Rixaton 10 mg/ml
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO RIXATHON 10 MG/ML
Composición:
principio activo: rituximab;
1 ml del preparado contiene 10 mg de rituximab;
1 frasco (10 ml) contiene 100 mg de rituximab;
1 frasco (50 ml) contiene 500 mg de rituximab;
excipientes: citrato de sodio, cloruro de sodio, polisorbato 80, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, agua para inyección.
Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.
Propiedades físico-químicas principales: solución incolora o ligeramente amarillenta.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Agentes antineoplásicos. Anticuerpos monoclonales y conjugados de anticuerpos con fármacos. Inhibidores del CD20 (clusters de diferenciación 20). Rituximab.
Código ATC L01FA01.
Propiedades farmacodinámicas
Farmacodinámica
Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico de ratón/humano producido mediante ingeniería genética, que constituye una inmunoglobulina glicosilada con secuencias del dominio constante IgG1 humano y con cadenas ligeras y pesadas de dominios variables de ratón. Los anticuerpos se producen mediante cultivo en suspensión de células de mamíferos (ovarios de hámster chino) y se purifican mediante cromatografía de afinidad e intercambio iónico, utilizando procedimientos especiales de inactivación y eliminación de virus.
Rituximab se une específicamente al antígeno transmembrana CD20, un fosfoproteína no glicosilada localizada en linfocitos B precursores y linfocitos B maduros. Este antígeno se expresa en más del 95 % de todas las linfomas no Hodgkin de células B.
CD20 se encuentra en células B normales y malignas, pero no está presente en células hematopoyéticas madre, células pro-B, células plasmáticas sanas ni en células de otros tejidos sanos. Tras la unión al anticuerpo, CD20 no se internaliza ni se elimina de la membrana celular hacia el entorno circundante. CD20 no circula en plasma como antígeno libre y, por tanto, no compite con los anticuerpos por su unión.
El dominio Fab de rituximab se une al antígeno CD20 en los linfocitos B, mientras que el dominio Fc inicia reacciones inmunológicas que provocan la lisis de las células B. Los posibles mecanismos de lisis celular incluyen la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) mediante la unión de C1q y la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC), mediada por uno o varios receptores Fcγ en la superficie de granulocitos, macrófagos y células NK. Asimismo, se ha demostrado que la unión de rituximab al antígeno CD20 en linfocitos B induce la muerte celular por apoptosis.
El número de células B en sangre periférica disminuye por debajo del nivel normal tras la primera administración del fármaco. En pacientes tratados por enfermedades hematológicas malignas, el número de células B comienza a recuperarse a los 6 meses, volviendo a niveles normales durante los 12 meses posteriores al final del tratamiento, aunque en algunos pacientes el período de recuperación puede ser más prolongado (en promedio, 23 meses tras la terapia de inducción). En pacientes con granulomatosis con poliangitis o poliangitis microscópica, el número de células B periféricas en sangre disminuyó a < 10 células/μl tras dos infusiones de rituximab a una dosis de 375 mg/m² administradas semanalmente, y se mantuvo en este nivel en la mayoría de los pacientes hasta los 6 meses. Signos de recuperación del número de células B a niveles > 10 células/μl se observaron en la mayoría de los pacientes: en el 81 % hasta el mes 12 y en el 87 % hasta el mes 18.
Farmacocinética
Linfoma no Hodgkin
Según datos de un análisis farmacocinético poblacional en 298 pacientes con linfoma no Hodgkin tras la administración única o múltiple de rituximab como monoterapia o en combinación con quimioterapia según el régimen CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona) (dosis de rituximab entre 100 y 500 mg/m²), el aclaramiento no específico (CL1), el aclaramiento específico (CL2) (probablemente relacionado con células B o la carga tumoral) y el volumen central de distribución (V1) fueron 0,14 l/día, 0,59 l/día y 2,71 l, respectivamente. La mediana del período terminal de semivida de rituximab fue de 22 días (entre 6,1 y 52 días). El nivel inicial de células CD19-positivas y el tamaño del foco tumoral influyen en el CL2 de rituximab administrado a una dosis de 375 mg/m² por vía intravenosa una vez por semana durante 4 semanas (datos de 161 pacientes). El CL2 fue mayor en pacientes con niveles más altos de células CD19-positivas o con mayor tamaño del foco tumoral. Sin embargo, la variabilidad individual del CL2 persiste incluso tras corregir por tamaño tumoral y nivel de células CD19-positivas. Los cambios relativamente pequeños en el parámetro V1 dependen de la superficie corporal y del tratamiento con quimioterapia según el régimen CHOP. Esta variabilidad en V1 (27,1 % y 19,0 %) debida a fluctuaciones en la superficie corporal (1,53–2,32 m²) y al tratamiento concomitante con el régimen CHOP, respectivamente, fue relativamente insignificante. No se observó influencia de la edad, el sexo ni el estado general del paciente según la OMS sobre la farmacocinética de rituximab. No se espera una reducción sustancial de los parámetros farmacocinéticos de rituximab como resultado del ajuste de dosis en función de ninguna de las covariables estudiadas.
Tras la administración intravenosa de rituximab a una dosis de 375 mg/m² con intervalos semanales (en total 4 dosis) a 203 pacientes con linfoma no Hodgkin que no habían recibido previamente rituximab, la Cmáx media tras la cuarta infusión fue de 486 μg/ml (rango de 77,5 a 996,6 μg/ml). Rituximab fue detectado en el suero de los pacientes entre 3 y 6 meses tras la finalización del último ciclo de tratamiento.
Cuando se administró rituximab a una dosis de 375 mg/m² mediante infusión intravenosa con intervalos semanales (en total 8 dosis) a 37 pacientes con linfoma no Hodgkin, la Cmáx media aumentó con cada infusión sucesiva, pasando de un valor medio de 243 μg/ml (rango de 16 a 582 μg/ml) tras la primera infusión a 550 μg/ml (rango de 171 a 1177 μg/ml) tras la octava infusión.
El perfil farmacocinético de rituximab (6 infusiones de 375 mg/m²), administrado en combinación con 6 ciclos de quimioterapia CHOP, fue prácticamente idéntico al observado con la monoterapia.
Pacientes pediátricos con LBGC/BL/LVG/BLP
En un estudio clínico que evaluó a pacientes pediátricos con LBGC/BL/LVG/BLP, la farmacocinética se estudió en un subgrupo de 35 pacientes de 3 años o más. La farmacocinética fue comparable entre los dos grupos de edad (≥ 3 a < 12 años frente a ≥ 12 a < 18 años). Tras dos infusiones intravenosas de 375 mg/m² de rituximab en cada uno de los dos ciclos de inducción (ciclos 1 y 2), seguidas de una infusión intravenosa de 375 mg/m² en cada uno de los ciclos de consolidación (ciclos 3 y 4), la concentración máxima se observó tras la cuarta infusión (ciclo 2), con un valor medio geométrico de 347 μg/ml, disminuyendo progresivamente posteriormente (ciclo 4: 247 μg/ml). Con este régimen de dosificación, se mantuvieron niveles mínimos adecuados: medias geométricas de 41,8 μg/ml (ciclo previo a la dosis 2; tras 1 ciclo), 67,7 μg/ml (ciclo previo a la dosis 3; tras 2 ciclos) y 58,5 μg/ml (ciclo previo a la dosis 4; tras 3 ciclos). La semivida media promedio en pacientes de 3 años o más fue de 26 días.
Las características farmacocinéticas de rituximab en pacientes pediátricos con LBGC/BL/LVG/BLP fueron similares a las observadas en adultos con linfoma no Hodgkin.
No existen datos farmacocinéticos en pacientes del grupo de edad ≥ 6 meses a < 3 años, sin embargo, las predicciones del análisis farmacocinético poblacional indican una exposición sistémica comparable (área bajo la curva concentración-tiempo [AUC], Cmín) en este grupo etario en comparación con el grupo de pacientes de ≥ 3 años (tabla 1). Un tamaño tumoral inicial menor se asocia con una exposición más alta del fármaco debido a un aclaramiento menor dependiente del tiempo, aunque la exposición sistémica, influenciada por diferentes tamaños tumorales, permanece dentro del rango de exposición que ha demostrado ser eficaz y con un perfil de seguridad aceptable.
Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos predichos según el régimen de dosificación de rituximab en niños con LBGC/BL/LVG/BLP
| Grupo de edad |
desde ≥ 6 meses hasta < 3 años |
desde ≥ 3 años hasta < 12 años |
desde ≥ 12 años hasta < 18 años |
| Cmin (μg/ml) |
47,5 (0,01-179) |
51,4 (0,00-182) |
44,1 (0,00-149) |
| AUC1-4 ciclos (μg∙día/ml) |
13501 (278-31070) |
11609 (135-31157) |
11467 (110-27066) |
Los resultados se presentan como mediana (mín/máx); Cmin es la concentración previa a la dosis 4.
Leucemia linfocítica crónica
Rituximab se administró mediante infusión intravenosa: la primera dosis de 375 mg/m² se incrementó hasta 500 mg/m² en cada ciclo de 5 dosis, en combinación con fludarabina y ciclofosfamida en leucemia linfocítica crónica. La concentración máxima media (Cmax) (N = 15) tras la quinta infusión de 500 mg/m² de rituximab fue de 408 µg/ml (rango: 97–764 µg/ml), y el período medio de semivida terminal fue de 32 días (de 14 a 62 días).
Granulomatosis con poliangiitis y poliangiitis microscópica
Adultos
Un análisis farmacocinético poblacional de datos de 97 pacientes con granulomatosis con poliangiitis y poliangiitis microscópica que recibieron 4 dosis de rituximab de 375 mg/m² semanalmente mostró que el período medio de semivida terminal fue de 23 días (rango: 9–49 días). El aclaramiento medio de rituximab y el volumen de distribución fueron 0,313 l/día (rango: 0,116–0,726 l/día) y 4,50 l (rango: 2,25–7,39 l), respectivamente. La concentración máxima durante los primeros 180 días (Cmax), la concentración mínima en el día 180 (C180) y el área acumulada bajo la curva de concentración-tiempo durante 180 días (AUC180) fueron (mediana [rango]) 372,6 (252,3–533,5) µg/ml, 2,1 (0–29,3) µg/ml y 10302 (3653–21874) µg/ml·día, respectivamente.
Pacientes pediátricos
Un análisis farmacocinético poblacional de datos de 25 niños (de 6 a 17 años) con GPA y MPA que recibieron cuatro dosis de 375 mg/m² de rituximab una vez por semana mostró que el período medio de semivida terminal fue de 22 días (rango: 11 a 42 días). El aclaramiento medio de rituximab y el volumen de distribución fueron 0,221 l/día (rango: 0,0996–0,381 l/día) y 2,27 l (rango: 1,43–3,17 l), respectivamente. La concentración máxima durante los primeros 180 días (Cmax), la concentración mínima en el día 180 (C180) y el área acumulada bajo la curva de concentración-tiempo durante 180 días (AUC180) fueron (mediana [rango]) 382,8 (270,6–513,6) µg/ml, 0,9 (0–17,7) µg/ml y 9787 (4838–20446) µg/ml·día, respectivamente. Los parámetros farmacocinéticos de rituximab en pacientes pediátricos con GPA o MPA fueron similares a los observados en adultos con GPA o MPA, considerando el impacto del área de superficie corporal sobre los parámetros de aclaramiento y volumen de distribución.
Pénfigo vulgar
Los parámetros farmacocinéticos en adultos con pénfigo vulgar que recibieron 1000 mg de rituximab en los días 1, 15, 168 y 182 se resumen en la Tabla 2.
Tabla 2. Parámetros farmacocinéticos poblacionales en adultos con pénfigo vulgar obtenidos en el estudio clínico VP-2
| Parámetro |
Ciclo de infusión |
|
| 1.º ciclo de 1000 mg |
2.º ciclo de 1000 mg día 168 y día 182 |
|
| Período de semivida (días) |
21,0 |
26,5 |
| Depuración (l/día) Media (rango) |
391 |
247 |
| Volumen de distribución central (l) |
3,52 |
3,52 |
Después de las dos primeras administraciones de rituximab (en los días 1 y 15, correspondientes al ciclo 1), los parámetros farmacocinéticos de rituximab en pacientes con pénfigo vulgar fueron similares a los observados en pacientes con AAV/MPA. Después de las dos últimas administraciones (en los días 168 y 182, correspondientes al ciclo 2), el aclaramiento de rituximab disminuyó, mientras que el volumen central de distribución permaneció sin cambios.
Artritis reumatoide
Tras dos infusiones intravenosas de rituximab a una dosis de 1000 mg con un intervalo de dos semanas, el periodo medio de semivida terminal fue de 20,8 días (entre 8,58 y 35,9 días), el aclaramiento sistémico medio fue de 0,23 l/día (entre 0,091 y 0,67 l/día) y el volumen medio de distribución en estado estacionario fue de 4,61 l (entre 1,7 y 7,51 l). Según los datos del análisis farmacocinético poblacional, el aclaramiento sistémico y el periodo de semivida fueron de 0,26 l/día y 20,4 días, respectivamente. Según el análisis farmacocinético poblacional, la superficie corporal y el sexo del paciente fueron las covariables más significativas que explicaban la variabilidad individual en los parámetros farmacocinéticos del fármaco. Tras la corrección de la dosis según la superficie corporal, los pacientes de sexo masculino presentaron mayor volumen de distribución y aclaramiento que los pacientes de sexo femenino. Las diferencias relacionadas con el sexo del paciente en los parámetros farmacocinéticos no tuvieron relevancia clínica, por lo que no se requiere ajuste de la dosis. No existe información sobre los parámetros farmacocinéticos en pacientes con alteración de la función hepática o renal.
La farmacocinética de rituximab se evaluó tras dos administraciones intravenosas de 500 mg y 1000 mg en los días 1 y 15 en cuatro estudios. La farmacocinética de rituximab fue proporcional a la dosis dentro del rango limitado de dosis estudiado. El valor medio de Cmáx de rituximab en suero tras la primera infusión osciló entre 157 y 171 µg/ml para las dos dosis de 500 mg y entre 298 y 341 µg/ml para las dos dosis de 1000 mg. Tras la segunda infusión, el valor medio de Cmáx osciló entre 183 y 198 µg/ml para las dos dosis de 500 mg y entre 355 y 404 µg/ml para las dos dosis de 1000 mg. El periodo medio de semivida terminal osciló entre 15 y 16 días con dos dosis de 500 mg y entre 17 y 21 días con dos dosis de 1000 mg. El valor medio de Cmáx fue un 16-19 % mayor tras la segunda infusión en comparación con la primera infusión, para ambas dosis.
