximab-fludarabina e ciclofosfamide) nel trattamento della leucemia linfatica cronica recidivante/refrattaria.
2 Vedi anche la sezione «Infezioni» di seguito.
3 Osservato durante la sorveglianza post-commercializzazione.
4 Vedi anche la sezione «Reazioni avverse ematologiche» di seguito.
5 Vedi anche la sezione «Reazioni da infusione» di seguito. Raramente sono stati riportati casi letali.
6 Segni e sintomi di neuropatia cranica. Osservati in momenti diversi, da subito fino a diversi mesi dopo la fine del trattamento con rituximab.
7 Osservati prevalentemente in pazienti con malattie cardiache pregresse e/o chemioterapia cardiotoxica, e associati prevalentemente a reazioni correlate all’infusione.
8 Inclusi casi letali.
Durante gli studi clinici sono stati riportati eventi avversi (la cui frequenza era uguale o inferiore nel gruppo trattato con rituximab rispetto ai gruppi di controllo): tossicità ematica, infezione neutropenica, infezione delle vie urinarie, disturbo sensoriale, ipertermia.
Negli studi clinici, più del 50% dei pazienti ha manifestato segni e sintomi indicativi di reazioni da infusione, che si sono verificati prevalentemente durante la prima infusione e di solito entro le prime 1–2 ore. Questi sintomi hanno spesso incluso febbre, brividi e tremori. Altri sintomi comprendevano vampate, angioedema, broncospasmo, vomito, nausea, orticaria/eruzione cutanea, affaticamento, cefalea, irritazione della mucosa faringea, rinite, prurito, dolore, tachicardia, ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa, dispnea, dispepsia, astenia e segni di sindrome da lisi tumorale. Reazioni da infusione gravi (come broncospasmo, ipotensione arteriosa) si sono verificate in circa il 12% dei pazienti.
In alcuni casi sono state riportate reazioni aggiuntive come infarto del miocardio, fibrillazione atriale, edema polmonare e trombocitopenia acuta reversibile. Peggioramento di malattie cardiache preesistenti, come angina o insufficienza cardiaca congestizia, o eventi gravi a carico del cuore (insufficienza cardiaca, infarto del miocardio, fibrillazione atriale), edema polmonare, insufficienza multiorgano, sindrome da lisi tumorale, sindrome da rilascio di citochine, insufficienza renale e insufficienza respiratoria si sono verificati con frequenza inferiore o sconosciuta. La frequenza dei sintomi da infusione diminuiva significativamente durante le successive infusioni e scendeva a < 1% dei pazienti durante l’ottavo ciclo di trattamento contenente rituximab.
Descrizione di singole reazioni avverse
Infezioni
Rituximab induce un’esaurimento delle cellule B in circa il 70–80% dei pazienti, ma solo in una minoranza di pazienti l’uso del farmaco è stato associato a una riduzione dei livelli di immunoglobuline nel siero.
Sono stati riportati casi di infezioni localizzate da candida e di herpes zoster con frequenza maggiore nei gruppi di pazienti che hanno ricevuto rituximab negli studi randomizzati. Infezioni gravi si sono sviluppate in circa il 4% dei pazienti che hanno ricevuto rituximab come monoterapia. Una frequenza maggiore di infezioni in generale, inclusi infezioni di grado 3 o 4, è stata osservata durante il trattamento di mantenimento con rituximab per un periodo fino a 2 anni rispetto al gruppo di osservazione. Non è stata osservata tossicità cumulativa riguardo alle infezioni registrate durante il periodo di trattamento biennale. Inoltre, durante il trattamento con rituximab sono state riportate altre infezioni virali gravi, sia nuove che riattivate o aggravate, in alcuni casi con esito fatale. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto rituximab in combinazione con chemioterapia o nel contesto di un programma di trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Esempi di tali infezioni virali gravi includono infezioni causate da virus dell’herpes (citomegalovirus, virus della varicella e virus dell’herpes simplex), virus di John Cunningham (JC) (leucoencefalopatia multifocale progressiva (LEMP)) e virus dell’epatite C. Sono stati osservati casi di LEMP con esito fatale, che si sono verificati dopo il progresso della malattia e il trattamento ripetuto, anche durante gli studi clinici. Sono stati riportati casi di riattivazione dell’epatite B, la maggior parte dei quali si è verificata in pazienti che hanno ricevuto rituximab in combinazione con chemioterapia citotossica. Nei pazienti con leucemia linfatica cronica recidivante/refrattaria, la frequenza di epatite B di grado 3/4 (riattivazione e infezione primaria) era del 2% con il regime R-FC (rituximab, fludarabina, ciclofosfamide) rispetto allo 0% con il regime FC (fludarabina, ciclofosfamide). Il peggioramento del sarcoma di Kaposi è stato osservato in pazienti con sarcoma di Kaposi preesistente che ricevevano rituximab. Tali casi sono stati osservati con l’uso del farmaco per indicazioni non approvate, e la maggior parte dei pazienti era HIV-positiva.
