Rixaton 10 mg/ml

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU DO ZASTOSOWANIA MEDYCZNEGO Rixaton 10 mg/ml

Skład:

substancja czynna: rytyksymab;

1 ml leku zawiera 10 mg rytyksymabu;

1 fiolka (10 ml) zawiera 100 mg rytyksymabu;

1 fiolka (50 ml) zawiera 500 mg rytyksymabu;

substancje pomocnicze: cytrynian sodu, chlorek sodu, polisorbat 80, wodorotlenek sodu, kwas chlorowodorowy, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Stężony roztwór do sporządzania roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: bezbarwny lub lekko żółtawy roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Leki przeciwnowotworowe. Przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciał z lekiem. Inhibitory CD20 (cząsteczki różnicowania 20). Rytyksymab.

Kod ATC L01F A01.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Rytyksymab to rekombinowane przeciwciało monoklonalne myszy/człowieka, które jest glikozylowanym immunoglobuliną z sekwencjami stałego fragmentu IgG1 człowieka oraz zmiennych domen ciężkich i lekkich łańcuchów myszy. Przeciwciała są wytwarzane w kulturze zawiesiny komórek ssaczych (jajniki chomika chińskiego) i oczyszczane metodą chromatografii powinowactwa oraz wymiany jonowej z zastosowaniem specjalnych procedur inaktywacji i usuwania wirusów.

Rytyksymab wiąże się specyficznie z transbłonowym antygenem CD20, nieglikozylowanym fosfoproteiną obecną na pre-B limfocytach i dojrzałych limfocytach. Ekspresja tego antygenu występuje w ponad 95% przypadków chłoniaków nieziarniczych.

Antygen CD20 znajduje się na powierzchni normalnych i złośliwych komórek B, ale nie występuje na komórkach macierzystych hematopoezy, pro-B limfocytach, prawidłowych komórkach plazmatycznych ani na komórkach innych tkanek. Po związaniu przeciwciała antygen CD20 nie ulega internalizacji ani nie jest usuwany z błony komórkowej do środowiska otaczającego. Antygen CD20 nie krąży w osoczu jako wolny antygen, dlatego nie konkurowuje o wiązanie przeciwciał.

Fragment Fab rytyksymabu wiąże się z antygenem CD20 na B limfocytach, a fragment Fc inicjuje reakcje immunologiczne prowadzące do lizy komórek B. Możliwe mechanizmy lizy komórkowej obejmują cytotoksyczność zależną od komplementu (CDC) wynikającą z wiązania C1q oraz zależną od przeciwciał cytotoksyczność komórkową (ADCC), mediowaną przez jeden lub więcej receptorów Fcγ na powierzchni granulocytów, makrofagów i komórek NK. Wykazano również, że wiązanie rytyksymabu z antygenem CD20 na B limfocytach indukuje śmierć komórek przez apoptozę.

Liczba komórek B we krwi obwodowej po pierwszym podaniu leku obniża się do poziomu poniżej normy. U pacjentów leczonych z powodu nowotworów układu krwiotwórczego liczba komórek B zaczyna wracać do normy po 6 miesiącach, osiągając wartości prawidłowe w ciągu 12 miesięcy po zakończeniu terapii, jednak u niektórych pacjentów czas odzyskania liczby komórek B może być dłuższy (średnio 23 miesiące po terapii indukcyjnej). U pacjentów z gruźlicą z poliangitą lub mikroskopijnym poliangitą liczba obwodowych komórek B we krwi obniżyła się do < 10 komórek/μl po dwóch infuzjach rytyksymabu w dawce 375 mg/m² podawanych raz w tygodniu i utrzymywała się na tym poziomie u większości pacjentów do 6 miesiąca. Oznaki regeneracji liczby komórek B do poziomu > 10 komórek/μl obserwowano u większości pacjentów: u 81% – do 12 miesiąca, u 87% – do 18 miesiąca.

Farmakokinetyka

Chłoniak nieziarniczy

Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki przeprowadzonej u 298 pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym po jednorazowym lub wielokrotnym podaniu rytyksymabu jako monoterapii lub w połączeniu z chemioterapią według regimetu CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winykrysztyna, prednizolon) (dawki rytyksymabu od 100 do 500 mg/m²) niespecyficzny klirens (CL1), klirens specyficzny (CL2) (prawdopodobnie związany z komórkami B lub obciążeniem guzowym) oraz centralny objętości rozkładu (V1) wynosiły odpowiednio 0,14 l/doba, 0,59 l/doba oraz 2,71 l. Mediana okresu półtrwania eliminacji rytyksymabu wynosiła 22 dni (od 6,1 do 52 dni). Początkowy poziom komórek CD19-dodatnich oraz rozmiar ogniska guza wpływały na wartość CL2 rytyksymabu podawanego w dawce 375 mg/m² dożylnie raz w tygodniu przez 4 tygodnie (dane z 161 pacjentów). Wartość CL2 była wyższa u pacjentów z wyższym poziomem komórek CD19-dodatnich lub większym rozmiarem ogniska guza. Jednak indywidualna zmienność CL2 utrzymywała się również po skorygowaniu rozmiaru ogniska guza i poziomu komórek CD19-dodatnich. Względnie niewielkie zmiany wartości V1 zależą od powierzchni ciała oraz od chemioterapii według regimetu CHOP. Ta zmienność V1 (27,1% i 19,0%) wynikająca z fluktuacji powierzchni ciała (1,53–2,32 m²) i jednoczesnej terapii według regimetu CHOP była odpowiednio względnie niewielka. Nie zaobserwowano wpływu wieku, płci ani stanu ogólnego pacjenta według skali WHO na farmakokinetykę rytyksymabu. Nie ma podstaw do oczekiwania istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne rytyksymabu po skorygowaniu dawki ze względu na jakąkolwiek z badanych kowariacji.

Po podaniu rytyksymabu dożylnie w dawce 375 mg/m² w odstępach tygodniowych (łącznie 4 dawki) 203 pacjentom z chłoniakiem nieziarniczym, którzy wcześniej nie otrzymywali rytyksymabu, średnia wartość Cmax po czwartej infuzji wyniosła 486 μg/ml (zakres od 77,5 do 996,6 μg/ml). Rytyksymab wykrywano w surowicy krwi pacjentów od 3 do 6 miesięcy po zakończeniu ostatniego cyklu leczenia.

Po podaniu rytyksymabu w dawce 375 mg/m² dożylnie w odstępach tygodniowych (łącznie 8 dawek) 37 pacjentom z chłoniakiem nieziarniczym średnia wartość Cmax wzrastała po każdej kolejnej infuzji, zmieniając się ze średniej wartości 243 μg/ml (zakres od 16 do 582 μg/ml) po pierwszej infuzji do 550 μg/ml (zakres od 171 do 1177 μg/ml) po ósmej infuzji.

Profil farmakokinetyczny rytyksymabu (6 infuzji po 375 mg/m²), stosowanego w połączeniu z 6 cyklami chemioterapii CHOP, był praktycznie taki sam jak przy monoterapii.

Dzieci z DLBCL/BL/LLB/BPL

W badaniu klinicznym oceniającym dzieci z DLBCL/BL/LLB/BPL farmakokinetykę analizowano w podgrupie 35 pacjentów w wieku od 3 lat. Farmakokinetyka była porównywalna w dwóch grupach wiekowych (≥ 3 do < 12 lat vs. ≥ 12 do < 18 lat). Po dwóch dożylnych infuzjach rytyksymabu w dawce 375 mg/m² w każdym z dwóch cykli indukcyjnych (cykle 1 i 2) oraz kolejnej dożylnej infuzji 375 mg/m² rytyksymabu w każdym z cykli konsolidacji (cykle 3 i 4), maksymalna stężenie obserwowano po czwartej infuzji (cykl 2), którego średnia wartość geometryczna wyniosła 347 μg/ml, a następnie stopniowo spadała (cykl 4: 247 μg/ml). Przy zastosowaniu tego schematu dawkowania utrzymywano następujące najniższe stężenia: średnie wartości geometryczne: 41,8 μg/ml (cykl przed dawką 2; po 1 cyklu), 67,7 μg/ml (cykl przed dawką 3; po 2 cyklach) i 58,5 μg/ml (cykl przed dawką 4; po 3 cyklach). Średni okres półtrwania u pacjentów w wieku od 3 lat wyniósł 26 dni.

Charakterystyki farmakokinetyczne rytyksymabu u dzieci z DLBCL/BL/LLB/BPL były podobne do tych obserwowanych u dorosłych pacjentów z NHL.

Brak danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów w grupie wiekowej ≥ 6 miesięcy do < 3 lat, jednak prognoza analizy populacyjnej farmakokinetyki wskazuje na porównywalne narażenie systemowe (pole pod krzywą „stężenie/czas” (AUC), Cmin) w tej grupie wiekowej w porównaniu z grupą pacjentów w wieku ≥ 3 lat (tabela 1). Mniejszy początkowy rozmiar guza wiąże się z wyższym narażeniem na lek wynikającym z niższego klirensu zależnego od czasu, jednak narażenie systemowe, na które wpływają różne rozmiary guza, pozostaje w zakresie narażenia, które było skuteczne i charakteryzowało się akceptowalnym profilem bezpieczeństwa.

Tabela 1. Przewidywane parametry farmakokinetyczne przy stosowaniu rytyksymabu u dzieci z DLBCL/BL/LLB/BPL według zalecanego schematu dawkowania

Wyniki przedstawiono jako mediana (min/max); Cmin to dawka przed cyklem 4.

Chroniczny limfocytowy białaczka

Rytyksymab stosowano w formie wlewu dożylnego: pierwsza dawka 375 mg/m² zwiększona do 500 mg/m² w każdym cyklu z 5 dawkami w połączeniu z fludarabiną i cyklofosfamidem w leczeniu przewlekłej limfocytowej białaczki. Średnie stężenie maksymalne (Cmax) (N = 15) po piątym wlewie 500 mg/m² rytyksymabu wyniosło 408 μg/ml (zakres 97–764 μg/ml), średnia końcowa faza półwydalenia wyniosła 32 dni (od 14 do 62 dni).

Grudka z poliangiitem i poliangiitis mikroskopowa

Dorośli

Analiza populacyjna farmakokinetyki u 97 pacjentów z grudką z poliangiitem i poliangiitis mikroskopową, którzy otrzymali 4 dawki rytyksymabu po 375 mg/m² co tydzień, wykazała średni końcowy okres półtrwania 23 dni (zakres 9–49 dni). Średnie klirens rytyksymabu i objętość rozkładu wynosiły odpowiednio 0,313 l/dobę (zakres 0,116–0,726 l/dobę) i 4,50 l (zakres 2,25–7,39 l). Maksymalne stężenie w pierwszych 180 dniach (Cmax), minimalne stężenie w 180. dniu (C180) oraz skumulowana powierzchnia pod krzywą „stężenie/czas” w ciągu 180 dni (AUC180) wynosiły (mediana [zakres]) odpowiednio 372,6 (252,3–533,5) μg/ml, 2,1 (0–29,3) μg/ml oraz 10302 (3653–21874) μg/ml∙dobę.

Dzieci
Analiza populacyjna farmakokinetyki u 25 dzieci (w wieku 6–17 lat) z GPA i MPA, które otrzymywały cztery dawki rytyksymabu po 375 mg/m² raz w tygodniu, wykazała średni końcowy okres półtrwania wynoszący 22 dni (zakres od 11 do 42 dni). Średni klirens rytyksymabu i objętość rozkładu wynosiły odpowiednio 0,221 l/dobę (zakres od 0,0996 do 0,381 l/dobę) i 2,27 l (zakres od 1,43 do 3,17 l). Maksymalne stężenie w pierwszych 180 dniach (Cmax), minimalne stężenie w 180. dniu (C180) oraz skumulowana powierzchnia pod krzywą „stężenie/czas” w ciągu 180 dni (AUC180) wynosiły (mediana [zakres]) odpowiednio 382,8 (270,6–513,6) μg/ml, 0,9 (0–17,7) μg/ml oraz 9787 (4838–20446) μg/ml∙dobę. Parametry farmakokinetyczne rytyksymabu u dzieci z GPA lub MPA były podobne do tych u dorosłych z GPA lub MPA, z uwzględnieniem wpływu powierzchni ciała na parametry klirensu i objętości rozkładu.

Pemfigus zwykły

Parametry farmakokinetyczne u dorosłych pacjentów z pemfigusem zwykłym, którzy otrzymywali po 1000 mg rytyksymabu w dniach 1, 15, 168 i 182, zestawiono w tabeli 2.

Tabela 2. Parametry populacyjnej farmakokinetyki u dorosłych pacjentów z pemfigusem zwykłym, uzyskane w badaniu klinicznym VP-2

Po dwóch pierwszych podaniach rytyzuksymabu (w dniu 1. i 15., odpowiadającym cyklowi 1) parametry farmakokinetyczne rytyzuksymabu u pacjentów z trądzikiem pospolitym były podobne do tych u pacjentów z GPA/MPO. Po dwóch ostatnich podaniach (w dniu 168. i 182., odpowiadającym cyklowi 2) klirens rytyzuksymabu zmniejszył się, natomiast objętość rozkładu w centralnym kompartmentcie pozostała bez zmian.

Reumatoidalne zapalenie stawów

Po dwóch wstrzyknięciach dożylnych rytyzuksymabu w dawce 1000 mg z dwutygodniowym odstępem średni okres połowicznej eliminacji wynosił 20,8 dnia (od 8,58 do 35,9 dnia), średni ogólnoustrojowy klirens – 0,23 l/dobę (od 0,091 do 0,67 l/dobę), a średnia objętość rozkładu w stanie stacjonarnym – 4,61 l (od 1,7 do 7,51 l). Według danych analizy populacyjnej farmakokinetyki ogólnoustrojowy klirens i okres połowicznej eliminacji wynosiły odpowiednio 0,26 l/dobę i 20,4 dnia. Wyniki analizy populacyjnej farmakokinetyki wskazują, że powierzchnia ciała i płeć pacjenta były najważniejszymi kowariantami wyjaśniającymi indywidualną zmienność parametrów farmakokinetycznych leku. Po skorygowaniu dawki w zależności od powierzchni ciała mężczyźni mieli większą objętość rozkładu i klirens niż kobiety. Różnice związane z płcią pacjenta w parametrach farmakokinetycznych nie miały znaczenia klinicznego, dlatego nie jest wymagana korekta dawki. Brak informacji o parametrach farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lub nerek.