La farmacocinética de rituximab se evaluó tras dos infusiones intravenosas de dos dosis de 500 mg y dos dosis de 1000 mg durante el segundo curso de tratamiento. El valor medio de Cmáx de rituximab en suero tras la primera infusión fue de 170 a 175 µg/ml para las dos dosis de 500 mg y de 317 a 370 µg/ml para las dos dosis de 1000 mg. La Cmáx tras la segunda infusión fue de 207 µg/ml para las dos dosis de 500 mg y osciló entre 377 y 386 µg/ml para las dos dosis de 1000 mg. El periodo medio de semivida terminal tras la segunda infusión del segundo curso fue de 19 días para las dos dosis de 500 mg y osciló entre 21 y 22 días para las dos dosis de 1000 mg. Los parámetros farmacocinéticos de rituximab fueron comparables durante los dos cursos de tratamiento.
Los parámetros farmacocinéticos en la población de pacientes que no respondieron adecuadamente a la terapia con inhibidores del factor de necrosis tumoral, tras la administración del mismo régimen de tratamiento (dos infusiones de 1000 mg por vía intravenosa con un intervalo de dos semanas), fueron similares, con una Cmáx media en suero de 369 µg/ml y un periodo medio de semivida terminal de 19,2 días.
Características clínicas
Indicaciones
Linfomas no Hodgkin (LNH)
Tratamiento en adultos con linfoma folicular en estadio III-IV previamente no tratado, en combinación con quimioterapia.
Terapia de mantenimiento en linfomas foliculares tras la obtención de respuesta a la terapia de inducción.
Monoterapia en pacientes con linfoma folicular en estadio III-IV que son resistentes a la quimioterapia o que se encuentran en recaída segunda o posterior tras quimioterapia.
Tratamiento del linfoma no Hodgkin B grande difuso CD20-positivo, en combinación con quimioterapia según el régimen CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona).
Tratamiento en niños (de ≥ 6 meses a < 18 años) con linfoma B grande difuso CD20-positivo en estadio avanzado previamente no tratado, linfoma de Burkitt (LB)/leucemia de Burkitt (leucemia aguda de células B maduras) (LAG) o linfoma tipo Burkitt (LTB), en combinación con quimioterapia.
Leucemia linfocítica crónica (LLC)
Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica previamente no tratada y de la leucemia linfocítica crónica recidivante/refractaria, en combinación con quimioterapia. Solo existen datos limitados sobre la eficacia y seguridad del uso en pacientes previamente tratados con anticuerpos monoclonales, incluyendo rituximab, o en pacientes refractarios al tratamiento previo con rituximab más quimioterapia.
Granulomatosis con poliangitis y poliangitis microscópica
Tratamiento de formas graves de granulomatosis con poliangitis (granulomatosis de Wegener) (GPA) y poliangitis microscópica (PAM) activas, en combinación con glucocorticoides, con el fin de inducir remisión en adultos.
Tratamiento de GPA y PAM graves y activas, en combinación con glucocorticoides, con el fin de inducir remisión en niños (de ≥ 2 a < 18 años).
Pénfigo vulgar
Tratamiento del pénfigo vulgar moderado o grave.
Artritis reumatoide
Tratamiento de la artritis reumatoide grave (forma activa) en adultos, en combinación con metotrexato, cuando no es eficaz o no se tolera el tratamiento con otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, incluyendo tratamiento con uno o más inhibidores del factor de necrosis tumoral.
Cuando se utiliza en combinación con metotrexato, Rixathon 10 mg/ml reduce la velocidad de progresión de los cambios destructivos articulares según los hallazgos radiológicos y mejora la función física.
Contraindicaciones
Contraindicaciones para su uso en linfoma no Hodgkin y leucemia linfocítica crónica
Hipersensibilidad al principio activo, a proteínas de ratón o a cualquiera de los excipientes (ver sección «Composición»).
Infecciones activas graves (ver sección «Precauciones de uso»).
Inmunodeficiencia marcada.
Contraindicaciones para su uso en granulomatosis con poliangitis, poliangitis microscópica y pénfigo vulgar
Hipersensibilidad al principio activo, a proteínas de ratón o a cualquiera de los excipientes (ver sección «Composición»).
Infecciones activas graves (ver sección «Precauciones de uso»).
Inmunodeficiencia marcada.
Insuficiencia cardíaca grave (clase funcional IV según la clasificación de la New York Heart Association [NYHA]) o enfermedades cardíacas graves descompensadas (ver sección «Precauciones de uso» respecto a otras enfermedades cardiovasculares).
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Actualmente, los datos sobre interacciones de rituximab con otros medicamentos son limitados. En pacientes con LLC, la administración concomitante con rituximab no influyó en la farmacocinética de la fluorouracil arabinósido (fludarabina) ni de la ciclofosfamida. Tampoco se observó un efecto evidente de la fludarabina y la ciclofosfamida sobre la farmacocinética de rituximab.
En pacientes con títulos de anticuerpos humanos anti-ratón (AHAR) o anticuerpos contra el medicamento, pueden ocurrir reacciones alérgicas o de hipersensibilidad al administrar otros anticuerpos monoclonales con fines diagnósticos o terapéuticos.
Características de uso
Para mejorar el seguimiento de los medicamentos biológicos, el nombre comercial y el número de lote del medicamento administrado deben documentarse claramente (o indicarse) en la documentación médica del paciente.
Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)
Todos los pacientes que reciben Rituxan 10 mg/ml para el tratamiento de artritis reumatoide (AR), granulomatosis con poliangitis (GPA), poliangitis microscópica (PAM) o penfigoide vulgar (PV) deben recibir tarjetas informativas en cada infusión. Estas tarjetas contienen información importante sobre seguridad para los pacientes, relativa al riesgo de infecciones, incluyendo la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP).
Muy raramente se han notificado casos de LMP con desenlace fatal tras la administración de rituximab para el tratamiento de artritis reumatoide y enfermedades autoinmunes [incluyendo lupus eritematoso sistémico (LES) y vasculitis], así como durante el uso poscomercialización de rituximab en linfoma no Hodgkin (LNH) y leucemia linfocítica crónica (LLC), donde la mayoría de los pacientes recibieron rituximab en combinación con quimioterapia o como parte de un trasplante de células madre hematopoyéticas. Los pacientes deben ser examinados regularmente en busca de nuevos síntomas neurológicos o empeoramiento de los síntomas existentes que puedan indicar LMP. Si se sospecha LMP, el tratamiento debe suspenderse hasta descartar el diagnóstico. Los médicos deben evaluar al paciente para determinar si los síntomas indican disfunción neurológica y, en caso afirmativo, si podrían indicar LMP. La consulta con un neurólogo debe considerarse clínicamente indicada.
En caso de dudas, debe considerarse la posibilidad de realizar estudios adicionales, incluyendo resonancia magnética (preferiblemente con contraste), análisis del líquido cefalorraquídeo para detectar el ADN del virus JC (VJC) y reevaluación neurológica.
El médico debe prestar especial atención a los pacientes con sospecha de síntomas de LMP que el paciente mismo podría no notar (por ejemplo, síntomas cognitivos, neurológicos o psiquiátricos). También se debe aconsejar a los pacientes que informen a sus familiares y allegados sobre su tratamiento, ya que ellos podrían detectar síntomas que el paciente no haya advertido.
Si se desarrolla LMP, el tratamiento con Rituxan 10 mg/ml debe interrumpirse definitivamente.
En pacientes con LMP e inmunosupresión, tras la recuperación del sistema inmunitario se ha observado estabilización o mejora del estado. No se sabe si el diagnóstico precoz de LMP y la suspensión del tratamiento con rituximab pueden conducir a una estabilización o mejora similar.
Trastornos cardíacos. Durante el tratamiento con rituximab se han observado casos de angina de pecho, alteraciones del ritmo cardíaco como fibrilación y aleteo auricular, insuficiencia cardíaca y/o infarto de miocardio. Por tanto, debe observarse cuidadosamente el estado de los pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca (ver la sección «Reacciones de infusión (RI)» más adelante).
Infecciones. Debido al mecanismo de acción del rituximab y al papel crucial de las células B en la respuesta inmunitaria normal, existe un riesgo aumentado de infecciones tras el tratamiento con rituximab (ver la sección «Propiedades farmacológicas»). Durante la terapia con rituximab pueden desarrollarse infecciones graves, incluyendo algunas con desenlace fatal (ver la sección «Reacciones adversas»). No debe administrarse Rituxan 10 mg/ml a pacientes con infecciones activas graves (como tuberculosis, sepsis e infecciones oportunistas) ni a pacientes con inmunosupresión significativa (por ejemplo, con niveles muy bajos de CD4 o CD8) (ver la sección «Contraindicaciones»). Los médicos deben tener especial precaución al considerar el uso de rituximab en pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o crónicas o con enfermedades subyacentes que puedan aumentar la susceptibilidad a infecciones graves, como la hipogammaglobulinemia (ver la sección «Reacciones adversas»). Se recomienda determinar los niveles de inmunoglobulinas antes de iniciar el tratamiento con Rituxan 10 mg/ml.
Los pacientes que presenten signos y síntomas de infección tras la terapia con Rituxan 10 mg/ml deben evaluarse inmediatamente y recibir tratamiento adecuado. Antes de iniciar el siguiente ciclo de tratamiento con Rituxan 10 mg/ml, los pacientes deben reevaluarse en busca de cualquier riesgo potencial de infección.
Se han notificado casos aislados de LMP con desenlace fatal tras el uso de rituximab para el tratamiento de AR y enfermedades autoinmunes, incluyendo lupus eritematoso sistémico (LES) y vasculitis.
Se han notificado casos de meningoencefalitis por enterovirus, incluyendo algunos con desenlace fatal, tras la administración de rituximab.
Durante el uso poscomercialización de rituximab en LNH y LLC se han notificado casos muy raros de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) (ver la sección «Reacciones adversas»). La mayoría de los pacientes recibieron rituximab en combinación con quimioterapia o como parte de un programa de trasplante de células madre hematopoyéticas.
Hepatitis B
Se han notificado casos de reactivación de la hepatitis B en personas que recibieron tratamiento con rituximab, incluyendo casos de hepatitis fulminante con desenlace fatal. La mayoría de estos pacientes también recibieron quimioterapia citotóxica. La información limitada de un estudio con pacientes con LLC recidivante/refractaria sugiere que el tratamiento con rituximab también podría empeorar el resultado de una infección primaria por el virus de la hepatitis B. Todos los pacientes deben someterse a una prueba de cribado para el virus de la hepatitis B (VHB) antes de iniciar el tratamiento con Rituxan 10 mg/ml, que como mínimo debe incluir la detección de HBsAg y HBcAb, y puede complementarse con la determinación de otros marcadores según las recomendaciones locales. No debe administrarse Rituxan 10 mg/ml a pacientes con hepatitis B activa. Los pacientes con resultados serológicos positivos para el virus de la hepatitis B (HBsAg o HBcAb) deben consultar con especialistas en enfermedades hepáticas antes de iniciar el tratamiento. Estos pacientes deben ser vigilados y tratados según las normas médicas locales para la prevención de la reactivación del virus de la hepatitis B.
Pruebas serológicas falsamente negativas para infecciones. Debido al riesgo de resultados falsamente negativos en las pruebas serológicas para infecciones, debe considerarse el uso de métodos alternativos de diagnóstico en pacientes con síntomas que sugieran enfermedades infecciosas raras, como el virus del Nilo Occidental y la neuroborreliosis.
Reacciones cutáneas. Se han notificado reacciones cutáneas graves, como necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson (algunas con desenlace fatal) (ver la sección «Reacciones adversas»). Si ocurren estas reacciones cutáneas y se sospecha que están relacionadas con el uso de rituximab, el tratamiento debe suspenderse permanentemente.
Linfoma no Hodgkin (LNH) y leucemia linfocítica crónica (LLC)
Reacciones de infusión
La administración de rituximab se asocia con reacciones de infusión, que podrían estar relacionadas con la liberación de citoquinas y/o otros mediadores químicos. El síndrome de liberación de citoquinas puede no diferenciarse clínicamente de las reacciones agudas de hipersensibilidad.
Este espectro de reacciones, incluyendo el síndrome de liberación de citoquinas, el síndrome de lisis tumoral, reacciones anafilácticas y reacciones de hipersensibilidad, se describe a continuación.
Durante el periodo poscomercialización se han notificado casos de reacciones graves de infusión con desenlace fatal tras la administración intravenosa de rituximab, que ocurrieron entre 30 minutos y 2 horas tras el inicio de la primera infusión intravenosa del medicamento. Se caracterizaron por manifestaciones pulmonares, y en algunos casos se observó lisis tumoral rápida y signos del síndrome de lisis tumoral además de fiebre, escalofríos, rigidez, hipotensión, urticaria, angioedema y otros síntomas (ver la sección «Reacciones adversas»).
El síndrome de liberación de citoquinas grave se caracteriza por disnea marcada, que a menudo se asocia con broncoespasmo e hipoxia, además de fiebre, escalofríos, temblores, urticaria y angioedema. Este síndrome puede asociarse con algunos signos del síndrome de lisis tumoral, como hiperuricemia, hiperkalemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, insuficiencia renal aguda, aumento del nivel de lactato deshidrogenasa (LDH) y también puede asociarse con insuficiencia respiratoria aguda y muerte. La insuficiencia respiratoria aguda puede acompañarse de infiltración intersticial o edema pulmonar, detectables mediante radiografía de tórax. El síndrome suele manifestarse dentro de una o dos horas tras el inicio de la primera infusión. Los pacientes con antecedentes de insuficiencia respiratoria o infiltración tumoral pulmonar tienen un mayor riesgo de desenlace desfavorable y, por tanto, requieren especial precaución. Si se desarrolla un síndrome grave de liberación de citoquinas, la infusión debe interrumpirse inmediatamente (ver la sección «Posología y forma de administración») y debe iniciarse un tratamiento sintomático intensivo. Debido a que los síntomas pueden empeorar tras una mejoría inicial, estos pacientes requieren observación cuidadosa hasta que se controle o descarte el síndrome de lisis tumoral y la infiltración pulmonar. En raras ocasiones, el tratamiento posterior tras la desaparición completa de los síntomas ha provocado recurrencia del síndrome grave de liberación de citoquinas.
El tratamiento de pacientes con alta carga tumoral o gran número (≥ 25 × 10⁹/l) de células malignas circulantes (por ejemplo, pacientes con LLC), que tienen un mayor riesgo de desarrollar un síndrome grave de liberación de citoquinas, debe realizarse con extrema precaución. Estos pacientes requieren observación especialmente cuidadosa durante toda la primera infusión. Si durante el primer ciclo o cualquier ciclo posterior el número de linfocitos permanece > 25 × 10⁹/l, debe considerarse la posibilidad de reducir la velocidad de la primera infusión o dividir la dosis en dos días.
Se observaron reacciones adversas de infusión de todos los tipos en el 77 % de los pacientes que recibieron tratamiento con rituximab (incluyendo el síndrome de liberación de citoquinas asociado con hipotensión arterial y broncoespasmo en el 10 % de los pacientes) (ver la sección «Reacciones adversas»). Estos síntomas suelen ser reversibles al interrumpir la infusión de rituximab y administrar antipiréticos, antihistamínicos, y en algunos casos oxígeno, solución fisiológica intravenosa o broncodilatadores, así como corticosteroides si es necesario. Las reacciones graves relacionadas con el síndrome de liberación de citoquinas se describen anteriormente.