Reazioni avverse ematologiche
Negli studi clinici di monoterapia con rituximab, somministrato per 4 settimane, alterazioni ematiche sono state osservate in un numero minore di pazienti e di solito erano lievi e reversibili. Neutropenia grave (grado 3/4) si è verificata nel 4,2% dei pazienti, anemia nell’1,1% e trombocitopenia nell’1,7%. Durante il trattamento di mantenimento con rituximab per un periodo fino a 2 anni, leucopenia (5% vs 2%, grado 3/4) e neutropenia (10% vs 4%, grado 3/4) sono state riportate più frequentemente rispetto al gruppo di osservazione. La frequenza di trombocitopenia era bassa (< 1%, grado 3/4) e non differiva tra i gruppi di trattamento. Durante i cicli di trattamento negli studi con rituximab in combinazione con chemioterapia, leucopenia di grado 3/4 (rituximab (R)-CHOP 88% vs CHOP 79%; R-FC 23% vs FC 12%), neutropenia (R-ciclofosfamide, vincristina, prednisone (CVP) 24% vs CVP 14%; R-CHOP 97% vs CHOP 88%; R-FC 30% vs FC 19% nei pazienti con leucemia linfatica cronica precedentemente non trattati), pancitopenia (R-FC 3% vs FC 1% nei pazienti con leucemia linfatica cronica precedentemente non trattati) si sono solitamente verificate con frequenza maggiore rispetto alla sola chemioterapia. Tuttavia, la maggiore frequenza di neutropenia nei pazienti che hanno ricevuto rituximab con chemioterapia non è stata associata a una maggiore frequenza di infezioni e infestazioni rispetto ai pazienti che hanno ricevuto solo chemioterapia. Negli studi con pazienti precedentemente non trattati con CLL e pazienti con CLL recidivante/refrattaria, è stato stabilito che il 25% dei pazienti che hanno ricevuto il regime R-FC ha sviluppato neutropenia tardiva (cioè il numero di neutrofili rimasto inferiore a 1 × 109/l nel periodo dal 24° al 42° giorno dopo l’ultima dose) o tardiva (cioè il numero di neutrofili inferiore a 1 × 109/l dopo il 42° giorno dopo l’ultima dose in pazienti senza neutropenia prolungata anamnestica o in cui il numero di neutrofili si era ripristinato entro il 42° giorno) dopo il trattamento con rituximab in combinazione con il regime FC. Non sono stati riportati differenze nella frequenza di anemia. Sono stati riportati casi isolati di neutropenia tardiva che si è sviluppata più di quattro settimane dopo l’ultima infusione di rituximab. In uno studio del farmaco come trattamento di prima linea in pazienti con CLL allo stadio C secondo la scala Binet, è stata osservata una maggiore frequenza di reazioni avverse nel gruppo trattato con R-FC rispetto al gruppo FC (R-FC 83% vs FC 71%). In uno studio con CLL recidivante/refrattaria, trombocitopenia di grado 3/4 è stata osservata nell’11% dei pazienti nel gruppo R-FC rispetto al 9% nel gruppo FC.
Negli studi con rituximab in pazienti con macroglobulinemia di Waldenström, è stato osservato un aumento transitorio dei livelli di IgM nel siero dopo l’inizio del trattamento, che può essere associato a un aumento della viscosità del sangue e sintomi correlati. L’aumento transitorio dei livelli di IgM di solito ritornava almeno al livello iniziale entro 4 mesi.
Reazioni avverse cardiovascolari
Durante gli studi clinici di monoterapia con rituximab, reazioni a carico del sistema cardiovascolare sono state riportate nel 18,8% dei pazienti, con ipotensione e ipertensione arteriosa le più comuni. Durante le infusioni sono stati riportati casi di aritmia di grado 3 o 4 (inclusa tachicardia ventricolare e sopraventricolare) e angina. Durante il trattamento di mantenimento, la frequenza di disturbi cardiaci di grado 3/4 era paragonabile nei pazienti che ricevevano rituximab e nel gruppo di osservazione. Disturbi cardiaci sono stati riportati come eventi avversi seri (inclusi fibrillazione atriale, infarto del miocardio, insufficienza ventricolare sinistra, ischemia miocardica) nel 3% dei pazienti che hanno ricevuto rituximab, rispetto a < 1% nel gruppo di osservazione. Negli studi con rituximab in combinazione con chemioterapia, la frequenza di aritmia cardiaca di grado 3 e 4, prevalentemente aritmia sopraventricolare come tachicardia e fibrillazione/tremolio atriale, era maggiore nel gruppo R-CHOP (14 pazienti, 6,9%) rispetto al gruppo CHOP (3 pazienti, 1,5%). Tutte le aritmie si sono sviluppate durante o in relazione a condizioni provocatorie come febbre, infezione, infarto acuto del miocardio o malattie preesistenti del sistema respiratorio e cardiovascolare. Non sono state osservate differenze tra i gruppi R-CHOP e CHOP riguardo alla frequenza di eventi cardiaci di grado 3 e 4, inclusa insufficienza cardiaca, malattie del miocardio e manifestazioni di cardiopatia ischemica. Nel CLL, la frequenza generale di disturbi cardiaci di grado 3 o 4 era bassa sia nello studio del farmaco come trattamento di prima linea (4% R-FC, 3% FC) che nello studio con malattia recidivante/refrattaria (4% R-FC, 4% FC).
Disturbi respiratori
Sono stati riportati casi di malattia interstiziale polmonare, alcuni con esito fatale.
Disturbi neurologici
Durante il trattamento (fase iniziale del trattamento con regime R-CHOP per non più di 8 cicli), quattro pazienti (2%) che hanno ricevuto il regime R-CHOP e avevano fattori di rischio cardiovascolari hanno sviluppato disturbi acuti della circolazione cerebrale di origine tromboembolica durante il primo ciclo di trattamento. Non sono state osservate differenze tra i gruppi di trattamento riguardo alla frequenza di altri eventi tromboembolici. Al contrario, in tre pazienti (1,5%) nel gruppo CHOP sono stati osservati eventi cerebrovascolari che si sono sviluppati durante il periodo di osservazione successivo. Nel CLL, la frequenza generale di disturbi del sistema nervoso di grado 3 o 4 era bassa sia nello studio di prima linea (4% R-FC, 4% FC) che negli studi con malattia recidivante/refrattaria (3% R-FC, 3% FC).