Farmakokinetykę rytyzuksymabu oceniano po dwóch podaniach dożylnych dawek 500 mg i 1000 mg w dniu 1. i 15. w czterech badaniach. Farmakokinetyka rytyzuksymabu była proporcjonalna do dawki w zakresie badanego, ograniczonego zakresu dawkowania. Średnia wartość Cmax rytyzuksymabu w surowicy krwi po pierwszej infuzji wahала się od 157 do 171 μg/ml dla dwóch dawek 500 mg i od 298 do 341 μg/ml dla dwóch dawek 1000 mg. Po drugiej infuzji średnia wartość Cmax wahала się od 183 do 198 μg/ml dla dwóch dawek 500 mg i od 355 do 404 μg/ml dla dwóch dawek 1000 mg. Średni okres połowicznej eliminacji wynosił od 15 do 16 dni po podaniu dwóch dawek 500 mg i od 17 do 21 dni po podaniu dwóch dawek 1000 mg. Średnia wartość Cmax była wyższa o 16–19% po drugiej infuzji w porównaniu z pierwszą infuzją dla obu dawek.

Farmakokinetykę rytyzuksymabu oceniano po dwóch infuzjach dożylnych dwóch dawek 500 mg i dwóch dawek 1000 mg w trakcie drugiego cyklu leczenia. Średnia wartość Cmax rytyzuksymabu w surowicy krwi po pierwszej infuzji wynosiła od 170 do 175 μg/ml dla dwóch dawek 500 mg i od 317 do 370 μg/ml dla dwóch dawek 1000 mg. Cmax po drugiej infuzji wynosiła 207 μg/ml dla dwóch dawek 500 mg i wahала się od 377 do 386 μg/ml dla dwóch dawek 1000 mg. Średni okres połowicznej eliminacji po drugiej infuzji drugiego cyklu wynosił 19 dni dla dwóch dawek 500 mg i od 21 do 22 dni dla dwóch dawek 1000 mg. Parametry farmakokinetyczne rytyzuksymabu były porównywalne w trakcie dwóch cykli leczenia.

Parametry farmakokinetyczne w populacji pacjentów niewystarczająco odpowiadających na terapię inhibitorami czynnika martwicy nowotworów po zastosowaniu tego samego schematu leczenia (dwie infuzje 1000 mg dożylne z odstępem 2 tygodnie) były podobne, średnia Cmax w surowicy krwi wynosiła 369 μg/ml, średni okres połowicznej eliminacji – 19,2 dnia.

Charakterystyka kliniczna

Wskazania

Nieziarniczy chłoniak (NHL)

Leczenie dorosłych z nieleczonym wcześniej chłoniakiem folikularnym stadium III–IV w połączeniu z chemioterapią.

Terapia wspomagająca chłoniaków folikularnych po uzyskaniu odpowiedzi na leczenie indukcyjne.

Monoterapia u pacjentów z chłoniakami folikularnymi stadium III–IV, którzy są oporni na chemioterapię lub są w stadium drugiego lub kolejnych nawrotów po chemioterapii.

Leczenie CD20-dodatniego rozlanego dużokomórkowego nieziarniczego chłoniaka B, w połączeniu z chemioterapią wg schematu CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizolon).

Leczenie dzieci (w wieku od ≥ 6 miesięcy do < 18 lat) z nieleczonym wcześniej CD20-dodatnim rozlanym dużokomórkowym chłoniakiem B (RDKLB) zaawansowanego stadium, chłoniakiem Burkitta (CB)/błoniaczką Burkitta (dojrzałym chłoniakiem B) (BCL) lub chłoniakiem podobnym do Burkitta (CBP), w połączeniu z chemioterapią.

Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL)

Leczenie nieleczonych wcześniej oraz nawrotowych/refrakcyjnych przypadków przewlekłej białaczki limfocytowej, w połączeniu z chemioterapią. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów wcześniej leczonych przeciwciałami monoklonalnymi, w tym rytyksymabem, lub u pacjentów refrakcyjnych na poprzednie leczenie rytyksymabem plus chemioterapia są ograniczone.

Granulomatoza z poliangitis i poliangitis mikroskopowa

Leczenie ciężkich, aktywnych postaci granulomatozy z poliangitis (granolomatoza Wegenera) (GZP) i poliangitis mikroskopowej (PM), w połączeniu z glikokortykosteroidami, w celu indukcji remisji u dorosłych.

Leczenie ciężkich, aktywnych postaci GZP i PM, w połączeniu z glikokortykosteroidami, w celu indukcji remisji u dzieci (w wieku od ≥ 2 do < 18 lat).

Pęcherzyca zwykła

Leczenie umiarkowanej lub ciężkiej pęcherzycy zwykłej.

Reumatoidalne zapalenie stawów

Leczenie ciężkiego reumatoidalnego zapalenia stawów (forma aktywna) u dorosłych, w połączeniu z metotreksatem, w przypadku nieskuteczności lub nietolerancji leczenia innymi modyfikującymi przebieg choroby lekami przeciwrzutowymi, w tym leczenia jednym lub kilkoma inhibitorami czynnika martwicy nowotworu.

W połączeniu z metotreksatem Rixaton 10 mg/ml zmniejsza tempo postępu destrukcyjnych zmian stawowych w badaniach rentgenologicznych oraz poprawia funkcję fizyczną.

Przeciwwskazania

Przeciwwskazania stosowania w nieziarniczym chłoniaku i przewlekłej białaczce limfocytowej

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na białka mysie, lub na którąkolwiek inną substancję pomocniczą (patrz sekcja „Skład”).

Aktywne, ciężkie infekcje (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Wyrażony niedobór odporności.

Przeciwwskazania stosowania w granulomatozie z poliangitis i poliangitis mikroskopowej oraz w pęcherzycy zwykłej

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na białka mysie, lub na którąkolwiek inną substancję pomocniczą (patrz sekcja „Skład”).

Aktywne, ciężkie infekcje (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Wyrażony niedobór odporności.

Ciężka niewydolność serca (klasa IV według klasyfikacji New York Heart Association [NYHA]) lub ciężkie, dekompensowane choroby serca (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” w odniesieniu do innych chorób układu sercowo-naczyniowego).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Dane dotyczące interakcji rytyksymabu z innymi lekami są obecnie ograniczone. U pacjentów z CLL jednoczesne stosowanie rytyksymabu nie wpływało na farmakokinetykę fludarabiny ani cyklofosfamidu. Nie zaobserwowano również wyraźnego wpływu fludarabiny i cyklofosfamidu na farmakokinetykę rytyksymabu.

U pacjentów z mianem ludzkich antymysich przeciwciał (HAMA) lub przeciwciał do leku mogą wystąpić reakcje alergiczne lub nadwrażliwościowe po podaniu innych przeciwciał monoklonalnych w celu diagnostyki lub leczenia.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania

W celu poprawienia śledzenia produktów biologicznych nazwa handlowa i numer serii podanego leku powinny być dokładnie udokumentowane (lub wskazane) w dokumentacji medycznej pacjenta.

Postępująca wielofocalna leukoencefalopatia (PML)

Wszystkim pacjentom otrzymującym Rixaton 10 mg/ml wskutek reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS), gruźlicy z poliangioitą (GZP), mikroskopowego zapalenia tętnic (MZT) lub trądziku zwykłą (TZ), należy wydawać kartę ostrzegawczą przy każdej infuzji. Karty ostrzegawcze zawierają istotne informacje dotyczące bezpieczeństwa dla pacjentów dotyczące ryzyka wystąpienia infekcji, w tym postępującej wielofocalnej leukoencefalopatii (PML).

Bardzo rzadko opisywano przypadki PML z letalnym skutkiem po stosowaniu rytykuksymabu w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i chorób autoimmunologicznych [w tym toczeń układowy (SLE) i zapalenia naczyń], a także w okresie postmarketingowym przy stosowaniu rytykuksymabu w NHL i CLL (gdzie większość pacjentów otrzymywała rytykuksymab w połączeniu z chemioterapią lub jako część transplantacji komórek macierzystych). Pacjentów należy regularnie badać pod kątem wszelkich nowych lub nasilających się objawów neurologicznych, które mogą wskazywać na PML. W przypadku podejrzenia PML należy wstrzymać leczenie do wykluczenia rozpoznania PML. Lekarz powinien przeprowadzić badanie pacjenta, aby określić, czy objawy wskazują na zaburzenia neurologiczne i, jeśli tak, czy mogą one wskazywać na PML. Konsultacja neurologa powinna być rozważana jako wskazana z klinicznego punktu widzenia.

W przypadku jakichkolwiek wątpliwości należy rozważyć możliwość przeprowadzenia dodatkowych badań, w tym rezonansu magnetycznego (MR) (najlepiej z kontrastem), analizy płynu mózgowo-rdzeniowego pod kątem DNA wirusa Johna Cunninghama (JC) oraz powtórnego badania neurologicznego.

Lekarz powinien zwrócić szczególną uwagę na pacjentów, u których istnieje podejrzenie wystąpienia objawów PML, których pacjent może nie zauważyć (np. objawy poznawcze, neurologiczne lub psychiczne). Pacjentom należy również poradzić, aby poinformowali swoich członków rodziny i bliskich o leczeniu, ponieważ ci mogą zauważyć objawy, na które pacjent nie zwrócił uwagi.

W przypadku rozwoju PML leczenie lekiem Rixaton 10 mg/ml należy trwale przerwać.

U pacjentów z PML, u których wystąpiło osłabienie układu odpornościowego, po przywróceniu funkcji układu odpornościowego obserwowano stabilizację lub poprawę stanu. Nie wiadomo, czy wcześniejsze wykrycie PML i wstrzymanie terapii rytykuksymabem może prowadzić do takiej samej stabilizacji lub poprawy stanu.

Zaburzenia serca. Podczas leczenia rytykuksymabem obserwowano przypadki dławicy piersiowej, zaburzeń rytmu serca, takich jak migotanie i trzepotanie przedsionków, niewydolności serca i/lub zawału mięśnia sercowego. Dlatego należy dokładnie monitorować stan pacjentów z chorobami serca w wywiadzie (patrz sekcja „Reakcje infuzyjne (IR)” poniżej).

Infekcje. Ze względu na mechanizm działania rytykuksymabu i fakt, że komórki B odgrywają ważną rolę w utrzymaniu normalnej odpowiedzi immunologicznej, pacjenci po leczeniu rytykuksymabem są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia infekcji (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Podczas terapii rytykuksymabem mogą rozwijać się poważne infekcje, w tym zakończone śmiercią (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Leku Rixaton 10 mg/ml nie należy podawać pacjentom z aktywnymi ciężkimi infekcjami (takimi jak gruźlica, sepsa i infekcje oportunistyczne) ani pacjentom z istotnie osłabionym układem odpornościowym (np. z bardzo niskim poziomem CD4 lub CD8) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Lekarze powinni zachować szczególną ostrożność przy rozważaniu stosowania rytykuksymabu u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi infekcjami w wywiadzie lub z chorobami podstawowymi, które mogą zwiększać podatność pacjentów na poważne infekcje, takimi jak hipogammaglobulinemia (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Zaleca się oznaczenie poziomów immunoglobulin przed rozpoczęciem leczenia lekiem Rixaton 10 mg/ml.

Pacjentów, u których po terapii lekiem Rixaton 10 mg/ml wystąpią objawy i znaki infekcji, należy natychmiast przebadać i rozpocząć odpowiednie leczenie. Przed rozpoczęciem kolejnego cyklu leczenia lekiem Rixaton 10 mg/ml pacjentów należy ponownie przebadać pod kątem wszelkich potencjalnych ryzyk rozwoju infekcji.

Zgłaszano pojedyncze przypadki PML zakończone śmiercią po stosowaniu rytykuksymabu w leczeniu RZS i chorób autoimmunologicznych, w tym toczenia układowego (SLE) i zapalenia naczyń.

Zgłaszano przypadki zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wywołanego wirusem enterowirusowym, w tym zakończone śmiercią, po stosowaniu rytykuksymabu.

W okresie postmarketingowym po stosowaniu rytykuksymabu w NHL i CLL zgłaszano bardzo rzadkie przypadki postępującej wielofocalnej leukoencefalopatii (PML) (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Większość pacjentów otrzymywała rytykuksymab w połączeniu z chemioterapią lub w ramach programu transplantacji komórek macierzystych.

Zapalenie wątroby typu B

Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B u osób leczonych rytykuksymabem, w tym przypadki zapalenia wątroby fulminantnego zakończonego śmiercią. Większość takich pacjentów otrzymywała również chemioterapię cytotoksyczną. Ograniczone dane z jednego badania z udziałem pacjentów z nawracającym/refrakternym CLL wskazują, że leczenie rytykuksymabem może również nasilać następstwa pierwotnej infekcji wirusem zapalenia wątroby typu B. U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia lekiem Rixaton 10 mg/ml należy wykonać badanie przesiewowe na wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), które powinno obejmować co najmniej badanie HBsAg i HBcAb, a także może być uzupełnione o oznaczenie innych markerów zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Leku Rixaton 10 mg/ml nie należy stosować pacjentom z aktywnym zapaleniem wątroby typu B. Pacjentom z dodatnim wynikiem badań serologicznych na wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg lub HBcAb) przed rozpoczęciem leczenia należy skonsultować się z lekarzami specjalistami chorób wątroby. Takich pacjentów należy monitorować i leczyć zgodnie z lokalnymi standardami medycznymi zapobiegania reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B.

Fałszywie ujemne testy serologiczne na infekcje. Ze względu na ryzyko fałszywie ujemnych wyników testów serologicznych na infekcje należy rozważyć możliwość zastosowania alternatywnych metod diagnostycznych u pacjentów z objawami wskazującymi na rzadkie choroby zakaźne, takie jak wirus Zachodniego Nilu i borelioza neurologiczna.

Reakcje skórne. Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, takie jak toksyczny epidermalny nekroliz (zespołu Lyella) i zespół Stevensa-Johnsona (niektóre zakończone śmiercią) (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku wystąpienia wskazanych reakcji skórnych, jeśli podejrzewa się związek z podaniem rytykuksymabu, leczenie należy trwale przerwać.

Nie-Hodgkina limfoma (NHL) i przewlekła białaczka limfocytowa (CLL)

Reakcje infuzyjne

Stosowanie rytykuksymabu wiąże się z reakcjami infuzyjnymi, które mogą być związane z uwalnianiem cytokin i/lub innych mediatorów chemicznych. Zespół uwalniania cytokin może klinicznie nie różnić się od ostrych reakcji nadwrażliwości.

Ten spektrum reakcji, w tym zespół uwalniania cytokin, zespół lizy nowotworu, reakcje anafilaktyczne i reakcje nadwrażliwości, opisano poniżej.