Se han notificado reacciones anafilácticas y otras reacciones de hipersensibilidad tras la administración intravenosa de productos de origen proteico. A diferencia del síndrome de liberación de citoquinas, las verdaderas reacciones de hipersensibilidad suelen desarrollarse en cuestión de minutos tras el inicio de la infusión. Los medicamentos para tratar reacciones de hipersensibilidad, como la epinefrina (adrenalina), antihistamínicos y corticosteroides, deben estar disponibles para su uso inmediato en caso de reacción alérgica durante la administración de rituximab.
Las manifestaciones clínicas de anafilaxia pueden ser similares a las del síndrome de liberación de citoquinas (descrito anteriormente). Las reacciones de hipersensibilidad se han notificado con menor frecuencia que las reacciones relacionadas con la liberación de citoquinas.
En algunos casos se han notificado reacciones adicionales, como infarto de miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar y trombocitopenia aguda reversible.
Dado que puede ocurrir hipotensión arterial durante la infusión de rituximab, debe evitarse la administración de medicamentos hipotensores durante las 12 horas previas a la infusión de Rituxan 10 mg/ml.
Toxicidad hematológica. Aunque rituximab no causa mielosupresión en monoterapia, debe administrarse con precaución a pacientes con recuento de neutrófilos inferior a 1,5 × 10⁹/l y/o recuento de plaquetas inferior a 75 × 10⁹/l, ya que la experiencia clínica con rituximab en estos pacientes es limitada. Rituximab se ha administrado a 21 pacientes con trasplante autólogo de médula ósea y a otros grupos de riesgo con posible disfunción de la médula ósea, sin provocar efectos de mielotoxicidad.
Durante la terapia con Rituxan 10 mg/ml debe realizarse periódicamente un hemograma completo con recuento de neutrófilos y plaquetas.
Inmunización. No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas virales vivas tras el tratamiento con rituximab en pacientes con LNH y LLC; por tanto, no se recomienda la vacunación con vacunas virales vivas. A los pacientes que han recibido Rituxan 10 mg/ml pueden administrarse vacunas que no contengan virus vivos. Sin embargo, la respuesta a las vacunas inactivadas puede reducirse. En un estudio no aleatorizado, los pacientes con LNH de bajo grado recidivante que recibieron rituximab en monoterapia mostraron una menor tasa de respuesta a la toxina tetánica (16 % frente al 81 %) y al neoantígeno hemocianina del caracol de agujero clave (Keyhole Limpet Hemocyanin, KLH) (4 % frente al 76 % al evaluar el aumento del título de anticuerpos más de dos veces) en comparación con voluntarios sanos del grupo control. Debido a la similitud entre ambas enfermedades, puede suponerse que los pacientes con LLC tendrían resultados similares, aunque no se han realizado estudios clínicos específicos.
Los títulos medios de anticuerpos frente a una serie de antígenos (Streptococcus pneumoniae, gripe A, parotiditis epidémica, rubéola, varicela), determinados antes del tratamiento, se mantuvieron durante un período de hasta 6 meses tras el tratamiento con rituximab.
Pediátricos
Los datos sobre el tratamiento de pacientes menores de 3 años son limitados. Para obtener información adicional, véase la sección «Propiedades farmacológicas».
Artritis reumatoide (AR), granulomatosis con poliangitis (GPA), poliangitis microscópica (PAM) y penfigoide vulgar (PV)
Poblaciones de pacientes con artritis reumatoide que no han recibido previamente tratamiento con metotrexato
No se recomienda el uso de rituximab en pacientes que no han recibido previamente tratamiento con metotrexato, ya que no se ha establecido una relación beneficio/riesgo favorable para esta población.
Reacciones de infusión (RI)
El uso de rituximab se asocia con RI, que podrían deberse a la liberación de citoquinas y/o otros mediadores químicos.
Durante el periodo poscomercialización se han observado casos de RI graves con desenlace fatal en pacientes con AR. En pacientes con AR, la mayoría de las RI registradas en estudios clínicos fueron de intensidad leve o moderada. Los síntomas más frecuentes fueron reacciones alérgicas, manifestadas como cefalea, prurito, irritación de la mucosa faríngea, hiperemia, erupción cutánea, urticaria, hipertensión arterial e hipertermia. En general, el número de pacientes con cualquier reacción de infusión fue mayor tras la primera infusión que tras la segunda infusión de cualquier ciclo de tratamiento. La frecuencia de reacciones de infusión disminuyó en ciclos posteriores de tratamiento (ver la sección «Reacciones adversas»). Estas reacciones suelen ser reversibles al reducir la velocidad o interrumpir la infusión de rituximab y administrar antipiréticos, antihistamínicos, y en algunos casos oxígeno, solución fisiológica intravenosa (9 mg/ml [0,9 %]) o broncodilatadores, así como corticosteroides si es necesario. Debe observarse cuidadosamente el estado de los pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca, así como de aquellos con antecedentes de reacciones adversas cardio-pulmonares. Dependiendo de la gravedad de las reacciones de infusión y del grado de intervención necesario, se recomienda la suspensión temporal o la interrupción del tratamiento con Rituxan 10 mg/ml. En la mayoría de los casos, una vez controlados completamente los síntomas, la infusión puede reanudarse reduciendo la velocidad en un 50 % (por ejemplo, de 100 mg/h a 50 mg/h).
Los medicamentos para tratar reacciones de hipersensibilidad, como la epinefrina (adrenalina), antihistamínicos y corticosteroides, deben estar disponibles para su uso inmediato en caso de reacción alérgica durante la administración de Rituxan 10 mg/ml.
No existen datos sobre la seguridad del uso de rituximab en pacientes con insuficiencia cardíaca moderada (clase III según la clasificación de la New York Heart Association [NYHA]) o enfermedad cardiovascular grave no controlada. En pacientes que recibieron tratamiento con rituximab se han observado casos en los que enfermedades isquémicas cardíacas preexistentes presentaron manifestaciones clínicas como angina de pecho, así como aleteo y fibrilación auricular. Por tanto, antes de iniciar el tratamiento con Rituxan 10 mg/ml debe considerarse el riesgo de complicaciones cardiovasculares derivadas de reacciones de infusión en pacientes con antecedentes conocidos de enfermedad cardíaca y en aquellos con antecedentes de reacciones adversas cardio-pulmonares, y debe garantizarse una observación cuidadosa durante la administración del medicamento. Dado que puede desarrollarse hipotensión arterial durante la administración de rituximab, debe evitarse el uso de medicamentos hipotensores durante las 12 horas previas a la infusión de Rituxan 10 mg/ml.
Las tasas de RI en pacientes con GPA, PAM y PV fueron similares a las de pacientes con AR durante los estudios clínicos y en el periodo poscomercialización (ver la sección «Reacciones adversas»).
Neutropenia tardía
Antes de cada ciclo de tratamiento con Rituxan 10 mg/ml debe determinarse el recuento de neutrófilos en sangre, así como periódicamente durante 6 meses tras la interrupción del tratamiento y en caso de aparición de síntomas de infección (ver la sección «Reacciones adversas»).
Inmunización
Antes de iniciar la terapia con Rituxan 10 mg/ml, los médicos deben evaluar el estado de vacunación del paciente, administrar todas las vacunas necesarias y seguir las recomendaciones vigentes sobre inmunización. La vacunación debe completarse al menos 4 semanas antes de la primera administración de Rituxan 10 mg/ml.
No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas virales vivas tras el tratamiento con rituximab. Por tanto, no se recomienda la vacunación con vacunas virales vivas durante el tratamiento con Rituxan 10 mg/ml ni durante la disminución del número de células B periféricas.
A los pacientes que han recibido tratamiento con Rituxan 10 mg/ml pueden administrarse vacunas que no contengan componentes vivos. Sin embargo, la respuesta a las vacunas inactivadas puede reducirse. En un estudio aleatorizado, los pacientes con AR que recibieron rituximab y metotrexato mostraron una tasa de respuesta similar a la del antígeno tetánico (39 % frente al 42 %), una tasa de respuesta reducida a la vacuna polisacárida antineumocócica (43 % frente al 82 % para al menos 2 serotipos de anticuerpos antineumocócicos) y una respuesta reducida al neoantígeno hemocianina del caracol de agujero clave KLH (47 % frente al 93 %) cuando la vacunación se realizó 6 meses tras la administración de rituximab, en comparación con pacientes que solo recibieron metotrexato. Si surge la necesidad de vacunación con vacunas inactivas durante el tratamiento con rituximab, debe completarse al menos 4 semanas antes del inicio del siguiente ciclo de tratamiento con rituximab.
Según la experiencia general con el tratamiento repetido con rituximab durante un año en AR, el número de pacientes con título positivo de anticuerpos frente a S. pneumoniae, gripe, parotiditis epidémica, rubéola, varicela y tétanos fue generalmente similar al del inicio del tratamiento.
Uso concomitante/secuencial de otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD) en artritis reumatoide
No se recomienda el uso concomitante de Rituxan 10 mg/ml con otros medicamentos antirreumáticos, excepto los mencionados en las secciones donde se describe la indicación de «artritis reumatoide (AR)».
Los datos de estudios clínicos son demasiado limitados para evaluar completamente la seguridad del uso secuencial de otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD) (incluyendo inhibidores del factor de necrosis tumoral y otros medicamentos biológicos) tras el tratamiento con rituximab (ver la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Los datos disponibles indican que la frecuencia de infecciones clínicamente significativas no aumenta en pacientes que previamente recibieron rituximab, aunque debe observarse cuidadosamente a estos pacientes en busca de signos de infección si se usan medicamentos biológicos y/o DMARD tras el tratamiento con rituximab.
Neoplasias malignas
Los medicamentos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de desarrollar neoplasias malignas. Sin embargo, los datos disponibles no indican un aumento del riesgo de neoplasias malignas con el uso de rituximab en enfermedades autoinmunes más allá del riesgo ya asociado con la enfermedad autoinmune subyacente.
Sustancias auxiliares
Este medicamento contiene 2,3 mmol (o 52,6 mg) de sodio por vial de 10 ml y 11,5 mmol (o 263,2 mg) de sodio por vial de 50 ml, lo que equivale al 2,6 % (para el vial de 10 ml) y al 13,2 % (para el vial de 50 ml) de la ingesta diaria máxima recomendada de sodio por la OMS para adultos, que es de 2 g.
Este medicamento contiene 7,0 mg de polisorbato 80 (E 433) por vial de 10 ml y 35,0 mg de polisorbato 80 (E 433) por vial de 50 ml, lo que equivale a 0,7 mg/ml. Los polisorbatos pueden provocar reacciones alérgicas.
Uso durante el embarazo o la lactancia
Mujeres en edad fértil / Anticoncepción en mujeres
Debido al tiempo prolongado de permanencia de rituximab en pacientes con agotamiento de células B, las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 12 meses tras la finalización de la terapia con Rituxan 10 mg/ml.
Embarazo
Se sabe que las inmunoglobulinas IgG atraviesan la barrera placentaria.
El nivel de linfocitos B en recién nacidos cuyas madres recibieron tratamiento con rituximab no se ha estudiado en ensayos clínicos. No existen datos suficientes y adecuadamente controlados de estudios en mujeres embarazadas, aunque se han notificado casos de agotamiento transitorio del pool de células B y linfopenia en algunos lactantes cuyas madres recibieron rituximab durante el embarazo. Efectos similares se observaron en estudios en animales. Por tanto, no debe administrarse Rituxan 10 mg/ml durante el embarazo, salvo que el beneficio potencial para la mujer supere el riesgo potencial para el feto.
Lactancia
No se sabe si rituximab pasa a la leche materna. Sin embargo, dado que las inmunoglobulinas de clase IgG que circulan en la sangre materna pasan a la leche materna y se ha detectado rituximab en la leche de monas lactantes, las mujeres no deben amamantar durante el tratamiento y durante 12 meses tras la finalización de la terapia con Rituxan 10 mg/ml.
Fertilidad
Los estudios en animales no revelaron un impacto estadísticamente significativo de rituximab sobre los órganos reproductivos.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria
No se han realizado estudios sobre el efecto de rituximab sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria, aunque la actividad farmacológica y las reacciones adversas descritas hasta ahora indican que rituximab no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.
Vía de administración y dosis
Las infusiones deben realizarse bajo estricta vigilancia de personal médico experimentado en unidades especializadas donde se pueda proporcionar asistencia de emergencia (ver sección «Precauciones de uso»).
Medicamentos para premedicación y profilaxis
Para todos los indicaciones
Antes de cada administración del medicamento Rixaton 10 mg/ml, se debe administrar siempre una premedicación con un antipirético y un antihistamínico, por ejemplo paracetamol y difenhidramina.
Linfomas no Hodgkin (LNH) y leucemia linfocítica crónica (LLC)
En el tratamiento de pacientes adultos con linfoma no Hodgkin y leucemia linfocítica crónica, se debe considerar la premedicación con glucocorticoides si el medicamento Rixaton 10 mg/ml no se administra en combinación con quimioterapia que contenga glucocorticoides.
En pacientes adultos con linfoma no Hodgkin y leucemia linfocítica crónica a quienes se administra Rixaton 10 mg/ml mediante infusión de 90 minutos, se debe considerar la conveniencia de utilizar glucocorticoides si Rixaton 10 mg/ml no se administra en combinación con quimioterapia que contenga glucocorticoides.
En niños con LNH, se debe administrar premedicación con paracetamol y un antihistamínico H1 (dimenhidrina o equivalente) entre 30 y 60 minutos antes del inicio de la infusión de rituximab. Además, se debe administrar prednisona según se indica en la tabla 3.
En pacientes con leucemia linfocítica crónica, se debe realizar profilaxis con hidratación adecuada y agentes que reduzcan los niveles de ácido úrico 48 horas antes del inicio del tratamiento, con el fin de disminuir el riesgo de síndrome de lisis tumoral. En pacientes con leucemia linfocítica crónica con un recuento de linfocitos superior a 25 × 10⁹/l, se recomienda administrar prednisona/prednisolona en dosis de 100 mg por vía intravenosa poco antes de la infusión de rituximab para reducir la frecuencia y gravedad de las reacciones agudas relacionadas con la infusión y/o el síndrome de liberación de citocinas.
Artritis reumatoide, granulomatosis con poliangitis (GPA) y poliangitis microscópica (MPA), penfigoide vulgar
En pacientes con artritis reumatoide, GPA, MPA o penfigoide vulgar, la premedicación mediante administración intravenosa de metilprednisolona en dosis de 100 mg debe completarse 30 minutos antes de la infusión del medicamento Rixaton 10 mg/ml, con el fin de reducir la frecuencia y gravedad de las reacciones adversas relacionadas con la infusión.