Sono stati riportati casi di encefalopatia posteriore reversibile (EPR) / leucoencefalopatia posteriore reversibile (LEPR). I segni e i sintomi includevano disturbi visivi, cefalea, epilessia e alterazioni dello stato mentale, con o senza ipertensione arteriosa. La diagnosi di EPR/LEPR richiede conferma tramite tomografia computerizzata del cervello. Nei casi riportati, sono stati osservati fattori di rischio definiti per lo sviluppo di EPR/LEPR, inclusa la malattia di base del paziente, ipertensione arteriosa, terapia immunosoppressiva e/o chemioterapia.
Disturbi gastrointestinali
In alcuni casi, in pazienti che hanno ricevuto rituximab per il trattamento del linfoma non-Hodgkin, è stata osservata perforazione gastrointestinale, talvolta letale. Nella maggior parte di questi casi, rituximab è stato somministrato insieme a chemioterapia.
Livelli di IgG
Negli studi clinici di trattamento di mantenimento con rituximab in linfoma follicolare recidivante/refrattario, la mediana dei livelli di IgG era al di sotto del limite inferiore del valore normale (< 7 g/l) dopo il trattamento induttivo sia nel gruppo di osservazione che nel gruppo trattato con rituximab. Nel gruppo di osservazione, la mediana dei livelli di IgG è aumentata ulteriormente, raggiungendo un valore superiore al limite normale, ma è rimasta invariata nel gruppo trattato con rituximab. La quota di pazienti con livelli di IgG al di sotto del limite normale era di circa il 60% nel gruppo trattato con rituximab per un periodo di trattamento di 2 anni, mentre nel gruppo di osservazione è stata osservata una riduzione (36% dopo 2 anni).
Nei bambini che hanno ricevuto rituximab, è stata osservata una piccola quantità di casi di ipogammaglobulinemia (spontanei e descritti in letteratura), talvolta gravi e che richiedevano terapia sostitutiva prolungata con immunoglobuline. Le conseguenze dell’esaurimento prolungato delle cellule B nei bambini sono sconosciute.
Reazioni cutanee e del tessuto sottocutaneo
Molto raramente sono stati riportati casi di necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens-Johnson, alcuni dei quali letali.
Sottopopolazioni di pazienti (monoterapia con rituximab)
Età avanzata (≥ 65 anni)
La frequenza delle reazioni avverse di tutti i gradi di gravità e delle reazioni avverse di grado 3/4 nei pazienti anziani era simile a quella nei pazienti più giovani (<65 anni).
Alto carico tumorale
Nei pazienti con alto carico tumorale, la frequenza delle reazioni avverse di grado 3/4 era maggiore rispetto ai pazienti senza alto carico tumorale (25,6% vs 15,4%). La frequenza delle reazioni avverse di tutti i gradi era simile in entrambi i gruppi di pazienti.
Trattamento ripetuto
La quota di pazienti che hanno riportato reazioni avverse durante il trattamento ripetuto con cicli aggiuntivi di rituximab era simile al numero di pazienti che hanno riportato reazioni avverse durante il trattamento primario (reazioni avverse di tutti i gradi e di grado 3/4).
Sottopopolazioni di pazienti (terapia combinata con rituximab)
Età avanzata (≥ 65 anni)
La frequenza delle reazioni avverse di grado 3/4 ematologiche e del sistema linfatico nei pazienti anziani era maggiore rispetto ai pazienti più giovani (<65 anni) nel CLL precedentemente non trattato o recidivante/refrattario.
Rituximab nella terapia di DLBCL/BL/LBL/PBL in bambini
È stato condotto uno studio multicentrico randomizzato aperto di chemioterapia secondo il protocollo Lymphome Malin B (LMB) con rituximab in bambini (età ≥ 6 mesi e < 18 anni) con DLBCL/BL/LBL/PBL CD20-positivo precedentemente non trattato e diffuso.
In totale, 309 bambini hanno ricevuto rituximab e sono stati inclusi nell’analisi di sicurezza. I bambini randomizzati al gruppo di chemioterapia LMB con rituximab o inclusi nella parte dello studio con un singolo braccio hanno ricevuto rituximab a una dose di 375 mg/m2 di superficie corporea, con un totale di sei infusioni endovenose di rituximab (due durante ciascuno dei due cicli di induzione e una durante ciascuno dei due cicli di consolidamento secondo il regime LMB).
Il profilo di sicurezza di rituximab nei bambini (età ≥ 6 mesi e < 18 anni) con DLBCL/BL/LBL/PBL CD20-positivo precedentemente non trattato e in stadio avanzato era generalmente simile per tipo, natura e gravità delle reazioni avverse al profilo di sicurezza noto negli adulti con NHL e CLL. Tuttavia, l’aggiunta di rituximab alla chemioterapia ha aumentato il rischio di alcune reazioni avverse, in particolare infezioni (inclusa sepsi), rispetto alla sola chemioterapia.
Esperienza nel trattamento dell’artrite reumatoide
Il profilo di sicurezza generale dell’uso di rituximab nell’artrite reumatoide è stato definito sulla base dei dati provenienti da pazienti che hanno partecipato a studi clinici e da dati di sorveglianza post-commercializzazione.
Il profilo di sicurezza di rituximab nei pazienti con artrite reumatoide (AR) di grado moderato e grave è riassunto nella sezione seguente. Negli studi clinici, oltre 3100 pazienti hanno ricevuto almeno un ciclo di trattamento e sono stati seguiti per un periodo da 6 mesi a oltre 5 anni; circa 2400 pazienti hanno ricevuto due o più cicli di trattamento, di cui oltre 1000 hanno ricevuto 5 o più cicli. Le informazioni sulla sicurezza raccolte durante la sorveglianza post-commercializzazione riflettono il profilo atteso di reazioni avverse osservato negli studi clinici con rituximab (vedere la sezione «Controindicazioni»).