W okresie postmarketingowym zarejestrowano przypadki ciężkich reakcji infuzyjnych zakończonych śmiercią po wewnątrzżylnej infuzji rytykuksymabu, które pojawiały się 30 minut – 2 godziny po rozpoczęciu pierwszej wewnątrzżylnej infuzji leku. Charakteryzowały się one objawami ze strony płuc, a w niektórych przypadkach szybki lizys nowotworu i objawy zespołu lizy nowotworu obserwowano dodatkowo do gorączki, dreszczy, drżenia, hipotensji, pokrzywki, obrzęku naczynioruchowego i innych objawów (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Dla ciężkiego zespołu uwalniania cytokin charakterystyczne są nasilone duszności, często towarzyszone bronchospazmem i hipoksją, dodatkowo do gorączki, dreszczy, drżenia, pokrzywki i obrzęku naczynioruchowego. Ten zespół może być związany z niektórymi objawami zespołu lizy nowotworu, takimi jak hiperurykemia, hiperkaliemia, hipokalcemia, hiperfosfatemia, ostra niewydolność nerek, podwyższenie poziomu dehydrogenazy mleczanowej (LDH) i może również być związany z ostrą niewydolnością oddechową i śmiercią. Ostra niewydolność oddechowa może towarzyszyć takim zjawiskom, jak infiltracja interpłucna lub obrzęk płuc, wykrywane za pomocą rentgena klatki piersiowej. Często zespół pojawia się w ciągu jednej lub dwóch godzin po rozpoczęciu pierwszej infuzji. Pacjenci z niewydolnością oddechową w wywiadzie lub z nowotworowym zażebrowaniem płuc mają wyższe ryzyko niekorzystnego wyniku, a więc ich leczenie wymaga zwiększonej ostrożności. W przypadku rozwoju ciężkiego zespołu uwalniania cytokin należy natychmiast przerwać infuzję (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”) i zastosować intensywne leczenie objawowe. Ponieważ po początkowym zmniejszeniu objawów klinicznych może dojść do ich nasilenia, tacy pacjenci wymagają dokładnego monitorowania, aż do ustąpienia lub wykluczenia zespołu lizy nowotworu i infiltracji płucnej. Dalsze leczenie pacjentów po całkowitym ustąpięciu objawów rzadko prowadzi do ponownego rozwoju ciężkiego zespołu uwalniania cytokin.

Leczenie pacjentów z dużą masą guza lub dużą liczbą (≥ 25 × 10⁹/l) krążących komórek nowotworowych (np. pacjentów z CLL), którzy mają zwiększone ryzyko wystąpienia szczególnie ciężkiego zespołu uwalniania cytokin, należy prowadzić z wyjątkową ostrożnością. Takich pacjentów należy dokładnie monitorować przez cały czas trwania pierwszej infuzji. Jeśli podczas pierwszego cyklu lub dowolnego z kolejnych cykli u tych pacjentów liczba limfocytów pozostaje > 25 × 10⁹/l, należy rozważyć możliwość zmniejszenia szybkości pierwszej infuzji lub podzielenia dawki na dwa dni.

Reakcje infuzyjne wszystkich typów obserwowano u 77 % pacjentów leczonych rytykuksymabem (w tym zespół uwalniania cytokin towarzyszący hipotensji tętniczej i bronchospazmowi u 10 % pacjentów) (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Te objawy są zwykle odwracalne po przerwaniu infuzji rytykuksymabu i podaniu leków przeciwgorączkowych, leków przeciwhistaminowych, a w niektórych przypadkach – tlenu, wlewu dożylnego roztworu fizjologicznego lub leków rozszerzających oskrzela, a także glikokortykosteroidów, jeśli to konieczne. Ciężkie reakcje związane ze złożem uwalniania cytokin opisano powyżej.

Zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznych i innych reakcji nadwrażliwości po wewnątrzżylowym podaniu środków białkowych. W przeciwieństwie do zespołu uwalniania cytokin prawdziwe reakcje nadwrażliwości zwykle rozwijają się w ciągu kilku minut od rozpoczęcia infuzji. Leki do leczenia reakcji nadwrażliwości, takie jak adrenalina (epinefryna), leki przeciwhistaminowe i glikokortykosteroidy, powinny być dostępne do natychmiastowego zastosowania w przypadku reakcji alergicznej podczas podawania rytykuksymabu.

Objawy kliniczne anafilaksji mogą być podobne do objawów klinicznych zespołu uwalniania cytokin (opisanych powyżej). O reakcjach nadwrażliwości zgłaszano rzadziej niż o reakcjach związanych z uwalnianiem cytokin.

W niektórych przypadkach zgłaszano dodatkowe reakcje, takie jak zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, obrzęk płuc i ostra odwracalna trombocytopenia.

Ponieważ podczas infuzji rytykuksymabu może wystąpić hipotensja tętnicza, należy wstrzymać się od przyjmowania leków obniżających ciśnienie przez 12 godzin przed infuzją leku Rixaton 10 mg/ml.

Toksykologia hematologiczna. Choć rytykuksymab w monoterapii nie powoduje mielosupresji, należy ostrożnie przepisywać lek pacjentom z liczbą neutrofili mniejszą niż 1,5 × 10⁹/l i/lub liczbą płytek krwi mniejszą niż 75 × 10⁹/l, ponieważ doświadczenie kliniczne z zastosowania rytykuksymabu u tych pacjentów jest ograniczone. Rytykuksymab stosowano u 21 pacjentów po autologicznej transplantacji szpiku kostnego i pacjentów z innych grup ryzyka z możliwym zaburzeniem funkcji szpiku kostnego, nie powodując przy tym objawów mielotoksyczności.

Podczas terapii lekiem Rixaton 10 mg/ml należy regularnie wykonywać pełny morfologię krwi z oznaczeniem liczby neutrofili i płytek krwi.

Imunizacja. Bezpieczeństwo szczepień żywymi wirusowymi szczepionkami po terapii rytykuksymabem nie zostało zbadane u pacjentów z NHL i CLL, dlatego szczepienia żywymi wirusowymi szczepionkami nie są zalecane. Pacjentom, którzy otrzymali Rixaton 10 mg/ml, można stosować szczepionki niezawierające żywych wirusów. Jednak przy stosowaniu szczepionek nieżywych może zmniejszać się częstość odpowiedzi. W niezrandomizowanym badaniu pacjenci z nawracającymi niskozróżnicowanymi NHL, którzy otrzymywali rytykuksymab w monoterapii, w porównaniu do zdrowych ochotników z grupy kontrolnej mieli niższą częstość odpowiedzi na podanie toksoidu błonicy (16 % vs 81 %) i nieoantygenu hemocyjaniny z limfiki (Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH) (4 % vs 76 % przy ocenie wzrostu miana przeciwciał ponad 2-krotnie). Biorąc pod uwagę podobieństwo obu chorób, można założyć, że u pacjentów z CLL uzyskano podobne wyniki, choć nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych.

Średnie miana przeciwciał przeciwko panelowi antygenów (Streptococcus pneumoniae, grypa A, świnka, różyczka, odrza), oznaczone przed terapią, utrzymywały się przez okres do 6 miesięcy po leczeniu rytykuksymabem.

Dzieci

Dane dotyczące leczenia pacjentów w wieku do 3 lat są ograniczone. Dodatkowe informacje patrz w sekcji „Właściwości farmakologiczne”.

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), gruźlica z poliangioitą (GZP), mikroskopowe zapalenie tętnic (MZT) i trądzik zwykła (TZ)

Populacje pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia metotreksatem

Stosowanie rytykuksymabu nie jest zalecane pacjentom, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia metotreksatem, ponieważ korzyści ryzyka dla tej populacji nie zostały ustalone.

Reakcje infuzyjne (IR)

Stosowanie rytykuksymabu wiąże się z IR, które mogą być spowodowane uwalnianiem cytokin i/lub innych mediatorów chemicznych.

W okresie postmarketingowym u pacjentów z RZS obserwowano przypadki ciężkich IR zakończonych śmiercią. U pacjentów z RZS większość IR zarejestrowanych w badaniach klinicznych była łagodna lub umiarkowana. Najczęstsze objawy to reakcje alergiczne, objawiające się bólem głowy, swędzeniem, podrażnieniem błony śluzowej gardła, zaczerwienieniem, wysypką, pokrzywką, nadciśnieniem tętniczym i hipertermią. Ogólnie liczba pacjentów, u których wystąpiły jakiekolwiek reakcje infuzyjne, była większa po pierwszej infuzji niż po drugiej infuzji dowolnego cyklu leczenia. Częstość reakcji infuzyjnych zmniejszała się w kolejnych cyklach leczenia (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Takie reakcje są zwykle odwracalne po zmniejszeniu szybkości lub przerwaniu infuzji rytykuksymabu i podaniu leków przeciwgorączkowych, leków przeciwhistaminowych, a w niektórych przypadkach – tlenu, wlewu dożylnego roztworu fizjologicznego (9 mg/ml (0,9 %) lub leków rozszerzających oskrzela, a także glikokortykosteroidów, jeśli to konieczne. Należy dokładnie monitorować stan pacjentów z chorobami serca w wywiadzie, a także pacjentów, u których wcześniej wystąpiły reakcje sercowo-płucne. W zależności od nasilenia reakcji infuzyjnych i zakresu potrzebnego interwencji zaleca się tymczasowe wstrzymanie lub odstawienie leczenia lekiem Rixaton 10 mg/ml. W większości przypadków, gdy objawy zostaną całkowicie skontrolowane, infuzję można wznowić z 50 % zmniejszeniem szybkości (np. z 100 mg/h do 50 mg/h).

Leki do leczenia reakcji nadwrażliwości, takie jak adrenalina (epinefryna), leki przeciwhistaminowe i glikokortykosteroidy, powinny być dostępne do natychmiastowego zastosowania w przypadku reakcji alergicznej podczas podawania leku Rixaton 10 mg/ml.

Brakuje danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania rytykuksymabu u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością serca (klasa III wg klasyfikacji New York Heart Association [NYHA]) lub ciężką niekontrolowaną chorobą sercowo-naczyniową. U pacjentów leczonych rytykuksymabem obserwowano przypadki, w których istniejące choroby serca miały takie objawy kliniczne, jak dławica piersiowa, a także migotanie i trzepotanie przedsionków. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia lekiem Rixaton 10 mg/ml należy rozważyć ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych w wyniku reakcji infuzyjnych u pacjentów z chorobami serca w wywiadzie i u pacjentów, u których wcześniej wystąpiły reakcje sercowo-płucne, a także zapewnić dokładny nadzór nad stanem takich pacjentów podczas podawania leku. Ponieważ podczas podawania rytykuksymabu może rozwijać się hipotensja tętnicza, należy wstrzymać się od stosowania leków obniżających ciśnienie przez 12 godzin przed infuzją leku Rixaton 10 mg/ml.

Wskaźniki IR u pacjentów z GZP, MZT i TZ były podobne do tych u pacjentów z RZS w trakcie badań klinicznych i w okresie postmarketingowym (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Późna neutropenia

Przed każdym cyklem leczenia lekiem Rixaton 10 mg/ml należy oznaczyć liczbę neutrofili we krwi, a także regularnie przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia i w przypadku wykrycia objawów infekcji (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Imunizacja

Przed rozpoczęciem terapii lekiem Rixaton 10 mg/ml lekarze powinni rozważyć stan szczepień pacjenta, przeprowadzić wszystkie niezbędne szczepienia i przestrzegać obowiązujących zaleceń dotyczących szczepień. Szczepienia należy zakończyć co najmniej 4 tygodnie przed pierwszym podaniem leku Rixaton 10 mg/ml.

Bezpieczeństwo szczepień żywymi wirusowymi szczepionkami po terapii rytykuksymabem nie zostało zbadane. Dlatego szczepienia żywymi wirusowymi szczepionkami podczas leczenia lekiem Rixaton 10 mg/ml lub podczas zmniejszenia liczby obwodowych komórek B nie są zalecane.

Pacjentom, którzy otrzymali leczenie lekiem Rixaton 10 mg/ml, można stosować szczepionki niezawierające żywych komponentów. Jednak przy stosowaniu szczepionek nieżywych może zmniejszać się szybkość odpowiedzi na szczepienia. W zrandomizowanym badaniu pacjenci z RZS, którzy otrzymywali rytykuksymab i metotreksat, mieli podobną częstość odpowiedzi na podanie antygenu błonicy (39 % vs 42 %), zmniejszoną częstość odpowiedzi na polisacharydową szczepionkę przeciwko pneumokokom (43 % vs 82 % co najmniej na 2 serotypy przeciwciał przeciwko pneumokokom) i nieoantygenu hemocyjaniny z limfiki KLH (47 % vs 93 %) w przypadku szczepień wykonanych 6 miesięcy po podaniu rytykuksymabu, w porównaniu z pacjentami, którzy przyjmowali tylko metotreksat. Jeśli potrzeba szczepień nieżywymi szczepionkami wystąpi podczas leczenia rytykuksymabem, należy je zakończyć co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem kolejnego cyklu leczenia rytykuksymabem.

Z ogólnego doświadczenia powtarzalnego leczenia rytykuksymabem w ciągu jednego roku przy RZS wiadomo, że liczba pacjentów z dodatnim mianem przeciwciał przeciwko S. pneumoniae, grypie, śwince, różyczce, odpryskowi i błonicy była ogólnie podobna do tej na początku leczenia.

Stosowanie jednoczesne/kolejne innych modyfikujących przebieg choroby leków przeciwrzeczowych (disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARD)) w reumatoidalnym zapaleniu stawów

Jednoczesne stosowanie leku Rixaton 10 mg/ml i innych leków przeciwrzeczowych, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcjach opisujących wskazania „reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)”, nie jest zalecane.

Dane badań klinicznych są zbyt ograniczone, aby można było w pełni ocenić bezpieczeństwo kolejnego stosowania innych modyfikujących przebieg choroby leków przeciwrzeczowych (DMARD) (w tym inhibitorów czynnika martwicy nowotworu i innych leków biologicznych) po leczeniu rytykuksymabem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Dane wskazują, że przy stosowaniu takiej terapii częstość klinicznie istotnych infekcji nie zmienia się u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali rytykuksymab, jednak należy dokładnie monitorować tych pacjentów pod kątem objawów infekcji, jeśli po terapii rytykuksymabem stosowane są leki biologiczne i/lub DMARD.

Nowotwory złośliwe

Leki immunomodulujące mogą zwiększać ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych. Jednak dostępne dane nie wskazują na zwiększone ryzyko nowotworów złośliwych przy stosowaniu rytykuksymabu w chorobach autoimmunologicznych ponad ryzyko nowotworów złośliwych już związane z podstawową chorobą autoimmunologiczną.