En adultos con GPA o MPA, se recomienda la administración intravenosa de metilprednisolona en dosis de 1000 mg/día durante 1-3 días antes de la primera infusión del medicamento Rixaton 10 mg/ml (la última dosis de metilprednisolona puede administrarse el mismo día de la primera dosis de Rixaton 10 mg/ml). Posteriormente, los pacientes deben recibir prednisona por vía oral a dosis de 1 mg/kg/día (no más de 80 mg/día), reduciendo la dosis tan rápidamente como sea posible según la necesidad clínica, durante y tras el curso de inducción de 4 semanas con Rixaton 10 mg/ml.
Si es necesario, en adultos y niños con GPA/MPA o penfigoide vulgar, se recomienda realizar profilaxis contra la neumonía por Pneumocystis jirovecii durante o después del tratamiento con rituximab, de acuerdo con las guías locales de práctica clínica.
En niños con GPA o MPA, se recomienda la administración intravenosa de metilprednisolona en dosis de 30 mg/kg/día (no más de 1 g/día) para prevenir síntomas graves de vasculitis antes de la primera infusión de rituximab. Se pueden administrar hasta 3 dosis diarias adicionales de 30 mg/kg de metilprednisolona por vía intravenosa antes de la primera infusión de rituximab.
Tras completar la administración intravenosa de metilprednisolona, los pacientes deben recibir prednisona por vía oral a dosis de 1 mg/kg/día (no más de 60 mg/día), reduciendo la dosis tan rápidamente como sea posible según la necesidad clínica.
Dosificación
Se debe verificar las etiquetas del envase del medicamento para asegurarse de que el paciente recibe la dosis prescrita.
Modificación de la dosis durante el tratamiento
No se recomienda reducir la dosis del medicamento Rixaton 10 mg/ml. Si Rixaton 10 mg/ml se administra en combinación con quimioterapia, se deben seguir las recomendaciones estándar para la reducción de dosis de los agentes quimioterapéuticos.
Linfoma no Hodgkin
Linfoma no Hodgkin folicular
Tratamiento combinado
La dosis recomendada del medicamento Rixaton 10 mg/ml en combinación con quimioterapia para el tratamiento de inducción en pacientes previamente no tratados o con linfomas foliculares recidivantes/refractarios es de 375 mg/m² de superficie corporal por ciclo, con una duración total del tratamiento de hasta 8 ciclos.
El medicamento Rixaton 10 mg/ml debe administrarse el día 1 de cada ciclo de quimioterapia, tras la administración intravenosa del componente glucocorticosteroide del régimen de quimioterapia, si este está incluido en el esquema de tratamiento.
Tratamiento de mantenimiento
Linfoma folicular previamente no tratado
A los pacientes con linfoma folicular previamente no tratado que hayan respondido al tratamiento de inducción, se les debe administrar Rixaton 10 mg/ml en dosis de 375 mg/m² de superficie corporal una vez cada 2 meses (2 meses después de la última dosis del tratamiento de inducción), hasta la progresión de la enfermedad o durante un período máximo de 2 años (12 infusiones en total).
Linfoma folicular recidivante/refractario
A los pacientes con enfermedad recidivante/refractaria que hayan respondido al tratamiento de inducción, se les debe administrar Rixaton 10 mg/ml en dosis de 375 mg/m² de superficie corporal una vez cada 3 meses (3 meses después de la última dosis del tratamiento de inducción), hasta la progresión de la enfermedad o durante un período máximo de 2 años (8 infusiones en total).
Monoterapia
Linfoma folicular recidivante/refractario
La dosis recomendada del medicamento Rixaton 10 mg/ml cuando se utiliza como monoterapia para el tratamiento de inducción en adultos con linfomas foliculares en estadios III-IV resistentes a quimioterapia o en segundo o posterior recidiva tras quimioterapia, es de 375 mg/m² de superficie corporal, administrada mediante infusión intravenosa una vez por semana durante 4 semanas.
La dosis recomendada para el tratamiento repetido con Rixaton 10 mg/ml como monoterapia en pacientes que han respondido a un tratamiento previo con rituximab por linfoma folicular recidivante/refractario es de 375 mg/m² de superficie corporal, administrada mediante infusión intravenosa una vez por semana durante 4 semanas (ver sección «Propiedades farmacológicas»).
Linfoma no Hodgkin difuso de células B grandes en adultos
Rixaton 10 mg/ml debe administrarse en combinación con quimioterapia según el esquema CHOP. La dosis recomendada es de 375 mg/m² de superficie corporal, administrada el día 1 de cada uno de los 8 ciclos de quimioterapia, tras la administración intravenosa del componente glucocorticosteroide del esquema CHOP. La seguridad y eficacia del uso de rituximab en combinación con otros agentes quimioterapéuticos para el tratamiento del linfoma no Hodgkin difuso de células B grandes no han sido establecidas.
Leucemia linfocítica crónica
La dosis recomendada del medicamento Rixaton 10 mg/ml en combinación con quimioterapia para pacientes previamente no tratados y con recidiva/refractariedad en leucemia linfocítica crónica es de 375 mg/m² de superficie corporal administrada el día 0 del primer ciclo, seguida de dosis de 500 mg/m² de superficie corporal el día 1 de cada ciclo subsiguiente durante 6 ciclos. La quimioterapia debe administrarse tras la infusión de Rixaton 10 mg/ml.
Artritis reumatoide
A los pacientes que reciben infusiones del medicamento Rixaton 10 mg/ml, se les debe entregar un folleto informativo para pacientes durante cada infusión.
El curso de tratamiento con Rixaton 10 mg/ml consta de 2 administraciones intravenosas del medicamento de 1000 mg cada una, con un intervalo de 2 semanas entre ellas.
La necesidad de cursos posteriores debe evaluarse a las 24 semanas tras el curso anterior. En ese momento, el tratamiento repetido debe realizarse si persisten signos de actividad residual de la enfermedad; en caso contrario, el tratamiento repetido debe posponerse hasta la reactivación de la enfermedad.
Los datos disponibles indican que la respuesta clínica generalmente se alcanza entre las 16 y 24 semanas tras el curso inicial de tratamiento. Se debe reconsiderar la continuación del tratamiento en pacientes que no muestren evidencia clara de beneficio terapéutico durante este período.
Granulomatosis con poliangitis y poliangitis microscópica
Antes de cada infusión, se debe entregar un folleto informativo para pacientes a quienes reciben rituximab.
Inducción de remisión en adultos
La dosis recomendada del medicamento Rixaton 10 mg/ml para adultos con el fin de inducir la remisión de GPA o MPA es de 375 mg/m² de superficie corporal, administrada mediante infusión intravenosa una vez por semana durante 4 semanas (4 infusiones en total).
Tratamiento de mantenimiento en adultos
Tras la inducción de remisión con rituximab, el tratamiento de mantenimiento en adultos con GPA o MPA debe iniciarse dentro de los 16 semanas posteriores a la última infusión de rituximab.
Si la remisión se logra con otra terapia inmunosupresora estándar, el tratamiento de mantenimiento con rituximab debe iniciarse dentro de las 4 semanas tras la remisión de la enfermedad.
El rituximab debe administrarse mediante dos infusiones intravenosas de 500 mg con un intervalo de 2 semanas, seguidas de infusiones intravenosas de 500 mg cada 6 meses. Los pacientes deben recibir rituximab durante al menos 24 meses tras alcanzar la remisión (ausencia de signos y síntomas clínicos). Los médicos deben considerar un período más prolongado de tratamiento de mantenimiento con rituximab (hasta 5 años) en pacientes con alto riesgo de recidiva.
Penfigoide vulgar
Antes de cada infusión, se debe entregar un folleto informativo para pacientes que reciben rituximab.
La dosis recomendada de rituximab para el tratamiento del penfigoide vulgar es de 1000 mg, administrada mediante infusión intravenosa, seguida de una segunda dosis de 1000 mg mediante infusión intravenosa 2 semanas después, en combinación con un curso de glucocorticoides con reducción progresiva de la dosis.
Tratamiento de mantenimiento
Se debe administrar una infusión intravenosa de mantenimiento de 500 mg en los meses 12 y 18, y posteriormente, si es necesario, regularmente cada 6 meses según la evaluación clínica.
Tratamiento de recidiva
En caso de recidiva, los pacientes pueden recibir 1000 mg por vía intravenosa. El profesional sanitario también debe considerar la posibilidad de reanudar o aumentar la dosis de glucocorticoides según la evaluación clínica.
Las infusiones posteriores pueden administrarse no antes de 16 semanas tras la infusión anterior.
Dosificación en situaciones especiales
Pacientes pediátricos
Linfoma no Hodgkin
En niños de ≥ 6 meses a < 18 años con linfoma B difuso de grandes células (LBDCG), linfoma de Burkitt (LB), linfoma de Burkitt endémico (LBE) o linfoma linfoblástico de células B (LLB) CD20-positivo avanzado previamente no tratado, el rituximab debe administrarse en combinación con quimioterapia sistémica según el protocolo de linfoma maligno B (ver tablas 3 y 4). La dosis recomendada de rituximab es de 375 mg/m² de superficie corporal, administrada mediante infusión intravenosa. No se requiere ajuste de dosis de rituximab más allá del basado en la superficie corporal.
La seguridad y eficacia del uso de rituximab en niños de ≥ 6 meses a < 18 años para otras indicaciones distintas del LBDCG/LB/LBE/LLB CD20-positivo previamente no tratado no han sido establecidas. Solo existen datos limitados disponibles para pacientes menores de 3 años.
No se debe administrar rituximab a niños desde el nacimiento hasta < 6 meses con linfoma difuso de células B grandes CD20-positivo.
Tabla 3. Dosificación de rituximab en niños con linfoma no Hodgkin
| Ciclo |
Día de tratamiento |
Detalles sobre la administración |
| Fase previa (COP) |
No se administra rituximab |
- |
| Curso de inducción 1 (COPDAM1) |
Día -2 (corresponde al día 6 de la fase previa) 1.ª infusión de rituximab |
Durante el primer curso de inducción, la prednisona se administra como parte del régimen de quimioterapia que se aplica antes del rituximab. |
| Día 1 2.ª infusión de rituximab |
El rituximab se administra 48 horas después de la primera infusión de rituximab. |
|
| Curso de inducción 2 (COPDAM2) |
Día -2 3.ª infusión de rituximab |
Durante el segundo curso de inducción, no se administra prednisona durante la administración de rituximab. |
| Día 1 4.ª infusión de rituximab |
El rituximab se administra 48 horas después de la tercera infusión de rituximab. |
|
| Curso de consolidación 1 (CYM/CYVE) |
Día 1 5.ª infusión de rituximab |
No se administra prednisona durante la administración de rituximab. |
| Curso de consolidación 2 (CYM/CYVE) |
Día 1 6.ª infusión de rituximab |
No se administra prednisona durante la administración de rituximab. |
| Curso de mantenimiento 1 (M1) |
Día 25–28 del curso de consolidación 2 (CYVE) No se administra rituximab |
Se inicia tras la recuperación del recuento de linfocitos B periféricos tras el curso de consolidación 2 (CYVE), con ANC > 1,0 × 109/l y plaquetas > 100 × 109/l |
| Curso de mantenimiento 2 (M2) |
Día 28 del curso de mantenimiento 1 (M1) No se administra rituximab |
- |
| ANC – recuento absoluto de neutrófilos; COP – ciclofosfamida, vincristina, prednisona; COPDAM – ciclofosfamida, vincristina, prednisolona, doxorrubicina, metotrexato; CYM – citarabina (citarabina, Ara-C), metotrexato; CYVE – citarabina (citarabina, Ara-C), vepesid (VP16) |
||
Tabla 4. Esquema de tratamiento para niños con linfoma no Hodgkin: quimioterapia concomitante con rituximab
| Plan de tratamiento |
Estadio |
Detalles sobre la administración |
| Grupo B |
Estadio III con niveles elevados de LDH (> N × 2), Estadio IV, sistema nervioso central (SNC) negativo |
Fase previa seguida de 4 ciclos: 2 ciclos de inducción (COPADM) con MTX a dosis alta de 3 g/m² y 2 ciclos de consolidación (CYM) |
| Grupo C |
Grupo C1: Linfoma de Burkitt (leucemia linfoblástica aguda de células B maduras) negativo para SNC, estadio IV, y linfoma de Burkitt positivo para líquido cefalorraquídeo (LCR) y negativo para médula ósea |
Fase previa seguida de 6 ciclos: 2 ciclos de inducción (COPADM) con MTX a dosis alta de 8 g/m², 2 ciclos de consolidación (CYVE) y 2 ciclos de mantenimiento (M1 y M2) |
| Grupo C3: Linfoma de Burkitt positivo para médula ósea, estadio IV, positivo para médula ósea |
||
| Los ciclos sucesivos deben realizarse tan pronto como el paciente se recupere y se restablezca la fórmula sanguínea, tan pronto como lo permita su estado clínico, excepto los ciclos de mantenimiento, que se realizan con intervalos de 28 días. |
||
| LB – linfoma de Burkitt (leucemia linfoblástica aguda de células B maduras); LCR – líquido cefalorraquídeo; SNC – sistema nervioso central; MTX – metotrexato en dosis alta; LDH – lactato deshidrogenasa |
||
Granulomatosis con poliangeítis (GPA) y poliangeítis microscópica (PAM)
Inducción de la remisión
La dosis recomendada de rituximab para la inducción de la remisión en niños con GPA o PAM graves y activos es de 375 mg/m² de superficie corporal, administrada mediante infusión intravenosa una vez por semana durante 4 semanas.
La seguridad y eficacia del rituximab en niños de 2 a menos de 18 años con otras indicaciones distintas del GPA o PAM graves y activos no han sido establecidas.
No se debe administrar rituximab a niños menores de 2 años con GPA grave y activo o PAM debido a la probabilidad de una respuesta inmunitaria inadecuada a las vacunas contra enfermedades infantiles habituales (como sarampión, paperas, rubéola y poliomielitis).
Pacientes de edad avanzada (> 65 años)
No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.
Vía de administración
Todos los indicaciones
Rixaton 10 mg/ml está indicado para administración intravenosa.
Rixaton 10 mg/ml se administra por infusión intravenosa (lentamente) a través de un catéter separado.
No se debe administrar el medicamento por vía intravenosa en bolo ni en inyección rápida.
Los pacientes deben estar bajo observación cuidadosa para detectar signos del síndrome de liberación de citoquinas (ver sección «Precauciones de uso»). En los pacientes que desarrollen manifestaciones de reacciones graves, especialmente disnea severa, broncoespasmo o hipoxia, se debe interrumpir inmediatamente la infusión. Tras la aparición de tales reacciones, los pacientes con linfoma no Hodgkin deben ser evaluados para detectar signos de síndrome de lisis tumoral, incluyendo análisis de laboratorio apropiados, así como radiografía de tórax para detectar infiltrados pulmonares. No se deben reanudar las infusiones hasta que todos los síntomas hayan desaparecido completamente y los parámetros de laboratorio y los hallazgos radiológicos se hayan normalizado. Entonces, la infusión puede reanudarse a una velocidad que no exceda la mitad de la velocidad inicial. Si ocurren reacciones adversas graves similares por segunda vez, se debe considerar seriamente la decisión de interrumpir el tratamiento en ese caso particular.