In aggiunta al metotrexato (10–25 mg/settimana), i pazienti hanno ricevuto due cicli di 1000 mg di rituximab con un intervallo di due settimane. Le infusioni di rituximab sono state somministrate dopo un’infusione endovenosa di 100 mg di metilprednisolone; i pazienti hanno anche assunto prednisolone per via orale per 15 giorni.
Di seguito sono riportate le reazioni avverse registrate durante gli studi clinici o nel periodo di sorveglianza post-commercializzazione in pazienti con artrite reumatoide che hanno ricevuto rituximab. Per descrivere la frequenza delle reazioni avverse vengono utilizzate le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10.000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10.000), frequenza non nota (non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.
Le reazioni avverse più comuni con rituximab sono state reazioni da infusione (RI). La frequenza generale di RI negli studi clinici era del 23% durante la prima infusione e diminuiva durante le infusioni successive. Le RI gravi erano non comuni (0,5% dei pazienti) e si sono verificate prevalentemente durante il primo ciclo di trattamento. Oltre alle reazioni avverse osservate negli studi clinici con rituximab per il trattamento dell’artrite reumatoide, durante la sorveglianza post-commercializzazione sono stati riportati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LEMP) (vedere la sezione «Controindicazioni») e reazioni simili alla malattia da siero.
Infezioni e infestazioni: molto comune – infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni delle vie urinarie; comune – bronchite, sinusite, gastroenterite, herpes zoster plantare; molto raro – LEMP, riattivazione dell’epatite B; frequenza non nota: infezione virale grave1,2, meningoencefalite da enterovirus2.
Ematologico e sistema linfatico: comune – neutropenia3; raro: neutropenia tardiva4; molto raro: reazione simile alla malattia da siero.
Sistema immunitario, condizioni generali e reazioni nel sito di somministrazione: molto comune– reazioni da infusione5 (ipertensione arteriosa, nausea, eruzione cutanea, ipertermia, prurito, orticaria, irritazione alla gola, vampate, ipotensione arteriosa, rinite, brividi, tachicardia, affaticamento, dolore orofaringeo, edema periferico, eritema); non comune – reazioni da infusione5 (edema generalizzato, broncospasmo, sibili, edema della laringe, angioedema, prurito generalizzato, anafilassi, reazione anafilattoide).
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: comune – ipercolesterolemia.
Disturbi psichici: comune – depressione, ansia.
Sistema nervoso: molto comune – cefalea; comune – parestesia, emicrania, capogiri, sciatica.
Cuore: raro – angina, fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio; molto raro – tremolio atriale.
Apparato gastrointestinale: comune – dispepsia, diarrea, reflusso gastroesofageo, ulcere orali, dolore addominale superiore.
Pelle e tessuto sottocutaneo: comune – alopecia; molto raro – necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), sindrome di Stevens-Johnson7.
Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: comune – artralgia/dolore muscoloscheletrico, osteoartrite, borsite.
Esami: molto comune – riduzione dei livelli di IgM6; comune – riduzione dei livelli di IgG6.
1 Vedi anche la sezione «Infezioni» di seguito.
2 Riportato durante la sorveglianza post-commercializzazione.
3 Categoria di frequenza ottenuta dai dati di laboratorio raccolti durante il monitoraggio di routine negli studi clinici.
4 Categoria di frequenza ottenuta dai dati post-commercializzazione.
5 Reazioni che si verificano durante o entro 24 ore dall’infusione. Vedi anche la sezione «Reazioni da infusione» di seguito. Le reazioni da infusione possono verificarsi a causa di ipersensibilità e/o in relazione al meccanismo d’azione del farmaco.
6 Include osservazioni raccolte durante il monitoraggio di routine di laboratorio.
7 Inclusi casi con esito fatale.
Trattamenti multipli
Il profilo di reazioni avverse con trattamenti multipli è simile a quello dopo il primo ciclo di trattamento. La frequenza di tutte le reazioni avverse dopo il primo ciclo di trattamento con rituximab era più alta nei primi 6 mesi e poi diminuiva. Le reazioni avverse più comuni erano reazioni da infusione (prevalentemente durante il primo ciclo di trattamento), peggioramento dell’artrite reumatoide e infezioni; tutti questi eventi si verificavano più frequentemente nei primi 6 mesi di trattamento.
Singole reazioni avverse
Reazioni da infusione
Le reazioni avverse più comuni dopo la somministrazione di rituximab negli studi clinici sono state reazioni da infusione (RI). Su 3189 pazienti che hanno ricevuto rituximab, 1135 (36%) hanno sviluppato almeno una RI, con 733 su 3189 (23%) che hanno sviluppato una RI dopo la prima infusione o il primo ciclo di trattamento con rituximab. La frequenza di RI diminuiva con le infusioni successive. Negli studi clinici, RI gravi si sono verificate in meno dell’1% (17 su 3189) dei pazienti. Non sono state osservate RI di grado 4 secondo i criteri tossicologici generali (CTC) né casi letali dovuti a RI negli studi clinici. La quota di casi di grado 3 secondo i criteri CTC e di RI che hanno portato all’interruzione del trattamento diminuiva con il ciclo e diventava rara a partire dal terzo ciclo. La premedicazione con corticosteroidi endovenosi riduceva significativamente la frequenza e la gravità delle RI (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Nel periodo post-commercializzazione sono stati riportati casi gravi di RI con esito fatale.
In uno studio volto a valutare la sicurezza dell’infusione rapida di rituximab in pazienti con artrite reumatoide (AR), ai pazienti con AR attiva di grado moderato o grave che non avevano sviluppato RI gravi durante o entro 24 ore dalla prima infusione studiata, è stato permesso di ricevere il farmaco come infusione endovenosa di 2 ore. I pazienti con anamnesi di RI gravi a farmaci biologici per il trattamento dell’AR sono stati esclusi dallo studio. La frequenza, i tipi e la gravità delle RI erano coerenti con i dati precedenti. Non sono state osservate RI gravi.