Substancje pomocnicze

Ten lek zawiera 2,3 mmol (lub 52,6 mg) sodu w fiolce o pojemności 10 ml i 11,5 mmol (lub 263,2 mg) sodu w fiolce o pojemności 50 ml, co odpowiada 2,6 % (dla fiolki o pojemności 10 ml) i 13,2 % (dla fiolki o pojemności 50 ml) zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia sodu dla dorosłych, wynoszącego 2 g.

Ten lek zawiera 7,0 mg polisorbatu 80 (E 433) w fiolce o pojemności 10 ml i 35,0 mg polisorbatu 80 (E 433) w fiolce o pojemności 50 ml, co odpowiada 0,7 mg/ml. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią

Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u kobiet

Z uwagi na długi okres retencji rytykuksymabu w organizmie pacjentów z wyczerpaniem komórek B, kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 12 miesięcy po zakończeniu terapii lekiem Rixaton 10 mg/ml.

Ciąża

Wiadomo, że immunoglobuliny IgG przenikają przez barierę łożyskową.

Poziom limfocytów B u noworodków matek, które otrzymywały leczenie rytykuksymabem, nie został zbadany w badaniach klinicznych. Brakuje wystarczających i odpowiednio kontrolowanych danych badań z udziałem ciężarnych kobiet, choć zgłaszano przypadki przemijającego wyczerpania puli komórek B i limfopenii u niektórych niemowląt, których matki otrzymywały rytykuksymab w czasie ciąży. Podobne efekty obserwowano w badaniach na zwierzętach. Dlatego Rixaton 10 mg/ml nie powinien być przepisywany ciężarnym, chyba że możliwa korzyść terapii dla kobiety przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy rytykuksymab przenika do mleka matki. Jednak biorąc pod uwagę, że immunoglobuliny klasy IgG krążące we krwi matki przenikają do mleka matki i że rytykuksymab wykrywano w mleku karmiących małp, kobiety nie powinny karmić piersią w okresie leczenia i przez 12 miesięcy po zakończeniu leczenia lekiem Rixaton 10 mg/ml.

Płodność

Badania na zwierzętach nie wykazały statystycznie istotnego wpływu rytykuksymabu na narządy rozrodcze.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów

Nie przeprowadzono badań wpływu rytykuksymabu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów, choć aktywność farmakologiczna i działania niepożądane opisane do tej pory wskazują, że rytykuksymab nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki

Wszystkie infuzje należy przeprowadzać pod ścisłym nadzorem doświadczonych pracowników medycznych w jednostkach wyspecjalizowanych, gdzie możliwe jest zapewnienie pomocy doraźnej (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Środki stosowane w ramach premedykacji i środki zapobiegawcze

Dla wszystkich wskazań

Przed każdym podaniem leku Rixaton 10 mg/ml należy zawsze przeprowadzić premedykację z użyciem środka przeciwhistaminowego i leku przeciwgorączkowego, np. paracetamolu i difenhydraminy.

Chłoniaki nieziarnicze (NHL) i przewlekła białaczka limfocytowa (CLL)

W przypadku leczenia dorosłych pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym i przewlekłą białaczką limfocytową należy rozważyć premedykację glikokortykosteroidami, jeśli lek Rixaton 10 mg/ml nie jest stosowany w połączeniu z chemioterapią zawierającą glikokortykosteroidy.

W przypadku leczenia dorosłych pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym i przewlekłą białaczką limfocytową, którym lek Rixaton 10 mg/ml podaje się w formie 90-minutowej infuzji, należy rozważyć stosowanie glikokortykosteroidów, jeśli lek Rixaton 10 mg/ml nie jest stosowany w połączeniu z chemioterapią zawierającą glikokortykosteroidy.

Dzieciom z NHL należy podać premedykację paracetamolem i przeciwhistaminowym lekiem H1 (dimedrol lub jego odpowiednik) 30–60 minut przed rozpoczęciem infuzji rytyksymabu. Ponadto należy podać prednizolon zgodnie z tabelą 3.

U pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową należy zastosować środki zapobiegawcze, w tym odpowiednie nawadnianie oraz leki obniżające poziom kwasu moczowego, 48 godzin przed rozpoczęciem terapii w celu zmniejszenia ryzyka zespołu lizy nowotworowej. Pacjentom z przewlekłą białaczką limfocytową z liczbą limfocytów powyżej 25 × 10⁹/l zaleca się podanie prednizolu/prednizolonu w dawce 100 mg dożylnie tuż przed infuzją rytyksymabu w celu zmniejszenia częstości i nasilenia ostrych reakcji infuzyjnych i/lub zespołu uwalniania cytokin.

Reumatoidalne zapalenie stawów,gruźlica z poliangiitytem (GPA) i poliangiityt mikroskopowy (MPA), trądzik zwykły

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, GPA, MPA lub trądzikiem zwykłym premedykacja w postaci dożylnej dawki metylprednizolonu 100 mg powinna być zakończona 30 minut przed infuzją leku Rixaton 10 mg/ml w celu zmniejszenia częstości występowania i nasilenia działań niepożądanych związanych z infuzją.

Dorosłym pacjentom z GPA lub MPA zaleca się podanie dożylne metylprednizolonu w dawce 1000 mg/dobę przez 1–3 dni przed pierwszą infuzją leku Rixaton 10 mg/ml (ostatnią dawkę metylprednizolonu można podać tego samego dnia, co pierwszą dawkę leku Rixaton 10 mg/ml). Następnie pacjenci powinni przyjmować doustnie prednizolon w dawce 1 mg/kg/dobę (nie więcej niż 80 mg/dobę), dawkę należy zmniejszać tak szybko, jak to możliwe, biorąc pod uwagę potrzeby kliniczne, w trakcie i po 4-tygodniowym cyklu indukcyjnym leku Rixaton 10 mg/ml.

W razie potrzeby dorosłym pacjentom i dzieciom z GPA/MPA lub trądzikiem zwykłym zaleca się stosowanie zapobiegania zapaleniu płuc wywołanemu przez Pneumocystis jirovecii w trakcie lub po terapii rytyksymabem zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi praktyki klinicznej.

Dzieciom z GPA lub MPA zaleca się podanie dożylne metylprednizolonu w dawce 30 mg/kg/dobę (nie więcej niż 1 g/dobę) w celu zapobiegania nasilonym objawom zapalenia naczyń przed pierwszą infuzją rytyksymabu. Przed pierwszą infuzją rytyksymabu można podać do 3 dodatkowych dawek dożylnych metylprednizolonu w dawce 30 mg/kg.

Po zakończeniu podania dożylnej dawki metylprednizolonu pacjenci powinni przyjmować doustnie prednizolon w dawce 1 mg/kg/dobę (nie więcej niż 60 mg/dobę), dawkę należy zmniejszać tak szybko, jak to możliwe, biorąc pod uwagę potrzeby kliniczne.

Dawkowanie

Należy sprawdzić etykiety na opakowaniu leku, aby upewnić się, że pacjent otrzymuje dokładnie przepisaną dawkę leku.

Korekta dawki w trakcie terapii

Nie zaleca się zmniejszania dawki leku Rixaton 10 mg/ml. Jeśli lek Rixaton 10 mg/ml stosuje się w połączeniu z chemioterapią, należy kierować się standardowymi wytycznymi dotyczącymi zmniejszania dawek leków stosowanych w chemioterapii.

Chłoniak nieziarniczy

Chłoniak folikularny

Terapia skojarzona

Zalecana dawka leku Rixaton 10 mg/ml w połączeniu z chemioterapią w leczeniu indukcyjnym pacjentów wcześniej nieleczonych lub pacjentów z nawracającymi/opornymi chłoniakami folikularnymi wynosi 375 mg/m² powierzchni ciała na cykl, przy całkowitym czasie leczenia do 8 cykli.

Lek Rixaton 10 mg/ml należy podawać w 1. dniu każdego cyklu chemioterapii po włączeniu dożylnej dawki glikokortykosteroidowego składnika chemioterapii, jeśli jest on przewidziany w schemacie leczenia.

Terapia wspomagająca

Wcześniej nieleczony chłoniak folikularny

Pacjentom wcześniej nieleczonym, u których uzyskano odpowiedź na terapię indukcyjną, lek Rixaton 10 mg/ml podaje się w dawce 375 mg/m² powierzchni ciała raz na 2 miesiące (2 miesiące po ostatniej dawce terapii indukcyjnej) do czasu postępu choroby lub przez maksymalny okres 2 lat (łącznie 12 infuzji).

Nawracający/oporny chłoniak folikularny

Pacjentom z nawracającą/oporną chorobą, u których uzyskano odpowiedź na terapię indukcyjną, Rixaton 10 mg/ml podaje się w dawce 375 mg/m² powierzchni ciała raz na 3 miesiące (3 miesiące po ostatniej dawce terapii indukcyjnej) do czasu postępu choroby lub przez maksymalny okres 2 lat (łącznie 8 infuzji).

Monoterapia

Nawracający/oporny chłoniak folikularny

Zalecana dawka leku Rixaton 10 mg/ml stosowanego jako monoterapia w leczeniu indukcyjnym dorosłych pacjentów z chłoniakami folikularnymi stadium III–IV, którzy są oporni na chemioterapię lub przebywają w stadium drugiego lub kolejnego nawrotu po chemioterapii, wynosi 375 mg/m² powierzchni ciała i podaje się ją w formie dożylnej infuzji raz w tygodniu przez 4 tygodnie.

Zalecaną dawką przy ponownym leczeniu lekiem Rixaton 10 mg/ml stosowanym jako monoterapia u pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na poprzednią monoterapię rytyksymabem z powodu nawracającego/opornego chłoniaka folikularnego, jest 375 mg/m² powierzchni ciała, podawana w formie dożylnej infuzji raz w tygodniu przez 4 tygodnie (patrz punkt „Właściwości farmakologiczne”).

U dorosłych z rozsianym dużokomórkowym chłoniakiem nieziarniczym

Rixaton 10 mg/ml należy stosować w połączeniu z chemioterapią według schematu CHOP. Zalecana dawka wynosi 375 mg/m² powierzchni ciała i podaje się ją w 1. dniu każdego z 8 cykli chemioterapii po włączeniu dożylnej dawki glikokortykosteroidowego składnika schematu CHOP. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania rytyksymabu w połączeniu z innymi lekami stosowanymi w chemioterapii w leczeniu rozsianych dużokomórkowych chłoniaków nieziarniczych nie zostały ustalone.

Przewlekła białaczka limfocytowa

Zalecaną dawką leku Rixaton 10 mg/ml w połączeniu z chemioterapią u pacjentów wcześniej nieleczonych i pacjentów z nawracającą/oporną przewlekłą białaczką limfocytową jest 375 mg/m² powierzchni ciała, podawana w 0. dniu pierwszego cyklu, a następnie dawkę 500 mg/m² powierzchni ciała podaje się w 1. dniu każdego kolejnego cyklu przez 6 cykli. Chemioterapię należy przeprowadzać po infuzji leku Rixaton 10 mg/ml.

Reumatoidalne zapalenie stawów

Pacjentom otrzymującym infuzje leku Rixaton 10 mg/ml należy wydawać ulotkę dla pacjentów podczas każdej infuzji.

Cykl leczenia lekiem Rixaton 10 mg/ml składa się z dwóch dożylnych podań leku po 1000 mg, podawanych w odstępie 2 tygodni.

Potrzebę kolejnych cykli należy ustalać po 24 tygodniach od poprzedniego cyklu. W tym czasie powtórnego leczenia należy dokonać, jeśli nadal występują oznaki resztkowej aktywności choroby; w przeciwnym razie powtórne leczenie należy odłożyć do ponownego pojawienia się aktywności choroby.

Dostępne dane wskazują, że odpowiedź kliniczna jest zwykle osiągana w ciągu 16–24 tygodni od rozpoczęcia pierwotnego cyklu leczenia. Pytanie dotyczące kontynuacji terapii należy ponownie rozważyć w odniesieniu do pacjentów, u których w tym okresie nie ma wyraźnych dowodów korzyści terapeutycznej.

Gruźlica z poliangiitytem i poliangiityt mikroskopowy

Przed każdą infuzją pacjentom przyjmującym rytyksymab należy wydawać ulotkę dla pacjentów.

Indukcja remisji u dorosłych

Zalecaną dawką leku Rixaton 10 mg/ml u dorosłych pacjentów w indukcji remisji GPA lub MPA jest 375 mg/m² powierzchni ciała, podawana w formie dożylnej infuzji raz w tygodniu przez 4 tygodnie (łącznie 4 infuzje).

Terapia wspomagająca u dorosłych

Po indukcji remisji rytyksymabem terapię wspomagającą u dorosłych pacjentów z GPA lub MPA należy rozpocząć w ciągu 16 tygodni od ostatniej infuzji rytyksymabu.

Po indukcji remisji inną standardową terapią immunosupresyjną terapię wspomagającą rytyksymabem należy rozpocząć w ciągu 4 tygodni od remisji choroby.

Rytyksymab należy stosować w formie dwóch dożylnych infuzji po 500 mg z 2-tygodniowym odstępem, a następnie przeprowadzać dożylne podawanie po 500 mg co 6 miesięcy. Pacjenci powinni otrzymywać rytyksymab przez co najmniej 24 miesiące po osiągnięciu remisji (brak objawów klinicznych i objawów choroby). Lekarze powinni rozważyć dłuższy okres terapii wspomagającej rytyksymabem (do 5 lat) u pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu choroby.

Trądzik zwykły

Przed każdą infuzją pacjentom przyjmującym rytyksymab należy wydawać ulotkę dla pacjentów.

Zalecaną dawką rytyksymabu w leczeniu trądziku zwykłego jest 1000 mg, podawana w formie dożylnej infuzji, a następnie druga dawka 1000 mg podawana dożylnie po 2 tygodniach, w połączeniu z cyklem glikokortykosteroidów z stopniowym zmniejszaniem dawki.

Terapia wspomagająca

Wspomagającą infuzję dożyciową po 500 mg należy przeprowadzić w miesiącu 12 i 18, a następnie, jeśli to konieczne, regularnie co 6 miesięcy na podstawie oceny klinicznej.

Leczenie nawrotu

W przypadku nawrotu pacjenci mogą otrzymać 1000 mg dożylne. Osoba medyczna powinna również rozważyć możliwość przywrócenia lub zwiększenia dawki glikokortykosteroidów na podstawie oceny klinicznej.

Kolejne infuzje można przeprowadzać nie wcześniej niż po 16 tygodniach od poprzedniej infuzji.