Las reacciones leves o moderadas relacionadas con la infusión (ver sección «Reacciones adversas») generalmente desaparecen al reducir la velocidad de infusión. La velocidad de infusión puede aumentarse cuando los síntomas mejoren.
Linfoma no Hodgkin en adultos, leucemia linfocítica crónica, artritis reumatoide, granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópica
Primera infusión
La velocidad inicial recomendada de infusión es de 50 mg/h; tras 30 minutos, puede aumentarse en 50 mg/h cada 30 minutos hasta alcanzar una velocidad máxima de 400 mg/h.
Infusiones posteriores
La administración de infusiones posteriores del medicamento Rixaton 10 mg/ml puede comenzarse a una velocidad de 100 mg/h, aumentando cada 30 minutos en 100 mg/h hasta alcanzar una velocidad máxima de 400 mg/h.
Linoma no Hodgkin en niños
Primera infusión
La velocidad inicial recomendada de infusión es de 0,5 mg/kg/h (máximo 50 mg/h); cada 30 minutos puede aumentarse en 0,5 mg/kg/h en ausencia de hipersensibilidad o reacciones a la infusión, hasta alcanzar una velocidad máxima de 400 mg/h.
Infusiones posteriores
Las infusiones posteriores de rituximab pueden comenzarse a una velocidad de 1 mg/kg/h (máximo 50 mg/h) y aumentarse cada 30 minutos en 1 mg/kg/h hasta alcanzar una velocidad máxima de 400 mg/h.
Linoma no Hodgkin (LNH) y leucemia linfocítica crónica (LLC) en adultos
Si los pacientes no han presentado efectos adversos de grado 3 o 4 relacionados con la infusión durante el ciclo 1, puede administrarse una infusión de 90 minutos en el ciclo 2 junto con un régimen de quimioterapia que incluya glucocorticoides. Se inicia con una velocidad de administración del 20 % de la dosis total durante los primeros 30 minutos, y el 80 % restante se administra durante los siguientes 60 minutos. Si la infusión de 90 minutos es bien tolerada en el ciclo 2, esta misma velocidad puede aplicarse durante el resto del esquema de tratamiento (durante el ciclo 6 u 8).
No se debe administrar la infusión a mayor velocidad en pacientes con enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, incluyendo arritmias, o con antecedentes de reacciones graves a la infusión con cualquier terapia biológica previa o con rituximab.
Artritis reumatoide
Esquema alternativo de administración posterior con mayor velocidad de infusión
Si el paciente no ha presentado reacciones graves a la infusión durante la primera o cualquier infusión posterior del medicamento Rixaton 10 mg/ml a una dosis de 1000 mg administrada según el esquema estándar, la segunda y posteriores infusiones del medicamento pueden administrarse a mayor velocidad, utilizando la misma concentración que en infusiones previas (4 mg/ml en un volumen de 250 ml). El medicamento se administra a una velocidad de 250 mg/h durante los primeros 30 minutos y a 600 mg/h durante los siguientes 90 minutos. Si el paciente tolera esta mayor velocidad de infusión, puede administrarse posteriormente según este esquema.
No se debe aumentar la velocidad de infusión en pacientes con enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, incluyendo arritmias, o en aquellos con antecedentes de reacciones graves a la infusión con cualquier medicamento biológico previo o con rituximab.
Instrucciones para la preparación y almacenamiento de la solución
Rixaton 10 mg/ml se suministra en viales estériles, sin conservantes, apirógenos y de un solo uso. Debe utilizarse una aguja estéril y una jeringa para la preparación de la solución del medicamento Rixaton 10 mg/ml.
Durante la preparación de la solución para infusión debe garantizarse la asepsia. La preparación debe realizarse:
- por personal entrenado, en condiciones asépticas, de acuerdo con las normas establecidas y teniendo en cuenta las prácticas asépticas para la preparación de soluciones parenterales;
- en una cabina de flujo laminar o en una caja de seguridad biológica, utilizando las medidas de precaución estándar para el manejo seguro de medicamentos para administración intravenosa.
Se extrae la cantidad necesaria del medicamento Rixaton 10 mg/ml en condiciones asépticas y se diluye hasta la concentración calculada de rituximab (1–4 mg/ml) en un frasco (bolsa) para infusión con solución estéril apirógena de cloruro de sodio al 0,9 % o solución de glucosa al 5 %. Para mezclar la solución, se invierte suavemente el frasco (bolsa) para evitar la formación de espuma. Debe garantizarse la esterilidad de la solución preparada. Dado que el medicamento no contiene conservantes antibacterianos ni agentes bacteriostáticos, deben seguirse estrictamente las normas de asepsia. Antes de su uso, el medicamento debe inspeccionarse visualmente para detectar partículas extrañas o cambios de color.
Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Niños
Este medicamento se utiliza para el tratamiento de niños (de ≥ 6 meses a < 18 años) con linfoma difuso de células B grandes CD20-positivo en estadio avanzado no previamente tratado, linfoma de Burkitt (LB)/leucemia de Burkitt (leucemia aguda de células B maduras) (LGB) o linfoma tipo Burkitt (LTB), en combinación con quimioterapia, y para la inducción de la remisión en niños (de ≥ 2 a < 18 años) con GPA grave y activo y PAM, en combinación con glucocorticoides.
Sobredosificación
La experiencia con el uso de rituximab en dosis superiores a las aprobadas para administración intravenosa en estudios clínicos es limitada. Hasta la fecha, la dosis intravenosa más alta de rituximab estudiada en humanos ha sido de 5000 mg (2250 mg/m²). Esta dosis se utilizó en un estudio clínico de aumento de dosis en pacientes con leucemia linfocítica crónica. No se han detectado riesgos adicionales para la seguridad del paciente.
En caso de sobredosificación, se debe interrumpir inmediatamente la infusión y observar estrechamente al paciente.
Durante la vigilancia poscomercialización, se han notificado cinco casos de sobredosificación con rituximab. En tres casos no se notificaron eventos adversos. En los otros dos casos se notificaron síntomas tipo gripales tras la administración de rituximab a una dosis de 1,8 g y insuficiencia respiratoria con desenlace letal tras la administración de rituximab a una dosis de 2 g.
Reacciones adversas
Linfomas no Hodgkin y leucemia linfocítica crónica en adultos
El perfil general de seguridad del rituximab en linfoma no Hodgkin y leucemia linfocítica crónica se ha establecido con datos procedentes de estudios clínicos y de la vigilancia poscomercialización. Los pacientes recibieron rituximab como monoterapia (para tratamiento de inducción o mantenimiento tras la inducción) o en combinación con quimioterapia.
Las reacciones adversas más frecuentes en pacientes que recibieron rituximab estuvieron relacionadas con reacciones de infusión y se presentaron mayormente durante la primera infusión. La frecuencia de reacciones adversas relacionadas con la infusión disminuye notablemente en infusiones posteriores y es inferior al 1 % tras la octava dosis de rituximab.
Durante los estudios clínicos, las infecciones (principalmente bacterianas y virales) se observaron en aproximadamente el 30-55 % de los pacientes con linfoma no Hodgkin y en el 30-50 % de los pacientes con leucemia linfocítica crónica.
Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron reacciones relacionadas con la infusión (incluyendo el síndrome de liberación de citocinas y el síndrome de lisis tumoral), infecciones y trastornos cardiovasculares (ver sección «Precauciones de uso»).
Otras reacciones adversas graves incluyeron reactivación de la hepatitis B y leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) (ver sección «Precauciones de uso»).
A continuación se enumeran las reacciones adversas observadas con monoterapia de rituximab o en combinación con quimioterapia. Para describir la frecuencia de reacciones adversas se utilizan las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100), ocasionales (≥ 1/10000 y < 1/1000), raras (< 1/10 000) y frecuencia desconocida (no puede calcularse con los datos disponibles). Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad. Las reacciones adversas identificadas únicamente durante la vigilancia poscomercialización, cuya frecuencia no puede calcularse, se incluyen en la categoría «frecuencia desconocida».
Infecciones e infestaciones: muy frecuentes – infecciones bacterianas, infecciones virales, bronquitis*; frecuentes – sepsis, neumonía*, fiebre infecciosa*, herpes zóster*, infecciones de las vías respiratorias*, infecciones fúngicas, infecciones de etiología desconocida, bronquitis aguda*, sinusitis*; ocasionales – infecciones virales graves2, neumonía por Pneumocystis jirovecii; raras – leucoencefalopatía multifocal progresiva; frecuencia desconocida – meningoencefalitis por enterovirus2,3.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático: muy frecuentes – neutropenia, leucopenia, fiebre neutropénica*, trombocitopenia*; frecuentes – anemia, pancitopenia*, granulocitopenia*; poco frecuentes – trastornos de la coagulación, anemia aplásica, anemia hemolítica, adenopatía; raras – aumento transitorio de IgM en suero4; frecuencia desconocia – neutropenia tardía4.
Trastornos del sistema inmunitario: muy frecuentes – reacciones de infusión5, angioedema; frecuentes – hipersensibilidad; ocasionales – anafilaxia; raras – síndrome de lisis tumoral, síndrome de liberación de citocinas5, reacción tipo enfermedad del suero; frecuencia desconocida – trombocitopenia aguda reversible relacionada con la infusión5.
Trastornos del metabolismo y nutrición: frecuentes – hiperglucemia, pérdida de peso, edemas periféricos, edemas faciales, aumento de la actividad de la lactato deshidrogenasa, hipocalcemia.
Trastornos psiquiátricos: poco frecuentes – depresión, nerviosismo.
Trastornos del sistema nervioso: frecuentes – parestesias, hipoestesias, ansiedad, insomnio, vasodilatación, vértigo, inquietud; poco frecuentes – alteración del gusto; raras – neuropatía periférica, parálisis del nervio facial6; frecuencia desconocida – neuropatía craneal, pérdida de otra sensibilidad6.
Trastornos oculares: frecuentes – alteración de la secreción lagrimal, conjuntivitis; raras – pérdida grave de la visión6.
Trastornos del oído y del laberinto: frecuentes – tinnitus, dolor de oído; frecuencia desconocida – pérdida auditiva6.
Trastornos cardíacos: frecuentes – infarto de miocardio5 y 7*, arritmia*, fibrilación auricular*, taquicardia*, trastornos cardíacos*; poco frecuentes – insuficiencia ventricular izquierda*, taquicardia supraventricular*, taquicardia ventricular*, angina de pecho*, isquemia miocárdica*, bradicardia; ocasionales – enfermedades cardíacas graves5 y 7; raras – insuficiencia cardíaca5 y 7.
Trastornos vasculares: frecuentes – hipertensión arterial, hipotensión ortostática, hipotensión arterial; raras – vasculitis (principalmente cutánea), vasculitis leucocitoclástica.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: frecuentes – broncoespasmo5, enfermedad respiratoria, dolor torácico, disnea, aumento de la tos, rinitis; poco frecuentes – asma, bronquiolitis obliterante, afectación pulmonar, hipoxia; ocasionales – enfermedad pulmonar intersticial8; raras – insuficiencia respiratoria5; frecuencia desconocida – infiltrados pulmonares.
Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes – náuseas; frecuentes – vómitos, diarrea, dolor abdominal, disfagia, estomatitis, estreñimiento, dispepsia, anorexia, irritación de la garganta; poco frecuentes – distensión abdominal; raras – perforación gastrointestinal8.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuentes – prurito, erupción cutánea, alopecia*; frecuentes – urticaria, sudoración, sudores nocturnos, trastornos cutáneos*; raras – reacciones cutáneas graves con ampollas, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell)8.
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: frecuentes – hipertonía muscular, mialgia, dolor articular, dolor de espalda, dolor de cuello, dolores.
Trastornos renales y urinarios: raras – insuficiencia renal5.
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: muy frecuentes – fiebre, escalofríos, astenia, cefalea; frecuentes – dolor tumoral, sofocos, malestar, síndrome de resfriado, debilidad*, temblor*, insuficiencia multiorgánica5*; ocasionales – dolor en el sitio de infusión.
Exploraciones complementarias: muy frecuentes – disminución de IgG.
Para cada reacción adversa, la frecuencia se calculó considerando reacciones de todos los grados de gravedad (leve a grave), excepto para las reacciones adversas marcadas con «*», cuya frecuencia se calculó solo para reacciones graves (≥ grado 3 según los criterios generales de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer (NCI)).
1 Incluye reactivación e infecciones primarias; frecuencia con el régimen R-FC (rituximab-fludarabina y ciclofosfamida) en leucemia linfocítica crónica recidivante/refractaria.
2 Ver también sección «Infecciones» más adelante.
3 Observado durante la vigilancia poscomercialización.
4 Ver también sección «Reacciones adversas en sangre» más adelante.
5 Ver también sección «Reacciones de infusión» más adelante. Raramente se notificaron casos fatales.
6 Signos y síntomas de neuropatía craneal. Observados en diferentes momentos, desde antes hasta varios meses tras finalizar el tratamiento con rituximab.
7 Observados principalmente en pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca previa y/o quimioterapia cardiotoxica, y asociados principalmente con reacciones relacionadas con la infusión.
8 Incluye casos fatales.
Durante los estudios clínicos se notificaron los siguientes eventos adversos (cuya frecuencia fue igual o menor en el grupo tratado con rituximab que en los grupos control): toxicidad sanguínea, infección neutropénica, infección del tracto urinario, trastorno sensorial, hipertermia.
Durante los estudios clínicos, más del 50 % de los pacientes presentaron signos y síntomas indicativos de reacciones de infusión, observados principalmente durante la primera infusión y generalmente en las primeras 1-2 horas. Estos síntomas combinaron frecuentemente fiebre, escalofríos y temblores. Otros síntomas incluyeron sofocos, angioedema, broncoespasmo, vómitos, náuseas, urticaria/erupción cutánea, fatiga, cefalea, irritación de la mucosa de la garganta, rinitis, prurito, dolor, taquicardia, hipertensión arterial, hipotensión arterial, disnea, dispepsia, astenia y signos de síndrome de lisis tumoral. Reacciones de infusión graves (como broncoespasmo, hipotensión arterial) se observaron en aproximadamente el 12 % de los pacientes.
En algunos casos se notificaron reacciones adicionales como infarto de miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar y trombocitopenia aguda reversible. La exacerbación de enfermedades cardíacas preexistentes, como angina de pecho o insuficiencia cardíaca congestiva, o eventos graves cardiovasculares (insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, fibrilación auricular), edema pulmonar, insuficiencia multiorgánica, síndrome de lisis tumoral, síndrome de liberación de citocinas, insuficiencia renal e insuficiencia respiratoria se observaron con frecuencia menor o desconocida. La frecuencia de síntomas de infusión disminuyó notablemente en infusiones posteriores y fue < 1 % de los pacientes durante el octavo ciclo de tratamiento que incluyó rituximab.