Infezioni
La frequenza generale di infezioni riportate negli studi clinici era di circa 4 per 100 pazienti-anno nei pazienti che hanno ricevuto rituximab. La maggior parte di queste infezioni era di gravità lieve o moderata e includeva prevalentemente infezioni delle vie respiratorie superiori e delle vie urinarie. La frequenza di infezioni gravi o che richiedevano antibiotici endovenosi era di circa 4 per 100 pazienti-anno. Non è stato osservato un aumento significativo della frequenza di infezioni gravi dopo trattamenti ripetuti con rituximab. Negli studi clinici sono state riportate infezioni delle vie respiratorie inferiori (inclusa polmonite) con frequenza simile nei gruppi trattati con rituximab e nei gruppi di controllo.
Durante la sorveglianza post-commercializzazione sono stati riportati casi di infezioni virali gravi in pazienti con AR che hanno ricevuto rituximab.
Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva con esito fatale dopo l’uso di rituximab per il trattamento di malattie autoimmuni, inclusa l’artrite reumatoide (AR) e malattie autoimmuni non approvate come indicazioni per il farmaco, in particolare lupus eritematoso sistemico (LES) e vasculite.
Sono stati riportati casi di riattivazione dell’epatite B in pazienti con linfoma non-Hodgkin che hanno ricevuto rituximab in combinazione con chemioterapia citotossica (vedere il sottosezione «Linforoma non-Hodgkin»). Sono stati riportati anche casi isolati di riattivazione dell’infezione da virus dell’epatite B in pazienti con AR che hanno ricevuto rituximab (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Reazioni avverse cardiovascolari
Sono stati riportati eventi seri a carico del sistema cardiovascolare con una frequenza di 1,3 per 100 pazienti-anno nei pazienti trattati con rituximab, rispetto a 1,3 per 100 pazienti-anno nei pazienti trattati con placebo. Non è stato osservato un aumento nel numero di pazienti che hanno sviluppato reazioni cardiovascolari (tutte o gravi) durante trattamenti ripetuti.
Reazioni neurologiche
Sono stati riportati casi di encefalopatia posteriore reversibile (EPR) / leucoencefalopatia posteriore reversibile (LEPR). I segni e i sintomi includevano disturbi visivi, cefalea, epilessia e alterazioni dello stato mentale, con o senza ipertensione. La diagnosi di EPR/LEPR deve essere confermata con tomografia del cervello. Nei casi riportati, erano presenti fattori di rischio definiti per lo sviluppo di EPR/LEPR, inclusa la malattia concomitante del paziente, ipertensione arteriosa, terapia immunosoppressiva e/o chemioterapia.
Neutropenia
Casi di neutropenia sono stati osservati durante il trattamento con rituximab, la maggior parte dei quali transitori e di gravità lieve o moderata. La neutropenia può svilupparsi alcuni mesi dopo la somministrazione di rituximab (vedere la sezione «Controindicazioni»).
Durante i periodi di studio controllati con placebo, la neutropenia grave si è sviluppata nello 0,94% (13 su 1382) dei pazienti trattati con rituximab e nello 0,27% (2 su 731) dei pazienti del gruppo placebo.
Nel periodo post-commercializzazione sono stati raramente riportati eventi neutropenici, inclusa neutropenia tardiva grave e persistente, alcuni dei quali associati a infezioni letali.
Pelle e tessuto sottocutaneo
Molto raramente sono stati riportati casi di necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens-Johnson, alcuni dei quali letali.
Alterazioni degli esami di laboratorio
L’ipogammaglobulinemia (IgG o IgM al di sotto del limite inferiore normale) è stata osservata in pazienti con artrite reumatoide che hanno ricevuto rituximab. Non è stato osservato un aumento della frequenza generale di infezioni o infezioni gravi dopo la riduzione dei livelli di IgG o IgM (vedere la sezione «Controindicazioni»).
Una piccola quantità di casi spontanei e descritti in letteratura di ipogammaglobulinemia è stata osservata in bambini che hanno ricevuto rituximab. Alcuni di questi casi erano gravi e richiedevano terapia sostitutiva prolungata con immunoglobuline. Le conseguenze dell’esaurimento prolungato delle cellule B nei bambini sono sconosciute.
Granulomatosi con poliangite (GPA) e poliangite microscopica (MPA)
Il profilo di sicurezza generale dell’uso di rituximab negli adulti e nei bambini con GPA/MPA si basa sui dati ottenuti da pazienti in tre studi clinici e durante la sorveglianza post-commercializzazione.
Induzione della remissione negli adulti (studio 1 GPA/MPA)
Nello studio clinico 1 GPA e MPA, 99 pazienti adulti hanno ricevuto trattamento per l’induzione della remissione di GPA e MPA con rituximab (375 mg/m2 una volta alla settimana per 4 settimane) e glucocorticoidi.
Le reazioni avverse dello studio 1 GPA/MPA, indicate di seguito e classificate come «comuni» o «molto comuni», sono stati gli eventi avversi osservati entro 6 mesi in ≥ 5% dei pazienti adulti nel gruppo trattato con rituximab e con frequenza maggiore rispetto al gruppo di confronto, nello studio 1 GPA/MPA (rituximab, n = 99) o durante la sorveglianza post-commercializzazione.
Le reazioni avverse osservate solo durante la sorveglianza post-commercializzazione, per le quali la frequenza non può essere stimata, sono indicate di seguito come «frequenza non nota».
Le reazioni avverse sono raggruppate per classi sistemico-organiche secondo MedDRA.
Infezioni e infestazioni: comune: infezioni delle vie urinarie, bronchite, herpes zoster, nasofaringite; frequenza non nota: infezione virale grave1,2, meningoencefalite da enterovirus1.