Dawkowanie w szczególnych przypadkach

Dzieci

Chłoniak nieziarniczy

Dzieciom w wieku od ≥ 6 miesięcy do < 18 lat z wcześniej nieleczonym zaawansowanym chłoniakiem CD20-dodatnim dużokomórkowym typu B (DBCL/LB/VGL/BPL) rytyksymab należy stosować w połączeniu z systemową chemioterapią zgodnie z protokołem leczenia chłoniaka typu B (patrz tabele 3 i 4). Zalecana dawka rytyksymabu wynosi 375 mg/m² powierzchni ciała i podaje się ją w formie dożylnej infuzji. Korekty dawki rytyksymabu, poza dostosowaniem do powierzchni ciała, nie wymaga się.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania rytyksymabu u dzieci w wieku od ≥ 6 miesięcy do < 18 lat w innych wskazaniach niż wcześniej nieleczony chłoniak CD20-dodatni DBCL/LB/VGL/BPL nie zostały ustalone. Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące pacjentów w wieku do 3 lat.

Rytyksymabu nie należy stosować dzieciom w wieku od urodzenia do < 6 miesięcy z CD20-dodatnim rozsianym dużokomórkowym chłoniakiem B.

Tabela 3. Dawkowanie rytyksymabu u dzieci z chłoniakiem nieziarniczym

Tabela 4. Plan leczenia dzieci z chłoniakiem nieziarniczym: towarzysząca chemioterapia rytyksymabem

Gruzelitaz z poliangiitem (GPA) i mikroskopowy poliangiit (MPA)

Indukcja remisji

Zalecana dawka rytyksymabu do indukcji remisji u dzieci z ciężkim aktywnym GPA lub MPA wynosi 375 mg/m2 powierzchni ciała i podaje się ją w formie dożylnej infuzji raz w tygodniu przez 4 tygodnie.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania rytyksymabu u dzieci w wieku od ≥ 2 do < 18 lat w przypadku innych wskazań niż ciężki aktywny GPA lub MPA nie zostały ustalone.

Rytyksymabu nie należy stosować dzieciom w wieku do 2 lat z ciężkim aktywnym GPA lub MPA z powodu możliwego nieadekwatnego odpowiedzi immunologicznej na szczepienia przeciwko chorobom dziecięcym (takim jak odrza, świnka, różyczka i polio).

Pacjenci w podeszłym wieku (> 65 lat)

U pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagana korekta dawki.

Sposób podania

Wszystkie wskazania

Rixaton 10 mg/ml przeznaczony jest do dożylnej aplikacji.

Rixaton 10 mg/ml podaje się dożylnie w formie infuzji (wolno) przez oddzielny kaniul.

Nie wolno podawać leku dożylnie strumieniowo ani bolusowo.

Pacjenci powinni być dokładnie monitorowani pod kątem wystąpienia zespołu uwalniania cytokin (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”). Pacjentów, u których rozwijają się objawy ciężkich reakcji, w szczególności nasilone duszności, skurcze oskrzeli lub hipoksję, należy natychmiast przerwać infuzję. Po wystąpieniu takich reakcji pacjentów z chłoniakami nie-Hodgkina należy przebadać pod kątem objawów zespołu lizy guza, w tym przeprowadzić odpowiednie badania laboratoryjne oraz rentgenografię klatki piersiowej w celu wykrycia infiltratów w płucach. Infuzji nie należy wznowić, dopóki całkowicie nie ustąpią wszystkie objawy i normalizują się wyniki badań laboratoryjnych oraz dane z rentgenografii klatki piersiowej. Następnie infuzję można wznowić z prędkością nie przekraczającą połowy początkowej prędkości. Jeśli te same ciężkie działania niepożądane powtarzają się po raz drugi, należy poważnie rozważyć decyzję o przerwaniu leczenia w danym przypadku.

Reakcje łagodne lub umiarkowane związane z infuzją (patrz sekcja „Działania niepożądane”) zazwyczaj ustępują po zmniejszeniu prędkości infuzji. Prędkość infuzji można zwiększyć po złagodzeniu objawów.

Chłoniak nie-Hodgkina u dorosłych, przewlekła białaczka limfocytowa, reumatoidalne zapalenie stawów, gruzelitaz z poliangiitem i mikroskopowy poliangiit

Pierwsza infuzja

Zalecana początkowa prędkość infuzji wynosi 50 mg/godz.; po 30 minutach można ją zwiększać o 50 mg/godz. co 30 minut, aż do osiągnięcia maksymalnej prędkości 400 mg/godz.

Kolejne infuzje

Podawanie kolejnych dawek leku Rixaton 10 mg/ml można rozpocząć z prędkością 100 mg/godz., którą co 30 minut zwiększa się o 100 mg/godz. do osiągnięcia maksymalnej prędkości 400 mg/godz.

Chłoniak nie-Hodgkina u dzieci

Pierwsza infuzja

Zalecana początkowa prędkość infuzji wynosi 0,5 mg/kg/godz. (maksymalnie 50 mg/godz.); co 30 minut można ją zwiększać o 0,5 mg/kg/godz. w przypadku braku nadwrażliwości lub reakcji infuzyjnych, aż do osiągnięcia maksymalnej prędkości 400 mg/godz.

Kolejne infuzje

Kolejne infuzje rytyksymabu można rozpocząć z prędkością 1 mg/kg/godz. (maksymalnie 50 mg/godz.) i co 30 minut zwiększać ją o 1 mg/kg/godz. do osiągnięcia maksymalnej prędkości 400 mg/godz.

Chłoniak nie-Hodgkina (CNH) i przewlekła białaczka limfocytowa (PBL) u dorosłych pacjentów

Jeśli u pacjentów nie wystąpiły działania niepożądane stopnia 3 lub 4 związane z infuzją w cyklu 1, 90-minutową infuzję można podawać w cyklu 2 w połączeniu z chemioterapią zawierającą glikokortykosteroidy. Rozpoczyna się od prędkości podania 20% całkowitej dawki w pierwszych 30 minutach, a pozostałe 80% dawki podaje się w kolejnych 60 minutach. Jeśli 90-minutowa infuzja w cyklu 2 jest dobrze tolerowana, tę samą prędkość można stosować przy podawaniu pozostałych dawek w schemacie leczenia (w cyklu 6 lub 8).

Pacjentom z klinicznie istotnymi chorobami układu sercowo-naczyniowego, w tym zaburzeniami rytmu, lub z wcześniejszymi ciężkimi reakcjami infuzyjnymi na jakąkolwiek poprzednią terapię biologiczną lub rytyksymab, nie należy podawać infuzji z większą prędkością.

Reumatoidalne zapalenie stawów

Alternatywny schemat dalszego stosowania z większą prędkością infuzji

Jeśli u pacjenta nie wystąpiły ciężkie reakcje infuzyjne po pierwszej lub kolejnej infuzji leku Rixaton 10 mg/ml w dawce 1000 mg podanej według standardowego schematu, drugą i kolejne infuzje leku można podawać z większą prędkością, przy zachowaniu tej samej stężenia, co w poprzednich infuzjach (4 mg/ml w objętości 250 ml). Lek podaje się z prędkością 250 mg/godz. przez pierwsze 30 minut i z prędkością 600 mg/godz. w kolejnych 90 minutach. Jeśli pacjent dobrze toleruje większą prędkość infuzji, dalej lek można podawać według tego schematu.

Pacjentom z klinicznie istotnymi chorobami układu sercowo-naczyniowego, w tym zaburzeniami rytmu, lub tym, u których wystąpiły ciężkie reakcje infuzyjne po wcześniejszym stosowaniu jakiegokolwiek leku biologicznego lub rytyksymabu, nie należy zwiększać prędkości infuzji.

Zasady przygotowania i przechowywania roztworu

Rixaton 10 mg/ml jest dostarczany w sterylnych, bez konserwantów, apirogenicznych fiolkach jednorazowych. Do przygotowania roztworu leku Rixaton 10 mg/ml należy użyć sterylną igłę i strzykawkę.

Podczas przygotowania roztworu do infuzji należy zachować aseptykę. Przygotowanie powinno być wykonywane:

• przez wykwalifikowany personel w warunkach aseptycznych zgodnie z przyjętymi standardami, z uwzględnieniem aseptycznego przygotowania roztworów do wstrzykiwania dożylnego;
• w szafce laminarnej lub w boksie biologicznym z zastosowaniem standardowych środków ostrożności przy bezpiecznym obchodzeniu się z lekami do podania dożylnego.

W warunkach aseptycznych pobiera się wymaganą ilość leku Rixaton 10 mg/ml i rozcieńcza do obliczonej stężenia rytyksymabu (1–4 mg/ml) w fiolce (worku) do infuzji z jałowym, apirogenicznym 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy. Aby wymieszać roztwór, należy ostrożnie przewracać fiolkę (worek), aby uniknąć powstawania piany. Należy zapewnić sterylność przygotowanego roztworu. Ponieważ lek nie zawiera żadnych środków bakteriobójczych ani bakteriostatycznych, należy przestrzegać zasad aseptyki. Przed podaniem lek należy najpierw sprawdzić pod kątem obecności zanieczyszczeń lub zmiany zabarwienia.

Każdy niewykorzystany lek lub odpady należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Dzieci

Ten lek stosuje się w leczeniu dzieci (w wieku od ≥ 6 miesięcy do < 18 lat) z nieleczonym wcześniej CD20-dodatnim rozsianym dużym chłoniakiem komórek B (DLBCL), chłoniakiem Burkitta (CB)/białaczką Burkitta (dojrzała białaczka limfocytowa B) (BLL) lub chłoniakiem podobnym do Burkitta (CBP) w połączeniu z chemioterapią oraz do indukcji remisji u dzieci (w wieku od ≥ 2 do < 18 lat) z ciężkim aktywnym GPA i MPA w połączeniu z glikokortykosteroidami.

Przedawkowanie

Doświadczenie z zastosowaniem rytyksymabu w dawkach wyższych niż zatwierdzone do podania dożylnego w badaniach klinicznych jest ograniczone. Obecnie najwyższą zbadaną dawką dożylną rytyksymabu u człowieka była dawka 5000 mg (2250 mg/m2). Dawkę tę zastosowano w badaniu klinicznym z zwiększaniem dawki u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową. Nie wykryto dodatkowych zagrożeń dla bezpieczeństwa pacjentów.

W przypadku przedawkowania należy natychmiast przerwać infuzję i dokładnie monitorować stan pacjenta.

W trakcie obserwacji po rejestracji zgłoszono pięć przypadków przedawkowania rytyksymabu. W trzech przypadkach nie zgłoszono działań niepożądanych. W dwóch innych przypadkach zgłoszono objawy grypopodobne po podaniu rytyksymabu w dawce 1,8 g oraz niewydolność oddechową z końcowym skutkiem śmiertelnym po podaniu rytyksymabu w dawce 2 g.

Reakcje niepożądane

Chłoniaki nieziatczkowe i przewlekła białaczka limfocytowa u dorosłych

Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania rytyksymabu w chłoniakach nieziatczkowych i przewlekłej białaczce limfocytowej ustalono na podstawie danych z badań klinicznych oraz danych z okresu po rejestracji. Pacjenci otrzymywali rytyksymab albo jako monoterapię (w celu leczenia indukcyjnego lub leczenia podtrzymującego po leczeniu indukcyjnym), albo w połączeniu z chemioterapią.

Najczęstsze reakcje niepożądane u pacjentów otrzymujących rytyksymab były związane z reakcją infuzyjną i rozwijały się w większości przypadków podczas pierwszej infuzji. Częstość występowania reakcji niepożądanych związanych z infuzją istotnie zmniejsza się podczas kolejnych infuzji i wynosi mniej niż 1% po podaniu ósmej dawki rytyksymabu.

W trakcie badań klinicznych infekcje (głównie bakteryjne i wirusowe) obserwowano u około 30–55% pacjentów z chłoniakiem nieziatczkowym oraz u 30–50% pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową.

Najczęstsze poważne reakcje niepożądane to reakcje związane z infuzją (w tym zespół uwalniania cytokin, zespół lizy guza); infekcje; zaburzenia układu sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Inne poważne reakcje niepożądane obejmowały reaktywację wirusa zapalenia wątroby typu B oraz postępującą wielofokalną leukoenkefalopatię (PML) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Poniżej przedstawiono reakcje niepożądane obserwowane podczas monoterapii rytyksymabem lub w leczeniu skojarzonym z chemioterapią. Do opisu częstości reakcji niepożądanych stosuje się następujące kategorie: bardzo częste (≥ 1/10), częste (≥ 1/100 i < 1/10), rzadkie (≥ 1/1000 i < 1/100), pojedyncze (≥ 1/10000 i < 1/1000), rzadkie (< 1/10 000), częstość nieznana (nie można obliczyć na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie według częstości reakcje niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszania się nasilenia. Reakcje niepożądane zidentyfikowane wyłącznie w okresie po rejestracji, których częstość nie może być obliczona, są wymienione w kategorii „częstość nieznana”.

Infekcje i inwazje: bardzo częste – infekcje bakteryjne, infekcje wirusowe, zapalenie oskrzeli*; czeście – sepsa, zapalenie płuc*, infekcja gorączkowa*, opryszcz pospolity*, infekcje dróg oddechowych*, infekcje grzybicze, infekcje nieznanej etiologii, ostre zapalenie oskrzeli*, zapalenie zatok*, wirus zapalenia wątroby typu B1; pojedyncze – poważne infekcje wirusowe2, pneumocystowa zapalenie płuc spowodowane przez Pneumocystis jirovecii; rzadkie – postępująca wielofokalna leukoenkefalopatia; częstość nieznana – enterowirusowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu2,3.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i limfatycznego: bardzo częste – neutropenia, leukopenia, neutropenia gorączkowa*, trombocytopenia*; czeście – anemia, pancytopenia*, granulocytopenia*; rzadkie – zaburzenia krzepnięcia krwi, anemia aplastyczna, anemia hemolityczna, limfadenopatia; rzadkie – przejściowe podwyższenie stężenia IgM w surowicy krwi4; częstość nieznana – późna neutropenia4.

Zaburzenia układu odpornościowego: bardzo częste – reakcje infuzyjne5, obrzęk naczynioruchowy; czeście – podwyższona wrażliwość; pojedyncze – anafilaksja; rzadkie – zespół lizy guza, zespół uwalniania cytokin5, reakcja typu choroby surowiczej; częstość nieznana – ostra odwracalna trombocytopenia związana z infuzją5.

Zaburzenia przemiany materii i zaburzenia metaboliczne: czeście – hiperglikemia, spadek masy ciała, obrzęki obwodowe, obrzęki twarzy, podwyższenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej, hipokalcemia.