Descripción de reacciones adversas específicas
Infecciones
El rituximab induce agotamiento de células B en aproximadamente el 70-80 % de los pacientes, pero solo en una minoría de pacientes el tratamiento se asoció con disminución de inmunoglobulinas en suero.
Se notificaron casos de infección candidiásica localizada y de herpes zóster con mayor frecuencia en grupos de pacientes que recibieron rituximab en estudios aleatorizados. Infecciones graves se desarrollaron en aproximadamente el 4 % de los pacientes que recibieron rituximab como monoterapia. Se observó una frecuencia más alta de infecciones en general, incluyendo infecciones de grado 3 o 4, durante el tratamiento de mantenimiento con rituximab durante un período de hasta 2 años, comparado con el grupo de observación. No se observó toxicidad acumulativa respecto a infecciones registradas durante el período de tratamiento de 2 años. Además, durante el tratamiento con rituximab se notificaron otras infecciones virales graves, tanto nuevas como reactivadas o exacerbadas, en algunos casos con desenlace fatal. La mayoría de los pacientes recibieron rituximab en combinación con quimioterapia o en el contexto de un programa de trasplante de células madre hematopoyéticas. Ejemplos de estas infecciones virales graves incluyen infecciones por virus del herpes (citomegalovirus, virus de la varicela-zóster y virus del herpes simple), virus de John Cunningham (JC) (leucoencefalopatía multifocal progresiva [LMP]) y virus de la hepatitis C. Se observaron casos fatales de LMP tras progresión de la enfermedad y tratamiento repetido, también durante estudios clínicos. Se han notificado casos de reactivación de hepatitis B, la mayoría en pacientes que recibieron rituximab en combinación con quimioterapia citotóxica. En pacientes con leucemia linfocítica crónica recidivante/refractaria, la frecuencia de hepatitis B de grados 3/4 (reactivación e infección primaria) fue del 2 % con el régimen R-FC (rituximab, fludarabina, ciclofosfamida) frente al 0 % con el régimen FC (fludarabina, ciclofosfamida). La progresión del sarcoma de Kaposi se observó en pacientes con sarcoma de Kaposi preexistente que recibieron rituximab. Estos casos se observaron con uso fuera de indicación y la mayoría de los pacientes eran VIH positivos.
Reacciones adversas en sangre
En estudios clínicos de monoterapia con rituximab administrado durante 4 semanas, alteraciones en el análisis de sangre se observaron en un menor número de pacientes y generalmente fueron leves y reversibles. Neutropenia grave (grado 3/4) ocurrió en el 4,2 % de los pacientes, anemia en el 1,1 % y trombocitopenia en el 1,7 %. Durante el tratamiento de mantenimiento con rituximab durante un período de hasta 2 años, se notificó leucopenia (5 % frente al 2 %, grado 3/4) y neutropenia (10 % frente al 4 %, grado 3/4) con mayor frecuencia que en el grupo de observación. La frecuencia de trombocitopenia fue baja (< 1 %, grado 3/4) y no difería entre los grupos de tratamiento. Durante los ciclos de tratamiento en estudios con rituximab en combinación con quimioterapia, leucopenia grado 3/4 (rituximab (R)-CHOP 88 % frente a CHOP 79 %; R-FC 23 % frente a FC 12 %), neutropenia (R-ciclofosfamida, vincristina, prednisolona (CVP) 24 % frente a CVP 14 %; R-CHOP 97 % frente a CHOP 88 %; R-FC 30 % frente a FC 19 % en leucemia linfocítica crónica previamente no tratada), pancitopenia (R-FC 3 % frente a FC 1 % en leucemia linfocítica crónica previamente no tratada) se observaron generalmente con mayor frecuencia que con quimioterapia sola. Sin embargo, la mayor frecuencia de neutropenia en pacientes que recibieron rituximab con quimioterapia no se asoció con mayor frecuencia de infecciones e infestaciones comparado con pacientes que recibieron solo quimioterapia. En estudios con pacientes previamente no tratados con LLC y pacientes con LLC recidivante/refractaria, se determinó que el 25 % de los pacientes que recibieron el régimen R-FC tuvieron neutropenia prolongada (es decir, recuento de neutrófilos permaneció por debajo de 1 × 109/l entre los días 24 y 42 tras la última dosis) o tardía (es decir, recuento de neutrófilos por debajo de 1 × 109/l tras el día 42 tras la última dosis en pacientes sin neutropenia prolongada previa o cuyo recuento de neutrófilos se recuperó antes del día 42) tras el tratamiento con rituximab en combinación con el régimen FC. No se notificaron diferencias en la frecuencia de anemia. Se notificaron casos ocasionales de neutropenia tardía que se desarrolló más de cuatro semanas tras la última infusión de rituximab. En un estudio del fármaco como tratamiento de primera línea en pacientes con LLC en estadio C según Binet, se observó una mayor frecuencia de reacciones adversas en el grupo tratado con R-FC que en el grupo tratado con FC (R-FC 83 % frente a FC 71 %). En un estudio con LLC recidivante/refractaria, trombocitopenia grado 3/4 se observó en el 11 % de los pacientes en el grupo tratado con R-FC frente al 9 % en el grupo FC.
En estudios de rituximab con pacientes con macroglobulinemia de Waldenström se observó un aumento transitorio de los niveles de IgM en suero tras el inicio del tratamiento, que puede asociarse con aumento de la viscosidad sanguínea y síntomas concomitantes. El aumento transitorio de IgM generalmente regresó al menos al nivel inicial dentro de los 4 meses.
Reacciones adversas cardiovasculares
Durante estudios clínicos de monoterapia con rituximab, se notificaron reacciones cardiovasculares en el 18,8 % de los pacientes, siendo las más frecuentes hipotensión arterial e hipertensión arterial. Durante las infusiones se notificaron casos de arritmia grado 3 o 4 (incluyendo taquicardia ventricular y supraventricular) y angina de pecho. Durante el tratamiento de mantenimiento, la frecuencia de trastornos cardíacos grado 3/4 fue comparable en pacientes que recibieron rituximab y en el grupo de observación. Se notificaron trastornos cardíacos como eventos adversos graves (incluyendo fibrilación auricular, infarto de miocardio, insuficiencia ventricular izquierda, isquemia miocárdica) en el 3 % de los pacientes que recibieron rituximab frente a < 1 % en el grupo de observación. En estudios de rituximab en combinación con quimioterapia, la frecuencia de arritmia cardíaca grado 3 y 4, principalmente arritmia supraventricular como taquicardia y fibrilación/aleteo auricular, fue mayor en el grupo tratado con R-CHOP (14 pacientes, 6,9 %) frente al grupo tratado con CHOP (3 pacientes, 1,5 %). Todas las arritmias se desarrollaron durante o tras la infusión de rituximab o estuvieron asociadas con estados desencadenantes como fiebre, infección, infarto agudo de miocardio o enfermedades preexistentes respiratorias y cardiovasculares. No se observaron diferencias entre los grupos tratados con R-CHOP y CHOP respecto a la frecuencia de trastornos cardíacos grado 3 y 4, incluyendo insuficiencia cardíaca, enfermedad miocárdica y manifestaciones de cardiopatía isquémica. En LLC, la frecuencia general de trastornos cardíacos grado 3 o 4 fue baja tanto en el estudio del fármaco como tratamiento de primera línea (4 % R-FC, 3 % FC) como en el estudio con enfermedad recidivante/refractaria (4 % R-FC, 4 % FC).
Trastornos del sistema respiratorio
Se notificaron casos de enfermedad pulmonar intersticial, algunos con desenlace fatal.
Trastornos neurológicos
Durante el tratamiento (fase inicial como parte del régimen R-CHOP, no más de 8 ciclos) se desarrollaron trastornos agudos de circulación cerebral de origen tromboembólico en cuatro pacientes (2 %) que recibieron tratamiento con R-CHOP y tenían factores de riesgo cardiovasculares, durante el primer ciclo de tratamiento. No hubo diferencias entre grupos de tratamiento respecto a la frecuencia de otros eventos tromboembólicos. En cambio, en tres pacientes (1,5 %) del grupo tratado con CHOP se observaron eventos cerebrovasculares durante el período de seguimiento posterior. En LLC, la frecuencia general de trastornos del sistema nervioso grado 3 o 4 fue baja tanto en el estudio de primera línea (4 % R-FC, 4 % FC) como en estudios con enfermedad recidivante/refractaria (3 % R-FC, 3 % FC).
Se notificaron casos de encefalopatía posterior reversible (EPR)/leucoencefalopatía posterior reversible (LPR). Los signos y síntomas incluyeron trastornos visuales, cefalea, convulsiones y alteraciones del estado mental, con o sin hipertensión arterial. El diagnóstico de EPR/LPR requiere confirmación mediante tomografía cerebral. En los casos notificados, se identificaron factores de riesgo definidos para el desarrollo de EPR/LPR, incluyendo la enfermedad subyacente del paciente, hipertensión arterial, terapia inmunosupresora y/o quimioterapia.
Trastornos gastrointestinales
En algunos casos, en pacientes que recibieron rituximab para tratar linfoma no Hodgkin, se observó perforación gastrointestinal, a veces fatal. En la mayoría de estos casos, rituximab se administró junto con quimioterapia.
Niveles de IgG
En estudios clínicos de tratamiento de mantenimiento con rituximab en linfoma folicular recidivante/refractario, la mediana de IgG estuvo por debajo del límite inferior del rango normal (< 7 g/l) tras el tratamiento de inducción tanto en el grupo de observación como en el grupo tratado con rituximab. En el grupo de observación, la mediana de IgG aumentó posteriormente alcanzando valores por encima del límite inferior normal, pero permaneció sin cambios en el grupo tratado con rituximab. La proporción de pacientes con niveles de IgG por debajo del límite inferior normal fue de aproximadamente el 60 % en el grupo tratado con rituximab durante 2 años de tratamiento, mientras que en el grupo de observación disminuyó (36 % tras 2 años).
En niños que recibieron tratamiento con rituximab, se observó un pequeño número de casos de hipogammaglobulinemia (espontáneos y descritos en la literatura), a veces graves y que requirieron terapia sustitutiva prolongada con inmunoglobulina. Las consecuencias del agotamiento prolongado de células B en niños son desconocidas.
Reacciones en la piel y tejido subcutáneo
Muy raramente se notificaron casos de necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson, algunos de ellos fatales.
Subpoblaciones de pacientes (monoterapia con rituximab)
Edad avanzada (≥ 65 años)
La frecuencia de reacciones adversas de todos los grados de gravedad y de grado 3/4 en pacientes de edad avanzada fue similar a la de pacientes más jóvenes (< 65 años).
Carga tumoral alta
En pacientes con alta carga tumoral, la frecuencia de reacciones adversas grado 3/4 fue mayor que en pacientes sin alta carga tumoral (25,6 % frente a 15,4 %). La frecuencia de reacciones adversas de todos los grados fue similar en ambos grupos.
Tratamiento repetido
La proporción de pacientes que notificaron reacciones adversas durante el tratamiento repetido con cursos adicionales de rituximab fue similar a la de pacientes que notificaron reacciones adversas durante el tratamiento primario (reacciones adversas de todos los grados y grado 3/4).
Subpoblaciones de pacientes (terapia combinada con rituximab)
Edad avanzada (≥ 65 años)
La frecuencia de reacciones adversas grado 3/4 en sangre y sistema linfático en LLC previamente no tratada o recidivante/refractaria fue mayor en pacientes de edad avanzada que en pacientes más jóvenes (< 65 años).
Rituximab en terapia de DLBCL/LB/VLB/BPL en niños
Se realizó un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico de quimioterapia según el protocolo Lymphome Malin B (LMB) con rituximab en niños (de ≥ 6 meses a < 18 años) con DLBCL/LB/VLB/BPL CD20-positiva no tratada previamente.
En total, 309 niños recibieron rituximab y fueron incluidos en el análisis de seguridad. Los niños aleatorizados al grupo de quimioterapia LMB con rituximab o incluidos en la parte del estudio de grupo único recibieron rituximab a una dosis de 375 mg/m² de superficie corporal, con un total de seis infusiones intravenosas de rituximab (dos durante cada uno de los dos ciclos de inducción y una durante cada uno de los dos ciclos de consolidación según el régimen LMB).
El perfil de seguridad de rituximab en niños (de ≥ 6 meses a < 18 años) con DLBCL/LB/VLB/BPL CD20-positiva no tratada previamente fue generalmente similar en tipo, naturaleza y gravedad de reacciones adversas al perfil de seguridad conocido en adultos con NHL y LLC. Sin embargo, la adición de rituximab a la quimioterapia aumentó el riesgo de ciertas reacciones adversas, especialmente infecciones (incluyendo sepsis), comparado con quimioterapia sola.
Experiencia en el tratamiento de artritis reumatoide
El perfil general de seguridad del rituximab en artritis reumatoide se ha establecido con datos de pacientes en estudios clínicos y de la vigilancia poscomercialización.
El perfil de seguridad del rituximab en pacientes con artritis reumatoide (AR) moderada a grave se resume en la sección siguiente. En estudios clínicos, más de 3100 pacientes recibieron al menos un curso de tratamiento y fueron seguidos durante períodos de 6 meses a más de 5 años; aproximadamente 2400 pacientes recibieron dos o más cursos, de los cuales más de 1000 recibieron 5 o más cursos. La información de seguridad obtenida durante la vigilancia poscomercialización refleja el perfil esperado de reacciones adversas observado en estudios clínicos de rituximab (ver sección «Contraindicaciones»).
Además de metotrexato (10-25 mg/semana), los pacientes recibieron dos cursos de 1000 mg de rituximab con un intervalo de dos semanas. Las infusiones de rituximab se administraron tras una infusión intravenosa de 100 mg de metilprednisolona; los pacientes también recibieron prednisolona por vía oral durante 15 días.
A continuación se enumeran las reacciones adversas registradas durante estudios clínicos o en el período poscomercialización en pacientes con artritis reumatoide que recibieron rituximab. Para describir la frecuencia de reacciones adversas se utilizan las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 y < 1/100), ocasionales (≥ 1/10000 y < 1/1000), raras (< 1/10 000), frecuencia desconocida (no puede calcularse con los datos disponibles). Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.
Las reacciones adversas más frecuentes tras la administración de rituximab fueron reacciones de infusión (RI). La frecuencia general de aparición de RI en estudios clínicos fue del 23 % durante la primera infusión y disminuyó en infusiones posteriores. Las RI graves fueron poco frecuentes (0,5 % de pacientes) y se observaron principalmente durante el curso inicial de tratamiento. Además de las reacciones adversas observadas en estudios clínicos de rituximab para el tratamiento de artritis reumatoide, durante la vigilancia poscomercialización se notificaron leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) (ver sección «Contraindicaciones») y reacciones similares a enfermedad del suero.