Ematologico e sistema linfatico: comune: trombocitopenia.
Sistema immunitario: comune: sindrome da rilascio di citochine.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: comune: iperkaliemia.
Disturbi psichici: molto comune: insonnia.
Sistema nervoso: molto comune: vertigini, tremore.
Vascolari: molto comune: ipertensione arteriosa; comune: vampate.
Apparato respiratorio, torace e mediastino: molto comune: tosse, dispnea, epistassi; comune: congestione nasale.
Apparato gastrointestinale: molto comune: diarrea; comune: dispepsia, costipazione.
Pelle e tessuto sottocutaneo: comune: acne.
Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: molto comune: crampi muscolari, artralgia, dolore alla schiena; comune: debolezza muscolare, dolore muscolare e osseo, dolore agli arti.
Condizioni generali e reazioni nel sito di somministrazione: molto comune: edema periferico.
Esami: comune: riduzione dell’emoglobina.
1 Riportato durante la sorveglianza post-commercializzazione.
2 Vedi anche la sezione «Infezioni» di seguito.
Terapia di mantenimento negli adulti (studio 2 GPA/MPA)
Nello studio 2 GPA/MPA, un totale di 57 pazienti adulti con GPA e MPA attive e gravi hanno ricevuto trattamento con rituximab per il mantenimento della remissione.
Di seguito sono indicate le reazioni avverse che si sono verificate in ≥ 5% dei pazienti adulti nel gruppo trattato con rituximab e con frequenza maggiore rispetto al gruppo di confronto, nello studio 2 GPA/MPA (rituximab, n = 57) o durante la sorveglianza post-commercializzazione.
Infezioni e infestazioni: molto comune: bronchite; comune: rinite; frequenza non nota: infezione virale grave1,2, meningoencefalite da enterovirus1.
Apparato respiratorio, torace e mediastino: comune: dispnea.
Apparato gastrointestinale: comune: diarrea.
Condizioni generali e reazioni nel sito di somministrazione: comune: febbre, sintomi simil-influenzali, edema periferico.
Traumi, avvelenamenti e complicanze procedurali: molto comune: reazioni da infusione3.
1 Riportato durante la sorveglianza post-commercializzazione.
2 Vedi anche la sottosezione «Infezioni» di seguito.
3 Informazioni dettagliate sulle reazioni da infusione sono riportate nella sezione «Descrizione di singole reazioni avverse».
Il profilo di sicurezza generale corrispondeva al profilo di sicurezza stabilito per l’uso di rituximab nelle indicazioni autoimmuni approvate, inclusa la granulomatosi con poliangite e la poliangite microscopica. In generale, nel 4% dei pazienti nel gruppo rituximab sono state osservate reazioni avverse che hanno portato all’interruzione del trattamento. La maggior parte delle reazioni avverse nel gruppo rituximab era di gravità lieve o moderata. Nessun paziente nel gruppo rituximab ha avuto reazioni avverse letali.
Le reazioni avverse più comuni sono state reazioni correlate all’infusione e infezioni.
Follow-up a lungo termine (studio 3 GPA/MPA)
In uno studio osservazionale a lungo termine sulla sicurezza, 97 pazienti con GPA e MPA hanno ricevuto rituximab (in media 8 infusioni [intervallo 1–28]) per un periodo fino a 4 anni secondo la pratica standard e la valutazione del medico. Il profilo di sicurezza generale corrispondeva al profilo di sicurezza stabilito per l’uso di rituximab in pazienti con GPA e MPA. Non sono state osservate nuove reazioni avverse.
Bambini
Uno studio aperto con un singolo braccio è stato condotto con 25 bambini con GPA o MPA grave e attiva. Il periodo totale dello studio comprendeva una fase di induzione della remissione di 6 mesi con un periodo minimo di osservazione di 18 mesi, per un totale fino a 4,5 anni. Durante il periodo di osservazione, rituximab è stato utilizzato a discrezione dell’investigatore (17 su 25 pazienti hanno ricevuto trattamento aggiuntivo con rituximab). Era consentito anche il trattamento concomitante con altri immunosoppressori.
Le reazioni avverse sono state considerate eventi che si sono verificati con frequenza ≥ 10%, inclusi: infezioni (17 pazienti [68%] nella fase di induzione della remissione; 23 pazienti [92%] durante il periodo totale dello studio), reazioni da infusione (15 pazienti [60%] nella fase di induzione della remissione; 17 pazienti [68%] durante il periodo totale dello studio) e nausea (4 pazienti [16%] nella fase di induzione della remissione; 5 pazienti [20%] durante il periodo totale dello studio).
Durante l’intero periodo dello studio, il profilo di sicurezza di rituximab corrispondeva a quello stabilito nella fase di induzione della remissione.
Il profilo di sicurezza di rituximab nei bambini con GPA o MPA corrispondeva per tipo, natura e gravità al profilo di sicurezza noto negli adulti con indicazioni autoimmuni approvate, inclusa GPA o MPA negli adulti.
Descrizione di singole reazioni avverse
Reazioni da infusione
Le reazioni da infusione nello studio 1 GPA/MPA (studio di induzione della remissione negli adulti) sono state definite come qualsiasi reazione avversa che si è sviluppata entro 24 ore dall’infusione ed è stata considerata dall’investigatore correlata all’infusione nella popolazione valutata per la sicurezza. 99 pazienti hanno ricevuto rituximab e 12 (12%) hanno sviluppato almeno una reazione da infusione. Tutte le reazioni da infusione erano di grado 1 o 2 secondo i criteri CTC. Le reazioni da infusione più comuni erano sindrome da rilascio di citochine, vampate, irritazione alla gola e tremore. Rituximab è stato utilizzato in combinazione con glucocorticoidi endovenosi, che possono ridurre la frequenza e la gravità delle reazioni da infusione.