Zaburzenia psychiczne: rzadkie – depresja, pobudzenie.

Zaburzenia układu nerwowego: czeście – parestezje, hipestezje, niepokój, bezsenność, rozszerzenie naczyń, zawroty głowy, niespokojność; rzadkie – zaburzenia smaku; rzadkie – neuropatia obwodowa, porażenie nerwu twarzowego6; częstość nieznana – neuropatia czaszkowa, utrata innej czucia6.

Zaburzenia narządu wzroku: czeście – zaburzenia łzawienia, zapalenie spojówek; rzadkie – ciężka utrata wzroku6.

Zaburzenia narządu słuchu i aparatu przedsionkowego: czeście – szumy w uszach, ból uszu; częstość nieznana – utrata słuchu6.

Zaburzenia serca: czeście – zawał mięśnia sercowego5 i 7*, arytmia*, migotanie przedsionków*, tachykardia*, zaburzenia serca*; rzadkie – niewydolność lewej komory*, tachykardia nadkomorowa*, tachykardia komorowa*, dławica piersiowa*, niedokrwienie mięśnia sercowego*, bradykardia; pojedyncze – ciężkie choroby serca5 i 7; rzadkie – niewydolność serca5 i 7.

Zaburzenia układu naczyniowego: czeście – nadciśnienie tętnicze, hipotensja ortostatyczna, hipotensja tętnicza; rzadkie – zapalenie naczyń (głównie skórne), zapalenie naczyń typu leukocyto-klastycznego.

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy opłucnowej: czeście – skurcz oskrzeli5, choroby układu oddechowego, ból w klatce piersiowej, duszność, nasilenie kaszlu, katar; rzadkie – astma, obturacyjny zapalenie oskrzelików, uszkodzenia płuc, hipoksja; pojedyncze – choroba śródmiąższowa płuc8; rzadkie – niewydolność oddechowa5; częstość nieznana – infiltrowanie płuc.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: bardzo częste – nudności; czeście – wymioty, biegunka, ból brzucha, dysfagia, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zaparcia, dyspepsja, anoreksja, podrażnienie gardła; rzadkie – wzdęcia brzucha; rzadkie – perforacja przewodu pokarmowego8.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: bardzo częste – świąd, wysypka, łysienie*; czeście – pokrzywka, potliwość, nocne poty, zaburzenia skóry*; rzadkie – ciężkie reakcje pęcherzykowe skóry, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz (zespol Laëlla)8.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: czeście – hipertonia mięśniowa, mialgia, bóle stawów, ból pleców, ból szyi, bóle.

Zaburzenia nerek i układu moczowego: rzadkie – niewydolność nerek5.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: bardzo częste – gorączka, dreszcze, osłabienie, ból głowy; czeście – ból guza, przypływy, niedowaga, objawy przeziębienia, osłabienie*, drżenie*, niewydolność wieloorganiczna5*; pojedyncze – ból w miejscu infuzji.

Badania: bardzo częste – obniżenie stężenia IgG.

Wskaźnik częstości występowania każdej reakcji niepożądanej obliczano na podstawie reakcji wszystkich stopni nasilenia (od lekkich do ciężkich), z wyjątkiem reakcji niepożądanych oznaczonych „*”, dla których wskaźnik częstości obliczano wyłącznie na podstawie ciężkich reakcji (≥ 3 stopnia nasilenia według ogólnych kryteriów toksyczności Narodowego Instytutu Raka (NCI)).

1 W tym reaktywacja i infekcje pierwotne; częstość przy stosowaniu schematu R-FC (rytyksymab-fludarybina i cyklofosfamid) u nawracającej/odpornych na leczenie przewlekłej białaczki limfocytowej.

2 Zobacz również sekcję „Infekcje” poniżej.

3 Obserwowano w okresie po rejestracji.

4 Zobacz również sekcję „Reakcje niepożądane ze strony krwi” poniżej.

5 Zobacz również sekcję „Reakcje infuzyjne” poniżej. Rzadko zgłaszano przypadki śmiertelne.

6 Objawy i objawy neuropatii czaszkowej. Obserwowano w różnym czasie w okresie do kilku miesięcy po zakończeniu leczenia rytyksymabem.

7 Obserwowano głównie u pacjentów z wcześniejszymi chorobami serca i/lub kardiotoksyczną chemioterapią oraz głównie związane z reakcjami infuzyjnymi.

8 W tym przypadki śmiertelne.

W trakcie badań klinicznych zgłaszano następujące niepożądane zdarzenia (przy czym ich częstość była taka sama lub niższa w grupie leczonej rytyksymabem w porównaniu z grupami kontrolnymi): toksyczne działanie na krew, neutropenia infekcyjna, infekcja dróg moczowych, zaburzenia czucia, hipertermia.

W trakcie badań klinicznych u ponad 50% pacjentów zarejestrowano objawy i objawy wskazujące na reakcje infuzyjne, które obserwowano głównie podczas pierwszej infuzji i zazwyczaj w ciągu pierwszych 1–2 godzin. Te objawy najczęściej obejmowały gorączkę, dreszcze i drżenie. Inne objawy obejmowały przypływy, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, wymioty, nudności, pokrzywkę/wysypkę, zmęczenie, ból głowy, podrażnienie błony śluzowej gardła, katar, świąd, ból, tachykardię, nadciśnienie tętnicze, hipotensję tętniczą, duszność, dyspepsję, osłabienie i objawy zespołu lizy guza. Ciężkie reakcje infuzyjne (takie jak skurcz oskrzeli, hipotensja tętnicza) obserwowano u około 12% pacjentów.

W niektórych przypadkach zgłaszano dodatkowe reakcje, takie jak zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, obrzęk płuc i ostra odwracalna trombocytopenia. Nasilenie istniejących chorób serca, takich jak dławica piersiowa lub przewlekła niewydolność serca, lub ciężkie objawy ze strony serca (niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków), obrzęk płuc, niewydolność wieloorganiczna, zespół lizy guza, zespół uwalniania cytokin, niewydolność nerek i niewydolność oddechowa obserwowano z niższą lub nieznaną częstością. Częstość występowania objawów infuzyjnych istotnie zmniejszała się podczas kolejnych infuzji i wynosiła < 1% pacjentów podczas ósmego cyklu leczenia, w skład którego wchodziło leczenie rytyksymabem.

Opis poszczególnych reakcji niepożądanych

Infekcje

Rytyksymab indukuje wyczerpanie limfocytów B u około 70–80% pacjentów, ale tylko u mniejszej części pacjentów stosowanie leku wiązało się ze spadkiem stężenia immunoglobulin w surowicy krwi.

O zgłoszeniach lokalizowanych infekcji grzybiczych, a także o przypadkach opryszczu pospolitego zgłaszano z wyższą częstością w grupach pacjentów, którzy w trakcie randomizowanych badań otrzymywali rytyksymab. Ciężkie infekcje rozwijały się u około 4% pacjentów, którzy otrzymywali rytyksymab jako monoterapię. Wyższa częstość infekcji ogólnie, w tym infekcji 3-go lub 4-go stopnia, obserwowano w trakcie leczenia podtrzymującego rytyksymabem w okresie do 2 lat w porównaniu z częstością w grupie obserwacyjnej. Nie zaobserwowano kumulatywnej toksyczności w odniesieniu do infekcji zarejestrowanych w ciągu dwuletniego okresu leczenia. Ponadto w trakcie leczenia rytyksymabem zgłaszano inne poważne infekcje wirusowe, zarówno nowe, jak i reaktywowane lub nasilone, w niektórych przypadkach zakończone śmiercią. Większość pacjentów otrzymywała rytyksymab w połączeniu z chemioterapią lub w ramach programu transplantacji komórek macierzystych. Przykładami takich poważnych infekcji wirusowych są infekcje spowodowane wirusami z rodziny Herpes (wirus cytomegalii, wirus ospy wietrznej i wirus Herpes simplex), wirus Johna Cunninghama (JC) (postępująca wielofokalna leukoenkefalopatia (PML)) i wirus zapalenia wątroby typu C. Przypadki PML zakończone śmiercią, które pojawiały się po postępie choroby i ponownym leczeniu, obserwowano również w trakcie badań klinicznych. Napływają doniesienia o przypadkach reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B, z których większość obserwowano u pacjentów otrzymujących rytyksymab w połączeniu z cytotoksyczną chemioterapią. U pacjentów z nawracającą/odporną przewlekłą białaczką limfocytową częstość wirusowego zapalenia wątroby typu B stopni 3/4 (reaktywacja i infekcja pierwotna) wynosiła 2% przy leczeniu według schematu R-FC (rytyksymab, fludarybina, cyklofosfamid) w porównaniu z 0% przy leczeniu według schematu FC (fludarybina, cyklofosfamid). Postęp zapalenia Kaposiego obserwowano u pacjentów z istniejącym zapaleniem Kaposiego, którzy otrzymywali rytyksymab. Te przypadki obserwowano przy stosowaniu leku wskazań niezarejestrowanych, a większość pacjentów była HIV-pozatywna.

Reakcje niepożądane ze strony krwi

W badaniach klinicznych monoterapii rytyksymabem, który był podawany przez 4 tygodnie, odchylenia w badaniu krwi obserwowano u mniejszej liczby pacjentów i zazwyczaj były one łagodne i miały charakter odwracalny. Ciężka (stopień 3/4) neutropenia występowała u 4,2% pacjentów, anemia – u 1,1%, a trombocytopenia – u 1,7% pacjentów. W trakcie leczenia podtrzymującego rytyksymabem w okresie leczenia trwającym do 2 lat o leukopenii (5% vs 2%, stopień 3/4) i neutropenii (10% vs 4%, stopień 3/4) zgłaszano częściej niż w grupie obserwacyjnej. Częstość występowania trombocytopenii była niska (< 1%, stopień 3/4) i nie różniła się między grupami leczenia. W trakcie cyklu leczenia w badaniach z zastosowaniem rytyksymabu w połączeniu z chemioterapią leukopenia stopnia 3/4 (rytyksymab (R)-CHOP 88% vs CHOP 79%; R-FC 23% vs FC 12%), neutropenia (R-cyklofosfamid, winchrystyna, prednizolon (CVP) 24% vs CVP 14%; R-CHOP 97% vs CHOP 88%; R-FC 30% vs FC 19% u wcześniej nieleczonej przewlekłej białaczki limfocytowej), pancytopenia (R-FC 3% vs FC 1% u wcześniej nieleczonej przewlekłej białaczki limfocytowej) zazwyczaj obserwowano z wyższą częstością niż przy stosowaniu samej chemioterapii. Jednak wyższa częstość neutropenii u pacjentów, którzy otrzymywali leczenie rytyksymabem z chemioterapią, nie była związana z wyższą częstością występowania infekcji i inwazji w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali tylko chemioterapię. W badaniach z udziałem wcześniej nieleczonej populacji pacjentów z CLL i pacjentów z nawracającą/refrakteryjną CLL stwierdzono, że u 25% pacjentów, którzy otrzymywali schemat leczenia R-FC, neutropenia była długotrwała (tj. liczba neutrofili pozostała poniżej 1 × 109/l w okresie od 24. do 42. dnia po podaniu ostatniej dawki) lub rozwijała się późno (tj. liczba neutrofili poniżej 1 × 109/l po 42. dniu po podaniu ostatniej dawki u pacjentów bez długotrwałej neutropenii w wywiadzie lub u których liczba neutrofili odzyskała się do 42. dnia) po leczeniu rytyksymabem w połączeniu ze schematem FC. Nie ma doniesień o różnicach w częstości występowania anemii. Zgłaszano pojedyncze przypadki późnej neutropenii, która rozwijała się ponad cztery tygodnie po ostatniej infuzji rytyksymabu. W badaniu leku jako leczenia pierwszej linii u pacjentów z CLL w stadium C wg skali Binet obserwowano wyższą częstość reakcji niepożądanych w grupie leczonej według schematu R-FC niż w grupie leczonej według schematu FC (R-FC 83% vs FC 71%). W badaniu u pacjentów z nawracającą/refrakteryjną CLL trombocytopenia stopnia 3/4 obserwowano u 11% pacjentów w grupie leczonej według schematu R-FC w porównaniu z 9% pacjentów w grupie FC.

W badaniach rytyksymabu z udziałem pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma obserwowano przejściowe podwyższenie stężenia IgM w surowicy krwi po rozpoczęciu leczenia, co może wiązać się z podwyższeniem lepkości krwi i towarzyszącymi objawami. Przejściowo podwyższone stężenie IgM zazwyczaj wracało do co najmniej początkowego poziomu w ciągu 4 miesięcy.

Reakcje niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego

W trakcie badań klinicznych monoterapii rytyksymabem o reakcjach ze strony układu sercowo-naczyniowego zgłaszano u 18,8% pacjentów, przy czym najczęściej zgłaszano objawy hipotensji tętniczej i nadciśnienia tętniczego. Podczas infuzji zgłaszano przypadki arytmii stopnia 3 lub 4 (w tym tachykardię komorową i nadkomorową) i dławicę piersiową. W trakcie leczenia podtrzymującego częstość zaburzeń serca stopnia 3/4 była porównywalna u pacjentów otrzymujących rytyksymab i w grupie obserwacyjnej. O zaburzeniach serca zgłaszano jako o poważnych niepożądanych zdarzeniach (w tym migotanie przedsionków, zawał mięśnia sercowego, niewydolność lewej komory, niedokrwienie mięśnia sercowego) u 3% pacjentów, którzy otrzymywali rytyksymab, w porównaniu z < 1% w grupie obserwacyjnej. W badaniach stosowania rytyksymabu w połączeniu z chemioterapią częstość arytmii serca stopnia 3 i 4, głównie arytmii nadkomorowej, takich jak tachykardia i migotanie/trzepotanie przedsionków, była wyższa w grupie leczonej według schematu R-CHOP (14 pacjentów, 6,9%) w porównaniu z grupą leczoną według schematu CHOP (3 pacjenci, 1,5%). Wszystkie arytmie rozwijały się podczas infuzji rytyksymabu lub były związane z stanami wywołującymi, takimi jak gorączka, infekcja, ostry zawał mięśnia sercowego lub istniejące choroby układu oddechowego i sercowo-naczyniowego. Nie zaobserwowano różnic między grupami leczenia według schematów R-CHOP i CHOP pod względem częstości zaburzeń serca stopnia 3 i 4, w tym niewydolności serca, chorób mięśnia sercowego i objawów choroby niedokrwiennej serca. W przypadku CLL ogólna częstość zaburzeń serca stopnia 3 lub 4 była niska zarówno w badaniu leku jako leczenia pierwszej linii (4% R-FC, 3% FC), jak i w badaniu u pacjentów z nawracającą/refrakteryjną chorobą (4% R-FC, 4% FC).