Infecciones e infestaciones: muy frecuentes – infecciones de vías respiratorias superiores, infecciones del tracto urinario; frecuentes – bronquitis, sinusitis, gastroenteritis, herpes zóster del pie; raras – LMP, reactivación de hepatitis B; frecuencia desconocida: infección viral grave1, 2, meningoencefalitis por enterovirus2.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático: frecuentes – neutropenia3; ocasionales: neutropenia tardía4; raras: reacción similar a enfermedad del suero.
Trastornos del sistema inmunitario, trastornos generales y reacciones en el sitio de administración: muy frecuentes– reacciones de infusión5 (hipertensión arterial, náuseas, erupción cutánea, hipertermia, prurito, urticaria, irritación de la garganta, sofocos, hipotensión arterial, rinitis, escalofríos, taquicardia, fatiga, dolor orofaríngeo, edemas periféricos, eritema); poco frecuentes – reacciones de infusión5 (edema generalizado, broncoespasmo, sibilancias, edema de laringe, angioedema, prurito generalizado, anafilaxia, reacción anafilactoide).
Trastornos del metabolismo y nutrición: frecuentes – hipercolesterolemia.
Trastornos psiquiátricos: frecuentes – depresión, ansiedad.
Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes – cefalea; frecuentes – parestesia, migraña, vértigo, ciática.
Trastornos cardíacos: ocasionales – angina de pecho, fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio; raras – aleteo auricular.
Trastornos gastrointestinales: frecuentes – dispepsia, diarrea, reflujo gastroesofágico, úlceras orales, dolor en la parte superior del abdomen.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes – alopecia; raras – necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), síndrome de Stevens-Johnson7.
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: frecuentes – artralgia/dolor músculo-esquelético, osteoartritis, bursitis.
Exploraciones complementarias: muy frecuentes – disminución de IgM6; frecuentes – disminución de IgG6.
1 Ver también sección «Infecciones» más adelante.
2 Notificado durante la vigilancia poscomercialización.
3 Categoría de frecuencia obtenida a partir de datos de laboratorio recopilados durante el monitoreo de rutina en estudios clínicos.
4 Categoría de frecuencia obtenida a partir de datos poscomercialización.
5 Reacciones que ocurren durante o dentro de las 24 horas tras la infusión. Ver también sección «Reacciones de infusión» más adelante. Las reacciones de infusión pueden ocurrir por hipersensibilidad y/o por el mecanismo de acción del fármaco.
6 Incluye observaciones recopiladas durante el monitoreo de laboratorio de rutina.
7 Incluye casos con desenlace fatal.
Cursos múltiples de tratamiento
El perfil de reacciones adversas con múltiples cursos de tratamiento es similar al tras el primer curso. La frecuencia de todas las reacciones adversas tras el primer curso de rituximab fue más alta durante los primeros 6 meses y luego disminuyó. Las reacciones adversas más frecuentes fueron reacciones de infusión (principalmente durante el primer curso), exacerbación de artritis reumatoide e infecciones; todos estos eventos ocurrieron con mayor frecuencia durante los primeros 6 meses de tratamiento.
Reacciones adversas específicas
Reacciones de infusión
Las reacciones de infusión (RI) fueron las reacciones adversas más frecuentes tras la administración de rituximab en estudios clínicos. De 3189 pacientes que recibieron tratamiento con rituximab, 1135 (36 %) desarrollaron al menos una RI, y 733 de 3189 (23 %) desarrollaron una RI tras la primera infusión o primer curso de tratamiento con rituximab. La frecuencia de RI disminuyó en infusiones posteriores. En estudios clínicos, las RI graves ocurrieron en menos del 1 % (17 de 3189) de los pacientes. No se observaron RI de grado 4 según los criterios generales de toxicidad (CGT) ni casos fatales por RI durante estudios clínicos. La proporción de casos de grado 3 según CGT y RI que llevaron a la interrupción del tratamiento disminuyó con el curso, volviéndose raras a partir del tercer curso. La premedicación con corticoides intravenosos redujo significativamente la frecuencia y gravedad de las RI (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). Durante el período poscomercialización se notificaron RI graves con desenlace fatal.
En un estudio cuyo objetivo fue evaluar la seguridad de la infusión rápida de rituximab en pacientes con artritis reumatoide (AR), a pacientes con AR activa moderada o grave que no tuvieron RI graves durante o dentro de las 24 horas tras la primera infusión estudiada, se les permitió recibir el fármaco como infusión intravenosa de 2 horas. Los pacientes con antecedentes de RI graves a fármacos biológicos para el tratamiento de AR fueron excluidos del estudio. La frecuencia, tipos y gravedad de las RI fueron consistentes con datos previos. No se observaron RI graves.
Infecciones
La frecuencia general de infecciones notificadas durante estudios clínicos fue de aproximadamente 4 por 100 pacientes-año en pacientes que recibieron rituximab. La mayoría de estas infecciones fueron de gravedad leve o moderada e incluyeron principalmente infecciones de vías respiratorias superiores e infecciones del tracto urinario. La frecuencia de infecciones graves o que requirieron antibióticos intravenosos fue de aproximadamente 4 por 100 pacientes-año. No se observó un aumento significativo en la frecuencia de infecciones graves tras múltiples cursos de tratamiento con rituximab. Durante estudios clínicos se notificaron infecciones de vías respiratorias inferiores (incluyendo neumonía) con frecuencia similar en los grupos tratados con rituximab y grupos control.
Durante la vigilancia poscomercialización se notificaron infecciones virales graves en pacientes con AR que recibieron rituximab.
Se notificaron casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva con desenlace fatal tras el uso de rituximab para tratar enfermedades autoinmunes, incluyendo artritis reumatoide (AR) y enfermedades autoinmunes no aprobadas, como lupus eritematoso sistémico (LES) y vasculitis.
Se notificaron casos de reactivación de hepatitis B en pacientes con linfoma no Hodgkin que recibieron rituximab en combinación con quimioterapia citotóxica (ver subsección «Linfoma no Hodgkin»). También se notificaron casos ocasionales de reactivación de infección por virus de hepatitis B en pacientes con AR que recibieron rituximab (ver sección «Precauciones de uso»).
Reacciones adversas cardiovasculares
Se notificaron reacciones graves cardiovasculares con una frecuencia de 1,3 por 100 pacientes-año en pacientes que recibieron rituximab, comparado con 1,3 por 100 pacientes-año en pacientes que recibieron placebo. No se observó un aumento en el número de pacientes con reacciones cardiovasculares (todas o graves) durante múltiples cursos de tratamiento.
Reacciones neurológicas
Se notificaron casos de encefalopatía posterior reversible (EPR)/leucoencefalopatía posterior reversible (LPR). Los signos y síntomas incluyeron trastornos visuales, cefalea, convulsiones y alteración del estado mental, con o sin hipertensión. El diagnóstico de EPR/LPR debe confirmarse mediante tomografía cerebral. En los casos notificados, hubo factores de riesgo definidos para el desarrollo de EPR/LPR, incluyendo enfermedad concomitante del paciente, hipertensión arterial, terapia inmunosupresora y/o quimioterapia.
Neutropenia
Se observaron casos de neutropenia durante el tratamiento con rituximab, la mayoría transitorios y de gravedad leve o moderada. La neutropenia puede ocurrir varios meses tras la administración de rituximab (ver sección «Contraindicaciones»).
Durante los períodos controlados con placebo en estudios clínicos, neutropenia grave se desarrolló en el 0,94 % (13 de 1382) de los pacientes que recibieron rituximab y en el 0,27 % (2 de 731) de los pacientes del grupo placebo.
Durante el período poscomercialización, raramente se notificaron eventos neutropénicos, incluyendo neutropenia tardía grave y persistente, algunos asociados con infecciones fatales.
Reacciones en la piel y tejido subcutáneo
Muy raramente se notificaron casos de necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson, algunos de ellos fatales.
Alteraciones de pruebas de laboratorio
Hipogammaglobulinemia (IgG o IgM por debajo del límite inferior normal) se observó en pacientes con artritis reumatoide que recibieron rituximab. No se observó un aumento en la frecuencia general de infecciones o infecciones graves tras la disminución de IgG o IgM (ver sección «Contraindicaciones»).
Se observó un pequeño número de casos espontáneos y descritos en la literatura de hipogammaglobulinemia en niños que recibieron rituximab. Algunos de estos casos fueron graves y requirieron terapia sustitutiva prolongada con inmunoglobulina. Las consecuencias del agotamiento prolongado de células B en niños son desconocidas.
Granulomatosis con poliangitis (GPA) y poliangitis microscópica (MPA)
El perfil general de seguridad del rituximab en adultos y niños con GPA/MPA se basa en datos de pacientes de tres estudios clínicos y de la vigilancia poscomercialización.
Inducción de remisión en adultos (estudio 1 GPA/MPA)
En el estudio clínico 1 de GPA y MPA, 99 adultos recibieron tratamiento con rituximab (375 mg/m² una vez por semana durante 4 semanas) y glucocorticoides para inducir remisión de GPA y MPA.
Las reacciones adversas del estudio 1 GPA/MPA, indicadas a continuación y clasificadas como «frecuentes» o «muy frecuentes», fueron eventos adversos observados durante 6 meses en ≥ 5 % de adultos en el grupo tratado con rituximab y con mayor frecuencia que en el grupo de comparación, en el estudio 1 GPA/MPA (rituximab, n = 99) o durante la vigilancia poscomercialización.
Las reacciones adversas identificadas solo durante la vigilancia poscomercialización, cuya frecuencia no puede estimarse, se indican a continuación como «frecuencia desconocida».
Las reacciones adversas se agrupan por clases orgánicas según MedDRA.
Infecciones e infestaciones: frecuentes: infecciones del tracto urinario, bronquitis, herpes zóster, nasofaringitis; frecuencia desconocida: infección viral grave1,2, meningoencefalitis por enterovirus1.
Trastornos de la sangre y sistema linfático: frecuentes: trombocitopenia.
Trastornos del sistema inmunitario: frecuentes: síndrome de liberación de citocinas.
Trastornos del metabolismo y nutrición: frecuentes: hipercaliemia.
Trastornos psiquiátricos: muy frecuentes: insomnio.
Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes: vértigo, temblor.
Trastornos vasculares: muy frecuentes: hipertensión arterial; frecuentes: sofocos.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: muy frecuentes: tos, disnea, epistaxis; frecuentes: congestión nasal.
Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes: diarrea; frecuentes: dispepsia, estreñimiento.
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: frecuentes: acné.
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: muy frecuentes: espasmos musculares, artralgia, dolor de espalda; frecuentes: debilidad muscular, dolor muscular y óseo, dolor en extremidades.
Trastornos generales y reacciones en el sitio de administración: muy frecuentes: edema periférico.
Exploraciones complementarias: frecuentes: disminución de hemoglobina.
1 Notificado durante la vigilancia poscomercialización.
2 Ver también sección «Infecciones» más adelante.
Terapia de mantenimiento en adultos (estudio 2 GPA/MPA)
En el estudio 2 GPA/MPA, 57 adultos con GPA y MPA grave y activa recibieron tratamiento con rituximab para mantenimiento de remisión.
A continuación se indican las reacciones adversas que ocurrieron en ≥ 5 % de adultos en el grupo tratado con rituximab y con mayor frecuencia que en el grupo de comparación, en el estudio 2 GPA/MPA (rituximab, n = 57) o durante la vigilancia poscomercialización.
Infecciones e infestaciones: muy frecuentes: bronquitis; frecuentes: rinitis; frecuencia desconocida: infección viral grave1,2, meningoencefalitis por enterovirus1.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: frecuentes: disnea.
Trastornos gastrointestinales: frecuentes: diarrea.
Trastornos generales y reacciones en el sitio de administración: frecuentes: fiebre, síntomas tipo gripe, edemas periféricos.
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones procedimentales: muy frecuentes: reacciones de infusión3.
1 Notificado durante la vigilancia poscomercialización.
2 Ver también subsección «Infecciones» más adelante.
3 Información detallada sobre reacciones de infusión en sección «Descripción de reacciones adversas específicas».
El perfil general de seguridad fue consistente con el perfil de seguridad establecido para rituximab en indicaciones autoinmunes aprobadas, incluyendo granulomatosis con poliangitis y poliangitis microscópica. En general, el 4 % de los pacientes en el grupo de rituximab tuvieron reacciones adversas que llevaron a la interrupción del tratamiento. La mayoría de las reacciones adversas en el grupo de rituximab fueron de gravedad leve o moderada. No se registraron reacciones adversas fatales en el grupo de rituximab.
Las reacciones adversas más frecuentes fueron reacciones relacionadas con la infusión e infecciones.
Seguimiento prolongado (estudio 3 GPA/MPA)
En un estudio observacional a largo plazo de seguridad, 97 pacientes con GPA y MPA recibieron tratamiento con rituximab (promedio de 8 infusiones [rango 1-28]) durante hasta 4 años según práctica estándar y evaluación médica. El perfil general de seguridad fue consistente con el perfil de seguridad establecido para rituximab en pacientes con GPA y MPA. No se observaron nuevas reacciones adversas.
En niños
Se realizó un estudio abierto de grupo único con 25 niños con GPA o MPA grave y activa. El período total del estudio incluyó una fase de inducción de remisión de 6 meses con un período mínimo de observación de 18 meses, hasta 4,5 años en total. Durante la fase de observación, rituximab se usó a criterio del investigador (17 de 25 pacientes recibieron tratamiento adicional con rituximab). Se permitió tratamiento concomitante con otros inmunosupresores.
Las reacciones adversas se definieron como eventos con frecuencia ≥ 10 %, incluyendo: infecciones (17 pacientes [68 %] en la fase de inducción; 23 pacientes [92 %] durante el período total del estudio), reacciones de infusión (15 pacientes [60 %] en la fase de inducción; 17 pacientes [68 %] durante el período total del estudio) y náuseas (4 pacientes [16 %] en la fase de inducción; 5 pacientes [20 %] durante el período total del estudio).
Durante todo el período del estudio, el perfil de seguridad de rituximab fue consistente con el establecido en la fase de inducción de remisión.
El perfil de seguridad de rituximab en niños con GPA o MPA fue consistente en tipo, naturaleza y gravedad con el perfil de seguridad conocido en adultos con indicaciones autoinmunes aprobadas, incluyendo GPA o MPA en adultos.
Descripción de reacciones adversas específicas
Reacciones de infusión
Las reacciones de infusión en el estudio 1 GPA/MPA (estudio de inducción de remisión en adultos) se definieron como cualquier reacción adversa que se desarrolló dentro de las 24 horas tras la infusión y fue considerada por el investigador relacionada con la infusión en la población de evaluación de seguridad. 99 pacientes recibieron tratamiento con rituximab y 12 (12 %) desarrollaron al menos una reacción de infusión. Todas las reacciones de infusión fueron grado 1 o 2 según criterios CGT. Las reacciones de infusión más comunes fueron síndrome de liberación de citocinas, sofocos, irritación de la garganta y temblor. Rituximab se usó en combinación con glucocorticoides intravenosos, lo que puede reducir la frecuencia y gravedad de las reacciones de infusión.