Nello studio 2 GPA/MPA (studio di terapia di mantenimento negli adulti), 7 su 57 (12%) pazienti nel gruppo rituximab hanno avuto almeno una reazione da infusione. La frequenza delle reazioni da infusione era più alta durante o dopo la prima infusione (9%) e diminuiva con le infusioni successive (< 4%). Tutti i sintomi delle reazioni da infusione erano di gravità lieve o moderata e prevalentemente riguardavano disturbi del sistema respiratorio, torace e mediastino e disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo.
In uno studio clinico con bambini con GPA o MPA, sono state riportate reazioni da infusione prevalentemente durante la prima infusione (8 pazienti [32%]), con frequenza decrescente nel tempo con ogni infusione successiva di rituximab (20% durante la seconda infusione, 12% durante la terza e 8% durante la quarta). I sintomi più comuni delle reazioni da infusione riportati durante la fase di induzione della remissione erano: cefalea, eruzione cutanea, rinite e ipertermia (8% per ciascun sintomo). I sintomi delle reazioni da infusione osservati erano simili a quelli noti negli adulti con GPA o MPA che hanno ricevuto rituximab. La maggior parte delle reazioni da infusione era di grado 1 e 2; sono state riportate anche due reazioni da infusione non gravi di grado 3, mentre non sono state riportate reazioni da infusione di grado 4 e 5. In un paziente è stata osservata una singola reazione da infusione grave di grado 2 (edema generalizzato, risolto con trattamento).
Infezioni
Nello studio 1 GPA/MPA, la frequenza generale di infezioni era di circa 237 per 100 pazienti-anno (95% CI 197–285) a 6 mesi come punto finale primario. La maggior parte delle infezioni era di gravità lieve o moderata e includeva prevalentemente infezioni delle vie respiratorie superiori, herpes zoster e infezioni delle vie urinarie. La frequenza di infezioni gravi era di circa 25 per 100 pazienti-anno. L’infezione grave più comune nel gruppo rituximab era la polmonite con una frequenza del 4%.
Nello studio 2 GPA/MPA, 30 su 57 (53%) pazienti nel gruppo rituximab hanno avuto infezioni. La frequenza di infezioni di tutti i gradi di gravità era simile in entrambi i gruppi. Le infezioni erano prevalentemente di gravità lieve e moderata. Le infezioni più comuni nel gruppo rituximab erano infezioni delle vie respiratorie superiori, gastroenterite, infezioni delle vie urinarie e herpes zoster. La frequenza di infezioni gravi era simile in entrambi i gruppi (circa 12%). L’infezione grave più comune nel gruppo rituximab era la bronchite di gravità lieve o moderata.
In uno studio clinico con bambini con GPA o MPA grave e attiva, il 91% delle infezioni registrate era non grave e il 90% era di gravità lieve o moderata.
Le infezioni più comuni nel periodo totale dello studio erano: infezioni delle vie respiratorie superiori (IVRS) (48%), influenza (24%), congiuntivite (20%), nasofaringite (20%), infezioni delle vie respiratorie inferiori (16%), sinusite (16%), IVRS virali (16%), infezioni dell’orecchio (12%), gastroenterite (12%), faringite (12%), infezioni delle vie urinarie (12%). Infezioni gravi sono state registrate in 7 pazienti (28%) e includevano influenza (2 pazienti [8%]) e infezioni delle vie respiratorie inferiori (2 pazienti [8%]), riportate più frequentemente.
Durante la sorveglianza post-commercializzazione sono stati riportati casi di infezioni virali gravi in pazienti con GPA/MPA che hanno ricevuto rituximab.
Neoplasie maligne
Nello studio clinico di induzione della remissione, la frequenza di neoplasie maligne in pazienti con granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica che hanno ricevuto rituximab era di 2,00 per 100 pazienti-anno al completamento dello studio (quando l’ultimo paziente ha completato il periodo di osservazione). Secondo il coefficiente di frequenza standardizzato, la frequenza di neoplasie maligne era simile a quella nei pazienti con vasculite associata ad anticorpi anticitoplasmatici neutrofili.
In uno studio clinico con bambini, non sono stati registrati casi di neoplasie maligne durante il periodo di osservazione di 54 mesi.
Reazioni avverse cardiovascolari
Nello studio clinico di induzione della remissione, disturbi cardiaci sono stati osservati con una frequenza di circa 273 casi per 100 pazienti-anno (95% CI 149–470) al punto finale primario a 6 mesi. La frequenza di eventi cardiaci gravi era di 2,1 casi per 100 pazienti-anno (95% CI 3–15). I più riportati erano tachicardia (4%) e fibrillazione atriale (3%) (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Eventi neurologici
Sono stati riportati casi di encefalopatia posteriore reversibile (EPR) / leucoencefalopatia posteriore reversibile (LEPR) in malattie autoimmuni. I sintomi includevano disturbi visivi, cefalea, convulsioni e alterazioni dello stato mentale con o senza ipertensione. La diagnosi di EPR/LEPR deve essere confermata con tomografia del cervello. Nei casi registrati, erano presenti fattori di rischio riconosciuti per lo sviluppo di EPR/LEPR, inclusa patologia concomitante, ipertensione, terapia immunosoppressiva e/o chemioterapia.
Riattivazione dell’epatite B
Durante il periodo post-commercializzazione, sono stati osservati casi di riattivazione dell’epatite B in pazienti con granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica che hanno ricevuto rituximab, talvolta con esito fatale.
Ipogammaglobulinemia
L’ipogammaglobulinemia (riduzione dei livelli di IgA, IgG o IgM al di sotto del limite inferiore normale) è stata osservata in adulti e bambini con granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica che hanno ricevuto rituximab.