Zaburzenia układu oddechowego

Zgłaszano przypadki choroby śródmiąższowej płuc, niektóre zakończone śmiercią.

Zaburzenia neurologiczne

W trakcie leczenia (początkowa faza leczenia w ramach terapii według schematu R-CHOP nie więcej niż 8 cykli) u czterech pacjentów (2%), którzy otrzymywali terapię według schematu R-CHOP i mieli czynniki ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego, w trakcie pierwszego cyklu leczenia rozwijały się ostre zaburzenia przepływu krwi mózgowej o charakterze zatorowo-embolicznym. Nie zaobserwowano różnic między grupami leczenia pod względem częstości innych zjawisk zatorowo-embolicznych. Z kolei u trzech pacjentów (1,5%) w grupie leczonej według schematu CHOP obserwowano zjawiska neurologiczne, które rozwijały się w trakcie okresu dalszej obserwacji. W przypadku CLL ogólna częstość zaburzeń układu nerwowego stopnia 3 lub 4 była niska zarówno w badaniu pierwszej linii (4% R-FC, 4% FC), jak i w badaniach u pacjentów z nawracającą/refrakteryjną chorobą (3% R-FC, 3% FC).

Zgłaszano przypadki zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES) / zespołu odwracalnej leukoenkefalopatii tylnej (PRLS). Objawy i objawy obejmowały zaburzenia wzroku, ból głowy, padaczkę i zmiany stanu psychicznego, towarzyszące lub nie towarzyszące nadciśnieniu tętniczemu. Diagnoza PRES/PRLS wymaga potwierdzenia za pomocą tomografii głowy. W zgłoszonych przypadkach stwierdzono określone czynniki ryzyka rozwoju PRES/PRLS, w tym podstawową chorobę pacjenta, nadciśnienie tętnicze, terapię immunosupresyjną i/lub chemioterapię.

Zaburzenia przewodu pokarmowego

W niektórych przypadkach u pacjentów, którzy otrzymywali rytyksymab w leczeniu chłoniaka nieziatczkowego, obserwowano perforację przewodu pokarmowego, czasem śmiertelną. W większości takich przypadków rytyksymab był podawany razem z chemioterapią.

Stężenia IgG

W badaniach klinicznych leczenia podtrzymującego rytyksymabem u nawracającej/refrakteryjnej chłoniaki folikularnej mediana stężenia IgG była poniżej dolnego zakresu normy (DZN) (< 7 g/l) po leczeniu indukcyjnym zarówno w grupie obserwacyjnej, jak i w grupie leczonej rytyksymabem. W grupie obserwacyjnej mediana stężenia IgG dalej wzrastała, osiągając wartość powyżej DZN, ale pozostawała niezmieniona w grupie leczonej rytyksymabem. Udział pacjentów ze stężeniem IgG poniżej DZN wynosił około 60% w grupie przyjmującej rytyksymab przez 2 lata okresu leczenia, podczas gdy w grupie obserwacyjnej zaobserwowano jego zmniejszenie (36% po 2 latach).

U dzieci, które otrzymywały leczenie rytyksymabem, obserwowano niewielką liczbę przypadków hipogammaglobulinemii (spontanicznych i opisanych w literaturze), które czasem były ciężkie i wymagały długotrwałej terapii zastępczej immunoglobuliną. Skutki długotrwałego wyczerpania limfocytów B u dzieci są nieznane.

Reakcje ze strony skóry i tkanki podskórnej

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki toksycznego epidermalnego nekrolizu (zespol Laëlla) i zespołu Stevensa-Johnsona, niektóre z nich śmiertelne.

Podpopulacje pacjentów (monoterapia rytyksymabem)

Wiek starszy (≥ 65 lat)

Częstość reakcji niepożądanych wszystkich stopni nasilenia oraz reakcji niepożądanych stopnia 3/4 u pacjentów w wieku starszym była zbliżona do częstości u młodszych pacjentów (<65 lat).

Wysokie obciążenie guzem

U pacjentów z wysokim obciążeniem guzem częstość reakcji niepożądanych stopnia 3/4 była wyższa w porównaniu z pacjentami bez wysokiego obciążenia guzem (25,6% vs 15,4%). Częstość reakcji niepożądanych wszystkich stopni była podobna w obu grupach pacjentów.

Ponowne leczenie

Udział pacjentów, którzy zgłosili reakcje niepożądane podczas ponownego leczenia z dodatkowymi cyklami przyjmowania rytyksymabu, był zbliżony do liczby pacjentów, którzy zgłosili reakcje niepożądane podczas leczenia pierwotnego (reakcje niepożądane wszystkich stopni i stopnia 3/4).

Podpopulacje pacjentów (terapia skojarzona z rytyksymabem)

Wiek starszy (≥ 65 lat)

Częstość reakcji niepożądanych stopnia 3/4 ze strony układu krwiotwórczego i limfatycznego u wcześniej nieleczonej lub nawracającej/refrakteryjnej CLL była wyższa u pacjentów w wieku starszym w porównaniu z młodszych pacjentów (<65 lat).

Rytyksymab w terapii DLBCL/LB/VLB/BPL u dzieci

Przeprowadzono wieloośrodkowe otwarte randomizowane badanie chemioterapii według protokołu Lymphome Malin B (LMB) z zastosowaniem rytyksymabu u dzieci (w wieku od ≥ 6 miesięcy do < 18 lat) z wcześniej nieleczonej zaawansowanej CD20-poz. DLBCL/LB/VLB/BPL.

Ogólnie rytyksymab otrzymało 309 dzieci, które zostały włączone do grupy analizy bezpieczeństwa. Dzieciom, które zostały randomizowane do grupy chemioterapii LMB z rytyksymabem lub włączone do tej części badania, które prowadzone było z jedną grupą, podawano rytyksymab w dawce 375 mg/m2 powierzchni ciała, otrzymując łącznie sześć infuzji wewnątrznie rytyksymabu (po dwie podczas każdego z dwóch cyklów terapii indukcyjnej i po jednej podczas każdego z dwóch cyklów terapii konsolidacyjnej według schematu LMB).

Profil bezpieczeństwa rytyksymabu u dzieci (w wieku od ≥ 6 miesięcy do < 18 lat) z wcześniej nieleczonej zaawansowanej fazy CD20-poz. DLBCL/LB/VLB/BPL był ogólnie podobny pod względem typu, charakteru i nasilenia reakcji niepożądanych do znanego profilu bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów z NHL i CLL. Jednak dodanie rytyksymabu do chemioterapii prowadziło do zwiększenia ryzyka wystąpienia niektórych reakcji niepożądanych, w szczególności infekcji (w tym sepsy), w porównaniu z samą chemioterapią.

Doświadczenie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów

Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania rytyksymabu w reumatoidalnym zapaleniu stawów ustalono na podstawie danych z badań klinicznych oraz danych z okresu po rejestracji.

Profil bezpieczeństwa rytyksymabu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RA) średniego i ciężkiego stopnia podsumowano w poniższej sekcji. W badaniach klinicznych ponad 3100 pacjentów otrzymało co najmniej jeden cykl leczenia i obserwowano ich przez okres od 6 miesięcy do ponad 5 lat; około 2400 pacjentów otrzymało dwa lub więcej cykli leczenia, z czego ponad 1000 pacjentów otrzymało 5 lub więcej cykli. Informacje dotyczące bezpieczeństwa zebrane w okresie po rejestracji odzwierciedlają oczekiwany profil reakcji niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych rytyksymabu (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Dodatkowo do metotreksatu (10–25 mg/tydzień) pacjenci otrzymywali 2 cykle po 1000 mg rytyksymabu z dwutygodniowym odstępem. Infuzje rytyksymabu przeprowadzano po wewnątrznie infuzji 100 mg metyloprednizolonu; pacjenci przyjmowali również prednizolon doustnie przez 15 dni.

Poniżej przedstawiono reakcje niepożądane zarejestrowane w trakcie badań klinicznych lub w okresie po rejestracji u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy otrzymywali rytyksymab. Do opisu częstości reakcji niepożądanych stosuje się następujące kategorie: bardzo częste (≥ 1/10), częste (≥ 1/100 i < 1/10), rzadkie (≥ 1/1000 i < 1/100), pojedyncze (≥ 1/10000 i < 1/1000), rzadkie (< 1/10 000), częstość nieznana (nie można obliczyć na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie według częstości reakcje niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszania się nasilenia.

Najczęstsze reakcje niepożądane po stosowaniu rytyksymabu to reakcje infuzyjne (IR). Ogólna częstość występowania IR w badaniach klinicznych wynosiła 23% podczas pierwszej infuzji i zmniejszała się podczas kolejnych infuzji. Poważne IR występowały rzadko (0,5% pacjentów) i obserwowano je głównie podczas wstępnego cyklu leczenia. Oprócz reakcji niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych stosowania rytyksymabu w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, w okresie po rejestracji zgłaszano o postępującej wielofokalnej leukoenkefalopatii (PML) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”) i reakcjach podobnych do choroby surowicowej.

Infekcje i inwazje: bardzo częste – infekcje górnych dróg oddechowych, infekcje dróg moczowych; czeście – zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, zapalenie żołądka i jelit, opryszcz pospolity stopy; rzadkie – PML, reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B; częstość nieznana: poważna infekcja wirusowa1, 2, enterowirusowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu2.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i limfatycznego: czeście – neutropenia3; pojedyncze: późna neutropenia4; rzadkie: reakcja podobna do choroby surowicowej.

Zaburzenia układu odpornościowego, zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: bardzo częste– reakcje infuzyjne5 (nadciśnienie tętnicze, nudności, wysypka, hipertermia, świąd, pokrzywka, podrażnienie gardła, przypływy, hipotensja tętnicza, katar, dreszcze, tachykardia, zmęczenie, ból gardła i jamy ustnej, obrzęki obwodowe, zaczerwienienie); rzadkie – reakcje infuzyjne5 (ogólny obrzęk, skurcz oskrzeli, świsty, obrzęk krtani, obrzęk naczynioruchowy, ogólny świąd, anafilaksja, reakcja anafilaktyczna).

Zaburzenia przemiany materii, metaboliczne: czeście – hipercholesterolemia.

Zaburzenia psychiczne: czeście – depresja, lęk.

Zaburzenia układu nerwowego: bardzo częste – ból głowy; czeście – parestezja, migrena, zawroty głowy, ból ischiadicus.

Zaburzenia serca: pojedyncze – dławica piersiowa, migotanie przedsionków, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego; rzadkie – trzepotanie przedsionków.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: czeście – dyspepsja, biegunka, refluks żołądkowo-przełykowy, powstawanie owrzodzeń w jamie ustnej, ból w górnej części brzucha.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: czeście – łysienie; rzadkie – toksyczny epidermalny nekroliz (zespol Laëlla), zespół Stevensa-Johnsona7.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: częste – artrologia / ból mięśniowo-szkieletowy, osteoartroza, zapalenie bursy.

Badania: bardzo częste – obniżenie stężenia IgM6; czeście – obniżenie stężenia IgG6.

1 Zobacz również sekcję „Infekcje” poniżej.

2 Zgłoszono w okresie po rejestracji.

3 Kategoria częstości uzyskana na podstawie wyników badań laboratoryjnych zebranych w ramach rutynowego monitorowania laboratoryjnego w trakcie badań klinicznych.

4 Kategoria częstości uzyskana na podstawie danych po rejestracji.

5 Reakcje, które występują podczas lub w ciągu 24 godzin po infuzji. Zobacz również sekcję „Reakcje infuzyjne” poniżej. Reakcje infuzyjne mogą wynikać z nadwrażliwości i/lub mechanizmu działania leku.

6 Obejmuje obserwacje zebrane w ramach rutynowego monitorowania laboratoryjnego.

7 W tym przypadki śmiertelne.

Wielokrotne cykle leczenia

Profil reakcji niepożądanych przy wielokrotnych cyklach leczenia jest zbliżony do profilu po pierwszym cyklu leczenia. Częstość wszystkich reakcji niepożądanych po pierwszym cyklu leczenia rytyksymabem była najwyższa w ciągu pierwszych 6 miesięcy, a następnie zmniejszała się. Najczęściej obserwowano reakcje infuzyjne (głównie podczas pierwszego cyklu leczenia), nasilenie reumatoidalnego zapalenia stawów i infekcje; wszystkie zjawiska występowały częściej w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia.

Osobne reakcje niepożądane

Reakcje infuzyjne

Najczęstsze reakcje niepożądane po podaniu rytyksymabu w trakcie badań klinicznych to reakcje infuzyjne (IR). Spośród 3189 pacjentów, którzy otrzymywali leczenie rytyksymabem, u 1135 (36%) rozwinęła się co najmniej jedna IR, u 733 z 3189 (23%) pacjentów rozwinęła się IR po pierwszej infuzji lub pierwszym cyklu leczenia rytyksymabem. Częstość IR zmniejszała się przy kolejnych infuzjach. W badaniach klinicznych poważne IR występowały u mniej niż 1% (17 z 3189) pacjentów. Nie zaobserwowano IR stopnia 4 zgodnie z ogólnymi kryteriami toksykologicznymi (ZTK) i przypadków śmiertelnych w wyniku IR w trakcie badań klinicznych. Częstość przypadków stopnia 3 według kryteriów ZTK i IR, które doprowadziły do odstawienia leczenia, zmniejszała się w zależności od cyklu i stawały się rzadkie od 3. cyklu. Premedykacja za pomocą wewnątrznie podanych glikokortykosteroidów znacząco zmniejszała częstość i nasilenie IR (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”). W okresie po rejestracji zgłaszano ciężkie IR z przypadkami śmiertelnymi.

W badaniu, którego celem było ocenić bezpieczeństwo szybkiego podania infuzji rytyksymabu pacjentom z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RA), pacjentom z aktywną formą RA średniego lub ciężkiego stopnia, u których nie wystąpiły poważne IR podczas lub w ciągu 24 godzin po pierwszej badanej infuzji, umożliwiono podanie leku w formie 2-godzinnej infuzji wewnątrznie. Pacjentów z wywiadem poważnych IR na leki biologiczne w leczeniu RA wykluczono z badania. Częstość, typy i nasilenie IR były zgodne z wcześniej uzyskanymi danymi. Nie obserwowano poważnych IR.