En el estudio 2 GPA/MPA (estudio de terapia de mantenimiento en adultos), 7 de 57 (12 %) pacientes en el grupo de rituximab tuvieron al menos una reacción de infusión. La frecuencia de reacciones de infusión fue más alta durante o tras la primera infusión (9 %) y disminuyó en infusiones posteriores (< 4 %). Todos los síntomas de reacciones de infusión fueron de gravedad leve o moderada, y la mayoría afectaron al sistema respiratorio, tórax y mediastino y a la piel y tejido subcutáneo.
En un estudio clínico con niños con GPA o MPA, se notificaron reacciones de infusión principalmente durante la primera infusión (8 pacientes [32 %]), y su frecuencia disminuyó con cada infusión posterior de rituximab (20 % en la segunda infusión, 12 % en la tercera y 8 % en la cuarta). Los síntomas más comunes de reacciones de infusión notificados durante la fase de inducción de remisión fueron: cefalea, erupción cutánea, rinorrea e hipertermia (8 % cada uno). Los síntomas de reacciones de infusión observados fueron similares a los conocidos en adultos con GPA o MPA que recibieron rituximab. La mayoría de las reacciones de infusión fueron grado 1 y 2; también se notificaron dos reacciones de infusión no graves grado 3, y no se notificaron reacciones de infusión grado 4 o 5. Un paciente tuvo una reacción de infusión grave grado 2 (edema generalizado, que resolvió con tratamiento).
Infecciones
En el estudio 1 GPA/MPA, la frecuencia general de infecciones fue de aproximadamente 237 por 100 pacientes-año (IC 95 % 197-285) a los 6 meses como punto final primario. La mayoría de infecciones fueron de gravedad leve o moderada e incluyeron principalmente infecciones de vías respiratorias superiores, herpes zóster y infecciones del tracto urinario. La frecuencia de infecciones graves fue de aproximadamente 25 por 100 pacientes-año. La infección grave más frecuente en el grupo de rituximab fue neumonía con una frecuencia del 4 %.
En el estudio 2 GPA/MPA, 30 de 57 (53 %) pacientes en el grupo de rituximab tuvieron infecciones. La frecuencia de infecciones de todos los grados fue similar en ambos grupos. La mayoría de infecciones fueron de gravedad leve o moderada. Las infecciones más comunes en el grupo de rituximab fueron infecciones de vías respiratorias superiores, gastroenteritis, infecciones del tracto urinario y herpes zóster. La frecuencia de infecciones graves fue similar en ambos grupos (aproximadamente 12 %). La infección grave más frecuente en el grupo de rituximab fue bronquitis de gravedad leve o moderada.
En un estudio clínico con niños con GPA o MPA grave y activa, el 91 % de las infecciones registradas fueron no graves y el 90 % de gravedad leve o moderada.
Las infecciones más comunes durante el período total fueron: infecciones de vías respiratorias superiores (IVRS) (48 %), gripe (24 %), conjuntivitis (20 %), nasofaringitis (20 %), infecciones de vías respiratorias inferiores (16 %), sinusitis (16 %), IVRS virales (16 %), infecciones de oído (12 %), gastroenteritis (12 %), faringitis (12 %), infecciones del tracto urinario (12 %). Se registraron infecciones graves en 7 pacientes (28 %) e incluyeron gripe (2 pacientes [8 %]) e infecciones de vías respiratorias inferiores (2 pacientes [8 %]), las más notificadas.
Durante el período poscomercialización se notificaron infecciones virales graves en pacientes con GPA/MPA que recibieron rituximab.
Neoplasias malignas
En el estudio clínico de inducción de remisión, la frecuencia de aparición de neoplasias malignas en pacientes con granulomatosis con poliangitis y poliangitis microscópica que recibieron rituximab fue de 2,00 por 100 pacientes-año al final del estudio (cuando el último paciente completó el período de observación). Según el coeficiente estandarizado de frecuencia, la frecuencia de neoplasias malignas fue similar a la de pacientes con vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasmáticos de neutrófilos.
En un ensayo clínico con niños, no se registraron casos de neoplasias malignas durante el período de observación de 54 meses.
Reacciones adversas cardiovasculares
En el estudio clínico de inducción de remisión, trastornos cardíacos se observaron con una frecuencia de aproximadamente 273 casos por 100 pacientes-año (IC 95 % 149-470) al punto final primario de 6 meses. La frecuencia de eventos cardíacos graves fue de 2,1 casos por 100 pacientes-año (IC 95 % 3-15). Los más notificados fueron taquicardia (4 %) y fibrilación auricular (3 %) (ver sección «Precauciones de uso»).
Eventos neurológicos
Se notificaron casos de encefalopatía posterior reversible (EPR)/leucoencefalopatía posterior reversible (LPR) en enfermedades autoinmunes. Los síntomas incluyeron trastornos visuales, cefalea, convulsiones y alteración del estado mental con o sin hipertensión. El diagnóstico de EPR/LPR debe confirmarse mediante exploración cerebral por tomografía. En los casos registrados, hubo factores de riesgo reconocidos para el desarrollo de EPR/LPR, incluyendo patología concomitante, hipertensión, terapia inmunosupresora y/o quimioterapia.
Reactivación de hepatitis B
Durante el período poscomercialización, se observaron casos de reactivación de hepatitis B en pacientes con granulomatosis con poliangitis y poliangitis microscópica que recibieron rituximab, a veces con desenlace fatal.
Hipogammaglobulinemia
Hipogammaglobulinemia (disminución de IgA, IgG o IgM por debajo del límite inferior normal) se observó en adultos y niños con granulomatosis con poliangitis y poliangitis microscópica que recibieron rituximab.
En el estudio 1 GPA/MPA, a los 6 meses, en el grupo de rituximab, 27 %, 58 % y 51 % de pacientes con niveles normales de inmunoglobulinas al inicio tuvieron niveles bajos de IgA, IgG e IgM respectivamente, comparado con 25 %, 50 % y 46 % en el grupo de ciclofosfamida. La frecuencia de infecciones generales y graves no aumentó tras la disminución de IgA, IgG o IgM.
En el estudio 2 GPA/MPA, no se encontraron diferencias clínicamente significativas entre los dos grupos de tratamiento ni disminución de inmunoglobulina total, IgG, IgM o IgA durante todo el estudio.
En un ensayo clínico con niños, durante todo el período del estudio, 3 de 25 (12 %) pacientes tuvieron hipogammaglobulinemia, 18 pacientes (72 %) tuvieron disminución prolongada de IgG (es decir, niveles de Ig por debajo del límite inferior normal durante al menos 4 meses), de los cuales 15 también tuvieron disminución prolongada de IgM. Tres pacientes recibieron terapia con inmunoglobulina intravenosa (IV-IG). Debido a la limitación de datos, no se pueden sacar conclusiones definitivas sobre si la disminución prolongada de IgG e IgM condujo a un mayor riesgo de infecciones graves en estos pacientes. Las consecuencias del agotamiento prolongado de células B en niños son desconocidas.
Neutropenia
En el estudio 1 GPA/MPA, neutropenia grado 3 o superior según criterios CGT se desarrolló en el 24 % de pacientes en el grupo de rituximab (un curso) y en el 23 % en el grupo de ciclofosfamida. La neutropenia no se asoció con un aumento en la frecuencia de infecciones graves en pacientes que recibieron rituximab.
En el estudio 2 GPA/MPA, la frecuencia de neutropenia de cualquier grado fue del 0 % en el grupo de rituximab frente al 5 % en el grupo de azatioprina.
Reacciones en la piel y tejidos subcutáneos
Muy raramente se notificaron casos de necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson, algunos de ellos fatales.
Pénfigo vulgar
El perfil general de seguridad del rituximab en pénfigo vulgar se basa en datos de pacientes de dos estudios clínicos y de la vigilancia poscomercialización.
Resumen del perfil de seguridad en el estudio VP-1 y VP-2
El perfil de seguridad del rituximab en combinación con glucocorticoides a dosis bajas y corto plazo para tratar pacientes con pénfigo vulgar se estudió en un estudio aleatorizado, controlado, multicéntrico, abierto de fase 3 con pacientes con pénfigo vulgar (PV), que incluyó 38 pacientes con pénfigo vulgar aleatorizados al grupo de rituximab (estudio VP-1). Los pacientes aleatorizados al grupo de rituximab recibieron una dosis inicial de 1000 mg intravenoso en el día 1 del estudio y una segunda dosis de 1000 mg intravenoso en el día 15. Dosis de mantenimiento de 500 mg intravenoso se administraron a los 12 y 18 meses. Los pacientes podían recibir 1000 mg intravenoso en caso de recidiva.
En el estudio VP-2 (estudio aleatorizado, doble ciego, con doble enmascaramiento, con comparador activo, multicéntrico de eficacia y seguridad de rituximab frente a micofenolato mofetilo [MMF] en pacientes con PV moderada y grave que requirieron corticosteroides orales), 67 pacientes con PV recibieron rituximab (inicialmente 1000 mg intravenoso en el día 1, luego 1000 mg intravenoso en el día 15, repitiéndose en las semanas 24 y 26) durante 52 semanas.
El perfil de seguridad del rituximab en pacientes con pénfigo vulgar fue consistente con el de pacientes con granulomatosis con poliangitis y poliangitis microscópica.
Lista de reacciones adversas
Las reacciones adversas de los estudios VP-1 y VP-2, clasificadas como «frecuentes» o «muy frecuentes», se presentan a continuación.
Las reacciones adversas indicadas a continuación se observaron con frecuencia ≥ 5 % en pacientes con pénfigo vulgar que recibieron rituximab, con una diferencia absoluta ≥ 2 % en frecuencia entre el grupo de rituximab y el grupo de prednisona en dosis estándar hasta el mes 24. Ningún paciente interrumpió el tratamiento por reacciones adversas. Las reacciones adversas identificadas solo durante la vigilancia poscomercialización, cuya frecuencia no puede estimarse, se indican como «frecuencia desconocida».
Reacciones adversas observadas en pacientes que usan rituximab para tratar pénfigo vulgar durante el estudio VP-1 hasta el mes 24 y el estudio VP-2 hasta la semana 52:
Infecciones e infestaciones: muy frecuentes – infecciones de vías respiratorias superiores; frecuentes – infección por virus del herpes, herpes zóster, herpes oral, conjuntivitis, nasofaringitis, candidiasis oral, infecciones del tracto urinario; frecuencia desconocida – infección viral grave1,2, meningoencefalitis por enterovirus1.
Neoplasias benignas, malignas e inespecificadas (incluyendo quistes y pólipos): frecuentes – papiloma cutáneo.
Trastornos psiquiátricos: muy frecuentes – trastorno depresivo persistente, frecuentes – trastorno depresivo mayor, irritabilidad.
Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes – cefalea, frecuentes – vértigo.
Trastornos cardíacos: frecuentes – taquicardia.
Trastornos gastrointestinales: frecuentes – dolor en la parte superior del abdomen.
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: muy frecuentes – alopecia, frecuentes – prurito, urticaria, trastornos cutáneos.
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: frecuentes – dolor muscular y óseo, artralgia, dolor de espalda.
Trastornos generales y reacciones en el sitio de administración: frecuentes – fatiga, astenia, pirexia.
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones procedimentales: muy frecuentes – reacciones de infusión3.
1 Notificado durante la vigilancia poscomercialización.
2 Ver también subsección «Infecciones» más adelante.
3 Las reacciones de infusión en el estudio VP-1 incluyeron síntomas recopilados en la siguiente visita programada tras cada infusión y reacciones adversas observadas el día o día siguiente tras la infusión. Las reacciones de infusión más comunes / términos preferidos incluyeron cefalea, escalofríos, hipertensión arterial, náuseas, astenia y dolores.
Los síntomas más comunes de reacción de infusión (términos preferidos) en el estudio VP-2 incluyeron disnea, eritema, hiperhidrosis, sofocos / oleadas de calor, hipotensión / presión arterial baja y erupción / erupción pruriginosa.
Descripción de reacciones adversas específicas
Reacciones de infusión
Durante el estudio VP-1, las reacciones de infusión fueron frecuentes (58 %). Casi todas las reacciones de infusión fueron de gravedad leve o moderada. El número de pacientes con reacciones de infusión fue del 29 % (11 pacientes), 40 % (15 pacientes), 13 % (5 pacientes) y 10 % (4 pacientes) tras la primera, segunda, tercera y cuarta infusión respectivamente. Ningún paciente interrumpió el tratamiento por reacciones de infusión. Los síntomas de reacciones de infusión fueron similares en tipo y gravedad a los observados en pacientes con granulomatosis con poliangitis y poliangitis microscópica.
En el estudio VP-2, las reacciones de infusión ocurrieron principalmente durante la primera infusión y su frecuencia disminuyó en infusiones posteriores: en el 17,9 %, 4,5 %, 3 % y 3 % de pacientes durante la primera, segunda, tercera y cuarta infusión respectivamente.
Las reacciones de infusión, al menos una de las cuales se observó en 11 de 15 pacientes, fueron de grado 1 o 2.
En 4 de 15 pacientes se notificaron reacciones de infusión ≥ grado 3, que llevaron a la interrupción del tratamiento con rituximab; en 3 de 4 pacientes se observaron reacciones de infusión graves (pongan en riesgo la vida). Las reacciones de infusión graves ocurrieron durante la primera (2 pacientes) o segunda (1 paciente) infusión y resolvieron con tratamiento sintomático.
Infecciones
Durante el estudio VP-1, se registraron infecciones relacionadas con el tratamiento en 14 pacientes (37 %) en el grupo de rituximab frente a 15 pacientes (42 %) en el grupo de prednisona en dosis estándar. Las infecciones más comunes en el grupo de rituximab incluyeron virus del herpes simple y infecciones por virus del herpes, bronquitis, infecciones del tracto urinario, infecciones fúngicas y conjuntivitis. En tres pacientes (8 %) en el grupo de rituximab se registraron un total de 5 infecciones graves (neumonía por Pneumocystis jirovecii, trombosis infecciosa, disquitis intervertebral, infección pulmonar, sepsis estafilocócica). Un paciente (3 %) en el grupo de prednisona en dosis estándar tuvo una infección grave (neumonía por Pneumocystis jirovecii).
En el estudio VP-2, infecciones ocurrieron en 42 pacientes (62,7 %) en el grupo de rituximab. Las infecciones más comunes en el grupo de rituximab fueron infecciones de vías respiratorias superiores, nasofaringitis, candidiasis oral e infección del tracto urinario. En 6 pacientes (9 %) en el grupo de rituximab se registraron infecciones graves.
Durante el período poscomercialización se notificaron infecciones virales graves en pacientes con PV que recibieron rituximab.
Alteraciones de pruebas de laboratorio
En el estudio VP-2, en el grupo de rituximab se observó muy frecuentemente una disminución transitoria del recuento de linfocitos, atribuida a la disminución de las poblaciones