Nello studio 1 GPA/MPA, a 6 mesi, nel gruppo rituximab, il 27%, 58% e 51% dei pazienti con livelli normali di immunoglobuline all’inizio del trattamento avevano livelli bassi di IgA, IgG e IgM rispettivamente, rispetto al 25%, 50% e 46% nel gruppo ciclofosfamide. La frequenza di infezioni generali e gravi non è aumentata dopo la riduzione dei livelli di IgA, IgG o IgM.
Nello studio 2 GPA/MPA, non sono state osservate differenze clinicamente significative tra i due gruppi di trattamento o riduzione dei livelli di immunoglobulina totale, IgG, IgM o IgA durante l’intero studio.
In uno studio clinico con bambini, durante l’intero periodo dello studio, 3 su 25 (12%) pazienti hanno avuto ipogammaglobulinemia, 18 pazienti (72%) avevano una riduzione prolungata dei livelli di IgG (cioè livelli di Ig al di sotto del limite inferiore normale per almeno 4 mesi), di cui 15 pazienti avevano anche una riduzione prolungata dei livelli di IgM. Tre pazienti hanno ricevuto terapia con immunoglobuline endovenose (IV-IG). A causa della limitatezza dei dati, non è possibile trarre conclusioni definitive su se la riduzione prolungata dei livelli di IgG e IgM abbia portato a un rischio aumentato di infezioni gravi in questi pazienti. Le conseguenze dell’esaurimento prolungato delle cellule B nei bambini sono sconosciute.
Neutropenia
Nello studio 1 GPA/MPA, il 24% dei pazienti nel gruppo rituximab (un ciclo) e il 23% nel gruppo ciclofosfamide hanno sviluppato neutropenia di grado 3 o superiore secondo i criteri CTC. La neutropenia non era associata a un aumento della frequenza di infezioni gravi nei pazienti che hanno ricevuto rituximab.
Nello studio 2 GPA/MPA, la frequenza di sviluppo di neutropenia di qualsiasi grado era dello 0% nel gruppo rituximab rispetto al 5% nel gruppo azatioprina.
Reazioni cutanee e del tessuto sottocutaneo
Molto raramente sono stati riportati casi di necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens-Johnson, alcuni dei quali letali.
Pemfigoide bolloso
Il profilo di sicurezza generale di rituximab nel pemfigoide bolloso si basa sui dati ottenuti da pazienti in due studi clinici e durante la sorveglianza post-commercializzazione.
Riassunto del profilo di sicurezza negli studi PB-1 e PB-2
Il profilo di sicurezza dell’uso di rituximab in combinazione con basse dosi a breve termine di glucocorticoidi nel trattamento di pazienti con pemfigoide bolloso è stato studiato in uno studio di fase 3 randomizzato, controllato, multicentrico, aperto con pazienti con pemfigoide bolloso (PB), che ha incluso 38 pazienti con pemfigoide bolloso, randomizzati al gruppo rituximab (studio PB-1). I pazienti randomizzati al gruppo rituximab hanno ricevuto una dose iniziale di 1000 mg endovenoso al giorno 1 dello studio e una seconda dose di 1000 mg endovenoso al giorno 15 dello studio. Dosi di mantenimento di 500 mg endovenosi sono state somministrate a 12 e 18 mesi. I pazienti potevano ricevere 1000 mg endovenosi in caso di recidiva.
Nello studio PB-2 (studio randomizzato, in doppio cieco, con doppio finto, multicentrico sulla efficacia e sicurezza di rituximab rispetto al micofenolato mofetile (MMF) in pazienti con PB moderata e grave che richiedevano corticosteroidi orali), 67 pazienti con PB hanno ricevuto rituximab (inizialmente 1000 mg endovenoso al giorno 1, poi 1000 mg endovenoso al giorno 15, ripetuto alle settimane 24 e 26) per 52 settimane.
Il profilo di sicurezza di rituximab in pazienti con pemfigoide bolloso corrispondeva a quello in pazienti con granulomatosi con poliangite e poliangite microscopica.
Le reazioni avverse degli studi PB-1 e PB-2, classificate come «comuni» o «molto comuni», sono riportate di seguito.
Le reazioni avverse riportate di seguito si sono verificate con frequenza ≥ 5% in pazienti con pemfigoide bolloso che hanno ricevuto rituximab, con una differenza assoluta di frequenza ≥ 2% tra il gruppo che ha ricevuto rituximab e il gruppo con prednisone a dose standard fino al mese 24. Nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse. Le reazioni avverse osservate solo durante la sorveglianza post-commercializzazione e per le quali non è possibile stimare la frequenza sono indicate di seguito come «frequenza non nota».
Le reazioni avverse osservate in pazienti che assumono rituximab per il trattamento del pemfigoide bolloso durante lo studio PB-1 fino al mese 24 e lo studio PB-2 fino alla settimana 52:
Infezioni e infestazioni: molto comune – infezioni delle vie respiratorie superiori; comune – infezione da virus dell’herpes, herpes zoster, herpes orale, congiuntivite, nasofaringite, candidosi orale, infezioni delle vie urinarie; frequenza non nota – infezione virale grave1,2, meningoencefalite da enterovirus1.
Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi): comune – papilloma cutaneo.
Disturbi psichici: molto comune – disturbo depressivo persistente, comune – disturbo depressivo maggiore, irritabilità.
Sistema nervoso: molto comune – cefalea, comune – vertigini.
Cuore: comune – tachicardia.
Apparato gastrointestinale: comune – dolore addominale superiore.
Pelle e tessuto sottocutaneo: molto comune – alopecia, comune – prurito, orticaria, disturbi cutanei.
Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: comune – dolore muscolare e osseo, artralgia, dolore alla schiena.
*Condizioni general