Infekcje

Ogólna częstość infekcji zgłaszanych w trakcie badań klinicznych wynosiła około 4 na 100 pacjentów-roku u pacjentów, którzy otrzymywali rytyksymab. Większość tych infekcji była łagodna lub umiarkowana i obejmowała głównie infekcje górnych dróg oddechowych i infekcje dróg moczowych. Częstość infekcji, które były poważne lub wymagały wewnątrznie podania antybiotyków, wynosiła około 4 na 100 pacjentów-roku. Nie zaobserwowano istotnego wzrostu częstości poważnych infekcji po wielokrotnych cyklach leczenia rytyksymabem. W trakcie badań klinicznych zgłaszano infekcje dolnych dróg oddechowych (w tym zapalenie płuc) z podobną częstością w grupach leczenia rytyksymabem i grupach kontrolnych.

W okresie po rejestracji zgłaszano poważne infekcje wirusowe u pacjentów z RA, którzy otrzymywali rytyksymab.

Zgłaszano przypadki postępującej wielofokalnej leukoenkefalopatii zakończonej śmiercią po zastosowaniu rytyksymabu w leczeniu chorób autoimmunologicznych, w tym reumatoidalnego zapalenia stawów (RA) i chorób autoimmunologicznych, które nie są zarejestrowanymi wskazaniami do stosowania leku, takich jak toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i zapalenie naczyń.

Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B u pacjentów z chłoniakiem nieziatczkowym, którzy otrzymywali rytyksymab w połączeniu z cytotoksyczną chemioterapią (patrz podsekcja „Chłoniak nieziatczkowy”). Zgłoszono również pojedyncze przypadki reaktywacji infekcji spowodowanej wirusem zapalenia wątroby typu B u pacjentów z RA, którzy otrzymywali rytyksymab (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Reakcje niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego

O poważnych reakcjach ze strony układu sercowo-naczyniowego zgłaszano z częstością 1,3 na 100 pacjentów-roku u pacjentów, którzy otrzymywali leczenie rytyksymabem, w porównaniu z 1,3 na 100 pacjentów-roku u pacjentów, którzy otrzymywali placebo. Nie zaobserwowano wzrostu liczby pacjentów, u których rozwijały się reakcje ze strony układu sercowo-naczyniowego (wszystkie lub poważne), w trakcie wielokrotnych cykli leczenia.

Reakcje neurologiczne

Zgłaszano przypadki zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES) / zespołu odwracalnej leukoenkefalopatii tylnej (PRLS). Objawy i objawy obejmowały zaburzenia wzroku, ból głowy, padaczkę i zmianę stanu psychicznego, towarzyszące lub nie towarzyszące nadciśnieniu. Diagnoza PRES/PRLS musi być potwierdzona za pomocą tomografii głowy. W zgłoszonych przypadkach występują określone czynniki ryzyka rozwoju PRES/PRLS, w tym współistniejące choroby pacjenta, nadciśnienie tętnicze, terapia immunosupresyjna i/lub chemioterapia.

Neutropenia

Przypadki neutropenii obserwowano w leczeniu rytyksymabem, z których większość była przejściowa i miała łagodny lub umiarkowany stopień nasilenia. Neutropenia może wystąpić kilka miesięcy po podaniu rytyksymabu (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

W trakcie okresów kontrolowanych placebo w badaniach klinicznych ciężka neutropenia rozwijała się u 0,94% (13 z 1382) pacjentów, którzy otrzymywali leczenie rytyksymabem, i u 0,27% (2 z 731) pacjentów grupy placebo.

W okresie po rejestracji rzadko zgłaszano zjawiska neutropenii, w tym ciężką późną neutropenię i trwającą neutropenię, niektóre z nich związane z infekcjami śmiertelnymi.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo rzadko zgłaszano toksyczny epidermalny nekroliz (zespol Laëlla) i zespół Stevensa-Johnsona, niektóre z nich śmiertelne.

Odchylenia wyników badań laboratoryjnych

Hipogammaglobulinemia (IgG lub IgM poniżej dolnego zakresu normy) obserwowano u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którzy otrzymywali rytyksymab. Nie zaobserwowano wzrostu ogólnej częstości infekcji lub poważnych infekcji po obniżeniu stężenia IgG lub IgM (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Niewielka liczba przypadków hipogammaglobulinemii obserwowano u dzieci, które otrzymywały rytyksymab. Niektóre z tych przypadków były ciężkie i wymagały długotrwałej terapii zastępczej immunoglobuliną. Skutki długotrwałego wyczerpania limfocytów B u dzieci są nieznane.

Grzybiasty zapalenie naczyń (GPA) i mikroskopowe zapalenie naczyń (MPA)

Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania rytyksymabu u dorosłych i dzieci z GPA/MPA opiera się na danych uzyskanych od pacjentów w trzech badaniach klinicznych i w okresie po rejestracji.

Indukcja remisji u dorosłych (badanie 1 GPA/MPA)

W badaniu klinicznym 1 GPA i MPA 99 dorosłych pacjentów otrzymywało leczenie w celu indukcji remisji GPA i MPA rytyksymabem (375 mg/m2 raz w tygodniu przez 4 tygodnie) i glikokortykosteroidami.

Reakcje niepożądane z badania 1 GPA/MPA, wymienione poniżej i sklasyfikowane według częstości jako „częste” lub „bardzo częste”, to zdarzenia niepożądane, które obserwowano w ciągu 6 miesięcy u ≥ 5% dorosłych pacjentów w grupie stosowania rytyksymabu i które występowały częściej niż w grupie porównawczej w badaniu 1 GPA/MPA (rytyksymab, n = 99) lub w okresie po rejestracji.

Reakcje niepożądane, które zaobserwowano wyłącznie w okresie po rejestracji, których częstość nie można oszacować, wymieniono poniżej jako „częstość nieznana”.

Reakcje niepożądane pogrupowano według klas systemowo-organowych zgodnie z MedDRA.

Infekcje i inwazje: częste: infekcje dróg moczowych, zapalenie oskrzeli, opryszcz pospolity, zapalenie nosa i gardła; częstość nieznana: poważna infekcja wirusowa1,2, enterowirusowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu1.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i limfatycznego: częste: trombocytopenia.

Zaburzenia układu odpornościowego: częste: zespół uwalniania cytokin.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania: częste: hiperkaliemia.

Zaburzenia psychiczne: bardzo częste: bezsenność.

Zaburzenia układu nerwowego: bardzo częste: zawroty głowy, drżenie.

Zaburzenia naczyniowe: bardzo częste: nadciśnienie tętnicze; częste: przypływy.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnowej: bardzo częste: kaszel, duszność, krwawienie z nosa; częste: zatkany nos.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: bardzo częste: biegunka; częste: dyspepsja, zaparcia.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: częste: trądzik.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: bardzo częste: skurcze mięśni, artrologia, ból pleców; częste: osłabienie mięśni, ból mięśni i kości, ból kończyn.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: bardzo częste: obrzęk obwodowy.

Badania: częste: obniżenie stężenia hemoglobiny.

1 Zgłoszono w okresie po rejestracji.

2 Zobacz również sekcję „Infekcje” poniżej.

Leczenie podtrzymujące u dorosłych (badanie 2 GPA/MPA)

W badaniu 2 GPA/MPA łącznie 57 dorosłych pacjentów z ciężką aktywną formą GPA i MPA otrzymywało leczenie rytyksymabem w celu utrzymania remisji.

Poniżej wymieniono reakcje niepożądane, które wystąpiły u ≥ 5% dorosłych pacjentów w grupie stosowania rytyksymabu i które występowały częściej niż w grupie porównawczej w badaniu 2 GPA/MPA (rytyksymab, n = 57) lub w okresie po rejestracji.

Infekcje i inwazje: bardzo częste: zapalenie oskrzeli; częste: katar; częstość nieznana: poważna infekcja wirusowa1,2, enterowirusowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu1.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnowej: częste: duszność.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: częste: biegunka.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania leku: częste: gorączka, objawy grypopodobne, obrzęki obwodowe.

Urazy, zatrucia i powikłania proceduralne: bardzo częste: reakcje infuzyjne3.

1 Zgłoszono w okresie po rejestracji.

2 Zobacz również podsekcję „Infekcje” poniżej.

3 Szczegółowe informacje o reakcjach infuzyjnych przedstawiono w sekcji „Opis poszczególnych reakcji niepożądanych”.

Ogólny profil bezpieczeństwa odpowiadał ustalonej profilowi bezpieczeństwa stosowania rytyksymabu w zatwierdzonych wskazaniach autoimmunologicznych, w tym w grzybiastym zapaleniu naczyń i mikroskopowym zapaleniu naczyń. Ogólnie u 4% pacjentów w grupie rytyksymabu zaobserwowano reakcje niepożądane prowadzące do przerwania leczenia. Większość reakcji niepożądanych w grupie rytyksymabu była łagodna lub umiarkowana. U żadnego pacjenta w grupie rytyksymabu nie zaobserwowano śmiertelnych reakcji niepożądanych.

Najczęstsze reakcje niepożądane to reakcje związane z infuzją i infekcje.

Długotrwałe dalsze obserwacje (badanie 3 GPA/MPA)

W długoterminowym badaniu obserwacyjnym bezpieczeństwa 97 pacjentów z GPA i MPA otrzymywało leczenie rytyksymabem (średnio 8 infuzji [zakres 1–28]) przez okres do 4 lat zgodnie ze standardową praktyką i oceną lekarza. Ogólny profil bezpieczeństwa odpowiadał ustalonej profilowi bezpieczeństwa stosowania rytyksymabu u pacjentów z GPA i MPA. Nie zaobserwowano nowych reakcji niepożądanych.

Dzieci

Otwarte badanie z jedną grupą przeprowadzono wśród 25 dzieci z ciężką aktywną formą GPA lub MPA. Ogólny okres badania obejmował 6-miesięczny etap indukcji remisji z minimalnym okresem obserwacji trwającym 18 miesięcy, łącznie do 4,5 roku. W trakcie etapu obserwacji rytyksymab stosowano według uznania badacza (17 z 25 pacjentów otrzymało dodatkowe leczenie rytyksymabem). Dozwolone było również leczenie towarzyszące innymi lekami immunosupresyjnymi.

Za reakcje niepożądane uznano zjawiska występujące z częstością ≥ 10%, w tym: infekcje (17 pacjentów [68%] w etapie indukcji remisji; 23 pacjentów [92%] w całym okresie badania), reakcje infuzyjne (15 pacjentów [60%] w etapie indukcji remisji; 17 pacjentów [68%] w całym okresie badania) i nudności (4 pacjentów [16%] w etapie indukcji remisji; 5 pacjentów [20%] w całym okresie badania).

W całym okresie badania profil bezpieczeństwa rytyksymabu odpowiadał ustalonej w etapie indukcji remisji.

Profil bezpieczeństwa rytyksymabu u dzieci z GPA lub MPA odpowiadał pod względem typu, charakteru i nasilenia znanemu profilowi bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów przy zatwierdzonych wskazaniach autoimmunologicznych, w tym GPA lub MPA u dorosłych pacjentów.

Opis poszczególnych reakcji niepożądanych

Reakcje infuzyjne

Reakcje infuzyjne w badaniu 1 GPA/MPA (badanie indukcji remisji u dorosłych) definiowano jako każdą reakcję niepożądaną, która rozwinęła się w ciągu 24 godzin po infuzji i była uznawana przez badacza za związaną z infuzją w populacji oceny bezpieczeństwa. 99 pacjentów otrzymywało leczenie rytyksymabem, a u 12 (12%) z nich rozwinęła się co najmniej jedna reakcja infuzyjna. Wszystkie reakcje infuzyjne miały stopień nasilenia 1 lub 2 według kryteriów ZTK. Najczęstsze reakcje infuzyjne to zespół uwalniania cytokin, przypływy, podrażnienie gardła i drżenie. Rytyksymab stosowano w połączeniu z wewnątrznie podawanymi glikokortykosteroidami, co może zmniejszyć częstość i nasilenie reakcji infuzyjnych.

W badaniu 2 GPA/MPA (badanie leczenia podtrzymującego u dorosłych) u 7 z 57 (12%) pacjentów w grupie rytyksymabu obserwowano co najmniej jedną reakcję infuzyjną. Częstość występowania reakcji infuzyjnych była najwyższa podczas lub po pierwszej infuzji (9%) i zmniejszała się przy kolejnych infuzjach (< 4%). Wszystkie objawy reakcji infuzyjnych były łagodne lub umiarkowane i dotyczyły głównie zaburzeń układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnowej oraz zaburzeń skóry i tkanki podskórnej.

W badaniu klinicznym z udziałem dzieci z GPA lub MPA zgłaszano reakcje infuzyjne głównie podczas pierwszej infuzji (8 pacjentów [32%]), a następnie ich częstość zmniejszała się z czasem przy każdej kolejnej infuzji rytyksymabu (20% podczas drugiej infuzji, 12% podczas trzeciej infuzji i 8% podczas czwartej infuzji). Najczęstsze objawy reakcji infuzyjnych zgłaszane w etapie indukcji remisji to: ból głowy, wysypka, katar i hipertermia (po 8% dla każdego objawu). Obserwowane objawy reakcji infuzyjnych były podobne do znanych objawów u dorosłych pacjentów z GPA lub MPA, którzy otrzymywali rytyksymab. Większość reakcji infuzyjnych miała stopień nasilenia 1 i 2; zgłaszano również dwie niepoważne reakcje infuzyjne stopnia nasilenia 3, a o reakcjach infuzyjnych stopnia 4 i 5 nie zgłaszano. U jednego pacjenta obserwowano jedną poważną reakcję infuzyjną stopnia nasilenia 2 (ogólny obrzęk, który ustąpił po leczeniu).

Infekcje

W badaniu 1 GPA/MPA ogólna częstość infekcji wynosiła około 237 na 100 pacjentów-roku (95% CI 197–285) po 6 miesiącach jako pierwotny punkt końcowy. Większość infekcji była łagodna lub umiarkowana i obejmowała głównie infekcje górnych dróg oddechowych, opryszcz pospolity i infekcje dróg moczowych. Częstość poważnych infekcji wynosiła około 25 na 100 pacjentów-roku. Najczęstsza poważna infekcja w grupie rytyksymabu to zapalenie płuc z częstością 4%.

W badaniu 2 GPA/MPA u 30 z 57 (53%) pacjentów w grupie rytyksymabu obserwowano infekcje. Częstość występowania infekcji wszystkich stopni nasilenia była podobna w obu grupach. Przeważnie infekcje były łagodne i umiarkowane. Najczęstsze infekcje w grupie rytyksymabu to infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie żołądka i jelit, infekcje dróg moczowych i opryszcz pospolity. Często